心血管疾患および骨粗鬆症の治療

確立された冠動脈疾患を有する患者におけるリスク、ベネフィット、およびアナボリック療法を優先する治療法の根拠

臨床的な議論や、必要に応じて事前承認の判断を支援するためにまとめられた、公表済みのエビデンスの総説です。これは医学的助言ではありません。すべての数値については、末尾に記載された一次資料と照らし合わせて、独自に検証する必要があります。.

1. そもそもなぜこの疑問が生じるのか

骨粗鬆症とアテローム性動脈硬化症 心血管疾患心血管疾患とは、心臓発作、脳卒中、下肢の動脈閉塞など、心臓や血管に関する問題の総称です。. 通常、これらは異なる診療科の異なる専門家によって、異なる診療所で、異なる疾患リストに基づいて管理されています。実際には、これらは密接に関連しています。集団研究では、骨密度の低下と血管疾患との間に相関関係があることが繰り返し報告されています。 石灰化石灰化とは、カルシウムがプラークに沈着し、その一部が硬く骨状になることです。. いくつかの共通要因を調整した後もなお残る 危険因子危険因子とは、高コレステロール粒子、高血圧、喫煙、糖尿病、家族歴など、病気にかかる可能性を高めるものです。., 、とはいえ 残存交絡貧困、喫煙、糖尿病などの共通の危険因子のいくつかは、完全に測定したり除去したりすることができないため、統計的な調整を行った後も観察研究にはバイアスが残ってしまう。相対リスクが1.20といった比較的小さな値の場合、観察された関連性のすべてが、残留交絡要因だけで説明される可能性も十分に考えられる。. また、共通の生物学的経路が存在する可能性も排除できない [14]。したがって、集団レベルではこれら2つの疾患は関連しているが、個々の患者についてその関連性を推論する際の根拠の強さは、関連性を示す統計値が示唆するほど強くない。.

この重複は、特定の臨床上の問題を引き起こします。心臓疾患の患者が、薬物治療を必要とするほど重度の骨粗鬆症を発症した場合、担当医師は、その心血管リスクプロファイルが「ボックス警告」の対象となり、いくつかの議論の的となっているメタ分析が行われ、実際にどの薬剤に懸念が当てはまるのかについて多大な混乱が生じている薬剤群に直面することになります。 このような状況における重要なリスクは、ある薬剤に適用される心血管系の警告が誤って別の薬剤に一般化され、その結果、治療が不適切に回避されたり、不適切な治療法が選択されたりすることです。その結果、極めて高リスクの患者が未治療のまま放置されたり、本来は別の分子に属する警告に基づいて選択された薬剤による治療を受けたりすることになります。.

本資料では、各骨粗鬆症治療薬のクラスにおける心血管系の安全性について、実際に何が分かっているか、エビデンスが確固たるものか、不確かなものか、あるいは存在しないかを明らかにするとともに、 また、最近椎体骨折を起こし、大腿骨頸部にも骨粗鬆症を呈している患者において、骨形成促進薬とビスフォスフォネートの選択が、積極的な治療と保守的な治療の二者択一ではない理由についても説明する。 これは、新たな骨形成を促進するか、あるいは骨吸収を抑制するかという選択である。いずれの戦略も骨密度を増加させ、骨折リスクを低減させる。適切に選定された極めて高リスクの患者においては、骨形成促進療法により、より大きく、より迅速な骨格の改善が得られる可能性があり、両者の骨折転帰に差異があるというエビデンスは、現在では推論的なものではなく、直接的なものとなっている。.

2. 骨・血管軸：共通の生物学的メカニズム、単なる偶然ではない

骨量減少と……との関連性 動脈石灰化動脈壁内にカルシウム結晶が沈着すると、血管が硬化するが、冠動脈においては、これがアテローム性動脈硬化の進行度を示す指標として用いられている。ビタミンK2がその進行を抑制するのに役立つ可能性があることを示唆する証拠がいくつかある。. 文献では「――」という名称で知られている―― 石灰化のパラドックス骨密度の低下と動脈石灰化が、しばしば同一の患者に併存するという臨床的所見がある。これは、ミネラルが物理的に骨から動脈へ移動するためではなく、両方のプロセスにおいて、RANKLシグナル伝達、Wnt/β-カテニン活性、慢性炎症といった生物学的経路が共通しているためである。., これは、骨の脱灰と動脈壁における異所性ミネラル沈着が併存することを示している。これは逆相関を示すものであり、骨から失われたミネラルが物理的に動脈へ移動するという証拠ではない。いくつかのメカニズムが関与しているとされており、これらは、一部の骨粗鬆症治療薬がなぜ血管組織に影響を及ぼし得るのかを説明する上で重要である。.

RANK／RANKL／オステオプロテゲリン軸

核因子-κBリガンド（RANKL）は破骨細胞の分化を促進する；; オステオプロテゲリン（OPG）RANKLに結合し、その破骨細胞を活性化させる能力を阻害する天然に存在するデコイ受容体。動物モデルにおいて、オステオプロテゲリンの欠損は、早期発症型骨粗鬆症と動脈石灰化を同時に引き起こし、骨疾患と血管疾患に共通する生物学的メカニズムを示している。. そのおとり受容体であり、ブレーキとしての役割を果たしています。このシステムは骨に限ったものではありません。オステオプロテゲリンを欠くマウスは、早期発症の骨粗鬆症と動脈石灰化を同時に発症します――ある遺伝性 病変循環器学において、病変とは冠動脈を狭窄させるアテローム性動脈硬化プラークの不連続な領域を指し、通常はそれが引き起こす内腔閉塞のパーセンテージによって記述される。この記事では、最も重要な病変が治療された後、血管径が小さすぎてステントを受け入れることができない4つの遺残病変について述べている。., 、両方の表現型 [13]。ヒトにおいては、血中オステオプロテゲリン濃度は血管疾患の負担と相関している。. デノスマブRANKLを阻害し、破骨細胞の活性を抑制して骨吸収を減少させるモノクローナル抗体である。ビスフォスフォネート系薬剤とは異なり、投与を中止または遅らせるとその効果が完全に消失するため、リバウンドによる骨量減少や多発性椎体骨折のリスクがある。., 、RANKLに対するモノクローナル抗体であるこの薬剤は、この経路に直接作用するため、その心血管系への影響が精査されてきた。.

Wnt／β-カテニンシグナル伝達と スクレロスチン骨細胞によって産生されるタンパク質で、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路を阻害し、それによって骨形成を抑制する。また、病変のある動脈壁でも発現しており、そこでは血管石灰化を抑制する働きをしている可能性がある。.

