O continuum do curso de vida da aterosclerose humana: início, prevalência, causalidade da apolipoproteína B e modificação da dieta

Resumo

Humano aterosclerose é comumente tratada como uma doença relacionada ao envelhecimento; no entanto, os registros patológicos indicam que sua origem mais precoce lesões antes do nascimento e sua manifestação detectável por exames de imagem em uma grande proporção de adultos de meia-idade. Este artigo sintetiza a literatura sobre estudos fetais, pediátricos, de autópsias e de imagens populacionais para determinar quando a doença se inicia, qual é a sua prevalência e o que distingue a patologia genuína do desenvolvimento arterial normal. Defendemos que espessamento intimal adaptativo devem ser distinguidas categoricamente das lesões com retenção lipídica, e o fato de essa distinção não ter sido feita explica grande parte da divergência na literatura histórica de autópsias, incluindo o aparente declínio de sessenta anos na aterosclerose coronariana entre jovens militares falecidos. Em seguida, examinamos as evidências que identificam apolipoproteína que contém B lipoproteínas como o substrato iniciador necessário e o modelo de exposição cumulativa que unifica Randomização mendeliana, pediátrico hipercolesterolemia familiar coortes e ensaios clínicos randomizados de redução de lipídios. Evidências comparativas provenientes de populações que vivem em regime de subsistência e de restos mumificados da era pré-industrial são utilizadas para testar a hipótese de que a aterosclerose é uma consequência inevitável do envelhecimento. Analisamos estratégias alimentares para reduzir ao longo da vida apoB a exposição em crianças e adultos, abordar a questão controversa dos óleos vegetais poliinsaturados e declarar explicitamente o que a alta prevalência de lesões subclínicas implica e o que não implica. Um apêndice documenta os resultados da verificação das fontes, incluindo números corrigidos para alegações frequentemente relatadas de forma incorreta na literatura secundária.

Termos de indexação

apolipoproteína B, aterosclerose, exposição cumulativa, gordura alimentar, familiar hipercolesterolemia, origens fetais, espessamento intimal, lipoproteína de baixa densidade, cardiologia preventiva.

I. Introdução

A ATEROSCLEROSE é comumente tratada como uma doença da terceira idade. Os dados patológicos não corroboram essa visão. As primeiras lesões surgem antes do nascimento e, já na terceira década de vida, uma parcela significativa da população apresenta lesões com potencial de progressão [5], [6]. A doença é um processo contínuo que se estende por toda a vida, e não um evento que ocorre tardiamente.

Isso cria um problema conceitual. Se as lesões arteriais se tornam muito comuns na terceira idade, em que sentido a aterosclerose pode ser considerada uma doença? Responder a essa pergunta requer duas coisas: uma fronteira histológica entre adaptação e patologia e um modelo causal que explique por que o processo ocorre rapidamente em algumas populações e lentamente em outras.

As seções II e III estabelecem o contexto histológico e as evidências da autópsia, incluindo a heterogeneidade metodológica que distorceu a interpretação das séries militares históricas. A Seção IV desenvolve o modelo de exposição cumulativa à apolipoproteína B (apoB). A Seção V avalia a hipótese evolutiva. As Seções VI e VII abordam a modificação da dieta. A Seção VIII explica o que a ubiquidade das lesões subclínicas significa e o que não significa. As afirmações numéricas foram verificadas com base em fontes primárias; as discrepâncias estão documentadas no Apêndice.

II. Como distinguir a adaptação arterial da doença

A. O limite histológico

A parede arterial é composta por três camadas: a íntima, revestido por uma monocamada de células endoteliais; a camada muscular média; e a camada externa adventícia. No início da vida pós-natal e em quase todos os adultos, a íntima se espessa de forma focal nos pontos de ramificação e nas curvas, onde o fluxo é perturbado. O espessamento adaptativo da íntima é caracterizado predominantemente por células musculares lisas dentro de uma matriz de proteoglicanos e colágeno e, ao contrário das lesões ateroscleróticas com retenção de lipídios, não apresenta as características definidoras do acúmulo de lipídios e da infiltração inflamatória de células espumosas [1], [2].

A classificação desenvolvida por Stary para a Associação Americana do Coração [1] e aperfeiçoado por Virmani e colegas [2] organiza as lesões subsequentes ao longo de uma progressão. O xantoma intimal, historicamente conhecido como o estria gordurosa, é a primeira lesão que envolve lipídios: partículas contendo apoB atravessar o endotélio, são retidos na matriz subendotelial e são fagocitados por macrófagos que ficam repletas de lipídios células espumosas. Segue-se um espessamento patológico da íntima, caracterizado por acúmulos de lipídios extracelulares acelulares na íntima profunda e perda localizada de células musculares lisas. O fibroateroma é a primeira lesão com um verdadeiro núcleo necrótico abaixo de um cápula fibrosa. A fibroateroma de teto fino, em que a proteólise inflamatória reduziu a espessura da capa para menos de 65 micrômetros, é o fenótipo mais associado à ruptura e à forma aguda trombose coronária [2]. A Fig. 1 resume essa evolução em relação à base de evidências.

Para os fins desta revisão, o critério operacional é que um achado vascular constitui patologia quando envolve retenção e modificação de lipoproteínas contendo apoB, acompanhadas de lesão celular ou infiltração inflamatória, independentemente de a lesão ser microscópica, assintomática ou reversível. O espessamento adaptativo da íntima não atende a esse critério; a íntima xantoma faz.

