抄録

アテローム性動脈硬化の 心血管疾患心血管疾患とは、心臓発作、脳卒中、下肢の動脈閉塞など、心臓や血管に関する問題の総称です。. (ASCVD) は、急性期医療の大幅な進歩にもかかわらず、依然として世界的な主要死亡原因であり続けています。現代の予防心臓病学において、ますます認識されているのは アポリポ蛋白アポリポ蛋白とは、血液中の脂肪を運ぶ粒子に結合しているタンパク質です。脂肪と水は混ざらないため、これらのタンパク質は脂肪が血流の中を安全に移動できるようにする包みのような役割を果たします。. Bアポリポ蛋白BアポBは、動脈の壁に詰まってプラークを引き起こす可能性のあるコレステロール粒子のすべての外側に存在するタンパク質です。それらの粒子はそれぞれ、正確に1個のアポBを運んでいます。.）を含む リポタンパク質リポタンパク質とは、脂肪とコレステロールを血流に乗せて運ぶ小さなカプセルのことです。脂肪は水に溶けないため、移動するにはタンパク質の包みが必要です。. 必要かつ因果的な推進力として 動脈硬化動脈硬化は、ほとんど的心筋梗塞と多くの脳卒中の背景にある病気です。コレステロールの粒子が動脈の壁に入り込み、体がそれを掃除するために免疫細胞を送り込み、何年もかけてその堆積物が硬化してプラークになります。.. の証拠によると 遺伝学Genetics is the study of what you inherit from your parents., 流行病学Epidemiology is the study of health patterns in large groups of people — who gets sick, where, and what they had in common., 、およびランダム化試験が支持する 累積暴露Cumulative exposure is the total amount of harmful cholesterol particles your arteries have been soaked in across your entire life — how high, multiplied by how long. ApoB曝露の大きさおよび持続期間が生涯リスクを決定するモデル。本レビューでは、基礎的な生物学的発見、画期的な 臨床試験臨床試験とは、研究者が一方のグループに治療法を施し、もう一方のグループにはプラセボ（偽薬）または標準治療を施して、その結果を比較する研究のことです。., メンデルランダム化Mendelian randomization is a clever research method that uses the genes people were born with as a natural experiment. 研究、および遺伝子ベースの新興治療法。これらは総体として、受動的な治療から 一次予防Primordial prevention is a strategy aimed at stopping the development of cardiovascular risk factors in the first place—rather than treating risk factors or existing disease—by keeping atherogenic exposures near zero from birth or early life. It is distinguished from primary prevention, which targets people who already have risk factors but no clinical disease..

1. 現代の予防パラダイム

急性期の死亡率は 心筋梗塞詳しい項目については心臓発作をご覧ください。. 修飾可能なリスク因子への持続的な曝露により、ASCVDの世界的負担は依然として高いままです 危険因子危険因子とは、高コレステロール粒子、高血圧、喫煙、糖尿病、家族歴など、病気にかかる可能性を高めるものです。.. 。 PURE研究A large prospective cohort study (Prospective Urban Rural Epidemiology) that enrolled over 155,000 individuals from 21 countries spanning low-, middle-, and high-income settings to examine the contribution of modifiable risk factors to cardiovascular disease and mortality; it found that traditional risk factors account for the large majority of cardiovascular events worldwide. 伝統的な危険因子が、世界の多様な集団における心血管イベントの大半を説明することを実証した1].

したがって、予防的心臓病学は、後期段階のイベントの治療から、予防へと移行しつつある 歯垢プラークとは、動脈の壁の内側にコレステロール、免疫細胞、瘢痕組織、カルシウムが蓄積したものです。. 一次予防の概念と一致する戦略である、総合的な形成.

2. LDL受容体とアポBの中心的な役割

脂質低下療法の生物学的基盤は、 LDL受容体LDL受容体は、肝細胞の表面にあるドッキングポートであり、血液中からLDL粒子を捕捉して取り込み、分解する。. (LDL受容体LDLR is the gene that builds the LDL receptor, the docking port your liver uses to pull cholesterol particles out of circulation.) ブラウンとゴールドスタインによって記述された経路 [2]. 肝臓のLDLR発現は血中の アポB含有リポ蛋白リポタンパク質（LDL、IDL、VLDLおよびそれらの残渣を含む）は、それぞれ表面に1分子のアポリポタンパク質Bを結合している。各粒子が動脈壁に捕捉される可能性があるため、コレステロールの質量そのものではなく、粒子数がアテローム性動脈硬化症の主要な要因となっている。. (LDLLDL（低密度リポ蛋白）は、コレステロールを血液中に運ぶ主要な粒子であり、動脈壁に詰まる主原因となるものです。., VLDLVLDL（超低密度リポ蛋白）は、肝臓が中性脂肪を体内の他の部位へと送り出すために作り出す粒子です。. レムナント、Lp(a)）であり、それによりアテローム原性負荷を軽減する。.