骨細胞によって産生されるスクレロスティンは、～を阻害する Wnt/β-カテニンシグナル伝達骨内で活性化すると、骨芽細胞を介した骨形成を促進する細胞シグナル伝達経路である。一方、血管壁では、この同じ経路が平滑筋細胞を、動脈プラーク内にカルシウムを沈着させることのできる骨形成型表現型へと誘導する可能性がある。そのため、ロモソズマブなど、この経路を活性化する薬剤については、心血管系の安全性に懸念が生じている。. それによって骨形成を抑制する。この同じ経路は血管壁でも作用するが、その作用は逆である。すなわち、Wnt/β-カテニンの活性化が血管の 平滑筋細胞平滑筋細胞は動脈の中膜を構成しており、血管の収縮や弛緩の程度を調節しています。. 動脈壁にミネラルを沈着させる能力を持つ骨芽細胞様表現型へと向かう [15,16]。スクレロスティンは病変のある動脈で発現しており、その発現の一つの解釈として、石灰化に対する局所的な抑制作用、すなわち 歯垢プラークとは、動脈の壁の内側にコレステロール、免疫細胞、瘢痕組織、カルシウムが蓄積したものです。. すでに存在している。これは、スクレロスチン阻害剤をめぐる心血管系の懸念について提唱されているメカニズムの一つであるが、ヒトの血管におけるメカニズムについては依然として不明である。これについては第3.4節で論じられている。.

酸化脂質、, 炎症炎症は、怪我や侵入物とみなしたものに対する免疫システムの反応です。これにより腫れや熱、そして浄化細胞がもたらされます。. そして、その メバロン酸経路メバロン酸経路とは、主に肝臓の細胞がコレステロールおよび関連分子を合成するための多段階の生化学的経路であり、スタチン系薬剤やベンペド酸は、この経路の2つの異なる段階で作用し、コレステロールの生成を抑制する。.

酸化された低密度 リポタンパク質リポタンパク質とは、脂肪とコレステロールを血流に乗せて運ぶ小さなカプセルのことです。脂肪は水に溶けないため、移動するにはタンパク質の包みが必要です。. 血管細胞の骨芽細胞への分化を促進する一方で、骨における骨芽細胞の機能を阻害する――つまり、1つの刺激が2つの組織で相反する効果をもたらすのである[15]。慢性炎症はRANKLを上昇させ、これら2つのプロセスを加速させる。そして、その標的であるメバロン酸経路は、 スタチンスタチンは、肝臓がコレステロールを作るのに使う酵素の働きを遅らせます。肝臓は血液中からより多くのコレステロールを取り除くことでこれに反応し、そこに真の利益があります。., はまた、窒素を含む ビスホスホネート系薬剤アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸などを含む抗骨吸収薬の一種で、破骨細胞の活性を抑制して骨の吸収を遅らせる。これらは骨粗鬆症治療薬として最も広く処方されており、骨折リスク低減に関する数十年にわたる臨床試験データが存在する。., これらは ファルネシルピロリン酸合成酵素メバロン酸経路に含まれる酵素の一つで、窒素含有ビスホスホネートによって阻害される。この酵素の働きを阻害すると破骨細胞の機能が損なわれ、これがビスホスホネートが骨吸収を抑制する主な作用機序である。. その中において。こうした共通の薬理学的特性から、ビスフォスフォネート系薬剤にはそれ自体に血管への作用があるかもしれないという仮説が長年にわたり提唱されてきたが、後述する観察研究のデータは、有害作用というよりはむしろ有益な作用を示す傾向にある。.

これらすべてを踏まえると、骨粗鬆症治療薬に関する心血管系の安全性への懸念は、決して杞憂ではない。こうした疑問を抱くには、メカニズム上の正当な根拠がある。問題は、そのメカニズムが測定可能な臨床的害につながるかどうか、そしてどの薬剤においてそうなるかという点である。.

3. 各薬剤クラスの心血管プロファイル

3.1 ゾレドロン酸を含むビスホスホネート系薬剤

ビスフォスフォネート系薬剤は、骨粗鬆症治療薬の中で最も広く研究されており、心血管系に関する使用実績も最も長い。全体としては安心できる状況だが、1つの具体的かつ十分に解明された例外がある。.

その 心房細動心房細動（しばしば「AFib」と略される）は、心臓の上部にある心房から始まる、速く不規則な心拍です。. 信号

の HORIZON 主要骨折試験閉経後女性を対象に、ゾレドロン酸の年1回の静脈内投与を行った大規模な無作為化試験では、骨折の有意な減少が認められた一方で、予期せぬ重篤な心房細動の過剰発生（1.3% 対 0.5%：プラセボ）も確認された。 これが、静脈内投与のビスフォスフォネート製剤に関連する心房細動のシグナルの主な根拠となっている。., 、重篤な心房細動（致死性、生命を脅かす、あるいは入院や障害につながるものと定義される）は、ゾレドロン酸を年1回投与された女性のうち1.3%に発生したのに対し、投与を受けた女性では0.5%に発生した。 プラセボプラセボとは、本物の薬が実際にどのような効果をもたらすかを研究者が知るために投与される、偽の治療法（砂糖の錠剤や生理食塩水の注射など）である。. (p<0.001)。 また、あらゆる種類の不整脈もより多く認められ、6.9% 対 5.3% であった（p=0.003）[1,3]。これは予期せぬ所見であり、事前に規定されたエンドポイントではなかったため、それ以来議論が続いている。.

その後の証拠によって、その見解は完全に否定されることはなかったものの、その主張は和らげられた。A メタ分析メタアナリシスは、多数の個別研究の結果を統計的に統合して1つの全体的な推定値を算出します。. ビスホスホネート剤に関する無作為化試験のプール解析では、経口ビスホスホネート剤は心房細動のリスクにほとんど影響を与えない一方、静脈内投与のゾレドロン酸はリスクをわずかに上昇させるとの結論が得られた。 第3相試験における重篤な心房細動事象に限定して分析した場合、統合オッズ比は1.41（95％信頼区間 1.10–1.81）であり、研究間の異質性が著しかった[4]。 原発性骨粗鬆症におけるゾレドロン酸に関するより最近のメタ解析では、心血管イベント全体がRR 1.15（1.05–1.26）で上昇していたが、 主要心血管イベント主要心血管イベント、またはMACEとは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中など、研究においてまとめて集計される有害な転帰のグループのことである。. RR 1.03（0.89–1.18）で有意差は認められず、心房細動はRR 1.21（0.99–1.47、有意差なし）、不整脈全般はRR 1.30（1.11–1.52）であった [5]. 自発報告データの薬物安全監視分析においても、ビスフォスフォネート剤に関連する不整脈について不均衡の兆候が検出されているが、こうしたデータベースでは発生率を確定することはできず、 因果関係「因果関係」とは、ある事象が実際に別の事象を引き起こすことを意味します。これは「相関関係」とは異なります。相関関係とは、単に二つの事象がしばしば同時に現れる傾向があることを指すに過ぎません。. [6].