B. Por que essa distinção orienta a interpretação

Essa demarcação não é meramente taxonômica. Um patologista que classifique qualquer espessamento da íntima como aterosclerose relatará uma prevalência substancialmente maior do que aquele que classifique apenas lesões inflamatórias com retenção de lipídios. Como a literatura histórica de autópsias abrange décadas de critérios e métodos de preparação em constante evolução, os números de prevalência de diferentes épocas não são diretamente comparáveis sem levar em conta as diferenças nas definições, na preparação e na classificação. A Seção III examina as consequências.

III. Evidências de autópsias ao longo da vida

A. Lesões fetais e na primeira infância

Napoli e seus colegas examinaram 82 fetos aortas de abortos espontâneos e recém-nascidos prematuros que faleceram nas doze horas seguintes ao nascimento, com idade fetal média de 6,2 ± 1,3 meses [3]. As amostras foram agrupadas por maternidade colesterol status: 22 de mães com colesterol normal, 33 de mães com hipercolesterolemia e 27 de mães com hipercolesterolemia apenas durante a gestação. Estrias gordurosas contendo lipoproteína de baixa densidade nativa e oxidada (LDL) estavam presentes nas aortas fetais, e a extensão da lesão era maior nos fetos de mães hipercolesterolêmicas. Em fetos com menos de seis meses, o colesterol plasmático fetal apresentou correlação com o colesterol materno (R = 0,86, P = 0,001), e o colesterol fetal diminuiu com a idade gestacional (R = −0,88). O acúmulo de LDL e a modificação oxidativa precederam o recrutamento de monócitos, o que é consistente com uma sequência iniciada por uma resposta à retenção, em vez de uma resposta à lesão [3].

Trata-se de verdadeiras lesões patológicas, de acordo com o critério da Seção II-A. No entanto, elas não constituem evidência de que o acúmulo de lipídios no feto evolua inevitavelmente para uma doença clínica. O estudo “The Fate of Early Lesions in Children” (FELIC) examinou as aortas de 156 crianças com colesterol normal, com idades entre 1 e 13 anos, e constatou que as lesões nas crianças mais novas eram menores do que as observadas nos fetos correspondentes, o que é consistente com a regressão pós-natal após o término da exposição intrauterina [4]. O tamanho da lesão aumentou, então, com a idade em ambos os grupos de exposição e progrediu mais rapidamente nas crianças de mães hipercolesterolêmicas, apesar dos níveis normais de colesterol nas próprias crianças. A trajetória de uma lesão precoce é, portanto, fortemente influenciada pela exposição subsequente e não é fixada no momento de sua formação.

B. Adolescência e início da vida adulta

Os Determinantes Patobiológicos da Aterosclerose em Jovens (PDAY) O programa examinou as artérias de indivíduos com idades entre 15 e 34 anos que faleceram por causas externas. Os tamanhos das amostras relatados variam entre as publicações do PDAY e são uma fonte recorrente de confusão: a análise da história natural de 1993 relatou 1.532 indivíduos [5], a análise topográfica de 2000: 2.876 [6]. Ambas estão corretas em suas respectivas análises.

No estrato mais jovem do PDAY, com idades entre 15 e 19 anos, todas as aortas torácicas e abdominais e cerca de metade das aortas direitas artérias coronárias apresentavam lesões sudanofílicas claramente visíveis [5]. A extensão da lesão aumentou de forma monotônica com a idade, e a carga da lesão foi associada a marcadores post mortem de colesterol não-HDL, tabagismo avaliados com base no tiocianato sérico, na adiposidade e na glicemia [6]. Os participantes negros apresentaram estrias gordurosas mais extensas do que os participantes brancos, enquanto a progressão para lesões elevadas seguiu o padrão convencional fatores de risco.

O escore de risco PDAY, derivado dessas associações observadas em autópsias, previu posteriormente os desfechos clínicos em coortes de pacientes vivos. No Cárdia No estudo, cada aumento de um desvio-padrão na pontuação previu eventos cardiovasculares com razões de risco de 1,74 a 2,04 ao longo de quinze anos, com estatísticas C de 0,77 a 0,79 [7]. O escore também previu a carótida espessura intimal-medial na coorte “Risco Cardiovascular em Jovens Finlandeses” [39]. Isso corrobora a continuidade biológica entre as lesões observadas na autópsia em jovens e a doença clinicamente manifesta décadas mais tarde.

O Estudo do Coração de Bogalusa associou fatores de risco pré-morte medidos prospectivamente aos achados patológicos da autópsia em 204 indivíduos com idades entre 2 e 39 anos, dos quais 93 possuíam dados prévios sobre fatores de risco [8]. A carga de lesões aumentou gradualmente com o número de fatores de risco. Com 0, 1, 2 e 3 a 4 fatores de risco, a superfície da íntima aórtica coberta por estrias gordurosas foi de 19,1, 30,3, 37,9 e 35,0 por cento; os valores de estrias gordurosas coronárias foram de 1,3, 2,5, 7,9 e 11,0 por cento; e as estrias fibrosas coronárias placa a incidência aumentou de 0,6% para 7,2%. As referências resumidas a este estudo costumam relatar apenas os desfechos finais da série coronariana, ocultando os estratos intermediários.

