التتابع الزمني لتطور تصلب الشرايين البشري طوال العمر: البداية، الانتشار، مسببية بروتين الصميم الدهني باء، والتعديل الغذائي

ملخص

إنسان تصلب الشرايين يُعالج عادةً باعتباره مرضاً من أمراض الشيخوخة، إلا أن السجل المرضي يحدد أقدمه آفات قبل الولادة وتعبيرها القابل للاكتشاف بالصور لدى نسبة كبيرة من البالغين في منتصف العمر. يجمع هذا البحث الأدبيات الخاصة بالجنين، والأطفال، وتشريح الجثث، والتصوير السكاني لتحديد متى يبدأ المرض، و مدى انتشار، وما الذي يفصل بين علم الأمراض الحقيقي والتطور الشرياني الطبيعي. نحن نجادل بأن تثخن باطن الشريان التكيفي يجب التمييز بشكل قاطع عن الآفات المحافظة على الدهون، وأن عدم إجراء هذا التمييز يفسر الكثير من الخلاف في أدبيات تشريح الجثث التاريخية، بما في ذلك الانخفاض الظاهري لمدة ستين عاماً في تصلب الشرايين التاجية بين المتوفين العسكريين الشباب. ثم نتحقق من الأدلة التي تحدد أبروليپوبروتين مُحتَوٍ على البورون البروتينات الدهنية بوصفه الركيزة الأساسية للبدء ونموذج التراكم-التعرض الموحد الوراثة العشوائية المندلية, طبي الأطفال فرط كوليستيرول الدم العائلي أفواج، وتجارب عشوائية خفض الدهون. يتم استخدام الأدلة المقارنة من التجمعات ذات المعيشة الكفافية والبقايا المحنطة ما قبل الصناعية لاختبار الادعاء القائل بأن تصلب الشرايين هو نتيجة حتمية للشيخوخة. نستعرض الاستراتيجيات الغذائية لخفض مدى الحياة أبو ب-١٠٠ التعرض لدى الأطفال والبالغين، ومعالجة المسألة المثيرة للجدل حول الزيوت النباتية متعددة عدم التشبع، والتوضيح بشكل صريح لما تعنيه وما لا تعنيه النسبة المرتفعة للآفات تحت السريرية. يوثق ملحق نتائج التحقق من المصادر، بما في ذلك الأرقام المُصححة للادعاءات التي يتم الإبلاغ عنها بشكل خاطئ في الأدبيات الثانوية.

المصطلحات الكشافة

أبوليبوبروتين بي، تصلب الشرايين،, التعرض التراكمي, الدهون الغذائية، عائلية فرط كوليстеロール الدم, الأصول الجنينية, تثخن الغلاف الداخلي, ، البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة، أمراض القلب الوقائية.

أولاً: مقدمة

غالباً ما يُتعامل مع تصلب الشرايين باعتباره مرضاً يصيب المراحل المتأخرة من العمر. إلا أن السجل المرضي لا يدعم هذا التصور؛ فالآفات الأبكر ظهوراً تظهر قبل الولادة، وبحلول العقد الثالث، تحمل نسبة كبيرة من السكان آفات قادرة على التطور [5], [6المرض هو سلسلة متصلة مدى الحياة، وليس حدثًا متأخرًا.

يخلق هذا مشكلة مفاهيمية. إذا أصبحت الآفات الشريانية شائعة جداً في مرحلة متأخرة من العمر، فبأي معنى يُعد تصلب الشرايين مرضاً أصلاً؟ يتطلب الإجابة عن ذلك أمران: حد نسيجي بين التكيف والمرض، وسببي يوضح سبب تسارع العملية في بعض السكان وببطئها في آخرين.

