ملخص
تصلب الشرايين أمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD) لا تزال تمثل السبب الرئيسي للوفيات على مستوى العالم، على الرغم من التقدم الكبير الذي أحرزته الرعاية الحادة. وتزداد أهمية الاعتراف بذلك في مجال طب القلب الوقائي الحديث أبروليپوبروتين بأبوبروتين ب)–تحتوي على البروتينات الدهنية باعتبارها العوامل الضرورية والسببية لـ تصلب الشرايين. أدلة مستمدة من علم الوراثة, علم الوبائيات, ، كما أن التجارب العشوائية تدعم التعرض التراكمي نموذج يحدد فيه مقدار ومدة التعرض لبروتين ApoB مخاطر الإصابة على مدى العمر. تجمع هذه المراجعة بين الاكتشافات البيولوجية الأساسية، والأبحاث البارزة التجارب السريرية, الوراثة العشوائية المندلية الدراسات، والعلاجات الجينية الناشئة التي تُشكل مجتمعة تحولًا من العلاج التفاعلي إلى الوقاية الأولية.

-
نموذج الوقاية الحديث
على الرغم من أن معدل الوفيات الناجمة عن الحالات الحادة احشاء عضلة القلب على الرغم من انخفاضه بشكل كبير، إلا أن العبء العالمي لأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالتمدد الوعائي (ASCVD) لا يزال مرتفعًا بسبب التعرض المستمر لعوامل قابلة للتعديل عوامل الخطر. . دراسة PURE أثبتت الدراسة أن عوامل الخطر التقليدية هي المسؤولة عن غالبية الحوادث القلبية الوعائية في مختلف المجموعات السكانية حول العالم [1].
وبالتالي، فإن طب القلب الوقائي يتحول من علاج المضاعفات في المراحل المتأخرة إلى الوقاية منها لوحة التشكيل برمته — وهي استراتيجية تتماشى مع مفهوم الوقاية الأولية.
-
مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) والدور المركزي لبروتين ApoB
تستند الأسس البيولوجية للعلاج الخافض لمستويات الدهون في الدم إلى مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (مستقبل بروتين دهني منخفض الكثافة) المسار الذي وصفه براون وجولدشتاين [2]. يؤدي التعبير عن مستقبلات LDLR في الكبد إلى زيادة إزالة الجسيمات المحتوية على أبوليبوبروتين ب (البروتين الدهني منخفض الكثافة, بروتين دهني منخفض الكثافة جداً (البقايا، Lp(a))، مما يقلل من العبء التصلبي.
الستاتينات تثبيط إنزيم HMG-CoA المختزل, ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير الجيني لمستقبلات LDLR. مثبطات PCSK9 منع تحلل مستقبلات LDLR، مما يؤدي إلى إطالة مدة إعادة تدوير المستقبلات. في الـ تجربة فورير, إيفولوكوماب أدى إلى خفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) بنحو 59%، كما أدى إلى انخفاض ملحوظ في معدل حدوث الأحداث القلبية الوعائية الكبرى [3]. وقد عززت هذه النتائج المبدأ القائل بأن كلما زاد انخفاض مستوى بروتين ApoB، زاد انخفاض مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
-
بروتين ApoB باعتباره الجسيم المسبب: نموذج التعرض التراكمي
أكد بيان الإجماع الصادر عن الجمعية الأوروبية لتصلب الشرايين، بقيادة فيرينس وآخرين، أن البروتينات الدهنية المحتوية على ApoB هي العامل المسبب لأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالشرايين التاجية [4]. العدد الإجمالي للـ جزيئات مُتصلبة العصيد—وليس تركيز الكوليسترول الضار (LDL-C) وحده—هو الذي يحدد مدى التعرض لتصلب الشرايين.
تدعم البيانات الوراثية والوبائية ونتائج التجارب السريرية نموذج العبء التراكمي (“سنوات الكوليسترول”(مفهوم "")):
الخطر ≈ مقدار البروتين ApoB × مدة التعرض.
قصير الأجل — 10 سنوات حاسبات المخاطر قد يؤدي ذلك إلى التقليل من تقدير مخاطر الإصابة على مدى العمر لدى الأفراد الأصغر سنًّا الذين لا يزال أمامهم فترة طويلة من التعرض. ويكمن الأساس المنطقي السريري لقياس البروتين ApoB في أنه يمثل مؤشرًا أكثر دقة لـ عدد الجسيمات المسببة لتصلب الشرايين وقد تم شرح ذلك بالتفصيل من قبل سنايدرمان وآخرون [5].
-
إعادة تقييم الكوليسترول الحميد (HDL): لماذا فشلت محاولات رفع مستويات الكوليسترول الحميد (HDL)؟
الدوائي HDL فقد فشلت عمليات رفع مستويات الكوليسترول مرارًا وتكرارًا في الحد من الأحداث القلبية الوعائية عندما ظل حمل بروتين ApoB دون تغيير.
الـ تجربة AIM-HIGH لم تظهر أي فائدة إضافية من إضافة النياسين للعلاج المكثف بالستاتين [6]. ال تجربة HPS2-THRIVE وبالمثل، لم يُظهر الدراسة أي انخفاض ملموس في الأحداث الوعائية الكبرى، بل أظهرت زيادة في الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج بالنياسين [7].