C. A Série Militar e o Problema da Comparabilidade

Enos e seus colegas relataram indícios macroscópicos de doença coronariana em 77,3% dos 300 soldados americanos mortos na Coreia, com idade média de 22,1 anos [9]. Uma série subsequente de 105 vítimas da época da Guerra do Vietnã revelou aterosclerose coronariana em 45 por cento dos casos, sendo que 5 por cento apresentavam doença grave [10]. Webber e colegas, ao analisarem 3.832 militares que faleceram no Iraque e no Afeganistão com idade média de 25,9 anos, relataram a presença de aterosclerose coronariana em 8,5% dos casos, sendo grave em 2,3%, moderada em 4,7% e mínima em 1,5% [11]. Uma análise realizada em 2021 com membros de forças especiais constatou aterosclerose coronariana ou aórtica em 17,4%, sendo que 5,1% apresentavam doença coronariana grave [12].

A queda de 77,3% para 8,5% ao longo de seis décadas pode refletir uma mudança real na exposição, uma diferença metodológica entre as séries ou ambos [11]. Não é possível distribuir esses dados entre elas com base apenas nessas séries de autópsias, pois os critérios de seleção de casos, preparação e classificação diferem entre elas. A série de Enos utilizou avaliação visual macroscópica de artérias não fixadas e colapsadas, com um limiar da doença que se estendia do espessamento intimal fibroso até a placa oclusiva; segundo critérios contemporâneos, esse limiar pode ter capturado achados que hoje seriam classificados como espessamento intimal adaptativo, em vez de aterosclerose. O PDAY utilizou fixação padronizada em formalina tamponada neutra a 10%, com coloração com Sudão IV em laboratório central e classificação independente por três patologistas [5], e a série militar moderna voltou a aplicar diferentes limites de gravidade. Webber e seus colegas atribuíram o declínio a fenômenos reais ou artificiais [11]. A conclusão de que a aterosclerose coronariana praticamente desapareceu entre os adultos jovens não se confirma na magnitude sugerida pela comparação bruta.

D. Meia-idade e terceira idade

No Coorte PESA de adultos assintomáticos com idades entre 40 e 54 anos, aterosclerose subclínica foi detectado em 63% de todos os territórios analisados [13]. Em SCAPIS, em um estudo que incluiu mais de 25.000 adultos suecos com idades entre 50 e 64 anos sem doença coronariana conhecida, a angiografia coronariana por tomografia computadorizada detectou aterosclerose em 42,1%, com resultados significativos estenose em 5,2%; 5,5% das pessoas com doença coronariana escore de cálcio de zero, no entanto, apresentavam aterosclerose coronariana detectável [14]. Ultrassom intravascular A análise das artérias coronárias de doadores saudáveis de transplante cardíaco revelou aterosclerose em 17% dos doadores com menos de 20 anos, em 60% dos que estavam na quarta década de vida e em 85% dos que tinham 50 anos ou mais [15]. A Tabela I resume os principais estudos.

É preciso manter duas distinções. Em primeiro lugar, aterosclerose, estenose obstrutiva e doença clinicamente manifesta não são desfechos intercambiáveis: o estudo SCAPIS constatou 5,2% de estenose significativa em uma população na qual 42,1% apresentavam placa detectável [14]. Em segundo lugar, a prevalência depende da modalidade, e a pontuação de cálcio, em particular, é específica, mas pouco sensível para a doença em estágio inicial e não calcificada [14]. As estimativas de prevalência de estenose obstrutiva substancialmente mais elevadas identificadas durante a verificação de fontes não puderam ser conciliadas com a literatura sobre exames de imagem populacionais analisada neste trabalho (Apêndice, item 10).

Fig. 1. Progressão dos estágios da lesão e evidências que a sustentam ao longo da vida humana. O espessamento adaptativo da íntima (faixa superior, à esquerda) é uma resposta fisiológica ao estresse hemodinâmico e não constitui uma doença [1], [2]. A patologia tem início com o xantoma intimal, no qual as lipoproteínas contendo apoB são retidas e modificadas [2], [16]. Foi demonstrada regressão em lesões precoces com retenção de lipídios [4]. Os números entre colchetes remetem à lista de referências. O eixo da idade está comprimido e não é linear.

TABELA I

Principais estudos de autópsia e de imagem sobre o início e a prevalência da aterosclerose

Estudo	Design e país	Amostra e idade	Método	Principal conclusão
Napoli et al. [3]	Série de autópsias fetais; Itália	82 aortas; idade fetal média de 6,2 meses	Histologia; imunocoloração para apoB, oxLDL e CD68	Estrias gordurosas presentes nas aortas fetais; extensão maior em casos de hipercolesterolemia materna; a retenção e a oxidação de lipídios precederam o recrutamento de monócitos
FELIC [4]	Série de autópsias em crianças; Itália	156 crianças com idades entre 1 e 13 anos	Morfometria assistida por computador	Lesões menores nas crianças mais novas do que nos fetos correspondentes, indicando regressão pós-natal; progressão mais rápida em casos de hipercolesterolemia materna
PDAY [5], [6]	Programa multicêntrico de autópsias; EUA	1.532 (1993); 2.876 (2000); faixa etária de 15 a 34 anos	Fixação padronizada em formalina; Sudão IV; classificação centralizada	Todas as aortas e cerca de metade das artérias coronárias direitas apresentavam lesões na faixa etária de 15 a 19 anos; a incidência de lesões estava associada ao colesterol não-HDL, ao tabagismo, à adiposidade e à glicemia
Bogalusa [8]	Coorte associada à autópsia; EUA	204 autópsias de indivíduos com idades entre 2 e 39 anos; 93 com dados pré-morte	Coloração macroscópica; morfometria	Aumento gradual da carga de lesões com o número de fatores de risco na infância; placa fibrosa coronariana de 0,6% a 7,2%
Enos et al. [9]	Autópsia de vítima de combate; Coreia	300 homens; idade média de 22,1 anos	Avaliação visual macroscópica; artérias não fixadas	Doença coronariana em 77,3%; o limiar de classificação incluiu o espessamento fibroso da íntima e, portanto, pode indicar uma prevalência mais elevada do que as definições atuais de lesão
Webber et al. [11]	Registro de autópsias de vítimas; EUA	3.832; idade média de 25,9 anos	Classificação padronizada de autópsias	Qualquer aterosclerose coronariana 8,5%; grave 2,3%; a queda observada ao longo do tempo pode refletir tanto diferenças seculares quanto metodológicas
Tuzcu et al. [15]	Exames de imagem em doadores de órgãos para transplante; EUA	Corações de doadores de todas as faixas etárias adultas	Ultrassom intravascular	Aterosclerose em 17% de doadores com menos de 20 anos, 60% na quarta década de vida, 85% com 50 anos ou mais
PESA [13]	Coorte assintomática; Espanha	Adultos com idades entre 40 e 54 anos	Ultrassom multiterritorial e avaliação do índice de cálcio	Aterosclerose subclínica no 63% em pelo menos um território
SCAPIS [14]	Coorte populacional; Suécia	>25.000 adultos com idades entre 50 e 64 anos	Angiotomografia coronariana	Aterosclerose coronariana 42,1%; estenose significativa 5,2%; 5,5% dos pacientes com escore de cálcio zero apresentavam placa