تُرسسي القسمان الثاني والثالث الإطار النسيجي وأدلة تشريح الجثة، بما في ذلك التباين المنهجي الذي شوه تفسير السلسلة العسكرية التاريخية. يطور القسم الرابع نموذج التعرض التراكمي لأبوليبوبروتين ب (apoB). يقيّم القسم الخامس الفرضية التطورية. يتناول القسمان السادس والسابع التعديل الغذائي. يوضح القسم الثامن ما يعنيه وما لا يعنيه انتشار الآفات تحت السريرية. تم التحقق من الادعاءات الرقمية مقابل المصادر الأساسية؛ وتم توثيق التناقضات في الملحق.

II. التمييز بين التكيف الشرياني والمرض

أ. الحدود النسيجية

تتكون جدار الشريان من ثلاث طبقات: بطانة, مبطنة بطبقة أحادية من الخلايا البطانية; وسائل الإعلام العضلية؛ والخارجية الطبقة البرانية. في وقت مبكر من الحياة بعد الولادة، وفي جميع البالغين تقريبا، تتوثق الطبقة الداخلية (البطانية) بؤريا عند نقاط التفرع والانحناءات حيث يضطرب التدفق. وتتميز ثخانات الطبقة الداخلية التكيفية في الغالب بـ خلايا العضلات الملساء ضمن مصفوفة من البروتيوغليكان والكولاجين، وعلى عكس الآفات تصلب الشرايين المحافظة على الدهون، فإنها تفتقر إلى السمات المحددة لتراكم الدهون وتسلل الخلايا الرغوية الالتهابية [1], [2].

التصنيف الذي وضعه ستاري للجمعية الأمريكية للقلب [1] وتم تحسينه بواسطة فيرماني وزمائه [2] ترتب الآفات اللاحقة على طول مسار التطور. ال ورم زانثومي بطاني, ، المعروف تاريخياً باسم تخطيط دهني, ، هي الآفة الأولى التي تتضمن الدهون: الجزيئات المحتوية على الأبوبروتين ب اعبر بطانة الأوعية الدموية, تُحتجز في المصفوفة تحت البطانية، وتُبتلع بواسطة البالعات الكبيرة التي تصبح محملة بالدهون خلايا رغوية. يتبع ذلك ثخانة باطانية مرضية، تتميز بتجمع دهني خارج الخلية عديم الخلايا في الطبقة الباطانية العميقة وفقدان مضعف الخلايا العضلية الملساء. وتليها تليف عصيدي هل الإصابة الأولى حقيقية اللب النخري تحت غِلاف ليفي. . ورم عصيدي ليفي رقيق الغطاء, التي تسبب فيها تحليل البروتينات الالتهابي في تقليل سمك الغطاء إلى أقل من 65 ميكرومترًا، هي النمط الظاهري الأكثر ارتباطًا بالتمزق والحالة الحادة خثار تاجي [2]. تلخص الشكل 1 هذا التقدم مقابل قاعدة الأدلة.

لغرض هذه المراجعة، المعيار التشغيلي هو أن النتيجة الوعائية تشكل حالة مرضية عندما تتضمن احتجاز وتعديل البروتينات الدهنية المحتوية على الأبوبروتين ب (apoB) مصحوبة بإصابة خلوية أو ارتشاح التهبي، بغض النظر عما إذا كانت الآفة مجهرية أو عديمة الأعراض أو قابلة للاسترجاع. لا تستوفي ثخانات بطانية التكيفية هذا المعيار؛ البطانية ورم xanthoma (أصفر) يَفْعَلُ.

ب. لماذا يحكم التمييز عملية التفسير

لا يقتصر هذا الحد على كونه تصنيفياً فحسب. إن أخصائي علم الأمراض الذي يعتبر أي تماسك في الطبقة الداخلية تصلباً للشرايين سيُبلغ عن معدل انتشار أعلى بكثير مقارنة بمن يقتصر في تقييمه على الآفات الالتهابية المحافظة للدهون. ونظراً لأن أدبيات تشريح الجثث التاريخية تمتد عبر عقود من تطور المعايير وطرق التحضير، فإن أرقام الانتشار من حقب مختلفة لا يمكن مقارنتها بشكل مباشر دون مراعاة الاختلافات في التعريفات، والتحضير، والدرجات. يستعرض القسم الثالث النتائج المترتبة على ذلك.

