O azeite de oliva é cardioprotetor de forma independente?

Uma Avaliação Crítica da Epidemiologia, Pós-prandial, e Evidência Clínica
Uma revisão baseada em evidências com avaliação explícita da independência de financiamento

Resumo

Histórico. Extravirgem azeite de oliva (EVOO) é amplamente promovido como um alimento independentemente cardioprotetor. Esta revisão avalia se o azeite de oliva isolado possui propriedades cardioprotetoras intrínsecas, separadas dos padrões alimentares nos quais é consumido e do financiamento da indústria que domina sua base de evidências.

Métodos e escopo. Fontes primárias revisadas por pares (coortes prospectivas, ensaios clínicos randomizados [ECA], Randomização mendeliana [MR], e estudos pós-prandiais controlados) foram avaliados quanto às suas estimativas de efeito relatadas, evidência nota, e financiamento independente. Como o comércio de azeite de oliva financia boa parte da literatura sobre a eficácia do azeite de oliva extra virgem (EVOO), cada estudo sobre o azeite de oliva é explicitamente classificado como independente ou influenciado pela indústria, e a incerteza residual é declarada no texto em vez de ser suavizada.

Descobertas. As associações epidemiológicas entre o azeite de oliva e a menor mortalidade cardiovascular são reais, mas são reproduzidas na íntegra por outros óleos vegetais e desaparecem quando o azeite de oliva é comparado a outros óleos vegetais, em vez de a gorduras animais. A RM não encontra nenhum benefício cardiovascular causal da circulação ácidos graxos monoinsaturados (AGMIs), o principal lipídio do azeite de oliva; os rastros do sinal causal apolipoproteína B (ApoB) número de partículas. O azeite de oliva extravirgem isolado prejudica agudamente função endotelial pós-prandial, um efeito não visto quando a gordura é consumida dentro de uma matriz de alimentos integrais. Apenas padrões alimentares estritos, com baixo teor de gordura, baseados em vegetais e alimentos integrais (WFPB), excluindo todos os óleos adicionados, demonstraram estancar e reverter parcialmente a doença coronariana angiográfica. Os dois principais ensaios clínicos randomizados (RCTs) sobre azeite de oliva extra virgem (PREDIMED, CORDIOPREV) são financiados pelo órgão regulador do azeite de oliva Patrimônio Comunal Olivicultor, e o PREDIMED foi retratado e republicado após seu randomização foi considerado comprometido.

Conclusão. As evidências independentes atuais não demonstram um efeito cardioprotetor clinicamente significativo do azeite de oliva além da substituição de gorduras saturadas e gorduras trans; ele é mais bem compreendido como um substituto comparativamente benigno para a gordura animal, em vez de um alimento com atividade intrínseca única demonstrada. Esta é uma afirmação sobre a ausência de evidências convincentes, e não uma prova de ausência de efeito. Não existe nenhum ensaio clínico randomizado (RCT) grande, totalmente independente e de desfecho clínico rígido sobre o azeite de oliva extravirgem (EVOO) isolado; essa lacuna probatória é, em si, uma descoberta central.

Uma Nota sobre a Base de Evidências e seu Financiamento

Uma dificuldade recorrente neste campo é que quase todo ensaio clínico randomizado que pretende demonstrar a eficácia do azeite de oliva extravirgem nos desfechos cardiovasculares foi financiado, em dinheiro ou em espécie, pelo comércio de azeite de oliva. O PREDIMED e o CORDIOPREV receberam seu óleo de intervenção de Patrimônio Comunal Olivicultor, uma organização cujo propósito explícito é promover as exportações de azeite espanhol.73,76O financiamento da indústria por si só não invalida um resultado, mas o sistemático o envolvimento de toda a literatura de ensaios clínicos randomizados (RCT) sobre eficácia de azeite de oliva virgem extra (EVOO) com uma única parte interessada é uma base legítima para cautela.67,69Onde existe uma fonte independente que apoie o mesmo ponto, ela é citada preferencialmente. Onde nenhuma existe — como é frequentemente o caso do azeite de oliva virgem extra (EVOO) —, o estudo financiado pela indústria é mantido, mas sinalizado no local, e a incerteza resultante é transferida para a interpretação. O leitor deve tratar cada estimativa de eficácia de EVOO abaixo como provisória nesse grau.

1. Quantificação Epidemiológica da Eficácia Cardioprotetora Independente do Azeite de Oliva

Para avaliar se o azeite de oliva isolado possui propriedades cardioprotetoras independentes, epidemiologia nutricional deve ser analisado sob a ótica de dinâmica de substituição e contexto alimentar. Os dados prospectivos mais abrangentes em coortes não mediterrâneas vêm do Nurses’ Health Study (NHS) e do Health Professionals Follow-Up Study (HPFS), que juntos acompanharam 92.383 homens e mulheres americanos livres de doença cardiovascular e câncer no início do estudo por até 28 anos. [1]

Análises ajustadas por múltiplas variáveis mostram que os indivíduos na categoria mais alta de consumo de azeite de oliva, definida como mais de meia colher de sopa por dia (>7 g/dia), apresentaram uma redução de 19% na mortalidade cardiovascular (razão de riscos [HR] 0,81; 95% intervalo de confiança [CI] 0,75–0,87) e uma redução de 19% em mortalidade por todas as causas (HR 0,81; IC 95% 0,78–0,84) em comparação com os não consumidores. [1] Uma maior ingestão também foi associada a um risco 18% menor de doença cardíaca coronariana (HR 0,82; IC 95% 0,73–0,91), sem associação significativa para acidente vascular cerebral. [2]

Os dados também mostraram um risco 17% menor de mortalidade por câncer (HR 0,83; IC 95% 0,78–0,89), um risco 29% menor de mortalidade por doenças neurodegenerativas (HR 0,71; IC 95% 0,64–0,78) e um risco 18% menor de mortalidade por doenças respiratórias (HR 0,82; IC 95% 0,72–0,93). [1] Um rascunho anterior listava o IC neurodegenerativo como 0,78–0,89, o que é impossível para uma estimativa pontual de 0,71 e, de fato, pertence à estimativa do câncer; o intervalo corrigido é 0,64–0,78.

Em separado dose-resposta metanálise De 13 coortes prospectivas, verificou-se que cada 5 g/dia adicionais de azeite de oliva estavam associados a um risco menor, embora pequeno, de DCV (RR 0,96; IC 95% 0,93–0,99) e de mortalidade por todas as causas (RR 0,96; IC 95% 0,95–0,96). [3] Este valor por incremento deriva de Xia et al., e não das coortes de Harvard, e é atribuído de acordo.

O teste epidemiológico decisivo é a comparação direta com outros óleos vegetais. Nas mesmas coortes, a substituição de 10 g/dia de lipídios animais ricos em gordura saturada (margarina, manteiga, maionese, gordura láctea) por azeite de oliva foi associada a um risco 8% a 34% menor de mortalidade total e por causas específicas. [1Mas, comparado diretamente com outros óleos vegetais combinados, o azeite de oliva mostrou nenhuma diferença estatisticamente significativa para DCV total, DAC ou AVC. [1,2Com base nesses dados, o benefício aparente acompanha o deslocamento da gordura animal aterogênica, em vez de qualquer propriedade intrínseca da cadeia principal do lipídio do azeite de oliva.

