L'œstradiol 17β transdermique et la progestérone micronisée en ménopause précoce : un profil de risque cardiovasculaire plus favorable que celui du CEE/MPA par voie orale, avec des données limitées sur les résultats cliniques objectifs

Résumé

La réputation cardiovasculaire du traitement hormonal de la ménopause s'est forgée à partir d'essais portant sur un seul traitement oral : les œstrogènes conjugués équins œstrogènesL'œstrogène est une hormone, dont les taux sont nettement plus élevés chez les femmes avant la ménopause, qui agit sur les vaisseaux sanguins, le cholestérol et les os. ainsi que l'acétate de médroxyprogestérone (CEE/MPA) — principalement prescrit aux femmes dont la ménopause remonte à une dizaine d'années ou plus ménopauseLa ménopause correspond à la disparition définitive des règles chez la femme, qui survient généralement vers l'âge de 51 ans, à mesure que le taux d'œstrogènes diminue.. Lorsque l’accent est mis sur un début précoce du traitement, la tendance s’inverse. D’après un essai randomisé (DOPS), le sous-groupe de femmes âgées de 50 à 59 ans ayant reçu un traitement à base d’œstrogènes seuls dans le cadre de la Women’s Health Initiative (WHI), des méta-analyses portant sur les femmes ayant commencé un traitement précoce, ainsi que des données issues d’une étude randomisée d’imagerie carotidienne (ELITE), le traitement hormonal commencé à l’approche de la ménopause est associé à une diminution du nombre d’événements coronariens, à une réduction du calcium coronarien et à une mortalité plus faible par rapport à l’absence de traitement. Il convient de noter que ces bénéfices ont été obtenus avec des œstrogènes par voie orale malgré leur risque hépatique et prothrombotique — l’avantage en termes de santé coronarienne et de mortalité chez les femmes ayant commencé le traitement tôt était suffisamment important pour coexister avec les risques de thromboembolie veineuse et, en termes nets, l’emporter sur ceux-ci, et accident vasculaire cérébralUn accident vasculaire cérébral se produit lorsque le flux sanguin vers une partie du cerveau s'arrête, soit en raison d'un blocage, soit d'une hémorragie. inconvénient lié à l'administration par voie orale.

17β-estradiol transdermiqueLe 17β-estradiol transdermique est la forme bio-identique de l'œstrogène principal de l'organisme ; il est administré par un patch cutané directement dans la circulation sanguine, contournant ainsi le foie et ses effets favorisant la formation de caillots, tout en atteignant les récepteurs vasculaires des œstrogènes. fournit la même hormone bio-identique aux mêmes récepteurs vasculaires des œstrogènes, reproduisant ainsi les effets endothéliaux, lipidiques et anti-inflammatoires des œstrogènes, tout en contournant le métabolisme de premier passage hépatique qui déclenche l'activation de la coagulation. Par extrapolation, l'estradiol transdermique — associé à métaboliquement neutreLe terme « métaboliquement neutre » désigne un médicament ou un composé qui n'entraîne pas de modification significative de la tension artérielle, des taux de lipides, de la sensibilité à l'insuline ou d'autres paramètres métaboliques ; la progestérone micronisée est qualifiée ainsi car, contrairement aux progestatifs synthétiques, elle n'aggrave pas le taux de cholestérol et n'augmente pas la tension artérielle. progestérone microniséeLa progestérone micronisée est une forme bio-identique de la progestérone naturelle, transformée en particules fines pour une meilleure absorption ; contrairement aux progestatifs synthétiques tels que le MPA, elle n'entraîne pas d'augmentation de la tension artérielle, n'aggrave pas le taux de cholestérol et n'atténue pas les effets cardiovasculaires bénéfiques des œstrogènes. — devrait raisonnablement permettre de conserver les effets bénéfiques de l’œstrogène sur le système cardiovasculaire sans l’inconvénient lié à la coagulation qui les annule en partie sous forme orale. L’absence d’essais cliniques directs portant sur des critères d’évaluation objectifs pour ce traitement ne s’explique pas par le fait que ses bienfaits aient été réfutés, mais par le fait que les patchs transdermiques et la progestérone micronisée sont relativement récents et n’ont pas encore fait l’objet d’un essai à long terme sur les résultats cardiovasculaires disposant d’une puissance statistique suffisante ; après l’étude WHI, de tels essais n’ont pour la plupart pas été menés. Nous soutenons que les données convergentes indiquant un bénéfice lié à une initiation précoce, combinées aux avantages mécanistiques de la voie transdermique, plaident en faveur de l’association de l’œstradiol 17β transdermique et de la progestérone micronisée comme traitement systémique le plus susceptible de présenter un profil cardiovasculaire favorable chez des femmes récemment ménopausées et correctement sélectionnées — une hypothèse solide et vérifiable en attendant des données confirmatoires sur les résultats, et qui ne doit pas être confondue avec une prévention cardiovasculaire avérée.

Type d'article. Il s'agit d'un revue narrativeUne revue narrative est un type d'article scientifique qui synthétise la recherche existante sur un sujet par la sélection et l'interprétation d'experts plutôt que par une recherche exhaustive préenregistrée avec une notation formelle des biais ; contrairement à une revue systématique ou à une méta-analyse, ses conclusions peuvent refléter le jugement éditorial des auteurs quant au choix des études à privilégier./commentaire, et non une étude originale ou revue systématiqueUne revue systématique recherche toutes les études portant sur une question en utilisant une méthode pré-déclarée, puis les évalue selon des critères cohérents.. Il rassemble des données issues d’essais randomisés, d’études mécanistiques, d’études observationnelles et de recommandations ; il ne présente pas de nouvelles données issues d’essais sur des sujets humains, et les figures sont reproduites à partir des publications originales citées.

Introduction

Le lien entre le traitement hormonal de la ménopause (THM) et maladie cardiovasculaireLes maladies cardiovasculaires sont un terme générique qui désigne les problèmes liés au cœur et aux vaisseaux sanguins, notamment les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et le blocage des artères des jambes. (MCV) a considérablement évolué. Les données d’observation de la fin du XXe siècle laissaient entrevoir un effet cardioprotecteur ; l’étude « Women’s Health Initiative » (WHI) et l’étude « Heart and Estrogen/progestin Replacement Study » (HERS) ont ensuite démontré qu’un traitement spécifique — par voie orale œstrogènes équins conjugués (CEE)Les œstrogènes équins conjugués sont un mélange de composés œstrogéniques issus de l'urine de jument et administrés sous forme de comprimés oraux ; il s'agit de la forme d'œstrogène utilisée dans l'étude WHI et, contrairement à l'estradiol bio-identique, ils subissent un métabolisme de premier passage hépatique et entraînent une augmentation des facteurs de coagulation. avec la progestérone synthétique acétate de médroxyprogestérone (MPA)L'acétate de médroxyprogestérone est un progestatif synthétique utilisé dans l'étude initiale « Women's Health Initiative » en association avec des œstrogènes équins conjugués ; ses propriétés androgéniques peuvent atténuer les effets bénéfiques des œstrogènes sur les vaisseaux sanguins et les lipides, et il est associé à des résultats cardiovasculaires moins favorables que la progestérone naturelle. — n’a pas empêché, et dans prévention primaireLa prévention primaire consiste à traiter une personne qui n'a jamais eu de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral, afin d'empêcher qu'un premier événement ne se produise. une légère augmentation des événements coronariens et thrombotiques. ^{[1] [2]}