IV. Apolipoproteína B e exposição cumulativa

A. O substrato iniciador

Todas as partículas de lipoproteínas aterogênicas — LDL e seus precursores VLDL e IDL, e lipoproteína(a) — contém uma única molécula de apolipoproteína B. A medição de Colesterol LDL quantifica a massa de colesterol transportada; a medição da apoB quantifica o número de partículas. Como a aterosclerose é desencadeada pela retenção arterial de partículas contendo apoB, o número de partículas — e não a carga de colesterol — é a variável de exposição mecanicamente relevante [16], [41].

Formulamos a hipótese causal com precisão. A retenção arterial de lipoproteínas contendo apoB é um evento iniciador necessário no modelo causal predominante da aterosclerose [16], [41]; a biologia vascular local — permeabilidade endotelial, composição de proteoglicanos, fluxo perturbado e sinalização inflamatória — determina onde e quando ocorre a retenção. Essa formulação preserva o argumento causal, ao mesmo tempo em que reconhece que a localização da lesão não se explica apenas pela concentração de partículas. Isso é consistente com a observação de que as lesões se formam preferencialmente em pontos de ramificação e curvas, onde o espessamento adaptativo da íntima e o fluxo perturbado coincidem.

Três linhas de evidência independentes convergem para essa conclusão: estudos mecanísticos sobre a retenção e a modificação oxidativa na parede arterial [41]; estudos genéticos que demonstram que uma exposição mais baixa ao longo da vida a lipoproteínas contendo apoB está associada a um risco coronariano substancialmente menor [42]; e ensaios clínicos randomizados sobre a redução farmacológica do LDL que demonstram uma redução dos eventos proporcional à redução absoluta do LDL [43]. Essas tendências são sintetizadas em [16] e [17].

B. O modelo de exposição cumulativa

Como as partículas retidas se acumulam com o tempo, carga de placa reflete a integral da concentração de apoB ao longo dos anos de exposição, expressa como anos de colesterol ou anos-apoB por analogia explícita com maços-ano da exposição ao cigarro [17]; o suporte empírico para esse modelo é apresentado em [18] e [19] abaixo. A análise de coorte combinada mostra que a exposição cumulativa ao LDL-C durante a idade adulta jovem e a meia-idade é um fator preditivo de eventos cardiovasculares posteriores, independentemente do nível de LDL-C na meia-idade [18]. No estudo CARDIA, entre 4.366 participantes acompanhados entre os 18 e os 40 anos, cada aumento de um desvio-padrão na exposição cumulativa à apoB foi associado a uma razão de risco de 1,53 (95% intervalo de confiança (1,36 a 1,72) para aterosclerose incidente doença cardiovascular após os 40 anos, diminuindo para aproximadamente 1,30 após o ajuste das covariáveis [19].

O modelo considera uma inflexão empírica, em vez de um limiar fixo: na mesma coorte, o risco aumentou acima de uma exposição habitual à apoB de cerca de 75 mg/dL por ano na faixa etária de 18 a 40 anos [19]. Trata-se de um valor derivado de uma coorte, e não de uma constante biológica, e os autores o apresentam como uma meta clínica potencial que requer validação. Os números redondos maiores frequentemente citados na literatura secundária — 5.000 a 6.000 mg/dL-ano de LDL acumulado ou 1.300 a 1.500 mg/dL-ano de apoB — são heurísticas de modelagem sem derivação empírica direta. Os marcos associados, a saber, que hipercolesterolemia familiar homozigótica ultrapassar esse limiar na infância, a hipercolesterolemia familiar heterozigótica no início da idade adulta e a exposição média ao estilo de vida ocidental por volta da meia-idade são consequências ilustrativas do modelo e, de modo geral, consistentes com o observado epidemiologia; as idades específicas não são valores medidos.

C. Evidências da intervenção precoce

O acompanhamento de vinte anos de estatina A terapia iniciada na infância para o tratamento da hipercolesterolemia familiar constitui uma das evidências mais sólidas disponíveis em seres humanos a favor do modelo de exposição [20]. Os pacientes tratados apresentaram progressão da espessura íntima-média carotídea comparável à dos irmãos não afetados. Aos 39 anos, a incidência cumulativa de eventos cardiovasculares foi de 1% entre os pacientes tratados, contra 26% entre seus pais afetados, e a mortalidade cardiovascular foi de 0% contra 7%.