Resíduo confundível isso contribui para isso. Aqueles com maior consumo de azeite de oliva apresentaram estilos de vida mais saudáveis no geral (mais atividade física, menos tabagismo, mais frutas e legumes), e os autores reconheceram que o alto consumo de azeite de oliva pode simplesmente indicar um nível socioeconômico mais alto e melhor qualidade geral da dieta.1]

1.1 O Framework de Prevenção Primária PREDIMED

O PREDIMED randomizou 7.447 adultos espanhóis de alto risco para um Dieta mediterrânea mais azeite de oliva extravirgem (EVOO) grátis, uma dieta mediterrânea com nozes ou uma dieta controle (orientação de baixa gordura), com mediana de 4,8 anos de acompanhamento. O grupo do EVOO apresentou uma menor taxa composta de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular (HR 0,69; IC 95% 0,53–0,91) em comparação com o grupo controle, o que representa uma redução relativa de cerca de 30%. [4]

Duas ressalvas enfraquecem isso. Primeiro, nas análises secundárias, a associação inversa entre a ingestão basal de azeite de oliva extravirgem e eventos graves manteve-se apenas nos grupos randomizados para a dieta mediterrânea e foi abolida no grupo controle de baixa gordura — portanto, o valor do azeite de oliva parece ser contingente ao padrão circundante, em vez de intrínseco.4]

Segundo, e mais grave, o PREDIMED foi retratado. Uma reanálise de 2017 feita por Carlisle encontrou distribuições basais estatisticamente incompatíveis com a alocação aleatória.6] A auditoria constatou que a randomização falhou em cerca de 1.588 dos 7.447 participantes (cerca de 21%): membros de uma mesma família foram designados em bloco em um local; uma tabela de randomização não foi utilizada corretamente em um segundo local; e uma clínica foi randomizada como um todo em um terceiro local. O NEJM retirou o artigo de 2013 em junho de 2018 e republicou uma reanálise ajustada por agrupamento. [4,5Como não é mais estritamente randomizado individualmente, o PREDIMED é mais bem interpretado como uma intervenção quase randomizada; o NICE já o havia julgado com sério risco de viés para desfechos cardiovasculares individuais.71]

1.2 Prevenção Secundária: CORDIOPREV

O estudo CORDIOPREV randomizou 1.002 pacientes espanhóis com doença coronariana para uma dieta mediterrânea rica em azeite de oliva extravirgem (~35% de gordura, ~22% de MUFA) versus uma dieta com baixo teor de gordura ao longo de 7 anos. A incidência de MACE recorrentes foi de 28,1 por 1.000 anos-pessoa (dieta mediterrânea) contra 37,7 por 1.000 anos-pessoa (dieta com baixo teor de gordura); as razões de risco ajustadas por múltiplas variáveis, em todos os modelos, variaram de 0,719 (IC 95% 0,541–0,957) a 0,753 (IC 95% 0,568–0,998) em favor da dieta mediterrânea, representando uma redução relativa de cerca de 25%–28% (p-valor do teste log-rank = 0,039). [8] 28,1 é a taxa de incidência no braço do Mediterrâneo por 1.000 pessoas-ano, e não a redução percentual do risco; o IC de 0,62–0,89 em um rascunho anterior não consta na fonte e foi substituído pelo intervalo do modelo relatado.

O comparador não era uma dieta genuinamente com baixo teor de gordura. O grupo de controle reduziu a gordura total para apenas cerca de 32% de calorias — ficando aquém do limiar clínico de <30% e muito longe dos <10–15% dos programas de Ornish e Esselstyn reversão ensaios. Gordura saturada foi praticamente idêntico entre os grupos (~7,91 TP9T contra ~7,11 TP9T), e o grupo de controle consumiu ~101 TP9T a mais proteína, principalmente de origem animal, com menos leguminosas, legumes e frutas. O benefício pode refletir o comparador inadequado em vez de qualquer ação exclusiva do azeite de oliva extravirgem.8]

Uma subanálise genética reforça isso: portadores do alelo de risco ZPR1 rs964184 na dieta mediterrânea mantiveram níveis elevados em jejum e pós-prandiais triglicerídeos, enquanto aqueles na dieta com baixo teor de gordura os normalizaram — portanto, para certos genótipos, o padrão rico em azeite de oliva extravirgem foi inferior para a depuração de triglicerídeos. [9]

1.3 Randomização Mendeliana: Nenhum Sinal Causal para AGMU

Se o ácido oleico, a AGMU dominante no azeite de oliva, fosse diretamente cardioprotetor, concentrações geneticamente mais altas de AGMU circulante deveriam diminuir o risco. Análises de variáveis instrumentais não encontram evidências convincentes de um efeito protetor causal da AGMU circulante sobre a doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral isquêmico. [10] Esta é uma falha na detecção de um efeito, e não uma prova positiva de sua ausência, mas remove um pilar fundamental da alegação de benefício intrínseco. A RM multivariável prioriza consistentemente a ApoB e número de partículas de LDL como os fatores lipídicos causais, sem sinal de AGMI independente. [11,12Estes dados geneticamente ancorados e independentes da indústria estão entre as evidências mais fortes de que as associações de coorte atribuídas ao azeite de oliva são substancialmente confundidas pelo estilo de vida e pela dieta dos consumidores.

Tabela 1. Principais Estudos sobre Azeite de Oliva e Desfechos Cardiovasculares

Estudo / Coorte	População & Design	Exposição / Intervenção	Estimativa do efeito (IC 95%)	Principais Ressalvas
Mortalidade NHS e HPFS1]	92.383 adultos nos EUA; coorte prospectiva de 28 anos	Maior consumo (>7 g/dia) vs. não consumidores	Todas as causas: HR 0,81 (0,78–0,84) DCV: HR 0,81 (0,75–0,87)	Benefício totalmente reproduzido por outros óleos vegetais; impulsionado pela substituição da gordura animal
Incidente de DCV no NHS e HPFS2]	92.978 adultos dos EUA; coorte prospectiva de 24 anos	Maior consumo vs. não consumidores	DC total: HR 0,86 (0,79–0,94) DCV: HR 0,82 (0,73–0,91)	Sem associação com AVC; sem diferença em relação a outros óleos vegetais
PREDIMED prevenção primária [4]	7.447 adultos espanhóis de alto risco; quasi-ensaio clínico randomizado de 4,8 anos	Dieta Mediterrânea + azeite de oliva extravirgem vs orientação com baixo teor de gordura	MACE composto: HR 0,69 (0,53–0,91)	RETRATADO / republicado; ~21% com randomização incorreta; azeite de oliva extra virgem (EVOO) fornecido pela associação do setor de azeite de oliva
CORDIOPREV prevenção secundária [8]	1.002 pacientes coronarianos espanhóis; ensaio clínico randomizado de 7 anos	Dieta Mediterrânea + azeite de oliva extravirgem vs dieta com baixo teor de gordura	MACE recorrente: HR 0,719–0,753 (por exemplo, 0,541–0,957)	“O produto ”com baixo teor de gordura” contém apenas cerca de 32% de gordura; financiado por uma entidade do setor do azeite
Randomização mendeliana10–12]	UK Biobank & metanálises de GWAS	Ácidos graxos mono-insaturados (MUFA) circulantes determinados geneticamente (ácido oleico)	DAC / IAM / AVC: sem associação causal	MUFA não causalmente protetora; ApoB é o traço causal

Sombreamento verde = evidência independente que apoia a tese cética. Sombreamento vermelho = ECRs de eficácia de azeite de oliva virgem extra (AOVE) financiados pela indústria (mantidos com ressalva; ver texto).