La question centrale qui se pose ici est de savoir si ces résultats peuvent être généralisés aux traitements bio-identiques modernes — à savoir l'estradiol 17β transdermique associé à de la progestérone micronisée par voie orale. Question d'examen : Les données disponibles issues d’essais randomisés, d’études mécanistiques et d’études observationnelles permettent-elles de conclure à un profil de risque cardiovasculaire plus favorable pour l’estradiol transdermique associé à la progestérone micronisée par rapport au traitement oral à base de CEE/MPA étudié dans le cadre de l’étude WHI — et, surtout, permettent-elles d’étayer une quelconque allégation de réduction des événements cardiovasculaires graves ? Nous faisons la distinction tout au long de cet article entre les critères d’évaluation graves (infarctus du myocardeVoir Crise cardiaque pour l'article complet., AVC, décès par cardiopathie ischémique, événements cardiovasculaires indésirables majeursUn événement cardiovasculaire indésirable majeur, ou MACE (pour *major adverse cardiovascular event*), est un ensemble de mauvais résultats regroupés dans le cadre d'une étude, généralement la décennie cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. [MACE]) et critères d'évaluation de substitutionUn critère d'évaluation substitutif est un marqueur biologique mesurable — tel que le cholestérol LDL, l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT) ou le calcium coronarien — utilisé dans les essais cliniques pour remplacer un critère d'évaluation clinique tel qu'une crise cardiaque ; des évolutions favorables de ces critères substitutifs renforcent la plausibilité d'un bénéfice, mais ne prouvent pas à elles seules qu'un traitement prévient les crises cardiaques ou le décès. (lipides, Protéine C-réactiveLa protéine C-réactive, ou CRP, est une substance produite par votre foie lorsqu'il y a une inflammation quelque part dans votre corps. Une version sensible du test, la hs-CRP, est utilisée pour évaluer le risque cardiaque., fonction endothélialeLa capacité de la paroi interne des vaisseaux sanguins à réguler le tonus vasculaire, l'inflammation et la coagulation ; des cellules endothéliales saines libèrent de l'oxyde nitrique pour maintenir les artères détendues et résistantes à la formation de plaques., carotidienne épaisseur intima-mediaL'épaisseur intima-média, ou IMT, est la mesure de l'épaisseur des couches internes d'une artère, généralement prise au niveau du cou par échographie. [CIMT], coronarien artèreUne artère est un vaisseau sanguin qui transporte le sang du cœur vers le reste du corps. calcium [CAC]).

Méthodes (descriptives). Les sources ont été identifiées grâce à une analyse ciblée des essais randomisés et de leurs suivis à long terme, de la revue Cochrane, des principales études observationnelles de cohorte et méta-analyses portant sur la voie d’administration et les progestatifs, ainsi que des principales recommandations des sociétés scientifiques (ACC/AHA, ESC). Les données probantes sont regroupées par catégorie de critères d’évaluation : critères d’évaluation cliniques randomisés, critères d’évaluation de substitution randomisés, études observationnelles thromboseLa thrombose est un caillot sanguin qui se forme à l'intérieur d'un vaisseau sanguin./les résultats liés aux AVC, ainsi que des données mécanistiques et métaboliques. Il ne s'agit pas d'une revue systématique ; il n'y a pas eu de décompte formel des résultats de recherche, ni d'évaluation du risque de biais, ni méta-analyseUne méta-analyse combine statistiquement les résultats de nombreuses études distinctes en une seule estimation globale. a été réalisée. ^[4]

Ce qu'ont réellement montré les essais randomisés WHI et HERS

L'étude WHI a randomisé 16 608 femmes postménopausées présentant un utérus intact pour recevoir soit un traitement oral à base de 0,625 mg/jour de CEE associé à 2,5 mg/jour de MPA, soit placeboUn placebo est un traitement factice — une pilule de sucre ou une injection de saline — administré afin que les chercheurs puissent déterminer ce qu'un vrai médicament fait réellement.. Sur une période moyenne de 5,2 ans, le traitement a permis d'augmenter maladie coronarienneLa coronaropathie est le rétrécissement ou le blocage des artères qui irriguent le muscle cardiaque, causé par l'accumulation de plaque athéromateuse ; c'est la principale cause de crise cardiaque et de mort cardiaque dans le monde. (HR 1,29, IC 95% : 1,02–1,63), les accidents vasculaires cérébraux (HR ~1,41), les embolies pulmonaires (HR ~2,13) et le cancer du sein invasif (HR 1,26, IC 95 % 1,00–1,59), tout en réduisant les fractures de la hanche et le cancer colorectal ; l'indice global a fait pencher la balance en faveur des effets indésirables (HR ~1,15), et l'essai a été interrompu prématurément. ^[1]

L'étude HERS, un essai de prévention secondaire portant sur le même traitement oral à base d'ÉCÉ/MPA chez des femmes présentant une cardiopathie coronarienne établie, n'a mis en évidence aucune réduction globale des événements coronariens et a révélé un excès précoce d'événements au cours de la première année. Pris ensemble, les essais WHI et HERS justifient la prudence face à une extrapolation à l’ensemble de la classe de médicaments — mais ils testent un seul traitement oral et n’établissent pas qu’un autre traitement soit cardioprotecteur, ni même neutre sur le plan cardiovasculaire. ^[2]

Le contexte à long terme est important. Dans le cadre du suivi cumulatif de 18 ans mené par la WHI auprès de 27 347 femmes randomisées, aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne mortalité toutes causes confonduesLa morbimortalité globale désigne le décès quelle qu'en soit la cause, et pas seulement les maladies cardiaques — le critère d'évaluation le plus large et le plus difficile à fausser qu'une étude puisse mesurer. (HR 0,99) ou de mortalité cardiovasculaire (HR 1,00) entre le traitement hormonal et le placebo. L'interprétation objective de ces résultats n'est donc ni alarmiste ni rassurante quant aux bénéfices : ce traitement comportait des risques d'événements non mortels spécifiques à la durée, à la voie d'administration et à la formulation, sans effet net sur la mortalité à long terme. ^[3]

Physiopathologie cardiovasculaire et effets spécifiques à la formulation

La voie d'administration est déterminante. Les œstrogènes administrés par voie orale subissent métabolisme de premier passage hépatiqueLe métabolisme de premier passage hépatique est le processus par lequel un médicament pris par voie orale est absorbé par l'intestin et acheminé directement vers le foie avant d'atteindre le reste de l'organisme ; là, le foie le modifie chimiquement ; dans le cas des œstrogènes par voie orale, cela entraîne une production accrue de facteurs de coagulation par le foie, ce qui augmente le risque de formation de caillots sanguins., en augmentant les facteurs de coagulation, la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et le substrat du système rénine-angiotensine-aldostérone, et en augmentant triglycéridesLes triglycérides constituent la principale forme de graisse dans votre sang et dans les réserves de votre corps.; dans des études croisées, l'estradiol administré par voie orale a entraîné une augmentation des particules de VLDL de grande taille apolipoprotéineUne apolipoprotéine est une protéine attachée à une particule transporteuse de graisses dans votre sang. Les graisses et l'eau ne se mélangeant pas, ces protéines agissent comme une enveloppe qui permet aux graisses de voyager en toute sécurité dans la circulation sanguine. Le taux de cholestérol B et celui des triglycérides ont diminué respectivement d'environ 30% et 35%. ^[14]