III. أدلة تشريح الجثة عبر المراحل العمرية

آفات الجنين ومرحلة الطفولة المبكرة

فحص نابولي وزملاؤه 82 جنينًا الأبهر من الإجهاضات العفوية والمواليد الخدج الذين يتوفون في غضون اثنتي عشرة ساعة من الولادة، بمتوسط عمر جنيني 6.2 ± 1.3 شهراً [3]. قُسِّمَت العَيِّنَاتُ حَسَبَ أُمُومِيَّةِ كوليسترول الحالة: 22 من أמהات ذوات مستوى طبيعي للكوليسترول، و33 من أמהات ذوات كوليسترول مرتفع، و27 من أמהات ذوات كوليسترول مرتفع فقط خلال فترة الحمل. الخطوط الدهنية التي تحتوي على بروتين دهني منخفض الكثافة الطبيعي والمؤكسد (البروتين الدهني منخفض الكثافة) وكانت موجودة في الأبهر الجنيني، وكان مدى الآفات أكبر لدى أجنة الأمهات فرط كوليسترول الدم. وفي الأجنة الذين تقل أعمارهم عن ستة أشهر، ارتبط بلازما كوليسترول الجنين بكوليسترول الأم (R = 0.86، P = 0.001)، وانخفض كوليسترول الجنين مع عمر الحمل (R = −0.88). وقد سبقت ترسبات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) والتعديل التأكسدي تجنيد الخلايا الأحادية، وهو ما يتسق مع تسلسل الاستجابة للاحتفاظ بدلاً من تسلسل الاستجابة للإصابة [3].

هذه آفات مرضية حقيقية وفقاً لمعيار القسم الثاني - أ. ومع ذلك، فهي ليست دليلًا على أن تراكم الدهون لدى الجنين يتطور حتماً إلى مرض سريري. وقد بحثت دراسة مصير الآفات المبكرة لدى الأطفال (FELIC) شرايين الأبهر لدى 156 طفلاً طبيعيّ الكوليسترول تتراوح أعمارهم بين 1 و13 عامًا، ووجدت أن الآفات لدى الأطفال الأصغر سنًا كانت أصغر من تلك الموجودة لدى الأجنة المقابلة، وهو ما يتسق مع التراجع ما بعد الولادة بعد انتهاء التعرض داخل الرحم [4ثم زاد حجم الآفة مع تقدم العمر في كلا مجموعتي التعرض، وتقدم بشكل أسرع لدى أطفال الأمهات المصابات بفرط كوليسترول الدم على الرغم من الطبيعة الطبيعية للكوليسترول لدى الأطفال أنفسهم. ولذلك، فإن مسار الآفة المبكرة يتأثر بشدة بالتعرض اللاحق وليس ثابتاً عند تكوينها.

ب. المراهقة ومركبة الشباب

المحددات المرضية الحيوية لتصلب الشرايين لدى الشباب (بي داي) فحص البرنامج الشرايين المأخوذة من أفراد تتراوح أعمارهم بين 15 و34 عاماً توفوا لأسباب خارجية. تختلف أحجام العينات المبلغ عنها عبر منشورات دراسة PDAY وتُعد مصدراً متكرراً للارتبوس: فقد ذكر تحليل التاريخ الطبيعي لعام 1993 أن عدد الخاضعين للدراسة بلغ 1,532 شخصاً [5]، تحليل الطبوغرافيا لعام 2000، 2,876 [6كلاهما صحيح لتحليلهما الخاص.