1.4 O Argumento Mais Forte a Favor do Azeite de Oliva

A honestidade intelectual exige a apresentação do argumento afirmativo em sua forma mais forte antes de explicar por que ele não é suficiente para estabelecer a eficácia independente. Várias descobertas genuínas e reproduzíveis apoiam o azeite de oliva como um componente de um padrão saudável para o coração.

Substituição de gordura saturada e LDL. Substituir o azeite de oliva por manteiga, banha ou outras gorduras saturadas reduz Colesterol LDL e as análises de substituição do NHS/HPFS mostram mortalidade significativamente menor quando o azeite de oliva substitui as gorduras animais.1,65] Como o LDL/ApoB é o fator causal determinante de aterosclerose, esse efeito de substituição é real e clinicamente útil.

Pressão arterial e marcadores endoteliais. Azeites de oliva com alto teor de compostos fenólicos têm sido associados a reduções modestas na pressão arterial e melhorias em alguns marcadores endoteliais e inflamatórios, e os dados combinados de azeite rico em fenólicos e vinho tinto mostram que o contexto pode até produzir uma melhora aguda na DVF.16,65A alegação fenólica reconhecida pela EFSA, independentemente de seu custo calórico prático, baseia-se em um genuíno in vitro e ex vivo antioxidante sinal.22]

O sinal de padrão mediterrâneo. Dentro de um padrão mediterrâneo geral, as dietas suplementadas com azeite de oliva virgem extra reduziram eventos duros tanto no PREDIMED quanto no CORDIOPREV, e reduziram a carótida placa progressão no CORDIOPREV.4,8Estes são resultados de nível de ensaio clínico randomizado (RCT), não apenas observacionais, e não devem ser descartados.

Por que isso não estabelece eficácia independente. Cada um desses benefícios é explicável sem invocar uma propriedade única do lipídio do azeite de oliva. Os efeitos sobre o LDL e a mortalidade são efeitos de substituição reproduzidos por outros óleos vegetais; os efeitos sobre a pressão arterial e marcadores são compartilhados por muitos alimentos integrais ricos em polifenóis entregues a um custo calórico muito menor; o sinal antioxidante fenólico não se traduziu em um sinal específico de fenóis in vivo benefício no teste controlado mais limpo24]; e os benefícios dos ensaios clínicos randomizados foram medidos em comparação a grupos de controle fracos ou ricos em proteína animal, dentro de padrões multicomponentes e em estudos financiados pelo setor do azeite de oliva. O caso afirmativo estabelece que o azeite de oliva é um bom substituto para a gordura animal e uma parte razoável de uma dieta rica em vegetais. Ele não estabelece que o azeite de oliva, isoladamente, seja independentemente cardioprotetor — que é a afirmação específica que esta revisão examina.

2. Dinâmica Vascular Pós-Prandial: Óleos Isolados versus Gorduras de Alimentos Integrais

O impacto vascular agudo da ingestão de gordura é visto no estado pós-prandial — transitório disfunção endotelial, estresse oxidativo, e sinalização inflamatória. O índice padrão é dilatação mediada pelo fluxo (DMF) do braquial artéria, uma resposta dependente de óxido nítrico. O consumo de óleos dietéticos isolados, incluindo o azeite de oliva extra virgem, produz consistentemente uma redução aguda e significativa na DMF.13]

Em um estudo cruzado de referência, uma única refeição de 900 kcal contendo 50 g de gordura proveniente exclusivamente do azeite de oliva reduziu a FMD em ~31% após 3 horas, passando de um valor basal de 14,3 ± 4,2% para 9,9 ± 4,5% (p = 0,008); a redução apresentou correlação inversa com o aumento pós-prandial dos triglicerídeos (r = −0,47, p < 0,05). [13] Uma versão anterior afirmava que o FMD caía “para ~4,5%”; 4,5% é o desvio-padrão, não a média. O valor pós-prandial correto é 9,9%, e o estudo é o de Vogel et al., 2000.

Estudos comparativos mostram divergência por matriz alimentaruma refeição à base de nozes preserva ou melhora a FMD, enquanto uma refeição com quantidade equivalente de gordura à base de azeite de oliva a piora.14] Ressalva: a comparação entre óleo de noz e14] foi financiado pela California Walnut Commission e um autor integrou o seu Conselho Consultivo Científico. Nenhum estudo pós-prandial comparativo direto e totalmente independente entre nozes e óleo foi identificado, portanto este resultado deve ser interpretado como favorável em termos direcionais, porém influenciado pela indústria.

Uma ressalva essencial se aplica a toda esta seção. Apenas a primeira etapa da cadeia postulada — que o óleo isolado reduz agudamente a DVP — foi diretamente demonstrada. Se esses comprometimentos endoteliais pós-prandiais transitórios se traduzem em aterosclerose acelerada e, em última análise, em eventos cardiovasculares clínicos, ainda não foi demonstrado. Essa progressão é biologicamente plausível e consistente com o modelo de resposta à retenção, mas permanece como uma inferência e não como uma sequência causal demonstrada em humanos. Os dados pós-prandiais devem, portanto, ser interpretados como um sinal mecanístico, e não como prova de dano a longo prazo causado pelo azeite.

2.1 Mecanismo: Remanescentes de Quilomícrons e o Modelo de Resposta à Retenção

O comprometimento agudo está vinculado a lipemia pós-prandial e o modelo de resposta à retenção de aterogênese. [29,33] A rápida absorção de triacilgliceróis emulsificados a partir de óleo isolado produz um pico de quilomícrons; a hidrólise pela lipoproteína-lipase produz então remanescentes aterogênicos menores (<70 nm) que atravessam a artéria endotélio via ativa transcitose mediado pelo receptor "scavenger" de classe B tipo 1 (SR-BI) e pela quinase semelhante ao receptor de activina 1 (ALK1).30] Dados mecanísticos (dados de células/animais e biomarcadores humanos), não do nível de ECR (ensaio clínico randomizado).

Nos capilares, essa hidrólise é estabilizada pela GPIHBP1, que ancora a LPL à superfície luminal; artérias maiores carecem de GPIHBP1, de modo que os remanescentes intactos interagem diretamente com a parede arterial.31,32Os remanescentes retidos contendo ApoB ligam-se aos proteoglicanos subendoteliais, são oxidados a aldeídos reativos, tais como o 4-hidroxinonenal (4-HNE), e ativam o NF-κB no endotélio e macrófagos, induzindo VCAM-1, ICAM-1, e E-selectina; os monócitos então aderem, transmigram e se tornam células espumosas. [33,37,39Cada etapa individual nesta sequência é apoiada experimentalmente, mas a progressão completa desde um bolo de óleo alimentar através da formação de remanescentes, transcitose, geração de células espumosas e placa é inferida juntando essas etapas. Essa via integrada permanece mecanicista em vez de demonstrada experimentalmente como uma sequência contínua em humanos.