وقد أدت هذه التجارب إلى تحويل التركيز بعيدًا عن الكوليسترول الدهني عالي الكثافة (HDL-C) كهدف علاجي، وعززت من أهمية خفض البروتين الدهني ApoB باعتباره العامل الرئيسي القابل للتعديل الذي يساهم في خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD).
-
حمض البيمبيدويك: تعديل مستقبلات LDLR في المراحل المبكرة
حمض البيمبيدويك يثبط إنزيم ATP-سيترات لياز (ACL)، وهو إنزيم يقع في مرحلة مبكرة من تصنيع الكوليسترول. ويتم تنشيطه بشكل أساسي في الكبد وليس في العضلات الهيكلية، مما يحد من تعرض العضلات للعقار الفعال.
في نتائج CLEAR في التجربة السريرية، أدى حمض البيمبيدويك إلى انخفاض الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى في المرضى الذين يعانون من عدم تحمل الستاتين [8]. ورغم أن الآثار الجانبية المتعلقة بالعضلات لم تزد بشكل ملحوظ مقارنةً بـ دواء موهم, ، وارتفاع معدلات فرط حمض اليوريك في الدم وقد لوحظت حالات النقرس [8]. وبالتالي، يمثل حمض البيمبيدويك استراتيجية إضافية لتخفيض مستويات البروتين ApoB بوساطة مستقبلات LDLR، مع ملامح أمان مميزة.
-
علم الوراثة باعتباره تجربة عشوائية طبيعية
مندلي عشوائية تقدم الدراسات نظرة متعمقة حول التعرض طوال الحياة لـ LDL/ApoB. وقد أثبت فيرينس وزملاؤه أن انخفاض مستوى LDL-C الوراثي طوال الحياة يرتبط بانخفاضات أكبر بكثير في مرض الشريان التاجي مخاطر أكبر من تلك التي لوحظت في التجارب الدوائية قصيرة الأجل [9].
تجاوزت درجة الفائدة المحققة لكل انخفاض بمقدار 1 مليمول/لتر في مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) منذ الولادة، انخفاضات المخاطر التي تُلاحظ عادةً في تجارب الستاتينات التي تستمر لمدة 5 سنوات، مما يدعم المبدأ القائل بأن خفض مستوى البروتين الدهني ApoB في مرحلة مبكرة ولفترة أطول يؤدي إلى فائدة أكبر على مدى العمر [9].
-
العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبي (RNA) وتحرير الجينات
PCSK9 siRNA (إِنْكِلِيزِيرَان)
يستخدم عقار «إنكليسييران» الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير (siRNA) لتثبيط إنتاج بروتين PCSK9 في الكبد. في تجربة «أوريون-1» والتجارب اللاحقة من المرحلة الثالثة، أدى عقار «إنكليسييران» إلى انخفاضات مستدامة في مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) بنحو 50%، مع جرعات صيانة تُعطى كل ستة أشهر بعد الجرعة الأولية والجرعة التي تُعطى بعد ثلاثة أشهر [10,11].
تحرير القواعد باستخدام تقنية CRISPR (PCSK9)
في الدراسات التي أُجريت على الرئيسيات، أدى تعديل قاعدة جين PCSK9 باستخدام تقنية CRISPR داخل الجسم الحي إلى انخفاضات مستدامة في مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) [12]. ويشكل هذا العمل الرائد الأساس العلمي لأول تجارب تعديل الجينات التي تُجرى على البشر، مثل تجربة «هارت-1» (Verve-101)، التي تهدف إلى تحقيق انخفاض طويل الأمد في الجسيمات المحتوية على بروتين ApoB من خلال تدخل واحد [12].
- مقارنة بين الاستراتيجيات الحديثة لخفض مستويات الدهون في الدم
| العلاج | تواتر الجرعات | الآلية الأساسية | الأدلة الرئيسية |
| الستاتينات | يوميًا | تثبيط إنزيم HMG-CoA ريدوكتاز → زيادة مستقبلات LDL (LDLR) | التجارب السريرية البارزة على عقاقير الستاتين |
| الأجسام المضادة أحادية النسيلة لـ PCSK9 | كل 2–4 أسابيع | منع تحلل مستقبلات LDLR | فورييه [3] |
| حمض البيمبيدويك | يوميًا | تثبيط ACL (التنشيط الكبدي) | نتائج برنامج CLEAR [8] |
| إِنْكِلِيزِيرَان | اليوم الأول، بعد 3 أشهر، ثم كل 6 أشهر | siRNA الذي يثبط إنتاج بروتين PCSK9 | أوريون-1، أوريون-10/11 [10,11] |
| تعديل قاعدة PCSK9 | قيد البحث | التعديل الجيني الدائم | بيانات الرئيسيات [12] |
المراجع
- Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, et al. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020;395(10226):795-808. doi:10.1016/S0140-6736(19)32008-2
- Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232(4746):34-47. doi:10.1126/science.3513311
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
- Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
- AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267. doi:10.1056/NEJMoa1107579
- HPS2-THRIVE Collaborative Group, Landray MJ, Haynes R, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-212. doi:10.1056/NEJMoa1300955
- Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
- Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-2639. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017
- Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376(15):1430-1440. doi:10.1056/NEJMoa1615758
- Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. doi:10.1056/NEJMoa1912387
- Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T, et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature. 2021;593(7859):429-434. doi:10.1038/s41586-021-03534-y