スタチンスタチンは、肝臓がコレステロールを作るのに使う酵素の働きを遅らせます。肝臓は血液中からより多くのコレステロールを取り除くことでこれに反応し、そこに真の利益があります。. 阻害する HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductase is the rate-limiting enzyme in the liver's cholesterol biosynthetic (mevalonate) pathway; statins work by competitively blocking it, reducing the liver's own cholesterol production and prompting it to pull more LDL out of the bloodstream., 、LDLR発現をアップレギュレートする。. PCSK9阻害薬A PCSK9 inhibitor is a medicine that blocks that cholesterol-destroying protein, leaving more docking ports available to clear particles from the blood. LDLRの分解を防ぎ、受容体のリサイクルを延長する。 FOURIER試験The FOURIER trial evaluated the PCSK9 inhibitor evolocumab added to statin therapy and demonstrated that aggressively lowering ApoB-containing particles reduced cardiovascular events; analysis also showed that patients who achieved very low LDL-C but retained high hs-CRP still faced elevated residual risk, supporting the dual-risk model of atherogenesis., エボロクマブEvolocumab is an injectable cholesterol medicine in the PCSK9 inhibitor family, usually given every two to four weeks. LDL-Cを約59%低下させ、主要な心血管イベントを有意に減少させた [3] これらの結果は、アポBの低減が大きいほど心血管リスクの低減も大きくなるという原則を裏付けた。.

3. 因果的粒子としてのApoB：累積曝露モデル

Ferenceらが主導した欧州動脈硬化学会（EAS）のコンセンサスステートメントは、アポB含有リポ蛋白がASCVDの原因であることを確立した4]. 循環している総数 動脈硬化惹起性粒子動脈硬化惹起性粒子とは、LDL、IDL、VLDL、リポ蛋白(a)といったアポB含有リポ蛋白のことであり、動脈壁に侵入・停滞してプラークの成長を開始・持続させます。本論文では、プラークの退縮を達成するために大幅かつ持続的に低下させなければならない対象を指す言葉としてこの用語を使用しています。.LDL-C濃度単独ではなく、動脈の曝露量を決定する。.

遺伝学的、疫学的、および臨床試験のデータは、累積負荷モデル（「“コレステロール年数Cholesterol-years is a cumulative-exposure metric that multiplies a person's average LDL-C level (in mg/dL) by the number of years they have carried that level, analogous to pack-years for tobacco. The concept holds that it is the total lifetime burden of apoB-containing lipoproteins, not any single reading, that determines when and how severely atherosclerosis develops.”概念）
リスク ≒ アポリポ蛋白B（ApoB）の量 × 曝露期間.

短期10年 リスク計算ツールA risk calculator estimates your chance of a heart attack or stroke over the next ten years, using your age, cholesterol, blood pressure, and a few other inputs. 将来にわたって長期の曝露を控えている若年者における生涯リスクを過小評価する可能性がある。アポB測定がより正確な指標となる臨床的根拠は 動脈硬化誘発性粒子数The total count of ApoB-containing lipoprotein particles circulating in the bloodstream—including LDL, VLDL remnants, and Lp(a)—as distinct from the cholesterol mass they carry; the European Atherosclerosis Society consensus holds that particle number, best captured by ApoB measurement, is a more accurate predictor of atherosclerotic risk than LDL-C concentration alone. スニダーマン（Sniderman）らによって詳細に論じられている[5].

4. HDLの再評価：なぜHDLを増やす試みは失敗に終わったのか

薬理学的 HDLHDL、すなわち高密度リポタンパク質は、しばしば「善玉コレステロール」と呼ばれる粒子です。組織からコレステロールを回収し、肝臓へ運び戻します。. アポB負荷が変わらない場合、アポBの増加は心血管イベントの減少に繰り返し失敗している。.

その AIM-HIGH試験確立された心血管疾患患者に対し、強度のスタチン療法に徐放性ナイアシンを追加した無作為化試験；HDL-Cを上昇させたにもかかわらず、ナイアシンは心血管イベントの減少をもたらさず、HDL-Cの上昇が因果関係として心臓保護的ではないという証拠となった。. 追加による増分効果は示されなかった ナイアシンナイアシンはビタミンB3であり、非常におおむね高用量ではLDLを低下させ、HDLを上昇させます。. 強化スタチン療法へ6]。 HPS2-THRIVE試験A large randomized trial testing whether adding extended-release niacin plus laropiprant to background statin therapy reduced major vascular events in high-risk patients; it found no meaningful cardiovascular benefit and identified increased rates of serious adverse events, effectively ending niacin as a mainstream cardiovascular therapy. 同様に、主要血管イベントの有意義な減少は示されず、ナイアシン療法に伴う有害事象の増加が確認された7].

これらの臨床試験により、治療標的としてのHDL-Cから関心が離れ、ASCVDリスクの主要な変更可能な駆動因子としてのApoB低減が再確認された。.