Le 17β-estradiol transdermique contourne en grande partie le foie, préservant ainsi l'homéostasie de la coagulation avec une variation minimale des triglycérides et un effet neutre à favorable sur la pression artérielle (les amplitudes précises varient et ne peuvent être résumées par un seul chiffre). Le progestatif joue un rôle indépendant : les progestatifs synthétiques androgéniques (notamment le MPA) peuvent atténuer les effets bénéfiques des œstrogènes sur le système vasculaire et le profil lipidique, tandis que la progestérone micronisée est métaboliquement quasi neutre et n’entraîne pas d’augmentation tension artérielleLa pression artérielle est la force du sang qui pousse contre la paroi de vos artères. Elle s'écrit sous la forme de deux chiffres, comme 120/80. Le chiffre du haut correspond à la pression lorsque votre cœur se contracte, et celui du bas lorsqu'il se relaxe. ou LDLLe LDL, ou lipoprotéine de basse densité, est la principale particule qui transporte le cholesterol dans votre sang, et la principale qui se coince dans les parois artérielles.. ^{[14] [9] [10]}

Résumé des sources (les valeurs sont omises lorsqu'elles ne peuvent être rattachées à une source primaire) :

Marqueur	Transition vers la ménopause	E2 transdermique + progestérone micronisée
Tension artérielle	Tendance à l'augmentation de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD)	De neutre à favorable [14]
Lipides	↑ cholestérol totalLe cholestérol total additionne le cholestérol de toutes vos particules, qu'elles soient nocives ou bénéfiques., ↑ LDL	↓ LDL (inférieur à celui observé avec un traitement par voie orale) ; variation minime des triglycérides [14,15]
Lipoprotéine(a)La lipoprotéine(a), écrite Lp(a) et prononcée " L-P-petit-a ", est une particule de type LDL dotée d'une protéine supplémentaire très collante.	Augmentations tout au long de la transition	En baisse, mais dans une moindre mesure que les œstrogènes administrés par voie orale [14,15]
Sensibilité à l'insulineLa sensibilité à l'insuline est la façon dont vos cellules réagissent à l'insuline. C'est le contraire de la résistance à l'insuline.	Tendance à résistance à l'insulineLa résistance à l'insuline se produit lorsque vos cellules cessent de bien réagir à l'insuline, ce qui oblige votre pancréas à en produire de plus en plus pour faire le même travail.	Neutre ; aucun bénéfice confirmé par des analyses de laboratoire (étude KEEPS-Continuation) [8]
Cœur/graisse viscéraleVoir « Graisse abdominale » pour l'article complet.	↑ graisse paracardique/viscérale	Incertain ; voir « analyse de la graisse cardiaque » [7]

Critères d'évaluation cliniques vs marqueurs de substitution : une distinction indispensable

Les évolutions favorables observées au niveau du LDL-C, des triglycérides, de la PCR, de la fonction endothéliale ou de l’épaisseur intima-média carotidienne (CIMT) sont révélatrices, mais ne valent pas une réduction avérée des événements cardiovasculaires majeurs (MACE). En matière de prévention cardiovasculaire, les allégations de réduction des événements reposent généralement sur de vastes essais randomisés à critère d’évaluation final ou sur des méta-analyses portant sur des participants individuels — une norme à laquelle le traitement par MHT promu n’a pas satisfait en ce qui concerne les critères d’évaluation « durs ». La plupart des données mécanistiques et des marqueurs de substitution présentées ci-dessous doivent être interprétées comme venant étayer la plausibilité et la sécurité relative du traitement, et non comme une preuve de cardioprotection. ^{[16] [20]}

L'hypothèse temporelle et l'athérosclérose subclinique (données de niveau substitutif)

Le“hypothèse du timingL'hypothèse du moment opportun repose sur l'idée selon laquelle le traitement hormonal de la ménopause est plus sûr et plus susceptible d'avoir des effets bénéfiques sur le cœur lorsqu'il est instauré peu après la ménopause, alors que les vaisseaux sanguins sont encore en bonne santé et réactifs aux œstrogènes, plutôt que plusieurs années plus tard, lorsque l'athérosclérose peut déjà être installée.” estime que le traitement hormonal substitutif (THS) est plus sûr, et peut-être même vasoprotecteur, lorsqu'il est instauré au début de la ménopause, alors que la endothéliumL'endothélium est la doublure ultra-mince et glissante située à l'intérieur de chaque vaisseau sanguin. Il n'a l'épaisseur d'une seule cellule. exprime toujours le récepteur alpha des œstrogènes (ERα) et réagit à l'estradiol par le biais de oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS)La synthase endothéliale de l'oxyde nitrique (eNOS) est l'enzyme présente dans les cellules qui tapissent les artères et chargée de produire de l'oxyde nitrique, qui détend les vaisseaux sanguins et empêche la formation de caillots ; en cas de résistance à l'insuline, une altération de la signalisation au niveau des récepteurs de l'insuline entraîne une régulation à la baisse de l'eNOS, ce qui réduit la disponibilité de l'oxyde nitrique et favorise l'apparition d'une surface artérielle adhésive et pro-inflammatoire./oxyde nitriqueLe monoxyde d'azote est un gaz produit par la paroi de vos vaisseaux sanguins pour leur indiquer de se détendre et de s'élargir. (NO) et le récepteur des œstrogènes couplé aux protéines G (GPER) ; une apparition tardive dans un système vasculaire vieillissant et encombré de plaques pourrait au contraire favoriser les processus pro-inflammatoires et ceux médiés par les métalloprotéinases matricielles (MMP) plaqueLa plaque est une accumulation de cholestérol, de cellules immunitaires, de tissu cicatriciel et de calcium à l'intérieur de la paroi d'une artère. déstabilisation. Il s'agit d'une hypothèse fondée sur des mécanismes, étayée principalement par des données de substitution. ^[5]

L'étude ELITE a randomisé 643 femmes (stratifiées selon un critère de durée de la ménopause : < 6 ans vs ≥ 10 ans) pour recevoir soit 1 mg/jour de 17β-estradiol par voie orale (associé à un gel vaginal de progestérone micronisée), soit un placebo. La progression de l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT) différait selon le groupe (P = 0,007 pour l'interaction) : dans le groupe « précoce », elle était de 0,0044 mm/an avec l'estradiol contre 0,0078 mm/an avec le placebo (P = 0,008), sans bénéfice observé dans le groupe « tardif ». L’étude ELITE a utilisé de l’estradiol oral — et non transdermique — ; il s’agit d’un essai utilisant un critère de substitution (l’épaisseur intima-média carotidienne) plutôt que d’un essai sur les événements cardiovasculaires majeurs (MACE), et son critère d’évaluation secondaire (tomodensitométrie coronarienne) s’est révélé nul, même au stade précoce ; elle corrobore donc les résultats vasculaires liés à l’hypothèse du moment d’administration, et non la sécurité coronarienne du traitement promu. ^[5]