Esse resultado costuma ser resumido como uma redução de vinte e cinco vezes nos eventos coronários em adultos. Essa interpretação exagera a força inferencial do desenho do estudo: a comparação é entre filhos tratados e seus pais não tratados, um contraste intergeracional não randomizado que sofre o efeito de confusão devido à melhoria secular nos cuidados cardiovasculares. Os resultados apoiam fortemente os benefícios do tratamento precoce, mas a comparação intergeracional não deve ser interpretada como uma estimativa causal de redução em 25 vezes.

V. A Hipótese Evolucionária

O conteúdo desta seção constitui uma hipótese, e não uma explicação comprovada, e é apresentado com um nível de evidência inferior ao das Seções III e IV. Ele foi incluído porque diz respeito à questão interpretativa de se a aterosclerose é inevitável, mas nenhuma parte do argumento causal depende dele.

A. Pleiotropia Antagônica

O sistema de transporte da apoB desempenha funções essenciais no transporte do colesterol e na exportação de lipídios pelo fígado [41]. Também foi descrito um papel na defesa inata do hospedeiro: a apoB se liga e sequestra um peptídeo de quorum sensing do Staphylococcus aureus, limitando a expressão dos genes de virulência necessários para a infecção invasiva [44]. Uma interpretação evolutiva proposta para os custos na fase final da vida de tal sistema apela a pleiotropia antagônica, segundo o qual a seleção favorece variantes que maximizam a aptidão durante o período reprodutivo, mesmo quando essas variantes impõem custos durante um intervalo pós-reprodutivo em que a pressão seletiva é atenuada [45]. Supõe-se que tais características conferem vantagens diante de pressões infecciosas e nutricionais, tornando-se, no entanto, desadaptativas diante de um aumento sustentado da apoB ao longo de uma expectativa de vida moderna prolongada. Essa explicação é coerente e consistente com os dados comparativos apresentados a seguir, mas não foi testada diretamente em seres humanos e não deve ser considerada comprovada.

B. Evidências populacionais comparativas

O Tsimane, uma população de caçadores-coletores e horticultores da Amazônia boliviana, fornece evidências impressionantes de que uma baixa exposição ao longo da vida é compatível com a quase ausência de doenças coronárias calcificação na terceira idade. Entre 705 adultos com 40 anos ou mais, 85% apresentavam um escore de cálcio das artérias coronárias de zero; entre as pessoas com mais de 75 anos, 65% apresentaram uma pontuação de zero e 8% apresentaram uma pontuação de 100 ou mais [21]. Trata-se de uma prevalência cinco vezes menor de calcificação coronariana significativa do que a MESA população de referência, observado apesar da carga infecciosa e inflamatória substancial [21].

O’Keefe e colegas [22] argumentaram que o colesterol LDL fisiologicamente normal para seres humanos situa-se entre 50 e 70 mg/dL, estabelecendo comparações com valores relatados em recém-nascidos humanos, primatas não humanos selvagens e as populações humanas menos expostas. Nessa perspectiva, os intervalos de referência laboratoriais convencionais descrevem uma população com exposição patológica, em vez de um estado de referência saudável. Esse argumento é apresentado em um revisão narrativa trata-se de um artigo de opinião, e não de uma pesquisa original, e vários de seus valores lipídicos comparativos são apresentados com pouca documentação primária. Ele é citado aqui como uma síntese de uma posição, e não como evidência primária, e os valores comparativos apresentados merecem verificação independente.

As evidências contrárias provêm do Estudo de Hórus, que realizou exames de corpo inteiro tomografia computadorizada em 137 restos mortais mumificados de quatro culturas pré-industriais que abrangem mais de quatro milênios [23]. Calcificação arterial foi identificado em 47 dos 137 restos mortais, ou seja, 34%, nas quatro populações, incluindo o grupo de caçadores-coletores Unangan. A idade média no momento da morte foi maior entre os indivíduos afetados do que entre os não afetados, reproduzindo a associação com a idade observada em populações vivas.

Esses achados são compatíveis. A interpretação é limitada pela possível seleção de restos preservados, pela representatividade incerta das populações amostradas e pelas informações incompletas sobre as exposições ambientais históricas. A calcificação detectada por tomografia computadorizada é um marcador tardio, insensível aos estágios iniciais da doença. A síntese defensável é que a aterosclerose é um potencial inerente ao ser humano artéria cuja incidência e manifestação clínica são altamente modificáveis, sendo a exposição ao longo da vida a lipoproteínas contendo apoB um importante fator modificável.

VI. Modificação alimentar da exposição ao longo da vida

A. Padrões com efeito comprovado sobre o LDL

A abordagem do portfólio alimentar, que combina substâncias viscosas solúveis fibra, planta esteróis, soja proteína, e nozes, quando incorporadas a um padrão alimentar à base de vegetais, produzem uma redução do LDL próxima à observada com uma estatina de primeira geração em baixa dosagem [24]. O padrão mediterrâneo, testado em PREDIMED, um grande estudo de intervenção alimentar cujo relatório de 2018 reanalisou os dados após constatações de desvios em relação ao randomização O protocolo, em alguns centros, reduziu os eventos cardiovasculares, tendo-se observado benefícios mesmo com a alta ingestão total de gordura proveniente de azeite de oliva e nozes, em vez de por meio da restrição de gordura [25]. Em ensaios clínicos randomizados, os padrões alimentares vegetarianos e veganos reduzem o colesterol LDL em comparação com grupos de referência onívoros [46].