2.2 Óxido Nítrico, ADMA e Desacoplamento da eNOS

O comprometimento pós-prandial é amplamente medido pela biodisponibilidade reduzida de óxido nítrico. A óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) produz NO a partir da L-arginina; a dimetilarginina assimétrica (ADMA) inibe competitivamente a eNOS e é normalmente eliminada pela dimetilarginina dimetilaminohidrolase (DDAH).40,43Durante a lipemia, as EROs e o aldeído lipídico 4-HNE inibem a DDAH, a ADMA se acumula e a eNOS se desacopla em direção ao superóxido e peroxinitrito, causando disfunção endotelial aguda.40,41] Este é um modelo apoiado mecanisticamente; as especificidades da relação causal dietética não são estabelecidas por ensaios clínicos randomizados (RCT).

2.3 A matriz de alimentos integrais previne o declínio pós-prandial

Em vários estudos controlados, fontes de gordura de alimentos integrais (abacate fresco, nozes cruas) parecem atenuar ou prevenir a disfunção endotelial observada após óleos isolados, em vez de eliminá-la de forma confiável.14,15Em um estudo cruzado randomizado, a substituição de abacate Hass fresco por refinado carboidrato FMD pós-prandial melhorado e triglicerídeos reduzidos lipoproteínas versus um controle com o mesmo teor de gordura.15] Ressalva: pesquisas pós-prandiais sobre o abacate são frequentemente financiadas pelo Hass Avocado Board; a declaração de financiamento específica deve ser verificada e o resultado interpretado como associado à indústria. O intacto fibra e a matriz celular retarda o esvaziamento gástrico e o acesso da lipase, suavizando a curva de triglicerídeos, enquanto os antioxidantes coabsorvidos neutralizam as EROs, preservam a DDAH e mantêm o acoplamento da eNOS.44,47]

A assinatura pós-prandial adversa também é modificável por antioxidantes coingeridos. No estudo de Vogel, a adição de vitaminas C e E, ou de uma salada com vinagre balsâmico, à refeição com azeite de oliva preveniu totalmente a redução da DMF.13] Um estudo cruzado separado relatou que a combinação de 50 g de azeite de oliva verde rico em fenólicos com 250 mL de vinho tinto produziu uma melhora sinérgica da FMD pós-prandial mantida por até duas horas (p = 0,002). [16] Declaração de financiamento para [16] não recuperável; tratar como não verificado quanto à independência. Note que este resultado aponta para “o contexto fenólico e de alimentos integrais importa”, e não para o benefício do óleo isolado. A conclusão é que a lesão endotelial do óleo isolado é dependente do contexto, não fixa — mas a maneira mais limpa de evitá-la é consumir gorduras na forma de alimentos integrais.

Tabela 2. Cascata Aterogênica Pós-Prandial Após a Ingestão de Óleo Isolado (Modelo Mecanístico)

Estágio	Principais Mediadores	Mecanismo	Efeito na eNOS / Permeabilidade
1. Lipemia e geração de remanescentes	Triacilgliceróis, quilomícrons, LPL	Rápida absorção de lipídios isolados → pico de quilomícrons; hidrólise por LPL → remanescentes densos e pequenos (<70 nm)	Triglicerídeos altos prejudicam a reatividade vascular sistêmica
2. Transcitose e retenção	Remanescentes, SR-BI, ALK1, proteoglicanos	Os remanescentes cruzam o endotélio via SR-BI/ALK1 e se acumulam no íntima	Permeabilidade aumentada; as partículas de ApoB ligam-se aos proteoglicanos
3. Modificação oxidativa	EROs, 4-HNE, vestígios oxidados	Partículas retidas são oxidadas a aldeídos citotóxicos	O 4-HNE inibe a DDAH; a eNOS se desacopla em direção ao superóxido
4. Ativação endotelial	NF-κB, VCAM-1, ICAM-1, E-selectin	Lipídios oxidados ativam NF-κB → expressão de moléculas de adesão	O revestimento vascular torna-se adesivo aos leucócitos
5. Recrutamento de monócitos e células espumosas	Monócitos, macrófagos, receptores scavenger, IL-6, TNF-α	Monócitos aderidos transmigram, se diferenciam e formam células espumosas	Sustentado inflamação; perda do tônus vasodilatador

Esta cascata é uma síntese mecanicista de estudos com células, animais e biomarcadores humanos [29–43]; it is not established as an RCT-grade causal chain in humans.

3.  Reversal Mechanisms of Whole-Food Plant-Based Diets

Where standard low-fat and Mediterranean patterns generally slow progression, strict low-fat WFPB interventions are the only dietary programs that have demonstrated regressão angiográfica of coronary disease in published intervention studies. That evidence base is small, highly selected, involves several simultaneous lifestyle changes, and has not been independently replicated at the same scale, and it is described here with those limitations explicit rather than as settled superiority. [54]

Ornish’s Lifestyle Heart Trial (a small RCT, n = 48) combined a ~10%-fat vegetarian diet with no added oils, exercise, stress management, and group support. Quantitative coronary angiography showed regression of average percent-diameter estenose (40.0% → 37.8% in the intervention group versus progression 42.7% → 46.1% in controls) at 1 year, with further divergence at 5 years. [17,18] LDL colesterol fell ~37% without lipid-lowering drugs, angina frequency fell markedly, and control patients had roughly twice as many eventos cardíacos by year 5. [18] RCT-grade but small, and the intervention is multi-component, so diet cannot be isolated.

Esselstyn’s case series followed 198 patients with established CVD counseled to a strict WFPB diet excluding all added oils; 177/198 (89%) were adherent. Among adherent patients, one recurrent event occurred (0.6%), versus 13/21 (62%) among the non-adherent, over a mean 3.7 years. [19] Independent (author-declared no conflicts) but uncontrolled, self-selected, and observational—not RCT-grade. The “reversal” claim rests on a small RCT [17,18] plus this uncontrolled cohort; readers should weight it accordingly.

3.1  Direct Clearance of Circulating ApoB

A strict WFPB diet nearly eliminates dietary cholesterol and saturated/trans fat while supplying soluble fiber and phytosterols, depleting hepatic cholesterol pools, activating sterol regulatory element-binding proteins, and upregulating LDL receptors. [48] Circulating ApoB and LDL-C fall, often below 70 mg/dL, reducing the gradient that drives lipoprotein entry into the intima and blunting the initiating step of the response-to-retention cascade. [33,35,36] That ApoB is the causal driver is well established from genetic and clinical data. [35,36]

3.2  Restoration of eNOS Activity and NO Bioavailability

Eliminating added oils and processed fats lowers triglycerides and prevents ADMA-mediated eNOS uncoupling; leafy greens supply inorganic nitrate reduced to nitrite and then bioactive NO; and abundant polifenóis protect tetrahydrobiopterin (BH4), keeping eNOS coupled. [43,50] These are mechanistically supported pathways rather than hard clinical endpoints.

3.3  The TMAO Pathway

Trimethylamine-N-oxide (TMAO), a gut-microbiota-dependent metabolite of dietary carnitina e colina, is associated with accelerated atherosclerosis via effects on macrophage scavenger receptors and reverse cholesterol transport. [52,53] A WFPB shift enriches fiber-fermenting taxa and depletes TMA-producing species, markedly reducing TMAO production. [53] An earlier draft said WFPB “entirely abolishes” TMAO; this overreaches. Vegans produce far less TMAO after a carnitine challenge, but endogenous choline metabolism and residual microbial activity mean TMAO is reduced, not eliminated. The claim is corrected to “markedly reduces.”