L'étude KEEPS a comparé un traitement oral à base de CEE à 0,45 mg/jour et un traitement transdermique à base d'E2 à 50 µg/jour (chacun associé à de la progestérone micronisée cyclique à raison de 200 mg × 12 jours/mois) à un placebo chez 727 femmes dans les trois ans suivant la ménopause (CAC initial < 50 Unités d'AgatstonLes unités d'Agatston sont des unités de notation standardisées utilisées pour quantifier le calcium coronarien sur un scanner, calculées à partir de la densité et de la surface des lésions calcifiées ; un score de zéro indique l'absence de plaque calcifiée détectable, tandis que les scores égaux ou supérieurs à 300 — observés exclusivement dans le groupe des athlètes de l'étude UK Masters — reflètent une calcification importante.). Sur une période de 48 mois, aucun des deux schémas thérapeutiques n’a modifié de manière significative l’épaisseur intima-média carotidienne (CIMT) par rapport au placebo ; seule une tendance non significative concernant le CAC a favorisé le CEE par voie orale. Dans une analyse secondaire, l’association entre la graisse paracardique et le CAC a été modifiée par le traitement (P = 0,02) et s’est avérée significative uniquement dans le groupe transdermique, tandis que l’EEc par voie orale était associée à une accumulation plus lente de graisse épicardique — ce que les chercheurs ont présenté comme générateur d’hypothèses, et non comme une preuve de résultat. ^{[6] [7]}

La revue Cochrane portant sur 19 essais cliniques consacrés à l'hormonothérapie orale (40 410 femmes) a montré que le début du traitement moins de 10 ans après la ménopause était associé à une mortalité toutes causes confondues plus faible (RR 0,70, IC 95% : 0,52–0,95) et à une incidence plus faible de cardiopathie coronarienne (RR 0,52, IC 95% : 0,29–0,96), mais un risque persistant de thromboembolie veineuse (RR 1,74), tandis qu’un début plus tardif ne conférait aucun bénéfice en termes de mortalité ou de maladie coronarienne et augmentait le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) (RR 1,21, IC 95% : 1,06–1,38). Ces estimations des bénéfices proviennent de l’HT par voie orale ; elles ne peuvent donc pas être transposées directement aux traitements transdermiques. ^[4]

Données relatives à la thromboembolie et aux AVC (essentiellement issues d'études observationnelles)

Les œstrogènes par voie orale doublent approximativement le risque de TEV (RR méta-analytique ≈ 1,9) par le biais d’une activation hépatique de la coagulation ; l’estradiol transdermique n’est pas significativement associé à une augmentation du risque de TEV (RR ≈ 1,0), et la progestérone micronisée n’a pas d’effet. Ces comparaisons reposent principalement sur des méta-analyses et des études de cohortes observationnelles et sont sujettes à facteur de confusionLa confusion se produit lorsqu'un troisième facteur caché donne l'impression que deux choses sans rapport sont liées. en fonction de l'indication et du choix du médicament prescrit. ^{[13] [10] [12]}

Pour accident vasculaire cérébral ischémiqueUn AVC ischémique survient lorsque la circulation sanguine vers une partie du cerveau est interrompue et que le tissu cérébral commence à se nécroser., l'analyse cas-témoins française issue de l'étude E3N a mis en évidence un risque accru avec les œstrogènes par voie orale (rapport de cotes [OR] : 1,58 ; IC 95 % : 1,01–2,49), mais pas avec ceux par voie transdermique (OR : 0,83, IC 95 % : 0,56–1,24) ; la progestérone micronisée (OR 0,78), les prégnanes (OR 1,00) et les nortestostérones (OR 1,26) présentaient un effet neutre, tandis que les norprégnanes étaient associés à un risque accru (OR 2,25, IC 95% : 1,05–4,81). Une cohorte nationale danoise a également examiné les AVC en fonction du type de THS. Les chercheurs ont estimé que le passage d’un traitement oral/synthétique à un traitement transdermique/micronisé permettrait d’éviter jusqu’à environ 3 000 AVC par an pour un million d’utilisatrices — il s’agit d’une projection, et non d’un critère d’évaluation d’essai clinique, et elle repose sur des données observationnelles. ^{[9] [11]}

État des connaissances : quels éléments corroborent l'existence d'un signal de bénéfice — et pourquoi cela ne constitue pas une preuve

Il convient de préciser clairement où en est réellement la recherche dans ce domaine, car “ aucun essai randomisé n’a démontré de bénéfice ” et “ il n’existe aucune preuve de bénéfice ” ne sont pas des affirmations équivalentes. Plusieurs séries de données, comparant chacune le traitement hormonal à l’absence de traitement hormonal (placebo ou absence de traitement), vont dans un sens favorable pour les femmes qui commencent le traitement tôt — elles ne répondent toutefois pas aux critères requis pour justifier une allégation préventive.

Tout d'abord, le seul essai randomisé portant sur des critères d'évaluation objectifs. L'étude danoise sur la prévention de l'ostéoporose (DOPS) a randomisé 1 006 femmes récemment ménopausées (âge moyen : environ 50 ans) pour recevoir soit de l'estradiol par voie orale (associé à de l'acétate de noréthistérone chez celles qui avaient encore un utérus), soit aucun traitement. Au bout d’environ 10 ans, le critère de jugement composite principal (décès, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) a été observé chez 16 femmes traitées contre 33 non traitées — soit une réduction de près de moitié du nombre d’événements — sans augmentation du risque de cancer du sein, de thromboembolie veineuse ou d’accident vasculaire cérébral. Il s’agit là du signal le plus probant issu d’une étude randomisée avec des critères d’évaluation cliniques concrets en faveur d’une initiation précoce du traitement par rapport à l’absence de traitement. ^[25]

Pourquoi le DOPS est un indicateur suggestif mais non déterminant : il s’agissait d’une étude ouverte (non aveugle), elle avait été conçue et dimensionnée pour évaluer les fractures plutôt que les événements cardiovasculaires, le nombre d’événements était faible, et elle utilisait un traitement oral à base d’estradiol et de noréthistérone — et non le traitement transdermique associant estradiol et progestérone micronisée sur lequel porte la présente revue. Il convient notamment de noter que, dans les analyses groupées, la réduction des événements coronariens liée à une initiation précoce de la prise atteint le seuil de signification statistique en grande partie grâce à l’inclusion de l’étude DOPS ; le fait de limiter la méta-analyse aux essais en double aveugle atténue cet effet. L’étude DOPS fait pencher la balance vers la plausibilité ; elle ne tranche toutefois pas la question. ^[25]