この状況を正しく捉えるために、3つの点に留意すべきである。第一に、過剰な数値が見られるのは不整脈であり、虚血性イベント――心血管死、, 脳卒中脳卒中は、脳の一部への血流が詰まりまたは出血によって止まるときに起こります。. そして 心筋梗塞詳しい項目については心臓発作をご覧ください。. HORIZON解析では、群間で有意な差は認められなかった[3,4]。第二に、その発生時期は、薬剤による直接的な不整脈誘発作用とは一致しない。ほとんどの事象は点滴投与から30日以上経過して発生しており、3回目の年次点滴投与後に実施された心電図検査では、ゾレドロン酸投与群とプラセボ投与群の間に差異は認められなかった[3]。 第三に、絶対的な発生率は控えめである。HORIZON-PFTにおける重篤な心房細動の過剰発生率は、年間あたりではなく試験期間全体を通じて累積で約0.8パーセントポイントであり、この所見はHORIZON-RFTを含む他の無作為化試験では一貫して再現されなかった[3,4]。 心房細動の既往がなく、洞調律にある患者においては、これは確立された禁忌というよりは、考慮すべき事項である。.

逆方向に働く死亡率のシグナル

「HORIZON再発性骨折試験」では、大腿骨頸部骨折の手術後、男女の患者にゾレドロン酸を投与した。その結果、新たな臨床的骨折が35%減少し、 全因死亡率全死因死亡とは、心疾患に限らず、あらゆる原因による死亡を意味し、研究が測定できる最も広範で、ごまかしが最も効かない結果です。. 28% [2] による。この程度の死亡率の低下は、骨折予防だけでは説明がつかず、骨粗鬆症に関する文献の中でも特に注目すべき知見の一つであり続けている。これが死亡率に対する直接的な薬理学的効果によるものかどうかは依然として不明であり、この知見は、研究対象となった大腿骨頸部骨折後の患者集団に特に当てはまるものである。.

男性特有の骨折の証拠

ゾレドロン酸は、本資料で取り上げられている薬剤の中で、男性における骨折転帰に関する無作為化試験データが存在する唯一の薬剤である。骨粗鬆症の男性1,199名を対象とした研究では、新規の 形態学的脊椎骨折症状に頼るのではなく、画像診断で椎体の寸法を測定・比較することで特定される脊椎骨折。こうした骨折の多くは臨床的に無症状であるため、形態計測学的解析を用いることで、痛みや入院を伴う骨折のみを数えるよりも、骨折の負担をより包括的に把握することができる。. 24か月間にわたり、ゾレドロン酸群では1.6%、プラセボ群では4.9%の発生が認められ、相対的な減少率は約67%であった [7]。 男性患者にとっては、これはHORIZON試験の女性データよりもはるかに重要な数値であり、公表されている要約のほとんどが女性データを引用しているため、この点を明確に述べておく価値がある。.

期間

無作為化試験であるHORIZON延長試験では、ゾレドロン酸の3年間投与と6年間投与を比較した。 投与を継続した群では大腿骨頸部の骨密度が一定に保たれたのに対し、投与を中止した群ではわずかな低下が見られ、群間の差は約1％であった。また、投与を継続した群では形態学的椎体骨折が減少し、その効果は椎体骨折リスクの高い患者に集中していた[8]。 6年間と9年間を比較した第2の延長試験では、平均的な差はほとんど見られず、一律の投与中止時期を設けるよりも、約6年間（年1回投与）の投与後に個別に再評価を行うことが支持された [9]。既存の椎体骨折を有する患者は、3年を超えて投与を継続することが推奨されるサブグループに該当する。.

3.2 デノスマブ

デノスマブはRANKLを阻害するため、血管石灰化に最も明確に関与していると考えられる経路に直接作用する。それにもかかわらず、無作為化試験によるエビデンスは特筆すべきものではない： FREEDOM試験「糖尿病患者における将来の血行再建評価（Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus）」試験では、多枝冠動脈疾患を有する糖尿病患者1,900人をPCI群とCABG群に無作為に割り付け、最大13年間にわたる追跡調査の結果、バイパス手術はステント留置と比較して、死亡率および心筋梗塞の発生率を有意に低下させることが明らかになった。. 心血管イベントの増加は認められず、10年間にわたる非盲検延長試験においても心血管系の兆候は認められなかった [10,11]。.

デノスマブに関する重要な安全上の考慮事項は、その原因が心血管系にあるわけではないが、結果として心血管系の問題につながるものである。その作用は完全に可逆的であり、投与間隔の間に消失する。 デノスマブの投与遅延や中止は、ベースラインを上回るリバウンド性の骨代謝を引き起こす可能性があり、6ヶ月ごとの定期投与が大幅に遅れた場合には臨床的に重要なリスクが生じる。このリバウンド現象は、複数の同時性椎体骨折と関連している。 大規模なプロペンシティ・マッチング解析によると、デノスマブを中止した後、連続した抗骨吸収療法を受けなかった患者では、椎体骨折が認められた。 ハザード比ハザード比は、2つのグループでイベントが起こる速さを比較するものです。比率が0.75の場合、治療群でのイベント発生率が4分の一減少し、対照群の4分の3であったことを意味します。. ゾレドロネートへ切り替えた患者と比較して、1.479のハザード比および全死因死亡率のハザード比1.588が認められた[12]。死亡率との関連の根底にあるメカニズムは不明であり、残差 交絡交絡とは、隠れた第三の要因によって、本来は関連性のない2つの事象が関連しているように見える現象のことです。. 観察研究のデザインでは、その可能性を排除することはできない。データが示しているのは、管理されていない離脱は、計画的な移行に比べて予後が悪くなることに関連しているということである。.

頻繁に旅行をする患者、高地でトレーニングを行う患者、あるいは6ヶ月ごとの注射を確実に受けられない期間が生じやすい患者にとっては、 これは、維持療法薬としてビスフォスフォネート系薬剤を選択すべきという、実用的な観点から見て説得力のある論拠となります。その理由は、ゾレドロン酸の有効性が優れているからではなく、その治療失敗時の許容範囲が広く、デノスマブにはそれが欠けているからです。.

3.3 副甲状腺ホルモンアナログ：テリパラチドおよびアバロパラチド

これは、今回の議論と最も関連性の高いクラスです。PTH受容体アゴニストについては、以下の薬剤に対してボックス警告が設定されるきっかけとなった虚血性心血管イベントに関する安全性の懸念は確認されていません。 ロモソズマブスクレロスティンを阻害し、骨形成を促進すると同時に骨吸収を抑制するモノクローナル抗体。既存の心疾患を有する患者における心血管リスクに関するボックス警告が記載されている。..

どちらも違う テリパラチド副甲状腺ホルモンの合成断片であり、単に骨の吸収を遅らせるだけでなく、骨芽細胞を刺激して新しい骨を形成させるよう作用するもので、毎日注射して投与される。これは、骨形成促進型骨粗鬆症治療薬に分類される。. nor アバロパラチド副甲状腺ホルモン関連タンパク質の合成類似体であり、毎日注射して投与される。テリパラチドと同様に、骨芽細胞を刺激して新しい骨を形成させる。これは同化作用薬に分類され、ロモソズマブに適用される心血管系のボックス警告は記載されていない。. この薬剤には、心血管系に関するボックス警告が記載されている。 無作為化試験および入手可能な市販後データでは、いずれの薬剤においても心筋梗塞、脳卒中、または心血管死のリスク増加は確認されていない。プロペンシティ・マッチングを用いた実世界データに関する文献では、ロモソズマブが副甲状腺ホルモンアナログと比較されているが、これは後者が虚血性心血管イベントに関する安全性の懸念が確立されていない比較対象群として用いられてきたためである。.