3.4  Attenuation of Systemic Inflammation

Fiber fermentation yields short-chain fatty acids that lower systemic inflammation; WFPB patterns reduce high-sensitivity C-reactive protein and downregulate NF-κB-driven adhesion-molecule expression, shifting the arterial wall from active recruitment toward resolution. [54,62] Effect sizes vary across small trials and should not be over-stated.

Table 3.  Comparative Effects of Three Dietary Patterns

Parameter	Low-Fat Control (30–35% fat)	Mediterranean + EVOO	Strict No-Added-Oil WFPB
LDL-C / ApoB	Minimal-to-modest reductions; often fails to lower ApoB to physiological range	Modest reductions; LDL-C typically remains 80–100 mg/dL, leaving residual particle risk	Profound reductions; frequently LDL-C <70 mg/dL, minimizing intimal entry
Postprandial FMD / NO	Transient impairment from refined carbohydrate or saturated fat	Acute FMD reduction (~31% in [13]) unless paired with antioxidants	Postprandial FMD preserved; no added oil, high NO bioavailability
Systemic inflammation (hs-CRP)	Minimal reduction	Significant reduction reported (industry-linked trials; caveat applies)	Substantial reduction; NF-κB downregulated
Plaque progression	Continued progression even with estatinas	Delayed progression; slight IMT regression; recurrent events persist	Documented angiographic arrest and partial regression (small studies)
Microbial TMAO	High; ongoing conversion of carnitine/choline	Variable; persists with fish, poultry, dairy	Markedly reduced (not fully abolished)

Estimates for the Mediterranean and WFPB columns derive from trials of differing size and funding independence; see text and Section 4 for caveats.

4.  Deconstruction of Industry Sponsorship and Nutritional Claims

4.1  The PREDIMED Retraction and Randomization Failures

PREDIMED, published in NEJM in 2013, was the most influential trial supporting the Mediterranean diet and EVOO. [68] Carlisle’s 2017 reanalysis found baseline distributions incompatible with randomization (p < 0.0001). [6] The internal audit found systemic departures from randomization affecting ~1,588 participants (~21% of the cohort): en-masse household assignment at one site, improper use of the randomization table at another, and clinic-level (rather than individual) assignment at a third. [4,5] NEJM retracted the 2013 paper in June 2018 and republished a reanalysis; because it was no longer strictly randomized, its evidence grade fell to that of a quasi-randomized cohort-style intervention. NICE had assessed it at serious risk of bias with low-to-very-low-quality data for individual outcomes. [71]

4.2  CORDIOPREV: A Weak Comparator

CORDIOPREV is cited as the premier secondary-prevention trial favoring a Mediterranean over a low-fat diet, but its control arm did not reach a genuine low-fat target (~32% of calories from fat, versus the <30% clinical definition and the <10–15% of Ornish and Esselstyn). [8] Saturated fat was near-identical between arms, and the control consumed ~10% more protein—mostly animal-source—while eating fewer whole plant foods. The ~26% MACE reduction may reflect the poor control diet rather than any unique EVOO mechanism. [8]

4.3  Funding Sources and Conflicts of Interest

The two major hard-outcome EVOO RCTs discussed here are PREDIMED and CORDIOPREV; numerous smaller RCTs of olive oil on surrogate markers also exist, but none tests hard cardiovascular endpoints independently of the olive-oil trade. PREDIMED, though primarily government-funded, received donated EVOO from Hojiblanca and Patrimônio Comunal Olivicultor, and donated nuts from the California Walnut Commission and others. [73] Disclosed steering-committee conflicts include Emilio Ros (research grants from and Scientific Advisory Committee membership of the California Walnut Commission) and Jordi Salas-Salvadó (grants from and unpaid advisory membership of the International Nut and Dried Fruit Council). [74] An earlier draft attributed International Nut Council funding to M. Á. Martínez-González; that attribution is not supported by the disclosures and has been removed. The verified nut-industry tie belongs to Salas-Salvadó.

CORDIOPREV was supported by the Fundación Patrimonio Comunal Olivarero, an organization dedicated to promoting Spanish olive-oil exports; its very acronym encodes the sponsor’s interest. [76] These systematic ties between a single trade interest and the entire EVOO-efficacy RCT literature justify treating “olive oil as superfood” framing with caution. [67,69]

4.4  The Lyon Diet Heart Study: Canola, Not Olive Oil

O Estudo do Coração de Lyon is often invoked for Mediterranean secondary prevention, reporting roughly a 70% lower all-cause mortality (adjusted risk ratio 0.30; 95% CI 0.11–0.82). [27,28] But its supplemental fat was not olive oil: the experimental group received a custom canola-oil-based margarine designed to mimic a Cretan profile, high in alpha-linolenic acid (ALA), with a low omega-6:omega-3 ratio (~2.8). [27,79] Reviewers attributed the mortality benefit substantially to ALA’s anti-arrhythmic and anti-thrombotic effects rather than to olive oil. [78] The choice of canola reflected, in part, Spain’s Toxic Oil Syndrome history, which had made rapeseed-oil trials socially fraught there; this is historical context, not a cardioprotection claim.

4.5  The Polyphenol “Health Halo” and the Caloric-Efficiency Gap

A central marketing claim is EVOO’s biophenol content (hydroxytyrosol, oleuropein, oleocanthal, oleacein). In 2011 the European Food Safety Authority approved a claim that olive-oil polyphenols protect blood lipids from oxidative stress, conditional on ≥5 mg of hydroxytyrosol and its derivatives per 20 g of oil, at 20 g/day. [22,23]

But olive oil is a calorically expensive polyphenol vehicle. It is ~100% lipid (~900 kcal/100 g, ~120 kcal per tablespoon) with negligible fiber, protein, or water-soluble micronutrients. [47] Commodity EVOO often falls below the EFSA threshold, and even premium high-phenolic oils require large lipid loads to deliver a meaningful polyphenol dose, whereas whole plant foods deliver far more polyphenol per calorie. [21,85] The per-food polyphenol values below trace to the Phenol-Explorer database and vary with assay and extraction; the derived gram/calorie figures are illustrative arithmetic, not measured trial outcomes.

Table 4.  Caloric Cost of Obtaining 500 mg of Polyphenols by Food Source

Fonte de Alimento	Polyphenols (mg/100 g)	Energy (kcal/100 g)	Mass for 500 mg (g)	Caloric cost (kcal)
Commodity EVOO	~10	900	5,000	45,000
Premium high-phenolic EVOO	~50	900	1,000	9,000
Raw blueberries	560	57	89	51
Black chokeberries	1,022	47	49	23
Dark chocolate (≥70%)	1,664	598	30	180
Dried cloves	15,188	274	3.3	9

Polyphenol concentrations from Phenol-Explorer [21,85]; energy values from USDA. Red = calorically expensive polyphenol vehicles; green = efficient whole-food sources. Values should be verified per cell before publication, as Folin assay results vary by method.