Deuxièmement, les méta-analyses comparant une prise en charge précoce à l'absence de traitement. La revue Cochrane a montré que les femmes commençant un traitement hormonal moins de 10 ans après la ménopause présentaient une mortalité toutes causes confondues plus faible (RR 0,70) et un risque de maladie coronarienne plus faible (RR 0,52) par rapport au groupe placebo ou sans traitement, bien qu’un risque de thromboembolie veineuse persiste ; un début plus tardif ne présentait pas ces bénéfices et était associé à une augmentation des accidents vasculaires cérébraux. Des méta-analyses indépendantes menées par Salpeter et ses collègues ont également fait état d’une mortalité plus faible dans les essais portant sur des femmes plus jeunes et d’une réduction d’environ un tiers des événements coronariens chez les femmes ayant commencé le traitement plus jeunes par rapport à celles ayant commencé plus tard. Ces analyses regroupent principalement des traitements par voie orale et sont limitées par l’hétérogénéité et les faibles taux d’événements. ^{[4] [26] [27]}

Troisièmement, les données issues d'études randomisées sur des modèles de substitution et les données mécanistiques. L'étude ELITE a montré que, par rapport au placebo, l'estradiol par voie orale ralentissait la progression de l'épaisseur intima-média carotidienne chez les femmes dans les 6 ans suivant la ménopause, mais pas chez celles dont la ménopause remontait à plus de 10 ans — un indicateur de substitution biologiquement cohérent. La biologie endothéliale (signalisation ERα/eNOS/oxyde nitrique dans le système vasculaire sain) fournit un mécanisme plausible. Les comparaisons observationnelles entre les différentes voies d’administration favorisent systématiquement l’estradiol transdermique et la progestérone micronisée en termes de sécurité vis-à-vis des risques thrombotiques et d’AVC, par rapport au CEE oral et aux progestatifs de synthèse. ^{[5] [9]}

Quatrièmement, les indications fournies par la WHI elle-même concernant un début précoce du traitement. Bien que l’étude WHI ait globalement mis en évidence des effets néfastes, ses analyses pré-spécifiées portant sur le moment d’initiation et l’âge indiquent le contraire pour les femmes ayant commencé un traitement précoce. Dans l’analyse groupée de l’étude WHI portant sur le moment d’initiation, la maladie coronarienne (CHD) rapport des cotesUn rapport des risques instantanés compare la rapidité avec laquelle les événements se produisent dans deux groupes. Un rapport de 0,75 signifie que les événements se sont produits à un rythme égal aux trois quarts dans le groupe traité. était de 0,76 (IC à 95 % : 0,50–1,16) chez les femmes dans les 10 ans suivant la ménopause, contre 1,28 (1,03–1,58) chez celles dont la ménopause remontait à ≥ 20 ans (P pour la tendance = 0,02). Dans l’essai portant spécifiquement sur l’œstrogène seul, les femmes âgées de 50 à 59 ans présentaient un risque composite de maladie coronarienne significativement plus faible (HR 0,66, IC 95 % 0,44–0,97) et, lors d’un suivi prolongé, un risque plus faible d’infarctus du myocarde (HR 0,60), de MC (HR 0,65) et de mortalité totale (HR 0,78). L’étude secondaire complémentaire sur le calcium coronaire a révélé que les femmes âgées de 50 à 59 ans randomisées dans le groupe œstrogènes présentaient, plusieurs années plus tard, un score de calcium coronaire plus faible (score moyen de 83,1 contre 123,1), avec un risque d’un taux élevé de calcium globalement inférieur d’environ 30 à 40% et d’environ 60% chez les femmes respectant leur traitement — un signe d’imagerie randomisé indiquant une charge athéroscléreuse moindre. ^{[28] [29]}

Des signaux positifs, clairement mis en avant. En résumé, les données favorables — toutes comparées à l’absence de traitement hormonal chez les personnes ayant commencé tôt — sont les suivantes :

• DOPS : un essai randomisé dans lequel le début précoce du traitement a permis de réduire de moitié environ le risque combiné de décès, insuffisance cardiaqueL'insuffisance cardiaque signifie que le cœur ne pompe pas assez bien pour répondre aux besoins du corps. Ce nom est trompeur : cela ne signifie pas que le cœur s'est arrêté., et d'infarctus du myocarde (16 contre 33 cas), sans augmentation du nombre de cas de cancer, de thromboembolie veineuse ou d'accident vasculaire cérébral.
• Étude WHI : traitement à base d'œstrogènes seuls, femmes âgées de 50 à 59 ans : une réduction significative des risques de maladie coronarienne (HR = 0,66), d’infarctus du myocarde (HR = 0,60) et de mortalité globale (HR = 0,78), ainsi qu’une diminution du calcium coronarien visible à l’imagerie.
• Cochrane : une mise en place précoce est associée à une baisse de la mortalité toutes causes confondues (RR 0,70) et des maladies coronariennes (RR 0,52).
• Méta-analyses Salpeter : une mortalité plus faible dans les essais menés chez les femmes plus jeunes et environ 32% d'événements coronariens en moins chez les femmes plus jeunes par rapport aux femmes plus âgées ayant commencé le traitement.
• ELITE : carotide ralentie athéroscléroseL'athérosclérose est la maladie à l'origine de la plupart des crises cardiaques et de nombreux accidents vasculaires cérébraux. Des particules de cholestérol se coincent dans la paroi d'une artère, le corps envoie des cellules immunitaires pour nettoyer, et au fil des ans, ce désordre durcit pour former de la plaque. évolution en cas de traitement précoce — un signal de substitution issu d'une étude randomisée, concordant avec ce qui précède.

Il convient toutefois d'apporter une précision concernant ces points : dans l'étude DOPS, les événements cardiovasculaires ne constituaient pas le critère d'évaluation principal (l'essai avait été conçu pour la prévention des fractures) et le nombre absolu d'événements était faible ; par conséquent, bien qu'issu d'une étude randomisée, ce signal concernant les résultats clairs vient plutôt étayer l'hypothèse qu'il ne la confirme de manière définitive.

Ce qui manque. Ces signaux sont convergents et vont dans le même sens, mais chacun d'entre eux comporte une réserve : l'étude DOPS était une étude en ouvert, dont la puissance statistique était insuffisante et qui utilisait un traitement par voie orale ; les résultats de la WHI concernant l'initiation précoce proviennent d'analyses de sous-groupes (et la réduction significative des maladies coronariennes concerne le groupe sous œstrogènes seuls) ; le bénéfice de l’initiation précoce mis en évidence par la méta-analyse dépend en partie de l’étude DOPS ouverte, et s’atténue lorsqu’on se limite aux essais en double aveugle ; enfin, les études ELITE/KEEPS ont mesuré des marqueurs indirects et non des événements (l’étude KEEPS n’a pas montré de résultat significatif concernant l’épaisseur intima-média carotidienne [CIMT]). Surtout, il n’existe aucun essai randomisé, en aveugle et suffisamment puissant portant sur l’association de 17β-estradiol transdermique et de progestérone micronisée, utilisant les événements cardiovasculaires indésirables majeurs comme critère d’évaluation principal. En résumé, on observe un signal de bénéfice réel et cohérent en faveur d’une initiation précoce par rapport à l’absence de traitement — suffisamment solide pour être souligné, mais pas suffisamment pour constituer une preuve en faveur de ce schéma thérapeutique moderne spécifique. ^{[25] [28] [5]}

Extrapolation à partir des œstrogènes par voie orale : les limites de la littérature clinique actuelle

Un élément d'interprétation essentiel se dégage des données ci-dessus : la quasi-totalité des effets cardiovasculaires positifs observés dans ce domaine ont été obtenus grâce à l'œstrogène par voie orale. Cela revêt une double importance qui va dans le sens du traitement transdermique, plutôt que de le remettre en cause.