心臓疾患の患者において注意を要する血行動態的な影響は2つありますが、これらは対処不可能なものではなく、管理可能なものです。.

一過性の起立性低血圧

どちらの薬剤も、一過性の低下を引き起こす可能性があります。 血圧血圧とは、血液が動脈の壁を押す力ののことです。120/80のように2つの数字で表されます。上の数字は心臓が収縮するときの圧力で、下の数字は弛緩するときの圧力です。., 、通常は注射後4時間以内に、主に最初の数回の投与時に発生します。標準的な対処法としては、座った状態または横になった状態で注射を行い、その後ゆっくりと立ち上がることです。この薬を服用している患者では、 降圧薬降圧薬とは、高血圧を下げるために使用されるあらゆる薬剤を指す。本記事では、1970年代以降に広く使用されるようになった降圧薬とスタチンを区別し、スタチン療法が利用可能になるかなり以前から、降圧薬が冠動脈疾患による死亡率の低下に寄与していたことを指摘している。., 、利尿薬、あるいはβ遮断薬を併用する場合、その効果は相加的となる可能性があるため、治療開始時に降圧療法の見直しを行うことは、臨床上の賢明な判断である。トレーニング後に体液量が減少している可能性のある持久系アスリートや、高地にいるアスリートについては、同様の注意がより強く求められる。.

頻脈と動悸

ACTIVE試験において、アバロパラチドはプラセボと比較して動悸や頻脈の発生率が高いことが示されている[19,21]。これらは一般的に一過性で無症状であるが、冠動脈疾患を有する患者においては、この症状を自動的に薬剤の副作用と断定するのではなく、早期に評価を行うべきである。.

高カルシウム血症とその影響

副甲状腺ホルモンアナログは、投与のたびに血清カルシウムを一過性に上昇させる。臨床的に有意な高カルシウム血症はまれであるが、心臓学的に重要な点が2つある。第一に、高カルシウム血症はジギタリス中毒のリスクを高めるため、ジゴキシンを併用する場合はモニタリングが必要である。 第二に、高カルシウム尿症が発現する可能性があり、これは腎機能が中等度である患者や結石の既往歴がある患者において重要となる[21,22]。ベースラインの血清カルシウム値（アルブミン補正値）および腎機能を評価すべきであり、高カルシウム尿症や尿路結石が疑われる場合は、尿中カルシウムの測定を検討してもよい。.

これに対し、この薬剤群については、現時点で入手可能な臨床試験において、臨床的に有意な虚血性心血管イベントの安全性の兆候は認められていない。主な心血管系の懸念がアテローム性動脈硬化症である患者にとって、PTH受容体アゴニストは、ロモソズマブに見られるような確立された虚血性心血管イベントの警告なしに、骨形成促進療法を提供する。.

3.4 スクレロスチンの阻害 — そして、それがそのクラスと混同される理由

本症例ではロモソズマブの使用は治療法として提案されていないが、心臓疾患患者において骨形成促進型骨粗鬆症治療薬が危険であるという広範な認識の根源となっているため、この点については議論する必要がある。その認識はカテゴリーエラーであり、これを是正することは、副甲状腺ホルモンアナログの承認取得に直結する。.

ロモソズマブには、心筋梗塞、脳卒中、および心血管死に関するボックス警告が付されています。このシグナルはARCH試験に端を発するもので、同試験において判定された主要な有害事象 心臓発作心血管系を対象とした臨床試験において、心筋梗塞、不安定狭心症、心臓死などの臨床的に重要な心血管関連事象を評価項目として使用する。. 12か月間にわたり、ロモソズマブ群ではアレンドロネート群よりも頻度が高く認められたが、プラセボ対照のFRAME試験ではそのような差は認められなかった [33]。 2026年に実施された多国籍の実世界データ解析では、既存の心血管疾患を有する患者において、ロモソズマブは複合主要心血管イベント（MACE）、脳卒中、死亡、および慢性 虚血性心疾患通常、冠動脈のアテローム性動脈硬化症によって心筋への血液供給が低下し、狭心症や心筋梗塞などの症状を引き起こす状態。. デノスマブと比較して、1年、3年、5年の各期間においてその傾向が見られたが、既往の心血管疾患のない患者ではその傾向が逆転した [34]。 提唱されているメカニズム——スクレロスティンが、低酸素状態で既に病変のある血管において血管石灰化に対する代償的なブレーキとして作用し、全身的なスクレロスティン阻害によってその作用が失われる——は、著者らによって推測の域を出ないものと説明されており、この分析には認められた残存交絡因子が存在する[34]。 最近の観察研究によるエビデンスは一様ではない。別の2026年の多施設共同プロペンシティ・マッチングコホート研究（患者数4,896名）では、1年時点（調整後HR 1.42、 95％信頼区間 0.64–3.19）や3年時点（調整後HR 1.51、95％信頼区間 0.79–2.88）においても、ロモソズマブとデノスマブの間で主要な心血管有害事象に統計的に有意な差は認められなかった[38]。したがって、エビデンスの状況は、この薬剤に対して否定的な結論が確定しているというよりは、むしろ真に賛否が分かれていると言える。.

アナボリック療法を求める心臓病患者にとっての重要なポイント：この警告は分子ごとに異なり、薬剤の分類ごとに決まるものではない。. ロモソズマブはスクレロスチン阻害剤である。テリパラチドおよびアバロパラチドは副甲状腺ホルモン受容体アゴニストである。これらは「骨形成促進作用」という臨床的特徴を共有しているが、作用する分子標的は根本的に異なり、ロモソズマブに関する心血管系の警告を、PTH受容体アゴニストに自動的に当てはめるべきではない。.

3.5 心血管系に関する考慮事項のまとめ

エージェント	心血管信号	証拠の説得力	実務上の意味合い
ゾレドロン酸	重度の心房細動：1.3% 対 0.5% [1]；虚血性イベントの増加は認められなかった；大腿骨頸部骨折後の死亡率は 28% に低下した [2]	無作為化試験、大規模試験、メタ解析で再現性が確認された [4,5]	洞調律であれば許容範囲内。ベースラインの心電図は妥当。実施を避ける理由にはならない。
経口ビスフォスフォネート製剤	心房細動による影響はほとんどないか、まったくない [4]	無作為化試験および観察研究	心臓に関する特段の制限はない
デノスマブ	治療効果の兆候は見られず、管理されない離脱後の過剰死亡が認められた [12]	安全性については無作為化試験、離脱については観察研究	リスクは投与スケジュールの不遵守であり、薬理学的な問題ではない
テリパラチド／アバロパラチド	虚血性心血管イベントに関する確立された安全性のシグナルは認められない。一過性の起立性低血圧、アバロパラチド投与に伴う動悸、一過性の高カルシウム血症	無作為化試験および市販後調査	投与姿勢の調整、服薬状況の確認、およびベースラインのカルシウム値の管理により対処可能
ロモソズマブ	ボックス警告：心血管疾患の既往歴がある患者におけるMACEの過剰発生 [33,34]	無作為化（ARCH）試験と観察研究の組み合わせ；作用機序は推測の域を出ない	本稿では提案されていない。PTHアナログとは異なる作用機序である。

4. 骨形成作用と骨吸収抑制作用：その作用機序の違い

以下で述べることはすべて、臨床現場ではしばしば曖昧になりがちな区別にかかっています。抗骨吸収薬と骨形成促進薬は、同じ作用を強弱の違いだけで行っているわけではありません。それらは異なる作用を持つのです。.