B. Segurança pediátrica

Dois ensaios clínicos randomizados abordam a principal objeção às dietas hipolipemiantes em crianças, a saber, o comprometimento do crescimento ou do desenvolvimento neurológico. O Estudo de Intervenção Dietética em Crianças randomizou 663 crianças de 8 a 10 anos com níveis elevados de LDL para um regime alimentar com baixo teor de gordura e colesterol por um período médio de sete anos, observando-se uma redução do LDL sem efeitos adversos sobre a altura, a velocidade de crescimento, os níveis de ferro ou a maturação sexual [26]. O Projeto Especial de Intervenção em Fatores de Risco Coronariano de Turku iniciou o aconselhamento alimentar aos sete meses de idade e relatou redução do colesterol sem comprometimento do crescimento [27]; uma análise separada realizada na mesma coorte não constatou nenhum efeito adverso no desenvolvimento neurológico aos cinco anos de idade [40]. No entanto, as diretrizes pediátricas desaconselham a restrição de gordura na primeira infância. A atual diretriz pediátrica integrada dos EUA recomenda o leite materno ou a fórmula fortificada com ferro durante o primeiro ano, sem alteração do teor de gordura, e para crianças de 12 a 24 meses com um histórico familiar de obesidade, doença cardiovascular ou hipercolesterolemia, a transição para o leite com baixo teor de gordura só deve ocorrer após consulta com o pediatra e somente no âmbito de uma dieta geral em que cerca de 30% das calorias sejam provenientes da gordura [47].

C. Padrões alimentares com teor muito baixo de gordura e restrição de óleos adicionados

As diretrizes que restringem o teor total de gordura e eliminam os óleos adicionados, incluindo os óleos incorporados a alimentos industrializados, baseiam-se em fundamentos empíricos distintos. As Lifestyle Heart Trial relatado regressão angiográfica da estenose coronariana sob uma dieta com teor muito baixo de gordura dieta à base de plantas [28], mas a dieta foi aplicada como parte de um pacote que incluía exercícios físicos, controle do estresse e cessação do tabagismo; portanto, a contribuição independente da restrição de óleo não pode ser isolada; os trabalhos clínicos que seguem essa linha incluem evidências de séries de casos não controladas, como [29]. Sua plausibilidade cardiovascular baseia-se principalmente nos efeitos favoráveis sobre fatores de risco já estabelecidos, incluindo o LDL-C e a apoB. A posição vai além das evidências ao afirmar que os óleos alimentares são excepcionalmente prejudiciais, para além de seus densidade energética, ou que os padrões alimentares com teor muito baixo de gordura apresentem melhores resultados do que os padrões mediterrâneos, com maior teor de gordura, em termos de desfechos graves; as evidências disponíveis de estudos randomizados sobre desfechos cardiovasculares não estabelecem essa hierarquia.

VII. Óleos vegetais poliinsaturados

Substituição de ácidos graxos poliinsaturados por gordura saturada continua sendo um debate alimentar contemporâneo de grande relevância sobre como reduzir a exposição à apoB ao longo da vida, e é abordado aqui por esse motivo. As evidências que sustentam essa tese são substanciais. A revisão Cochrane sobre a redução de gordura saturada incluiu 15 ensaios clínicos randomizados e 56.675 participantes; nos 12 ensaios que contribuíram com 53.758 participantes para a análise combinada de eventos cardiovasculares, a redução da gordura saturada resultou em uma redução relativa de 17% (razão de risco 0,83; intervalo de confiança de 95% de 0,70 a 0,98; Série (evidência de qualidade moderada). A revisão concluiu que substituir a gordura saturada por gordura poli-insaturada ou com carboidrato cada um deles se mostrou útil; que a divisão em subgrupos não sugeriu diferenças significativas entre a substituição por gordura poliinsaturada e a substituição por carboidratos; e que os dados sobre a substituição por gordura monoinsaturada e o consumo de proteínas era muito limitado [30]. O Comitê Consultivo Presidencial da Associação Americana do Coração estimou, em sua síntese desses estudos, uma redução nas doenças cardiovasculares de aproximadamente 30 por cento [31]. Uma análise combinada de 30 coortes prospectivas observaram níveis mais elevados de circulação ácido linoleico associado a menores índices de incidência da doença e mortalidade [32], e ensaios de alimentação controlada não demonstraram aumentos significativos em Proteína C-reativa, interleucina-6 ou fator de necrose tumoral alfa com o aumento da ingestão de ácido linoleico [33], [34].

Duas linhas de evidência suscitam preocupação. Uma única refeição rica em gordura prejudica temporariamente a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial, efeito que se resolve em cerca de seis horas [35]; o efeito não é específico para óleos de sementes, já que os mesmos pesquisadores observaram esse fenômeno após refeições à base de azeite de oliva [36]. Por outro lado, reanálises de dados recuperados de dois estudos históricos constataram maior mortalidade nos grupos de intervenção: o Sydney Diet Heart Study relatou mortalidade por todas as causas de 17,6% contra 11,8% [37], e o Estudo Coronariano de Minnesota constatou que uma maior redução do colesterol estava associada a uma maior mortalidade [38]. Ambas as análises de dados recuperados apresentam importantes limitações de concepção e de dados, incluindo a recuperação incompleta dos registros originais [37], [38]. Gordura trans A exposição a margarinas típicas da época é um fator que pode ter contribuído, mas não foi medida entre os grupos e continua sendo objeto de debate, inclusive por parte dos autores das reanálises; ela não deve ser apresentada como uma explicação comprovada. A intervenção de Sydney utilizou óleo de cártamo, que não contém ácidos graxos ômega-3.