Tout d'abord, les œstrogènes par voie orale présentaient l'avantage d'une initiation précoce, tout en comportant un inconvénient. Les œstrogènes par voie orale doublent approximativement le risque de thromboembolie veineuse et augmentent le risque d'AVC ischémique par le biais d'une activation hépatique de la coagulation. Pourtant, chez les femmes ayant commencé un traitement précoce, les bénéfices coronariens et en termes de mortalité se sont tout de même manifestés : le signal favorable observé dans l’étude DOPS, dans le sous-groupe des 50-59 ans de la WHI et dans les méta-analyses portant sur le traitement précoce était suffisamment fort pour coexister avec ce risque thrombotique. Le bilan cardiovasculaire global de l’œstrogène oral chez les femmes plus jeunes était favorable malgré un risque inhérent de thrombose, et non en l’absence d’un tel risque. ^{[25] [28] [4]}

Deuxièmement, les avantages et les inconvénients découlent de mécanismes distincts. Les effets bénéfiques de l’œstrogène sur le système vasculaire sont médiés par des récepteurs : activation de la voie de signalisation ERα/eNOS/oxyde nitrique, modifications favorables des taux de LDL et lipoprotéineUne lipoprotéine est un tout petit paquet qui transporte les graisses et le cholestérol dans votre circulation sanguine. Comme la graisse ne se dissout pas dans l'eau, elle a besoin d'une enveloppe protéique pour voyager.(a), une amélioration de la fonction endothéliale et des effets anti-inflammatoires — et ces effets sont également obtenus avec l’œstradiol 17β transdermique, qui atteint les mêmes récepteurs systémiques. Le risque thrombotique, en revanche, résulte spécifiquement du métabolisme de premier passage hépatique imposé par la voie orale et évité par la voie transdermique. La suppression du métabolisme de premier passage élimine donc le principal risque cardiovasculaire tout en préservant les effets vasculaires de l’œstrogène médiés par les récepteurs, et les comparaisons observationnelles entre les voies d’administration vont dans le même sens : l’estradiol transdermique associé à de la progestérone micronisée présente un risque neutre de thromboembolie veineuse et d’accident vasculaire cérébral ischémique, tout en préservant les effets métaboliques de l’œstrogène. ^{[9] [10] [13]}

L'extrapolation logique. Si l’œstrogène administré par voie orale présente un bénéfice cardiovasculaire net en cas de traitement précoce tout en comportant un risque thrombotique, on peut alors raisonnablement s’attendre à ce que l’estradiol transdermique — qui préserve les effets vasculaires de l’œstrogène médiés par les récepteurs sans ce risque — offre un profil cardiovasculaire net équivalent, voire meilleur. Il s’agit là de l’argument le plus solide en faveur du traitement moderne ; il s’agit d’un argument mécanistique, de nature synthétique, plutôt que d’un résultat d’essai clinique direct. ^{[28] [9]}

Pourquoi n'existe-t-il pas encore d'essais cliniques avec des critères d'évaluation objectifs ?. L'absence de données définitives sur les résultats de l'estradiol transdermique associé à la progestérone micronisée reflète les limites de la littérature clinique disponible plutôt qu'une preuve directe allant à l'encontre de ses bienfaits. Les patchs transdermiques et la progestérone micronisée par voie orale constituent un traitement de référence relativement récent ; les essais cliniques à grande échelle portant sur les résultats cardiovasculaires sont lents et coûteux ; et depuis l’étude WHI, le secteur a largement cessé de lancer des essais cliniques évaluant les résultats des traitements hormonaux. Aucun essai en aveugle, doté d’une puissance statistique suffisante, portant sur ce traitement et ayant pour critère d’évaluation principal les événements cardiovasculaires indésirables majeurs n’a été mené à terme — il s’agit d’une lacune dans les études menées, et non d’un essai ayant donné un résultat négatif. ^{[1] [3]}

Une limite raisonnable à l'extrapolation. Le « bridging » est une hypothèse, et non une identité. Modifier le schéma thérapeutique n’a pas pour seul effet de modifier le risque de thrombose : l’étude KEEPS a suggéré que l’estradiol transdermique ne reproduisait pas le pouvoir hypolipidémiant hépatique des œstrogènes oraux et que, chez les femmes présentant une accumulation rapide de graisse paracardique, il ne ralentissait pas l’élargissement des artères coronaires calcificationLa calcification se produit lorsque du calcium se dépose dans une plaque, durcissant une partie de celle-ci pour la rendre semblable à de l'os.. Ainsi, si la voie transdermique permet vraisemblablement de préserver la plupart des bienfaits vasculaires des œstrogènes tout en éliminant leurs principaux effets néfastes, certains effets liés au circuit porte pourraient ne pas être reproduits. Cette extrapolation est solide et vérifiable — elle ne constitue toutefois pas une preuve, et c’est précisément la question qu’un futur essai clinique axé sur les résultats devrait permettre de trancher. ^{[6] [7]}

Comparaison avec des données probantes avérées concernant les résultats en matière de réduction du LDL

Étant donné que cet article traite des effets des œstrogènes sur les lipides, il convient de préciser clairement à quoi ressemblent les données probantes concernant les paramètres lipidiques — et que la THM ne répond pas à ces critères. Dans le CholestérolLe cholestérol est une substance cireuse dont votre corps a besoin. Il entre dans la composition des parois cellulaires, des hormones, de la vitamine D et de la bile qui digère vos aliments. Vous en mettriez sans lui. Méta-analyse du groupe Treatment Trialists (170 000 participants, 26 essais) : chaque réduction de 1,0 mmol/L du LDL-C a entraîné une diminution des événements vasculaires majeurs d’environ 22% (RR 0,78, IC à 95 % : 0,76–0,80) et la mortalité toutes causes confondues d’environ 10%, sans seuil particulier ; l’analyse de 2012 portant sur les patients à faible risque (27 essais, 175 000 participants) a montré une diminution d’environ 11 événements vasculaires majeurs pour 1 000 sur 5 ans par 1,0 mmol/L, même avec un risque à 5 ans inférieur à 10%. ^{[16] [17]}