骨吸収抑制剤の作用

ビスホスホネート系薬剤やデノスマブは、破骨細胞の活性を抑制します。これにより、活発なリモデリング部位の数が減少し、既存の骨塊が二次石灰化を完了できるようになります。 したがって、測定される骨密度の増加は、新しい骨の形成というよりは、既存の骨構造内での石灰化による効果が主なものと言えます。これは実在する効果であり、測定される骨密度を高め、骨折リスクを大幅に低減させます。しかし、その作用は主に維持的なものであり、すでに損傷を受けた骨構造のさらなる劣化を大幅に遅らせるものです。. 骨小梁海綿骨の内部格子を形成する、細長い相互に連結した支柱。骨粗鬆症では、これらの支柱が薄くなり、穴が開き、最終的には消失するため、骨のミネラル組成が正常なままであっても、骨の構造的強度が低下する。. 穿孔されたり失われたりしたものは、再生されません。二次鉱化が利用できる量は有限であるため、骨密度への影響は数年後に頭打ちになります。.

アナボリックの作用

間欠的に投与される副甲状腺ホルモンアナログは、リモデリングに基づく骨形成とモデリングに基づく骨形成の両方を通じて、骨芽細胞の活性を刺激する。 副甲状腺ホルモンによる治療を受けた患者における、腸骨生検とマイクロCTデータの組み合わせによると、海綿骨の連結性や皮質骨構造の一部の改善または維持が示唆されているが、これらの知見は小規模なメカニズム研究に由来するものである [36]。 これは、既存の骨組織のさらなる石灰化というよりは、新しい骨組織の追加によるものである。PTH受容体アゴニストは、新しい骨形成を刺激し、海綿骨および皮質骨の微細構造のいくつかの側面を改善することができる。これは、異なるメカニズムではあるが、ロモソズマブも同様である。.

この区別には、臨床上の直接的な帰結がある。すでに骨格に構造的破損（椎体圧迫骨折）が生じている患者の場合、問題はさらなる機能低下を防ぐ方法だけでなく、失われた構造的機能を部分的に回復させることができるかどうかという点にもある。これら2つの戦略のうち、骨形成促進療法は、新たな骨形成を刺激することで、後者の問題に直接的に取り組むものである。.

5. 直接比較によるエビデンス：メカニズムの違いは骨折の様相を変えるのか？

比較的最近までは、この問いに対する答えは、個別のプラセボ対照試験の結果から推論して導き出されていました。しかし現在では、直接的に答えが得られています。.

5.1 VERO試験

VERO試験は、骨折を主要評価項目とした無作為化、二重盲検、二重ダミー、実薬対照試験であり、この試験デザインは、これまで骨粗鬆症治療薬の各薬剤群を比較するために採用されたことはなかった。 本試験には、重度の骨粗鬆症を有する閉経後の女性1,360名が登録された。重度の骨粗鬆症は、中等度の椎体骨折が2つ以上、または重度の椎体骨折が1つ以上、さらに Tスコア骨密度の報告において用いられる指標の一つで、個人の骨密度を健康な若年成人の平均ピーク骨密度と比較し、標準偏差で表される。世界保健機関（WHO）の基準では、Tスコアが−2.5以下の場合、骨粗鬆症と定義される。. −1.5以下。参加者は、24か月間、テリパラチド20 µgを毎日投与されるか、リセドロネート35 mgを週1回投与された [23]。.

結果：

24ヶ月時点のエンドポイント	テリパラチド	リセドロネート	効果
新たな椎体骨折	28/680 (5.4%)	64/680 (12.0%)	RR 0.44（0.29–0.68）、p<0.0001
臨床的骨折（複合骨折）	30/680 (4.8%)	61/680 (9.8%)	HR 0.48（0.32～0.74）、p=0.0009
非脊椎性の脆弱性骨折	25 (4.0%)	38 (6.1%)	HR 0.66（0.39–1.10）、p=0.10
FRAXによって定義された主要な骨粗鬆症性骨折	—	—	60%：テリパラチド投与によりリスクが低下 [25]

アナボリック剤群における椎体骨折率はビスフォスフォネート群の半分以下であり、臨床的骨折も同様に半減した。非椎体骨折についてはテリパラチド群に有利な傾向が見られたが、有意差には至らなかった。これは、イベント数を考慮すれば驚くべきことではない。 事前に設定されたサブグループ解析も同様に重要である。ハザード比は、未治療患者およびビスフォスフォネート製剤の既往使用者双方において、また年齢、ベースラインの骨密度、および既存の脊椎骨折の数や重症度の各カテゴリーを問わず、テリパラチドに有利な結果を示した[24]。.

これは、本論において最も重要な判例であるが、一点、言及すべき制限がある。. これは、比較対象が異なる試験間での間接的な比較ではなく、椎体骨折が有病している極めて関連性の高い超高リスク集団を対象とした、直接的な無作為化二重盲検比較であり、エンドポイントとして骨密度ではなく骨折を用い、骨形成促進剤が優越性を示したものである。 しかし、VERO試験の対象は閉経後の女性であった。したがって、この試験が提供する骨折に関する比較エビデンスは、男性に特化したものではなく間接的なものであり、これを男性に適用することは、明示的に行うべき外挿である。.

図1. VERO試験重度の骨粗鬆症を有する閉経後女性1,360名を対象に、テリパラチド（アナボリック製剤）とリセドロネート（ビスフォスフォネート製剤）を直接比較した無作為化二重盲検試験において、 2年間にわたり、テリパラチド群では5.4%、リセドロネート群では12.0%に新たな脊椎骨折が認められた。. 24ヶ月時点での骨折の転帰 [23]。重度の骨粗鬆症および既往の椎体骨折を有する閉経後女性におけるテリパラチドとリセドロネートの比較。非椎体骨折についてはテリパラチドが優位であったが、統計的有意差には達しなかった。.

5.2 骨密度の比較

この薬剤群に関するプラセボ対照試験の基礎は、以前から確立されていた。 主要なテリパラチド試験において、治療群の女性では5%に新規の椎体骨折が認められたのに対し、プラセボ群では14%に認められ、相対的減少率は65%であり、非椎体脆弱性骨折についても53%の減少が認められた[17]。 骨密度データも同様の傾向を示している。テリパラチドとアレンドロネートの無作為化比較試験において、14ヶ月時点でテリパラチド群の腰椎骨密度は10.3%増加したのに対し、アレンドロネート群では5.5%の増加にとどまった[26]。 男性に特化したデータをビスフォスフォネート系の数値と併せてみると、同様の傾向が認められるが、2つの注意点がある。第一に、これらは別々の試験に由来するため、正式に比較することはできない。第二に、ゾレドロン酸の値は、群内におけるベースラインからの変化ではなく、治療群とプラセボ群の差であるため、同化作用を示す数値とは直接的に同等ではない。.