في أصغر طبقة عمرية لـ PDAY، التي تتراوح أعمارهم بين 15 و19 عاماً، فإن جميع الأبهر الصدري والبطني وحوالي نصف الأيمن الشرايين التاجية آفات سودانوفيليّة واضحة للعيان تحمل5]. زاد حجم الآfection (أو الآفة) بشكل مطرد مع التقدم في العمر، وكان عبء الآفات مرتبطًا بعلامات ما بعد الوفاة لـ الكوليسترول المرتبط بالبروتين الدهني غير عالي الكثافة, تدخين مؤشر عليها بثيوسيانات السمنة والجيميا [6أظهر المشاركون السود خطوطاً دهنية أكثر امتداداً مقارنة بالمشاركين البيض، في حين أن التطور إلى آفات بارزة كان مرتبطاً بالعوامل التقليدية عوامل الخطر.

مؤشر مخاطر PDAY، المستمد من هذه الارتباطات التي اجريت بعد الوفاة، تنبأ لاحقاً بالنتائج السريرية في مجموعات المرضى الأحياء. في ال كارديا دراسة، كل زيادة بمقدار انحراف معياري واحد في النتيجة تنبأت بالأحداث القلبية الوعائية مع نسب الخطر من 1.74 إلى 2.04 على مدى خمسة عشر عاماً، مع إحصائيات C تتراوح بين 0.77 إلى 0.79 [7كما تنبأت النتيجة بالسباتي سُمك البطانة الوسطانية في دراسة المخاطر القلبية الوعائية لدى الشباب الفنلنديين [39]. يدعم هذا الاستمرارية البيولوجية بين الآفات الملوحظة عند تشريح الجثث لدى الشباب والأمراض الظاهرة سريرياً بعد عقود.

الـ دراسة قلب بوغالوسا ربط عوامل الخطر المقاسة بشكل استباقي قبل وفة المرضى بعلم الأمراض التشريحي (التشريح المرضي) في 204 أفراد تتراوح أعمارهم بين 2 و39 عاماً، منهم 93 فرداً لديهم بيانات سابقة عن عوامل الخطر [8]. ازداد عبء الآفات تدريجياً مع زيادة عدد عوامل الخطر. مع وجود 0، 1، 2، و3 إلى 4 عوامل خطر، كانت مساحة السطح الباطني للأبهر المغطاة بخطوط دهنية 19.1، 30.3، 37.9، و35.0 بالمائة؛ وكانت قيم الخطوط الدهنية في الشريان التاجي 1.3، 2.5، 7.9، و11.0 بالمائة؛ وكانت [الآفات] الليفية التاجية لوحة ارتفعت نسبة المشاركة من 0.6 إلى 7.2 بالمائة. وغالباً ما تكتفي الاستشهادات المختصرة لهذه الدراسة بالإبلاغ عن نقطتي النهاية لسلسلة الشرايين التاجية، مما يحجب الطبقات المتوسطة.

ج. السلسلة العسكرية ومشكلة القابلية للمقارنة

أفاد إينوس وزملاؤه بوجود دلائل واضحة على الإصابة بأرض الشرايين التاجية بنسبة 77.3 بالمائة من أصل 300 جندي أمريكي قُتلوا في كوريا، بمتوسط عمر بلغ 22.1 سنة [9]. أفادت سلسلة لاحقة ضمّت 105 إصابات تعود لفترة حرب فيتنام بوجود تصلّب الشرايين التاجية بنسبة 45 بالمائة، مع إصابة شديدة بنسبة 5 بالمائة [10أفاد ويبر وزملاؤه، الذين فحصوا 3832 عسكرياً توفوا في العراق وأفغانستان بمتوسط أعمار بلغ 25.9 عاماً، بوجود تصلب في الشرايين التاجية بنسبة 8.5 بالمائة، شديد بنسبة 2.3 بالمائة، متوسط بنسبة 4.7 بالمائة، وطفيف بنسبة 1.5 بالمائة11وجدت دراسة تحليلية أجريت عام 2021 لأفراد العمليات الخاصة وجود تصلب في الشرايين التاجية أو الأبهر بنسبة 17.4 بالمئة، مع وجود مرض تاجي حاد بنسبة 5.1 بالمئة.12].