As duas fontes de evidência são assimétricas. O mecanismo de redução da apoB é respaldado por evidências mecanísticas, genéticas em humanos e de resultados de estudos randomizados [16], [41]-[43]; o pós-prandial O sinal se baseia em um indicador transitório que ainda não demonstrou capacidade de prever desfechos concretos quando induzido por uma refeição. As reanálises dos ensaios clínicos são genuinamente discordantes e não devem ser descartadas, mas suas limitações metodológicas as tornam insuficientes, isoladamente, para se sobrepor às evidências agregadas, randomizadas e prospectivas. Em conjunto, as evidências apoiam padrões alimentares que reduzem a exposição à apoB ao longo da vida e não estabelecem os óleos vegetais poliinsaturados como um risco vascular primário [30]-[34], [37], [38].

VIII. O que significa “Todo mundo tem aterosclerose”

A alegação de que a aterosclerose é universal é frequentemente utilizada para argumentar que, portanto, ela é normal. As evidências aqui reunidas corroboram uma afirmação mais específica.

As lesões arteriais com retenção de lipídios tornam-se muito comuns com o avanço da idade. A afirmação mais categórica de que quase todos os adultos acabam por desenvolver uma patologia microscópica de retenção de lipídios não está comprovada pelas coortes de exames de imagem citadas aqui e exigiria evidências histopatológicas diretas que abrangessem todas as faixas etárias. Tais lesões não devem ser confundidas com doença coronariana obstrutiva, ruptura de placa, ou eventos cardiovasculares clínicos, que continuam sendo resultados minoritários em relação à prevalência da placa. O estudo SCAPIS identificou aterosclerose coronariana detectável em 42,1% dos adultos com idades entre 50 e 64 anos, mas estenose significativa em 5,2% [14]. A exposição ao longo da vida a partículas contendo apoB é um dos principais fatores determinantes do início e da progressão das lesões, embora a biologia vascular local e outros fatores de risco influenciem o desfecho das lesões.

A ubiquidade estatística, portanto, não constitui evidência de normalidade fisiológica. Hipertensão e resistência à insulina também são comuns nas populações ocidentais em processo de envelhecimento, sem que isso signifique que constituam estados de referência saudáveis. Os resultados do estudo com os Tsimane contrariam a ideia de que a calcificação coronariana seja uma consequência inevitável do envelhecimento humano [21], embora nenhuma coorte observacional isolada seja definitiva. A observação do estudo FELIC sobre a regressão das lesões pós-natais indica que as lesões precoces não estão fadadas a progredir [4].

IX. Conclusão

A propensão à aterosclerose é intrínseca à artéria humana. A exposição prolongada a lipoproteínas contendo apoB promove a retenção de lipídios na íntima ao longo do tempo [16]; a histologia da aorta fetal demonstra que isso pode começar antes do nascimento [3], e os registros de múmias da era pré-industrial mostram que isso não é algo exclusivamente moderno [23]. Nesse sentido restrito, a suscetibilidade é universal; a lesão resultante, caracterizada pela retenção de lipídios, é, no entanto, patológica.

A velocidade de progressão e sua manifestação clínica não são fixas. A população Tsimane demonstra que é possível atingir uma idade avançada com uma carga de cálcio nas artérias coronárias notavelmente baixa [21], e indivíduos com hipercolesterolemia familiar tratados desde a infância apresentam trajetórias vasculares semelhantes às dos irmãos não afetados [20]. Como a exposição cumulativa a partículas contendo apoB é um importante determinante causal e modificável da carga da doença [16]-[19], a alta prevalência de aterosclerose na terceira idade é um argumento a favor da redução precoce e sustentada da exposição, em vez de um fatalismo terapêutico.

Apêndice: Registro de verificação de origem

A seguir, são apresentadas as discrepâncias nos documentos, as alegações não verificáveis e as exageradas, identificadas durante a verificação. Esses itens foram mantidos porque várias das alegações em questão têm ampla circulação na literatura secundária.

1) Napoli et al., aortas fetais. A composição da amostra, a idade fetal média e ambos os coeficientes de correlação foram confirmados. Não foi confirmado: se o relatório original apresenta porcentagens de prevalência de lesões (comumente citadas como 30% contra até 90%, dependendo do estado materno) ou apenas a área da lesão; o resumo enfatiza a área e a extensão. Correção a uma nota de verificação anterior: os valores da composição das lesões de 17,3% (apenas LDL nativo), 13,3% (LDL oxidada (sem macrófagos) e 58,6% (ambos) são indicados no resumo publicado e não suscitam dúvidas. Trata-se de porcentagens de locais aterogênicos imunopositivos, e não de fetos, que é o denominador mais frequentemente omitido em citações secundárias. Por isso, elas foram omitidas das afirmações sobre prevalência neste artigo.

2) Magnitude da regressão da lesão FELIC. A regressão pós-natal é relatada no estudo primário e é mencionada qualitativamente neste texto. O dado específico de lesões 64% menores em crianças com menos de três anos, frequentemente citado em fontes secundárias, não foi verificado com base no texto primário e não é afirmado.

3) Tamanho da amostra do PDAY. Os valores divergentes de 1.532 e 2.876 estão ambos corretos, correspondendo às análises de história natural de 1993 e topográficas de 2000. Os pares exatos de superfícies intimais às vezes citados (2,2 a 12,2 por cento em homens brancos; 3,1 a 15,4 por cento em homens negros) não foram verificados em relação às tabelas de origem e não são relatados numericamente.