Des essais cliniques spécifiques sur les terminaux viennent étayer cette conclusion. JupiterL'étude JUPITER a évalué une statine chez des personnes dont le taux de cholestérol était normal mais dont le taux de CRP était élevé, ce qui suggérait une inflammation cachée. (rosuvastatineLa rosuvastatine, vendue sous le nom de Crestor, est la statine la plus puissante disponible et reste en grande partie dans le foie plutôt que de se propager dans le corps. (chez 17 802 adultes présentant un faible taux de LDL et un taux élevé de CRP) a été interrompue prématurément en raison de ses effets bénéfiques ; IMPROVE-ITL'étude IMPROVE-IT a ajouté de l'ézétimibe à une statine après une crise cardiaque, testant si la réduction du LDL par un mécanisme autre qu'une statine serait bénéfique. a montré que l'ajout de ézétimibeL'ézétimibe est un comprimé qui empêche vos intestins d'absorber le cholestérol. à un statineUne statine ralentit l'enzyme que votre foie utilise pour fabriquer le cholesterol. Votre foie réagit en extrayant plus de cholesterol de votre sang, ce qui est la veritable source de bienfaits. après syndrome coronarien aiguLe syndrome coronarien aigu (SCA) est le terme générique désignant toute diminution soudaine du flux sanguin vers le cœur — de l'angor instable à l'infarctus du myocarde caractérisé — causée par la rupture ou l'érosion soudaine d'une plaque d'athérome. une réduction modeste mais significative des événements, confirmant que la réduction du LDL constitue un bénéfice commun à toutes les classes de médicaments. FOURIERFOURIER a évalué l'évocumab, un inhibiteur de PCSK9, chez des patients présentant déjà une maladie cardiovasculaire et traités par des statines. (évocumabL'évoculumab est un médicament injectable contre le cholestérol de la famille des inhibiteurs de la PCSK9, administré généralement toutes les deux à quatre semaines.) a permis de réduire le critère de jugement composite principal (HR 0,85 ; 9,81 TP9T contre 11,31 TP9T), et ODYSSEYODYSSEY OUTCOMES a évalué l'alirocumab chez des patients se remettant d'une crise cardiaque récente. RÉSULTATS (alirocumabL'alirocumab, vendu sous le nom de Praluent, est un anticorps injectable qui bloque PCSK9, administré toutes les deux à quatre semaines. après un syndrome coronarien aigu) a permis de réduire le critère d'évaluation principal (HR 0,85 ; 9,5% contre 11,1%) ainsi que la mortalité toutes causes confondues (HR 0,85). ^{[18] [19] [20] [21]}

C'est justement ce contraste qui est important : contrairement aux statines, à l'ézétimibe et à Inhibiteurs de PCSK9Un inhibiteur de la PCSK9 est un médicament qui bloque cette protéine destructrice de cholestérol, laissant plus de sites de liaison disponibles pour éliminer les particules du sang. — dont les bienfaits cardiovasculaires sont établis par des essais randomisés avec critères d’évaluation finaux et des méta-analyses portant sur chaque participant, et qui constituent le fondement des recommandations de prévention de l'ACC/AHA et de l'ESC —, le traitement hormonal de la ménopause ne s'appuie pas sur des données aussi directes concernant la réduction des événements ASCVD et ne doit pas être présenté comme une stratégie hypolipidémiant ou cardioprotectrice d'une efficacité équivalente. Le THM est indiqué pour les symptômes vasomoteurs et la préservation osseuse, et non pour la prévention cardiovasculaire. ^{[22] [23]}

Lipides et lipoprotéine (a) : note explicative

Contrairement à ce que l’on pourrait croire, le métabolisme de premier passage hépatique qui rend les œstrogènes oraux moins propices à la coagulation en fait également un modificateur lipidique plus puissant : les œstrogènes oraux réduisent davantage le LDL et la Lp(a) que l’estradiol transdermique (réductions de la Lp(a) d’environ 22 à 381 TP9T pour la voie orale contre environ 8 à 171 TP9T pour la voie transdermique dans les comparaisons randomisées), tout en augmentant les triglycérides ; le traitement transdermique n’a pas d’effet sur les triglycérides. Le choix de la voie d’administration est donc un compromis : la voie transdermique optimise la sécurité sur le plan thrombotique et hépatique ; la voie orale offre une réduction plus marquée de la Lp(a) et du LDL — bien qu’aucun essai clinique n’ait évalué le choix de la voie d’administration en fonction du taux de Lp(a). ^{[14] [15]}

Précisions concernant la prévention des maladies cardiovasculaires

En effet, une idée fausse très répandue dans le grand public veut que traitement hormonal substitutifLe traitement hormonal substitutif, ou THS, consiste à administrer des œstrogènes — parfois associés à de la progestérone — aux femmes dont les taux ont chuté à la ménopause. prévenir les maladies cardiovasculaires, la position adoptée dans cette revue doit être sans ambiguïté. Le traitement hormonal peut améliorer plusieurs marqueurs de risque cardiovasculaire et présenter un profil de risque plus favorable lorsqu’il est instauré rapidement après la ménopause, en particulier avec de l’estradiol transdermique et de la progestérone micronisée. Cependant, les changements favorables en matière de facteurs de risqueUn facteur de risque est quelque chose qui augmente votre probabilité de développer une maladie : des particules de cholestérol élevées, une tension artérielle élevée, le tabagisme, le diabète, des antécédents familiaux. n'ont pas donné lieu à des données randomisées définitives attestant d'une réduction des risques d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de mortalité cardiovasculaire ou d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE). En résumé :

• Le traitement hormonal peut être utilisé pour la prise en charge des symptômes et la santé osseuse.
• Certaines formulations (estradiol transdermique associé à de la progestérone micronisée) semblent plus sûres que d'autres (CEE par voie orale associé à des progestatifs synthétiques) du point de vue cardiovasculaire.
• L'hormonothérapie ne doit pas être prescrite principalement pour prévenir ou traiter les maladies cardiovasculaires.
• L'hormonothérapie ne doit pas être considérée comme ayant une efficacité équivalente à celle des traitements éprouvés de prévention cardiovasculaire, tels que les statines, l'ézétimibe ou PCSK9Le PCSK9 est une protéine produite par votre foie qui détruit les points d'amarrage que votre foie utilise pour éliminer le cholestérol de votre sang. inhibiteurs.

Recommandations et pratique clinique

Les recommandations consensuelles (recommandations ACC/AHA sur le cholestérol ; recommandations ESC sur la prévention cardiovasculaire) mettent l’accent sur la réduction du LDL-C à l’aide de statines, d’ézétimibe et d’inhibiteurs de la PCSK9 à des fins de prévention, et stipulent que le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit pas être instauré dans le cadre de la prévention cardiovasculaire primaire ou secondaire ; la formulation exacte de l’ESC concernant la ménopause devra être vérifiée lors de la vérification finale des références. L'hormonothérapie substitutive (HTS) est principalement indiquée pour le traitement des symptômes vasomoteurs gênants et la prévention de la perte osseuse liée à la ménopause chez des femmes soigneusement sélectionnées. ^{[22] [23]}

Stratification des risques avant le début du traitement et schéma thérapeutique recommandé

Dépister les facteurs de risque traditionnels et spécifiques aux femmes (prééclampsieLa prééclampsie est une hypertension artérielle dangereuse qui survient pendant la grossesse et s'accompagne souvent de la présence de protéines dans les urines., diabète gestationnelLe diabète gestationnel est une hyperglycémie qui apparaît pendant la grossesse et qui disparaît généralement après l'accouchement., ménopause précoce, SOPK) ; l’évaluation du CAC permet d’affiner la classification du risque intermédiaire. Une charge de CAC nettement élevée (par exemple, ≥ 100 AU ou ≥ 75e percentile) justifie une prudence au cas par cas et favorise généralement une prise en charge non hormonale — considérée comme une contre-indication relative et non absolue, puisqu’aucune recommandation ne désigne une valeur unique de CAC comme un obstacle absolu. Pour les femmes symptomatiques situées dans les 10 ans suivant la ménopause et présentant un risque faible à modéré, l’estradiol 17β transdermique à la dose efficace la plus faible (généralement ≤ 50 µg/jour) associé à de la progestérone micronisée par voie orale (100 mg/jour en traitement continu ou 200 mg en traitement cyclique × 12 jours/mois) constitue le traitement privilégié pour des raisons de sécurité. ^{[6] [9] [13]}