治療法	脊椎	大腿骨頸部	人工股関節全置換術	ソース
アバロパラチド、12か月、男性	+8.5%	+3.0%	+2.1%	ATOM [20]
テリパラチド、約11ヶ月、男性	+5.9%	+1.5%	—	Orwoll [18]
ゾレドロン酸、36か月、女性	+6.7%	+5.1%	+6.0%	HORIZON-PFT [1]
テリパラチド対アレンドロネート、14か月	+10.3% 対 +5.5%	—	—	本文 [26]

図2. 骨格部位ごとの骨密度の増加 [1,18,20]. 実線棒グラフは、治療群におけるベースラインからの変化を示しています。ハッチングのついた棒グラフは、ゾレドロン酸治療群とプラセボ群の差を示しており、プラセボ群で数値が低下したため、この差は群内での変化を上回っています。これらは別々の試験、対象集団、および投与期間に基づくものであり、正式な比較ではありません。.

注目すべき点が2つある。脊椎における同化作用による効果は大きく、12か月以内に速やかに現れる。 一方、股関節におけるその差は小さく、ゾレドロン酸を3年間投与することで、アナボリック剤を12ヶ月間投与した場合と同等か、あるいはそれを上回る股関節の骨量増加が得られる。これはアナボリック剤の真の限界であり、曖昧に済ませるのではなく、明確に述べるべきである。すなわち、その効果は海綿骨が豊富な部位に集中しているということである。.

5.3 「逮捕損失」が定量的に何を意味するのか

「骨量の減少を食い止める」という表現は、やや大まかに使われている。また、「食い止める」ことと「元に戻す」ことの違いを数値的に明確にしておくことは重要である。なぜなら、その違いによって、患者が5年後に自分の骨格についてどのような状態になることを期待できるかが決まるからである。.

高齢男性において、治療を受けていない加齢に伴う骨量減少は、部位やコホートによって異なるものの、年間で緩やかなペースで進行する。 骨折後のより重要な考慮点は、骨密度の減少率ではなく、骨折リスクの水準である。過去の椎体骨折は、その後の椎体骨折の発生確率をおよそ4～5倍に高めることが知られており[37]、特に直近の骨折後1～2年間はリスクが著しく高まる [29]。骨折リスクの上昇は、全身的な骨密度の減少が加速していることとは同義ではなく、この2つを混同してはならない。しかし、それは、椎体骨折後の数ヶ月間、治療を受けていない患者が異常に高いリスクにさらされていることを意味しており、これが「待つ」のではなく「行動する」べきであるという根拠となっている。.

これに対し、これら2つの薬剤群では異なる算術的結果が得られる。.

抗骨吸収薬は骨吸収を抑制し、一般的に骨密度を安定化または増加させるとともに骨折リスクを低減させる。この増加は、リモデリング空間が閉鎖し、二次的な石灰化が完了することで生じる。 ゾレドロン酸を3年間投与すると、プラセボと比較して、脊椎の骨密度は約6.7%、股関節全体では約6.0%上昇する[1]。 その差の一部は、治療群の増加というよりもプラセボ群の減少によるものであるため、個々の被験者のベースラインからの絶対的な上昇幅は、群間の数値が示唆するよりも小さい。その後、その増加は頭打ちとなる。無作為化延長試験では、3年から6年へと投与を継続しても、投与を中止した場合と比較して、大腿骨頸部におけるさらなる利点はわずか1％程度にとどまることが判明した[8]。 石灰化が進む構造は、過去数十年にわたる骨量の減少を乗り越えて残存した構造である。.

同化作用のある薬剤は骨量を増加させる。男性を対象にアバロパラチドを12か月間投与したところ、各患者のベースライン値と比較して、脊椎の骨量が8.5%、大腿骨頸部の骨量が3.0%増加した [20] — 従来の3分の1の時間で達成され、脊椎においてはその効果がより顕著であった。 生検データによると、この増加は既存の骨塊のさらなる石灰化ではなく、新しい骨組織の形成によるものであり、海綿骨の連結性や皮質骨の構造の一部が改善または維持されていることが示唆されている。ただし、これらは小規模なメカニズム研究であり、構造的な影響についてはまだ完全には解明されていない[36]。.

これが、VERO試験における骨折の転帰が、骨密度の数値だけから予測されるよりも大きく乖離している理由かもしれない。 ビスフォスフォネート系薬剤の活性対照群と比較した56%による新規脊椎骨折の減少[23]は、各群間の骨面積密度の差だけでは完全に説明できない。これは、治療による骨折予防効果が密度のみにとどまらない骨格の特性に起因するという、より広範な知見と一致している。 とはいえ、その試験では、骨構造の具体的な寄与については実証ではなく推測にとどまっている。.

患者がこれらの中から選択する際の実用的な違いは、どちらのアプローチも骨折リスクを低減させる一方で、骨形成促進療法は、すでに1つの椎骨で構造的な破綻が生じている骨格において、新たな骨形成を直接刺激する点にある。 また、この選択肢には時間的な制限もある。アバロパラチドの添付文書には、患者の生涯において2年を超える使用は推奨されない[21]と記載されており、これは、抗骨吸収薬の長期投与によって反応が鈍化した後ではなく、適応が最も明確な時期にこの治療法を用いるべきであるというさらなる根拠となる。.

図3. 各治療法における新規脊椎骨折の相対的減少率 [7,17,19,23]。比較対象は行ごとに異なる。最下段のみが骨形成促進薬と有効成分を含む薬剤との比較試験であり、また、男性におけるゾレドロン酸のデータは、男性を対象とした試験でのみ測定されたものである。.

6. 順序：なぜ順序を逆にすることはできないのか

もしこの2つのクラスが単にそれぞれの効果を足し合わせただけなら、順序は問題にならず、この議論は単なる学問的な議論に過ぎないだろう。しかし、そうではない。.

ビスフォスフォネート系薬剤の事前投与は、その後の同化作用薬に対する反応を弱める。ラロキシフェンまたはアレンドロネートの投与後にテリパラチドを投与した研究では、アレンドロネートを事前投与した群において、テリパラチドに対する骨密度の反応が鈍化しており、その影響は股関節で最も顕著であった[27]。 そのメカニズムは単純明快である。ビスフォスフォネート製剤は、副甲状腺ホルモンアナログの作用が部分的に依存している骨リモデリングの活性化頻度を抑制し、投与中止後も数年にわたり骨マトリックス内に残留するからである。.

DATA-Switch試験では、抗吸収から同化への移行についても同様の原理が実証された。 テリパラチドの投与後にデノスマブを投与された患者は、デノスマブの投与後にテリパラチドを投与された患者よりも、骨密度の増加が著しく大きかった。後者の順序では、テリパラチド投与期間中に股関節の骨密度が一時的に低下した[28]。 まず同化作用を、次に骨吸収抑制作用を行う順序が最良の結果をもたらした。その逆の順序では最悪の結果となった。.