قد يعكس الانخفاض من 77.3 إلى 8.5 بالمائة على مدى ستة عقود تغيراً حقيقياً في التعرض، أو اختلافاً منهجياً بين السلاسل، أو الأمرين معاً [11]. ولا يمكن توزيعها بينهم بناءً على سلسلة تشريح الجثث هذه وحدها، لأن اختيار الحالات، وطرق التحضير، ومعايير التقييم تختلف فيما بينها. استخدمت سلسلة إينوس التقييم البصري الإجمالي للشرايين غير المثبتة والمتباينة مع عتبة مرضية تمتد من تثخّن الأنتيما الليفي إلى اللويحة الانسدادية؛ وفقاً للمعايير المعاصرة، ربما تكون هذه العتبة قد رصدت نتائج تُصنف الآن على أنها تثخّن الأنتيما التكيفي بدلاً من تصلب الشرايين. استخدِم في دراسة PDAY التثبيت القياسي في الفورمالين المحايد المخفف بنسبة 10 في المائة مع صباغة سودان 4 في المختبر المركزي والتقييم المستقل من قبل ثلاثة أخصائيي أمراض [5]، وطبقّت السلسلة العسكرية الحديثة عتبات خطورة مختلفة مرة أخرى. وعزا ويبر وزملاؤه الانخفاض إما إلى ظواهر حقيقية أو اصطناعية [11إن الاستنتاج القائل بأن تصلب الشرايين التاجية قد اختفى تقريبا بين الشباب غير مدعوم بالحجم الذي تقترحه المقارنة الأولية.

د. منتصف العمر ولاحقه

في أتراب بيسا من البالغين الذين لا تظهر عليهم أعراض والذين تتراوح أعمارهم بين 40 و 54 عامًا،, تصلب الشرايين تحت السريري تم اكتشافه بنسبة 63 بالمائة عبر جميع الأقاليم التي تم فحصها13]. في سكابيس, والتي تضم أكثر من 25,000 بالغ سويدي تتراوح أعمارهم بين 50 و64 عاماً وليس لديهم مرض معروف في الشريان التاجي، اكتشف تصوير الأوعية المقطعي المحوسب للشريان التاجي تصلب الشرايين بنسبة 42.1 في المائة، مع وجود نسبة كبيرة تضيق في 5.2 بالمล؛ 5.5 بالمئة من الأفراد المصابين بالشريان التاجي نقاط الكالسيوم من المؤكد مع ذلك أن تص تصلب الشرايين التاجية القابل للاكتشاف على الرغم من أن النتيجة كانت صفراً [14]. الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية الشرايين التاجية لمتبرعي زراعة القلب الأصحاء أظهرت تصلباً في الشرايين لدى 17 بالمئة من المتبرعين الذين تقل أعمارهم عن 20 عاماً، و60 بالمئة ممن هم في عقددهم الرابع، و85 بالمئة ممن تبلغ أعمارهم 50 عاماً فأكثر [15. يلخص الجدول الأول الدراسات الرئيسية.

يجب الحفاظ على تمييزين. أولاً، لا تعد أي من تصلب الشرايين، والضيقات الانسدادية، والمرض الظاهر سريرياً نقاط نهاية قابلة للتبادل: فقد وجد برنامج SCAPIS نسبة 5.2 بالمائة من التضيق الهام في مجتمع كان لدى 42.1 بالمائة منه لويحات قابلة للاكتشاف [14]. ثانياً، يعتمد الانتشار على الطريقة المستخدمة، ويُعد تسجيل الكالسيوم على وجه الخصوص محددًا ولكنه غير حساس للمرض المبكر وغير المتكلس [14تعذر التوفيق بين تقديرات انتشار التضيق الانسدادي الأعلى جوهرياً والتي تم تحديدها أثناء التحقق من المصدر، وبين أدبيات التصوير الخاصة بالسكان التي تم استعراضها هنا (الملحق، البند 10).