4.6  Do the Phenolics Deliver In Vivo?

A controlled crossover trial found that olive oil fortified with polar or non-polar phenolics increased LDL-oxidation lag time by ~8 minutes—but the same increase occurred with the polyphenol-free placebo oil, suggesting a non-specific meal or time effect rather than a unique phenolic benefit. [24] A single trial cannot overturn a field, and other work reports phenol-specific effects; but this relatively independent (Wageningen-led) study raises important questions about the magnitude of the proposed antioxidant mechanism and cautions against treating it as established. [24] Related LDL-oxidation analyses by the same group had Unilever affiliation or International Olive Oil Council funding [89]; the specifically cited 2001 Free Radical Research paper [24] is the cleaner source and is used here.

Some industry-linked trials (e.g., EUROLIVE and HDL-function studies) do report phenolic benefits. [49,86] These are cited for completeness but carry funding caveats and should not be read as independent confirmation. [61,63]

The pharmacology of oleocanthal is real but distinct from clinical cardioprotection: it inhibits COX-1 and COX-2 dose-dependently, like ibuprofen, [25] while the peppery throat sting of high-phenolic oil is mediated by TRPA1 channels restricted to the posterior oropharynx—a sensory phenomenon with no established bearing on cardiovascular outcomes. [26]

5.  Conclusions

A critical synthesis indicates that current independent evidence does not demonstrate a clinically meaningful cardioprotective effect of isolated olive oil beyond the replacement of saturated and trans fats. This is a conclusion about the absence of convincing evidence for unique benefit, not positive proof that no such benefit exists. Epidemiological associations are real but are reproduced by other plant oils and are consistent with the displacement of animal fat; MR finds no convincing evidence of a causal MUFA effect and points instead to ApoB. [1,2,10,11]

Physiologically, isolated EVOO acutely impairs postprandial endothelial function by accelerating chylomicron-remnant generation and retention—an effect that whole-food fat sources appear to attenuate. Whether this transient postprandial impairment translates into long-term atherosclerosis and clinical events has not been demonstrated; it is a plausible mechanistic link, not an established one, and should be presented as such. [13,14,15]

While EVOO-supplemented diets can slow progression relative to weak comparators, only strict low-fat WFPB patterns excluding added oils have been shown to arrest and partially reverse angiographic coronary disease—though that evidence rests on one small RCT and an uncontrolled cohort and should be described with appropriate humility. [17,18,19]

Finally, the EVOO efficacy literature is systematically entangled with the olive-oil trade, and its most influential trial was retracted for randomization failure. The strongest evidence in this review—the null comparison against other plant oils, the null MUFA MR, and the null phenolic LDL-oxidation trial—comes from independent or government-funded work. [1,10,24]

The central evidentiary gap: no large, fully independent RCT of isolated EVOO on hard cardiovascular endpoints exists. Until one does, claims of unique olive-oil cardioprotection should be regarded as unproven, and the reader is entitled to the residual doubt that this review has tried to make explicit throughout.

Referências

Citations follow IEEE style and are numbered in order of first appearance. Primary peer-reviewed sources (PubMed/PMC) are used throughout; entries marked “mechanistic” denote preclinical or biomarker-level evidence rather than RCT-grade clinical outcomes. Funding caveats for industry-linked olive-oil sources are noted in the text.