臨床的な結果： 専門医による診察を待つ間の暫定措置として骨吸収抑制剤の投与を開始することは、決して中立的な措置とは言えない。骨吸収抑制剤を先に開始すると、特に股関節において、その後のPTH受容体アゴニストに対する骨密度の反応が弱まったり、遅れたりすることがある。その程度は、先行して投与された薬剤、その投与期間、および投与順序によって異なる。 その影響は消失というよりは減弱であり、VERO試験では、ビスフォスフォネート製剤の既往歴がある患者においても、未治療の患者と同様に、骨形成促進作用の優位性が示された[24]。.

これは、未治療の患者がビスフォスフォネート系薬剤による治療を受けている患者よりも良好な状態にあることを意味するものではない。同化療法が利用できない場合、禁忌である場合、あるいは保険会社によって拒否された場合でも、ビスフォスフォネート系薬剤は有効であり、エビデンスに基づいており、無治療に比べ明らかに望ましい選択肢である[32]。 この議論は、両方の治療法が利用可能な場合の優先順位についてのものであり、治療を差し控えることについてのものではない。.

7. アナボリック療法を優先する治療方針に関するガイドライン

適切に選定された患者に対して、骨形成促進剤から治療を開始するという推奨は、決して少数派の見解ではない。複数の主要なガイドラインや見解表明が、適切に選定された極めて高リスクの患者において、骨形成促進剤を第一選択とする治療の検討を支持または推奨している。 推奨事項は組織によって必ずしも同一ではなく、ASBMR/BHOFの声明自体も、その根拠となるエビデンスの多くが閉経後の高齢女性から得られたものであることを指摘している。これは、男性にこれを適用する際に特に留意すべき点である[29]。.

• ASBMR／BHOFによる目標指向型治療に関する見解（2024年） 極めて高リスクの患者においては、骨形成促進療法を先に実施する順序を検討することを支持しており、差し迫ったリスクがある患者（特に、最近脊椎、 股関節、または骨盤骨折の直後など、差し迫ったリスクにさらされている患者においては、骨形成療法の方が有効である可能性があること、また、骨形成療法から骨吸収抑制療法への順序で治療を行う方が、その逆の順序よりも骨密度を増加させることができること、そして、その増加分を維持するためには、骨形成療法のコース終了後に速やかに骨吸収抑制療法を開始する必要があることを指摘している[29]。.
• AACE/ACE 2020年臨床実践ガイドライン 過去12ヶ月以内に骨折の既往がある、治療中に骨折した、多発性骨折がある、Tスコアが−3.0以下である、および転倒リスクが高いといった条件を満たす、骨折リスクが極めて高い患者に対して、ある同化作用薬を一線治療薬として指定している [30]。.
• 男性における骨粗鬆症に関する内分泌学会のガイドライン 骨折リスクの高い男性（Tスコアが−2.5以下である者や、過去に脆弱性骨折の既往がある者を含む）に対しては薬物療法を推奨しており、それに併せて実施すべき、関連要因を特定するための検査についても明記している[31]。.
• BHOF 臨床医向けガイド あらゆる治療計画の支援的要素を規定する、治療の閾値およびカルシウムとビタミンDの目標値を提示している[32]。.

共通点は、薬剤の優先順位ではなく、リスク層別化が選択の決め手となるという点です。 中等度のリスクにある患者には、ビスフォスフォネート製剤が適している。骨折リスクが非常に高い、あるいは骨折の危険が差し迫っている患者――特に最近椎体骨折を起こした患者――は、主要なガイドラインや見解において、骨形成促進薬による第一選択療法の検討が推奨される対象に含まれる。 重度の骨粗鬆症と既往の椎体骨折を有する閉経後女性において、VERO試験では、リセドロン酸と比較してテリパラチド投与群の方が、椎体骨折および臨床的骨折の発生率が低いことが示された。.

8. これを、最近脊椎骨折を起こした心臓病患者に適用する場合

8.1 リスク層別化

承認の可否に関する重要な点は、患者が「極めて高リスク」の基準を満たしているかどうかである。 過去の脊椎骨折は、その後の脊椎骨折を予測する最も強力な単一の予測因子であり、メタ解析による推定では、そのリスク増加率はおよそ4～5倍とされています[37]。リスクは最初の骨折後に急速に上昇し、その後の1～2年間、いわゆる「差し迫ったリスク期間」において特に高止まりします[29]。 過去3ヶ月以内に脊椎骨折の既往があり、かつ大腿骨頸部骨粗鬆症を併発している患者は、AACEの定義における複数の基準を満たしている[30]。.

高エネルギー外傷によって骨折が生じた場合、それが非骨粗鬆症性であると見なされることがある。しかし、その見方は一見したほど確固たるものではない。SOFおよびMrOSコホートにおいて、高齢の男性および女性における高外傷性骨折は、骨密度の低下と強い関連性が認められた。 女性においては、高外傷性骨折後の二次骨折リスクは低外傷性骨折後のリスクと類似しており、著者らは、高外傷性骨折も潜在的な骨粗鬆症性骨折と見なされ、それに応じて管理されるべきであると結論づけている。 男性コホートでは、その後の骨折に関する解析の統計的検出力が不十分であったため、この具体的な推論は女性のデータに基づくものであるべきである[35]。.

8.2 心血管系の問題、解決

確定した冠動脈疾患を有する患者の場合 動脈硬化動脈硬化は、ほとんど的心筋梗塞と多くの脳卒中の背景にある病気です。コレステロールの粒子が動脈の壁に入り込み、体がそれを掃除するために免疫細胞を送り込み、何年もかけてその堆積物が硬化してプラークになります。., 、心筋梗塞や脳卒中の既往がなく、危険因子が適切に管理されている場合、心血管系の考慮事項は以下の通りとなる。.

• 副甲状腺ホルモンアナログについては、虚血性心血管疾患に関する重大な安全性上の懸念は確認されていない。. 管理可能な副作用としては、一過性の起立性低血圧、アバロパラチド投与に伴う動悸、および一過性の高カルシウム血症が挙げられる。 これらの副作用は一般的に管理可能であり、それ自体ではロモソズマブに適用されるような虚血性心血管系の警告事由には該当しない。いずれも、座位での注射、投与開始時の降圧療法の見直し、およびベースライン時のカルシウム値、アルブミン値、腎機能の確認によって対処される。.
• 懸念を引き起こしているボックス警告は、作用機序が異なるロモソズマブに関するものです。. これを副甲状腺ホルモンアナログにまで拡大することについては、いかなる証拠も裏付けていない。.
• 維持療法薬としてのゾレドロン酸には、軽度で特性が十分に解明されている心房細動の兆候が認められる また、虚血の兆候は認められず、大腿骨頸部骨折後の死亡率低下も報告されている[1,2,4]。洞調律の患者においては、これは許容範囲内であり、ベースライン 心電図心電図（ECGまたはEKG）は、皮膚に貼った電極を通じて心臓の電気的活動を記録する検査です。検査時間は約1分で、痛みは伴いません。. 臨床的に適応があると判断される場合には、検討してもよい。.
• デノスマブの主なリスクは、薬理学的要因ではなく、投与の中止である [12] — 状況の都合上、厳格な6ヶ月ごとのスケジュールを確保することが困難な患者には、すべて該当する。.