5. ベムペド酸：上流のLDLR調節

ベムペド酸Bempedoic acid is a cholesterol-lowering pill that works in the liver, at a point just before where statins act. ATPクエン酸リアーゼ（ACL）を阻害する。ACLは、以下の経路の上流に位置する酵素である コレステロール合成Cholesterol synthesis is your body making its own cholesterol, mostly in the liver. Almost every cell can do it.. 主に肝臓で活性化され、骨格筋では活性化されないため、活性薬物への骨格筋の曝露が制限される。.

の CLEAR OutcomesCLEAR Outcomes was a large trial that tested bempedoic acid in people who couldn't tolerate statins, to see whether it lowered heart attack and stroke risk the way statins do. 治験において、ベムペド酸は減少させた 主要心血管イベント主要心血管イベント、またはMACEとは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中など、研究においてまとめて集計される有害な転帰のグループのことである。. スタチン不耐症の患者において8]. 一方、筋肉関連の副作用は、対照群と比較して有意な増加を示さなかったが、 プラセボプラセボとは、本物の薬が実際にどのような効果をもたらすかを研究者が知るために投与される、偽の治療法（砂糖の錠剤や生理食塩水の注射など）である。., 、より高い利率の 高尿酸血症An elevated level of uric acid in the blood, which can precipitate gout and kidney stones; it was identified as a notable adverse effect of bempedoic acid in the CLEAR Outcomes trial, distinguishing its safety profile from that of statins. および痛風が観察された8したがって、ベムペド酸は、独自の安全性プロファイルを持つ、ApoB低減のための追加的なLDLRを介した戦略となる。.

6. 自然ランダム化比較試験としての遺伝学

メンデルの ランダム化無作為化とは、臨床試験の参加者を偶然によって治療群または対照群に割り当てるプロセスであり、既知および未知の交絡因子が均等に分散されることを保証するものです。しかし、PREDIMEDの研究で監査人が発見したように、無作為化が失敗した場合、両群間には治療効果の見かけを歪めるような違いが生じる可能性があります。. 研究は生涯にわたるLDL/ApoB曝露に関する洞察を提供している。Ferenceらは、生涯にわたる遺伝的なLDL-Cの低値が、以下の著しい減少と関連していることを実証した。 冠動脈疾患冠状動脈疾患は、アスケロスクレロティック・プラーク（動脈硬化性プラーク）の蓄積によって心筋に血液を供給する動脈が狭窄または閉塞する疾患であり、世界中で心筋梗塞および心臓死の主要な原因となっています。. 短期の薬理学的試験で観察されたものよりもリスクが9].

出生時からのLDL-Cの1 mmol/L低下あたりの便益の大きさは、5年間のスタチン試験で通常観察されるリスク低減を上回っており、より早期かつ長期的なApoB低下が生涯にわたるより大きな便益をもたらすという原則を支持している9].

7. RNA医薬と遺伝子編集

PCSK9PCSK9 is a protein made by your liver that destroys the docking ports your liver uses to pull cholesterol out of your blood. siRNA（インクリシランInclisiran is a cholesterol-lowering injection given just twice a year after the first two doses.)

インクリシランは、小干渉RNA（siRNA）を用いて肝臓でのPCSK9産生を阻害する。ORION-1試験およびその後の第3相試験において、インクリシランは、初回投与および3ヶ月後の投与に続き、6ヶ月ごとの維持投与により、LDL-Cを約50%持続的に低下させた[10,11].

CRISPR塩基編集A precision gene-editing technique that chemically converts a single DNA base (letter) in the genome to another without cutting the double strand, enabling permanent and targeted changes to a gene's function; in cardiovascular research it has been used in primates to permanently silence the PCSK9 gene in liver cells, producing lasting LDL reductions from a single treatment. PCSK9

霊長類を用いた研究において、PCSK9の生体内（in vivo）CRISPR塩基編集は、持続的なLDL-Cの低下をもたらした12].この基礎研究は、heart-1（Verve-101）などの初回ヒトゲノム編集臨床試験の科学的根拠を形成するものであり、単一の介入によってApoB含有粒子の長期的な減少を達成することを目指している[12].

8. 現代の脂質低下戦略の比較

参考文献

1. Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, et al. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020;395(10226):795-808. doi:10.1016/S0140-6736(19)32008-2
2. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232(4746):34-47. doi:10.1126/science.3513311
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
4. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
5. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
6. AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267. doi:10.1056/NEJMoa1107579
7. HPS2-THRIVE Collaborative Group, Landray MJ, Haynes R, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-212. doi:10.1056/NEJMoa1300955
8. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
9. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-2639. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017
10. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376(15):1430-1440. doi:10.1056/NEJMoa1615758
11. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. doi:10.1056/NEJMoa1912387
12.  Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T, et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature. 2021;593(7859):429-434. doi:10.1038/s41586-021-03534-y