1. 1. Guasch-Ferré M, Li Y, Willett WC, et al. Consumption of Olive Oil and Risk of Total and Cause-Specific Mortality Among U.S. Adults. J Am Coll Cardiol. 2022;79(2):101-112. doi:10.1016/j.jacc.2021.10.041
   2. Guasch-Ferré M, Liu G, Li Y, et al. Olive Oil Consumption and Cardiovascular Risk in U.S. Adults. J Am Coll Cardiol. 2020;75(15):1729-1739. doi:10.1016/j.jacc.2020.02.036
   3. Xia M, Zhong Y, Peng Y, Qian C. Olive oil consumption and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: A meta-analysis of prospective cohort studies. Front Nutr. 2022;9:1041203. Published 2022 Oct 18. doi:10.3389/fnut.2022.1041203
   4. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. doi:10.1056/NEJMoa1800389
   5. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Retraction and Republication: Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90 [retraction of: N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1279-90. doi: 10.1056/NEJMoa1200303.]. N Engl J Med. 2018;378(25):2441-2442. doi:10.1056/NEJMc1806491
   6. Carlisle JB. Data fabrication and other reasons for non-random sampling in 5087 randomised, controlled trials in anaesthetic and general medical journals. Anaesthesia. 2017;72(8):944-952. doi:10.1111/anae.13938
   7. Martínez-González MÁ, Toledo E, Arós F, et al. Extravirgin olive oil consumption reduces risk of atrial fibrillation: the PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea) trial. Circulation. 2014;130(1):18-26. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.006921
   8. Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomised controlled trial. Lancet. 2022;399(10338):1876-1885. doi:10.1016/S0140-6736(22)00122-2
   9. Alcala-Diaz JF, Arenas-de Larriva AP, Torres-Peña JD, et al. A Gene Variation at the ZPR1 Locus (rs964184) Interacts With the Type of Diet to Modulate Postprandial Triglycerides in Patients With Coronary Artery Disease: From the Coronary Diet Intervention With Olive Oil and Cardiovascular Prevention Study. Front Nutr. 2022;9:885256. Published 2022 Jun 17. doi:10.3389/fnut.2022.885256
   10. Mazidi M, Katsiki N, Shekoohi N, Banach M. Monounsaturated Fatty Acid Levels May Not Affect Cardiovascular Events: Results From a Mendelian Randomization Analysis. Front Nutr. 2020;7:123. Published 2020 Sep 2. doi:10.3389/fnut.2020.00123
   11. Zagkos L, Dib MJ, Pinto R, et al. Associations of genetically predicted fatty acid levels across the phenome: A mendelian randomisation study. PLoS Med. 2022;19(12):e1004141. Published 2022 Dec 29. doi:10.1371/journal.pmed.1004141
   12. Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020;17(3):e1003062. Published 2020 Mar 23. doi:10.1371/journal.pmed.1003062
   13. Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455-1460. doi:10.1016/s0735-1097(00)00896-2
   14. Cortés B, Núñez I, Cofán M, et al. Acute effects of high-fat meals enriched with walnuts or olive oil on postprandial endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8):1666-1671. doi:10.1016/j.jacc.2006.06.057
   15. Wang L, Bordi PL, Fleming JA, Hill AM, Kris-Etherton PM. Effect of a moderate fat diet with and without avocados on lipoprotein particle number, size and subclasses in overweight and obese adults: a randomized, controlled trial. J Am Heart Assoc. 2015;4(1):e001355. Published 2015 Jan 7. doi:10.1161/JAHA.114.001355
   16. Karatzi K, Papamichael C, Karatzis E, et al. Postprandial improvement of endothelial function by red wine and olive oil antioxidants: a synergistic effect of components of the Mediterranean diet. J Am Coll Nutr. 2008;27(4):448-453. doi:10.1080/07315724.2008.10719724
   17. Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336(8708):129-133. doi:10.1016/0140-6736(90)91656-u
   18. Ornish D, Scherwitz LW, Billings JH, et al. Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA. 1998;280(23):2001-2007. doi:10.1001/jama.280.23.2001
   19. Esselstyn CB Jr, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD?. J Fam Pract. 2014;63(7):356-364b.
   20. Esselstyn CB Jr. Updating a 12-year experience with arrest and reversal therapy for coronary heart disease (an overdue requiem for palliative cardiology). Am J Cardiol. 1999;84(3):339-A8. doi:10.1016/s0002-9149(99)00290-8
   21. Pérez-Jiménez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Identification of the 100 richest dietary sources of polyphenols: an application of the Phenol-Explorer database. Eur J Clin Nutr. 2010;64 Suppl 3:S112-S120. doi:10.1038/ejcn.2010.221
   22. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to polyphenols in olive and protection of LDL particles from oxidative damage (ID 1333, 1638, 1639, 1696, 2865), maintenance of normal blood HDL cholesterol concentrations (ID 1639), maintenance of normal blood pressure (ID 3781), “anti-inflammatory properties” (ID 1882), “contributes to the upper respiratory tract health” (ID 3468), “can help to maintain a normal function of gastrointestinal tract” (3779), and “contributes to body defences against external agents” (ID 3467) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA J. 2011;9(4):2033. Published 2011 Apr 8. doi:10.2903/j.efsa.2011.2033
   23. Commission Regulation (EU) No 432/2012 of 16 May 2012 establishing a list of permitted health claims made on foods, Off. J. Eur. Union, L 136, pp. 1–40, May 2012.
   24. Vissers MN, Zock PL, Leenen R, Roodenburg AJ, van Putte KP, Katan MB. Effect of consumption of phenols from olives and extra virgin olive oil on LDL oxidizability in healthy humans. Free Radic Res. 2001;35(5):619-629. doi:10.1080/10715760100301621
   25. Beauchamp GK, Keast RS, Morel D, et al. Phytochemistry: ibuprofen-like activity in extra-virgin olive oil. Nature. 2005;437(7055):45-46. doi:10.1038/437045a
   26. Peyrot des Gachons C, Uchida K, Bryant B, et al. Unusual pungency from extra-virgin olive oil is attributable to restricted spatial expression of the receptor of oleocanthal. J Neurosci. 2011;31(3):999-1009. doi:10.1523/JNEUROSCI.1374-10.2011
   27. de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994;343(8911):1454-1459. doi:10.1016/s0140-6736(94)92580-1
   28. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999;99(6):779-785. doi:10.1161/01.cir.99.6.779
   29. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551-561. doi:10.1161/01.atv.15.5.551
   30. Bolanle IO, de Liedekerke Beaufort GC, Weinberg PD. Transcytosis of LDL Across Arterial Endothelium: Mechanisms and Therapeutic Targets. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2025;45(4):468-480. doi:10.1161/ATVBAHA.124.321549
   31. Beigneux AP. GPIHBP1 and the processing of triglyceride-rich lipoproteins. Clin Lipidol. 2010;5(4):575-582. doi:10.2217/clp.10.43
   32. Goldberg IJ, Bornfeldt KE. Lipids and the endothelium: bidirectional interactions. Curr Atheroscler Rep. 2013;15(11):365. doi:10.1007/s11883-013-0365-1
   33. Tabas I, Williams KJ, Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation. 2007;116(16):1832-1844. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.676890
   34. Badimon L, Vilahur G. LDL-cholesterol versus HDL-cholesterol in the atherosclerotic plaque: inflammatory resolution versus thrombotic chaos. Ann N Y Acad Sci. 2012;1254:18-32. doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06480.x
   35. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
   36. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
   37. Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature. 2021;592(7855):524-533. doi:10.1038/s41586-021-03392-8
   38. van Oostrom AJ, Rabelink TJ, Verseyden C, et al. Activation of leukocytes by postprandial lipemia in healthy volunteers. Atherosclerosis. 2004;177(1):175-182. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2004.07.004
   39. Tsimikas S, Witztum JL. Oxidized phospholipids in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2024;21(3):170-191. doi:10.1038/s41569-023-00937-4
   40. Böger RH. The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor. Cardiovasc Res. 2003;59(4):824-833. doi:10.1016/s0008-6363(03)00500-5
   41. Böger RH. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk marker in cardiovascular medicine and beyond. Ann Med. 2006;38(2):126-136. doi:10.1080/07853890500472151
   42. Zhao G, Etherton TD, Martin KR, Gillies PJ, West SG, Kris-Etherton PM. Dietary alpha-linolenic acid inhibits proinflammatory cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in hypercholesterolemic subjects. Am J Clin Nutr. 2007;85(2):385-391. doi:10.1093/ajcn/85.2.385
   43. Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-837d. doi:10.1093/eurheartj/ehr304
   44. Kris-Etherton PM, Hecker KD, Bonanome A, et al. Bioactive compounds in foods: their role in the prevention of cardiovascular disease and cancer. Am J Med. 2002;113 Suppl 9B:71S-88S. doi:10.1016/s0002-9343(01)00995-0
   45. Ornish D. Avoiding revascularization with lifestyle changes: The Multicenter Lifestyle Demonstration Project. Am J Cardiol. 1998;82(10B):72T-76T. doi:10.1016/s0002-9149(98)00744-9