8.3 その命題

確立された冠動脈疾患を有する、骨折リスクが極めて高い男性患者については、エビデンスおよび最新のガイドラインに基づき、PTH受容体アゴニストを用いた「骨形成促進薬優先」戦略を検討し、その効果を維持するためにゾレドロン酸などの抗骨吸収薬をその後投与することが推奨される。 アバロパラチドは骨折リスクの高い男性に対して承認されており、男性を対象とした最新の無作為化骨密度有効性データが存在する。テリパラチドも男性骨粗鬆症において有効性が確立されており、費用が決定的な要因となる場合には妥当な代替薬となる。男性においてどちらが優れていることを示す直接比較試験は存在しない。 テリパラチドの添付文書は2020年に改訂され、骨折リスクが高い状態が続く患者においては2年を超える使用が許可されたのに対し、アバロパラチドの添付文書では、生涯を通じて2年を超える使用は推奨されていないと記載されている[21,22]。.

ゾレドロン酸投与期間は、後付けで考えられたものではありません。これは、男性の骨折転帰に関する無作為化データが存在する治療レジメンにおける薬剤であり[7]、これを省略すると、同化作用による効果は大幅に失われてしまいます[29]。 3年間の治療後に再評価を行うことが推奨されており、特に椎体骨折リスクが高いままである患者においては、6年間まで治療を継続することが合理的である[8,9]。.

9. 心臓疾患患者の治療中の実践的な管理

• 同化作用の開始時に： 最初の数回は、座位または仰臥位で注射し、立ち上がる際はゆっくりと行ってください。降圧薬、利尿薬、β遮断薬について、起立性低血圧の相加効果がないか確認してください。ベースラインの血清カルシウム値（アルブミン値を含む）および腎機能を検査してください。高カルシウム尿症や尿路結石が疑われる場合は、尿中カルシウムを測定してもよいでしょう。.
• ジゴキシンが処方された場合は： 一過性の高カルシウム血症はジギタリス中毒のリスクを高めるため、経過を注意深く観察する必要がある [21]。.
• アバロパラチド投与中の動悸： 一般的であり、通常は良性のものであるが、冠動脈疾患のある患者においては、自動的に薬剤のせいだと決めつけるのではなく、評価を行う際の判断基準を厳格にすべきである。.
• ゾレドロン酸投与前： クレアチニンクリアランスを算出する（35 mL/分未満の場合は禁忌）とともに、口腔内の健康状態を確認し、可能な場合は侵襲的な歯科治療を完了させる。臨床的に適応がある場合には、ベースライン心電図の検査を検討してもよいが、これは必ずしも必須ではない。.
• 点滴投与時： 十分な水分補給を確保し、点滴は少なくとも15分かけて行い、併用されている腎毒性のある薬剤について確認する。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用は患者ごとに個別に判断すべきである。これらは急性期の症状の治療に用いられることがあるが、体液量減少や腎機能障害がある状況では腎障害のリスクを伴う。初回点滴後、およそ3人に1人の患者で急性期反応が生じる。.
• カルシウムの補給： 50～70歳の男性については、1日あたりの総摂取量を1,000 mgを目標とし、70歳以降は1,200 mgに増やすことが推奨される。その際、食事からの摂取が望ましい [32]。 高用量のカルシウムサプリメントについては、心血管系に関する研究結果が定まっておらず、この年齢層においては特に注意が必要である。目標は「適切な摂取」であり、「最大摂取」ではない。.
• 監視： ベースライン時および同化期における骨代謝マーカー（P1NPおよびCTX）の測定は、連続的な骨密度測定よりも早期に治療反応を確認できる。これは、12か月間の大腿骨頸部の骨密度増加量が約3%であっても、施設が定める最小有意変化量以下となる可能性があるため、重要な点である。.

10. まとめ

骨粗鬆症治療に伴う心血管系の懸念は確かに存在するが、その範囲は限定的である。 それらは、スクレロスチン阻害に関連しており、既存の心血管疾患を有する患者におけるボックス警告およびサブグループでのシグナルにより注意が求められる。また、はるかに小規模ではあるが、ゾレドロン酸の静脈内投与に伴う心房細動も懸念されるが、これは虚血のシグナルが認められないこと、および骨折後の死亡率低下効果が実証されていることによって相殺されている。 PTH受容体アゴニストについては、同等の虚血性心血管系の警告は確立されておらず、その実証された効果は血行動態的かつ一過性のものである。ロモソズマブに関するエビデンス自体は一貫していない。2026年の2つ目のプロペンシティ・マッチングによるコホート研究では、デノスマブと比較してMACEに有意な差は認められなかった[38]。.

したがって、極めて高リスクの患者において、骨形成促進剤とビスフォスフォネート製剤のどちらを選ぶかは、リスクの高い選択肢と安全な選択肢のどちらを選ぶかという問題ではない。 それは、新たな骨形成を刺激する治療と、主に骨吸収を抑制する治療との選択であり、いずれも骨折リスクを低減させるが、骨形成促進剤を優先した治療は、極めて高リスクの患者において、より迅速かつ大きな骨量増加をもたらす可能性がある。 既存の椎体骨折を有する患者（閉経後の女性）を対象に、骨折を主要評価項目として十分な検出力を持つ唯一の無作為化直接比較試験では、骨形成促進剤は、経口ビスフォスフォネート製剤と比較して、新規椎体骨折を56%、臨床的骨折を52%減少させた [23]。 主要なガイドラインや見解では、骨折リスクが極めて高い、あるいは差し迫っている適切に選定された患者において、「骨形成促進剤先行」の治療順序を検討することを支持する傾向が強まっている[29,30]。また、この治療順序は自由に逆転させることはできない。ビスフォスフォネート製剤の投与は、その後の骨形成反応を弱め、特に股関節においてその影響が顕著である[27,28]。.

確定診断が下された患者の場合、 冠動脈疾患冠状動脈疾患は、心筋に栄養を送る動脈にプラークが蓄積する病気です。., 、既往の虚血性イベントがなく、危険因子が適切に管理されており、最近脊椎骨折および大腿骨頸部骨粗鬆症が認められる場合、エビデンスによれば、PTH受容体アゴニストによる骨形成促進療法を優先的に検討し、その後速やかにゾレドロン酸を投与し、前述のモニタリングを行うことが推奨される。 現時点で入手可能なエビデンスでは、確立された冠動脈アテローム性動脈硬化症のみを、PTH受容体アゴニスト療法の禁忌として特定するものは見当たらない。最終的な薬剤の選択にあたっては、骨折リスク、心血管系の既往歴、腎機能、カルシウム代謝、禁忌、費用、および患者の希望を総合的に考慮すべきである。.

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