4) Gradiente de fatores de risco em Bogalusa. Todas as séries de quatro valores foram confirmadas conforme relatado na Seção III-B. As citações abreviadas, que relatam apenas os pontos finais das séries de estrias gordurosas coronárias, omitem os estratos intermediários.

5) Classificação de gravidade segundo a escala de Enos. O valor geral de 77,3% e a idade média foram confirmados. A classificação por grau de gravidade às vezes citada (35% de espessamento fibroso, 26% de estreitamento de 10% a 49%, 15% de gravidade grave) é consistente com fontes secundárias, mas não foi verificada em relação ao relatório de 1953 e não é mencionada no corpo do texto.

6) Espessamento intimal adaptativo na série da Guerra da Coreia. A afirmação de que a série de Enos classificou o espessamento intimal adaptativo como aterosclerose é uma inferência a partir dos critérios de classificação relatados, e não uma afirmação dos pesquisadores originais. Ela é apresentada na Seção III-C como uma ressalva metodológica.

7) Prevalência de cálcio na população Tsimane. Os valores corretos são 85% com pontuação de cálcio igual a zero para pessoas com 40 anos ou mais, 65% para pessoas com 75 anos ou mais e 8% com pontuação igual ou superior a 100 no grupo de idosos. As tabelas secundárias que relatam prevalência de 15% e 35% entre os Tsimane nas colunas de placa calcificada são inversões dos dados de pontuação de cálcio zero e estão incorretas.

8) Acompanhamento da hipercolesterolemia familiar. Foram confirmadas taxas de ocorrência de 1% contra 26% e taxas de mortalidade de 0% contra 7%. A redução de 25 vezes calculada não constitui uma estimativa válida do efeito causal, pelas razões expostas na Seção IV-C.

9) Limites de ApoB-anos. O conceito de exposição cumulativa está bem estabelecido, e o estudo CARDIA relata um ponto de inflexão, derivado de uma coorte, próximo a 75 mg/dL por ano de exposição habitual à apoB [19]. Os limites mais elevados que circulam na literatura secundária (5.000 a 6.000 mg/dL-ano de LDL; 1.300 a 1.500 mg/dL-ano de apoB) não puderam ser rastreados até uma derivação primária e são identificados como heurísticas na Seção IV-B. Uma versão preliminar anterior deste artigo atribuía a essa literatura uma razão de risco de 1,05 por 100 mg/dL-ano; esse valor não pôde ser localizado em nenhuma fonte primária e foi substituído pelas estimativas de efeito relatadas.

10) Dados sobre a prevalência na terceira idade. Os valores de PESA e SCAPIS foram confirmados. Não verificados de forma independente: placa carotídea de 87% em pessoas com idades entre 63 e 65 anos na coorte ACE 1950; dados agrupados ARIC e os dados do MESA, que indicam 11% com índice de cálcio zero em pessoas com 75 anos ou mais e presença de cálcio em 95% das pessoas com 90 anos ou mais; e 11% placa não calcificada prevalência entre pacientes sintomáticos com escore de cálcio igual a zero. Dados exagerados e não utilizados: prevalências de estenose obstrutiva de 45% na faixa etária de 60 a 80 anos e de 65% acima de 80 anos, doença microscópica se aproximando de 100% e doença sintomática de 15% a 25%.

11) Frequências de lesões antigas na infância e na puberdade. Valores comumente citados (células espumosas de macrófagos isoladas em 45% dos bebês nos primeiros oito meses; 65% com lesões em forma de estrias gordurosas e 8% em estágio pré-ateroma ou ateroma (fase no estrato de 12 a 14 anos) são consistentes com as séries publicadas, mas não foram verificadas em relação às tabelas originais e não são apresentadas numericamente.

12) Valores lipídicos comparativos de O’Keefe. Referência [22] é uma revisão narrativa e um artigo de opinião, e não uma pesquisa original. Os valores lipídicos relatados para populações de caçadores-coletores e primatas selvagens são apresentados com poucas referências primárias e não foram verificados de forma independente. O artigo é citado na Seção V-B como uma síntese de uma posição, e não como evidência primária.

13) Prevalência do espessamento intimal adaptativo em recém-nascidos. O número repetidamente citado de até 30% dos recém-nascidos não pôde ser atribuído a uma fonte primária e não é afirmado.

14) Limite de restrição de gordura na pediatria. Versões anteriores deixavam em aberto se a restrição de gordura é contraindicada para crianças com menos de 12 meses ou com menos de dois anos de idade. Esse aparente conflito reflete duas disposições da mesma diretriz: nenhuma modificação no teor de gordura durante o primeiro ano e permissão para o uso de leite com teor reduzido de gordura entre 12 e 24 meses apenas para crianças selecionadas, dentro de uma dieta que ainda forneça cerca de 30% das calorias provenientes da gordura [47]. Ambas estão agora descritas na Seção VI-B.

Agradecimentos e Divulgações

O autor é o fundador e único administrador da Curing Heart Disease, LLC, empresa que opera uma plataforma de educação em saúde cardiovascular e obtém receita com essa atividade. Não foi recebido nenhum financiamento externo para este trabalho, e nenhum patrocinador do setor participou de seu planejamento, análise ou redação. O autor declara não ter outras relações financeiras relevantes ao tema em questão.

Este artigo é uma síntese narrativa da literatura publicada. Não envolveu nenhuma nova pesquisa com seres humanos ou animais e não exigiu aprovação ética. Destina-se a públicos científicos e profissionais e não constitui orientação médica.

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