   46. Dreher ML, Davenport AJ. Hass avocado composition and potential health effects. Crit Rev Food Sci Nutr. 2013;53(7):738-750. doi:10.1080/10408398.2011.556759
   47. Rajaram S. The effect of vegetarian diet, plant foods, and phytochemicals on hemostasis and thrombosis. Am J Clin Nutr. 2003;78(3 Suppl):552S-558S. doi:10.1093/ajcn/78.3.552S
   48. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A, et al. Effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods vs lovastatin on serum lipids and C-reactive protein. JAMA. 2003;290(4):502-510. doi:10.1001/jama.290.4.502
   49. Covas MI, Nyyssönen K, Poulsen HE, et al. The effect of polyphenols in olive oil on heart disease risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145(5):333-341. doi:10.7326/0003-4819-145-5-200609050-00006
   50. Kapil V, Khambata RS, Robertson A, Caulfield MJ, Ahluwalia A. Dietary nitrate provides sustained blood pressure lowering in hypertensive patients: a randomized, phase 2, double-blind, placebo-controlled study. Hypertension. 2015;65(2):320-327. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04675
   51. Karatzi K, Papamichael C, Karatzis E, et al. Postprandial improvement of endothelial function by red wine and olive oil antioxidants: a synergistic effect of components of the Mediterranean diet. J Am Coll Nutr. 2008;27(4):448-453. doi:10.1080/07315724.2008.10719724
   52. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368(17):1575-1584. doi:10.1056/NEJMoa1109400
   53. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576-585. doi:10.1038/nm.3145
   54. Tuso P, Stoll SR, Li WW. A plant-based diet, atherogenesis, and coronary artery disease prevention. Perm J. 2015;19(1):62-67. doi:10.7812/TPP/14-036
   55. Esselstyn CB. A plant-based diet and coronary artery disease: a mandate for effective therapy. J Geriatr Cardiol. 2017;14(5):317-320. doi:10.11909/j.issn.1671-5411.2017.05.004
   56. Esselstyn CB Jr, Ellis SG, Medendorp SV, Crowe TD. A strategy to arrest and reverse coronary artery disease: a 5-year longitudinal study of a single physician’s practice. J Fam Pract. 1995;41(6):560-568.
   57. Fernández-Rodríguez R, Bizzozero-Peroni B, Díaz-Goñi V, et al. Plant-based meat alternatives and cardiometabolic health: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2025;121(2):274-283. doi:10.1016/j.ajcnut.2024.12.002
   58. Campbell TC. A plant-based diet and animal protein: questioning dietary fat and considering animal protein as the main cause of heart disease. J Geriatr Cardiol. 2017;14(5):331-337. doi:10.11909/j.issn.1671-5411.2017.05.011
   59. Dinu M, Abbate R, Gensini GF, Casini A, Sofi F. Vegetarian, vegan diets and multiple health outcomes: A systematic review with meta-analysis of observational studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(17):3640-3649. doi:10.1080/10408398.2016.1138447
   60. Weech M, Altowaijri H, Mayneris-Perxachs J, et al. Replacement of dietary saturated fat with unsaturated fats increases numbers of circulating endothelial progenitor cells and decreases numbers of microparticles: findings from the randomized, controlled Dietary Intervention and VAScular function (DIVAS) study. Am J Clin Nutr. 2018;107(6):876-882. doi:10.1093/ajcn/nqy018
   61. M.-I. Covas et al., “Minor components of olive oil: Evidence to date of health benefits in humans,” Nutr. Rev., vol. 64, no. 10 pt 2, pp. S20–S30, 2006 (industry-linked review; funding caveat in text).
   62. Kahleova H, Levin S, Barnard N. Cardio-Metabolic Benefits of Plant-Based Diets. Nutrients. 2017;9(8):848. Published 2017 Aug 9. doi:10.3390/nu9080848
   63. Estruch R. Anti-inflammatory effects of the Mediterranean diet: the experience of the PREDIMED study. Proc Nutr Soc. 2010;69(3):333-340. doi:10.1017/S0029665110001539
   64. Nishi SK, Paz-Graniel I, Ni J, et al. Effect of nut consumption on blood lipids: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2025;35(5):103771. doi:10.1016/j.numecd.2024.10.009
   65. Schwingshackl L, Hoffmann G. Monounsaturated fatty acids, olive oil and health status: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Lipids Health Dis. 2014;13:154. Published 2014 Oct 1. doi:10.1186/1476-511X-13-154
   66. Ros E, Martínez-González MA, Estruch R, et al. Mediterranean diet and cardiovascular health: Teachings of the PREDIMED study. Adv Nutr. 2014;5(3):330S-6S. Published 2014 May 14. doi:10.3945/an.113.005389
   67. Nestle M. Food Industry Funding of Nutrition Research: The Relevance of History for Current Debates. JAMA Intern Med. 2016;176(11):1685-1686. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5400
   68. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Retraction and Republication: Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90 [retraction of: N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1279-90. doi: 10.1056/NEJMoa1200303.]. N Engl J Med. 2018;378(25):2441-2442. doi:10.1056/NEJMc1806491
   69. Bero L. Industry sponsorship and research outcome: a Cochrane review. JAMA Intern Med. 2013;173(7):580-581. doi:10.1001/jamainternmed.2013.4190
   70. A.-M. Chang et al., commentary on PREDIMED randomization irregularities, republished analysis context, N. Engl. J. Med., 2018 (see [4], [5]).
   71. Evidence review for dietary cholesterol strategies: Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); May 2023.
   72. Alcala-Diaz JF, Arenas-de Larriva AP, Torres-Peña JD, et al. A Gene Variation at the ZPR1 Locus (rs964184) Interacts With the Type of Diet to Modulate Postprandial Triglycerides in Patients With Coronary Artery Disease: From the Coronary Diet Intervention With Olive Oil and Cardiovascular Prevention Study. Front Nutr. 2022;9:885256. Published 2022 Jun 17. doi:10.3389/fnut.2022.885256
   73. PREDIMED Study Investigators, “Funding and food-industry donations disclosure,” in [4] supplementary appendix, N. Engl. J. Med., 2018.
   74. Conflict-of-interest disclosures, PREDIMED steering committee, in [4] supplementary appendix (E. Ros: California Walnut Commission; J. Salas-Salvadó: International Nut and Dried Fruit Council), N. Engl. J. Med., 2018.
   75. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. doi:10.1056/NEJMoa1800389
   76. Fundación Patrimonio Comunal Olivarero, funding acknowledgment, in CORDIOPREV [8], Lancet, 2022.
   77. de Lorgeril M, Salen P. The Mediterranean diet in secondary prevention of coronary heart disease. Clin Invest Med. 2006;29(3):154-158.
   78. Visioli F, Galli C. Alpha-linolenic acid and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2002;75(6):1121-1122. doi:10.1093/ajcn/75.6.1121
   79. de Lorgeril M, Salen P. Modified Cretan Mediterranean diet in the prevention of coronary heart disease and cancer. World Rev Nutr Diet. 2000;87:1-23.
   80. Hu FB. The Mediterranean diet and mortality–olive oil and beyond. N Engl J Med. 2003;348(26):2595-2596. doi:10.1056/NEJMp030069
   81. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food allergens (NDA), Turck D, Bohn T, et al. Olive oil polyphenols and the maintenance of normal HDL-cholesterol concentrations: Evaluation of a health claim pursuant to Article 13(5) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA J. 2025;23(5):e9372. Published 2025 May 2. doi:10.2903/j.efsa.2025.9372
   82. Fabiani R. Anti-cancer properties of olive oil secoiridoid phenols: a systematic review of in vivo studies. Food Funct. 2016;7(10):4145-4159. doi:10.1039/c6fo00958a
   83. Owen RW, Giacosa A, Hull WE, et al. Olive-oil consumption and health: the possible role of antioxidants. Lancet Oncol. 2000;1:107-112. doi:10.1016/s1470-2045(00)00015-2
   84. Crespo MC, Tomé-Carneiro J, Dávalos A, Visioli F. Pharma-Nutritional Properties of Olive Oil Phenols. Transfer of New Findings to Human Nutrition. Foods. 2018;7(6):90. Published 2018 Jun 11. doi:10.3390/foods7060090
   85. Neveu V, Perez-Jiménez J, Vos F, et al. Phenol-Explorer: an online comprehensive database on polyphenol contents in foods. Database (Oxford). 2010;2010:bap024. doi:10.1093/database/bap024
   86. Hernáez Á, Fernández-Castillejo S, Farràs M, et al. Olive oil polyphenols enhance high-density lipoprotein function in humans: a randomized controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):2115-2119. doi:10.1161/ATVBAHA.114.303374
   87. Key TJ, Fraser GE, Thorogood M, et al. Mortality in vegetarians and nonvegetarians: detailed findings from a collaborative analysis of 5 prospective studies. Am J Clin Nutr. 1999;70(3 Suppl):516S-524S. doi:10.1093/ajcn/70.3.516s
   88. Yeung AWK. Food Composition Databases (FCDBs): A Bibliometric Analysis. Nutrients. 2023;15(16):3548. Published 2023 Aug 11. doi:10.3390/nu15163548
   89. Castañer O, Covas MI, Khymenets O, et al. Protection of LDL from oxidation by olive oil polyphenols is associated with a downregulation of CD40-ligand expression and its downstream products in vivo in humans. Am J Clin Nutr. 2012;95(5):1238-1244. doi:10.3945/ajcn.111.029207