Résumé du niveau de preuve

Catégorie de critère d'évaluation et statut d'accès par source (les essais visant à réduire le LDL ont été inclus uniquement à titre de référence externe pour les critères d'évaluation cliniques) :

Étude	Formulation / voie d'administration	Type de terminal	Éléments de preuve	Accès
WHI [1]	CEE + MPA par voie orale	Critères d'évaluation cliniques objectifs issus d'essais randomisés	Fort	Complet
HERS [2]	CEE+MPA oral (2e prévision)	Critères d'évaluation cliniques objectifs issus d'essais randomisés	Fort	Résumé
Mortalité dans le cadre de l'étude WHI [3]	CEE ± MPA par voie orale	Étude randomisée, mortalité sur 18 ans	Fort	Résumé uniquement
Cochrane [4]	HT par voie orale (données regroupées)	méta-analyse d'essais cliniques randomisés	Modéré	Complet
ELITE [5]	E2 par voie orale + P4 par voie vaginale	Étude randomisée avec groupe témoin (CIMT)	Modéré	Complet
DOPS [25]	E2 par voie orale ± NETA vs aucun traitement	Essai randomisé sur un composite dur (en ouvert)	Modéré (signal)	Complet
WHI : traitement par œstrogènes seuls, 50-59 ans [28,29]	CEE par voie orale vs placebo	Sous-groupe de l'essai contrôlé randomisé (ECR) + imagerie de la calcification coronarienne (CAC)	Modéré (signal)	Résumé/Texte intégral
KEEPS [6,7]	CEE par voie orale / E2 par voie transdermique	Étude randomisée avec groupe témoin (CIMT/CAC)	Modéré	Résumé/Texte intégral
Canonico/Løkkegaard [9,11]	Voie orale ou transdermique	AVC/TEV observés	Faible à modéré	Texte intégral / Résumé
CTT, FOURIER, ODYSSEY [16,17,20,21]	Statines/PCSK9 (référence LDL)	Critères d'évaluation cliniques objectifs issus d'essais randomisés	Fort (à titre de référence uniquement)	Résumé/Texte intégral

Conclusions

Les effets cardiovasculaires positifs méritent d’être clairement soulignés. Par rapport à l’absence de traitement hormonal, une mise en place précoce a été associée à un bénéfice significatif selon plusieurs sources de données : un essai randomisé (DOPS) dans lequel le critère composite associant décès, insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde a été réduit de près de moitié ; le sous-groupe de la WHI composé de femmes âgées de 50 à 59 ans sous œstrogènes seuls, qui présentait une diminution significative de la maladie coronarienne (HR 0,66), des infarctus du myocarde (HR 0,60) et de la mortalité totale (HR 0,78), ainsi qu’une réduction du calcium coronarien visible à l’imagerie ; des réductions, mises en évidence par méta-analyse, de la mortalité toutes causes confondues (RR 0,70) et des maladies coronariennes (RR 0,52) chez les femmes ayant commencé le traitement précocement ; une réduction d’environ un tiers des événements coronariens chez les femmes plus jeunes dans les analyses du Salpeter ; et un ralentissement de l’athérosclérose carotidienne dans l’étude ELITE. Ces résultats sont cohérents dans leur orientation et se concentrent, comme le prédit l’hypothèse du moment d’intervention, chez les femmes qui commencent le traitement à l’approche de la ménopause. ^{[25] [28] [29] [4] [5]}

En termes de formulation, l’association de l’œstradiol 17β transdermique et de la progestérone micronisée par voie orale présente un profil thromboembolique, vasculaire cérébral et métabolique plus favorable que l’association CEE/MPA par voie orale ; il s’agit donc du traitement le mieux à même d’offrir les avantages d’une mise en place précoce tout en minimisant les risques associés. Étant donné que les résultats positifs ont été obtenus avec un œstrogène oral malgré son risque de coagulation, et que ce risque est un phénomène spécifique à la voie d’administration (premier passage hépatique) que la voie transdermique permet d’éviter tout en préservant les bienfaits vasculaires de l’œstrogène médiés par les récepteurs, il est raisonnable d’en déduire que l’estradiol transdermique devrait conserver ce signal bénéfique sans les effets indésirables qui le contrebalancent. L’absence d’essai clinique avec critère d’évaluation principal pour ce traitement reflète sa relative nouveauté et l’arrêt, après l’étude WHI, des essais cliniques sur les résultats des traitements hormonaux — il s’agit d’une limite de la littérature disponible en matière d’essais cliniques plutôt que d’une preuve directe allant à l’encontre de ses bienfaits. ^{[9] [13] [28]}

Ce sont des indices, pas des preuves. L’essai portant sur un critère d’évaluation principal (DOPS) était ouvert et présentait une puissance statistique insuffisante ; il utilisait un traitement par voie orale ; les bénéfices mis en évidence par la WHI proviennent de résultats observés dans des sous-groupes ; le bénéfice global lié à une initiation précoce dépend en partie de l’essai ouvert DOPS ; et les études ELITE/KEEPS ont mesuré des marqueurs de substitution plutôt que des événements cliniques. Il n’existe aucun essai MACE randomisé, en aveugle et doté d’une puissance statistique suffisante portant sur l’estradiol transdermique associé à la progestérone micronisée, et les données concernant la mortalité et les maladies coronariennes (MC) en cas de traitement précoce proviennent en grande partie de schémas thérapeutiques oraux. ^{[25] [28] [5]}

La conclusion qui s'impose est donc nuancée : parmi les options de traitement hormonal systémique, l’estradiol transdermique associé à de la progestérone micronisée est généralement considéré comme le traitement de choix, pour des raisons de sécurité thrombotique et métabolique, chez les femmes symptomatiques en début de ménopause et correctement sélectionnées ; les données disponibles — bien qu’elles ne soient pas définitives — indiquent un profil cardiovasculaire favorable par rapport à l’absence de traitement lorsqu’il est instauré précocement. Elle reste toutefois une option destinée au soulagement des symptômes et à la santé osseuse plutôt qu’un traitement de prévention cardiovasculaire, et elle ne repose pas sur des données équivalentes à celles d’un traitement éprouvé visant à réduire le taux de LDL. ^{[1] [3] [22]}

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Access key: “Full” = full text reviewed; “Abstract” / “Abstract-only” = abstract/indexed record reviewed (paywalled full text); “metadata verified” = title/journal/identifiers confirmed via indexing where the abstract was not directly retrievable. Volume/page details, ESC menopause wording, and the Hemelaar pagination should receive a final proof-stage check against the journal of record. An optional mechanistic JCI citation (Kesaniemi & Grundy, J Clin Invest 1982) was suggested in review and may be added if a JCI-level LDL-biology background is desired — confirm details before inclusion.