شكل 1. تطور مراحل الآفة والأدلة الداعمة لها طوال عمر الإنسان. التثخن الغلالي التكيفي (الشريط العلوي، اليسار) هو استجابة فسيولوجية للإجهاد الديناميكي الدموي وليس مرضاً [1], [2يبدأ علم الأمراض بالورم الأصفر البطاني، حيث يتم الاحتفاظ بالبروتينات الدهنية المحتوية على الأبوبروتين ب وتعديلها2], [16]. وقد ثبت حدوث التراجع بالنسبة للآفات المبكرة المحتجزة للدهون [4تشير الأرقام الموجودة بين قوسين إلى قائمة المراجع. محور العمر مضغوط وغير خطي.

الجدول الأول

تشريح الجثث الرئيسي ودراسات التصوير لبداية تصلب الشرايين وانتشاره

دراسة	التصميم والبلد	عينة وعمر	طريقة	النتيجة الرئيسية
نابولي وآخرون [3]	سلسلة تشريح الجنين؛ إيطاليا	82 شريان أبهري؛ متوسط عمر الجنين 6.2 شهر	علم الأنسجة؛ الصبغ المناعي لـ apoB، وoxLDL، وCD68	تخططات دهنية موجودة في الشرايين الأبهرية للأجنة؛ ومدى انتشارها أكبر مع فرط كوليسترول الدم لدى الأم؛ وتراكم الدهون والأكسدة سبقا تجنيد الخلايا الأحادية
فيليك4]	سلسلة تشريح جثث الأطفال؛ إيطاليا	156 طفلاً تتراوح أعمارهم بين 1 و13 عاماً	قياس الشكل بمساعدة الحاسوب	الإصابات أصغر حجمًا لدى الأطفال الأصغر سنًا مقارنةً بالأجنة المقابلة، مما يشير إلى التراجع بعد الولادة؛ وتطور أسرع مع فرط كوليسترول الدم لدى الأم
يوم الدفع5], [6]	برنامج تشريح الجثث متعدد المراكز؛ الولايات المتحدة الأمريكية	١,٥٣٢ (١٩٩٣)؛ ٢,٨٧٦ (٢٠٠٠)؛ الأعمار ١٥-٣٤	تثبيت قياسي بالفورمالين؛ صبغة سودان 4؛ التقييم المركزي	أظهرت جميع الأبهر وحوالي نصف الشرايين التاجية اليمنى آفات في الأعمار 15-19؛ وكان العبء مرتبطاً بالكوليسترول غير البروتينات الدهنية عالية الكثافة، والتدخين، والسمنة، ومستوى السكر في الدم
بوغالوسا8]	أُسْرَةُ دِرَاسَةٍ مُرْتَبِطَةٌ بِتَشْرِيحِ الجُثَثِ؛ الوِلَايَاتُ المُتَّحِدَةُ الأَمْرِيكِيَّةُ	204 عملية تشريح لجثث تتراوح أعمارهم بين 2 و39 عاماً؛ 93 منها تحتوي على بيانات قبل وفاتهم	التلوين الإجمالي؛ القياس المورفولوجي	زيادة تدريجية في حجم الآفات مع ارتفاع عدد عوامل الخطر في مرحلة الطفولة؛ اللويحات الليفية التاجية من 0.6% إلى 7.2%
[إينوس وآخرون9]	تشريح جثث الإصابات القتالية؛ كوريا	300 ذكر؛ متوسط العمر 22.1 سنة	التقييم البصري الاجمالي؛ شرايين غير مثبتة	مرض الشريان التاجي في 77.3%؛ تضمن عتبة التصنيف سماكة البطانة الليفية، ولذلك قد تُسفر عن معدل انتشار أعلى مقارنةً بالتعريفات الحالية للآفات
ويبر وآخرون [11]	سجل تشريح الجثث؛ الولايات المتحدة الأمريكية	3,832؛ متوسط العمر 25.9 سنة	تصنيف تشريح الجثة القياسي	أي تصلب شرايين التاج 8.5%؛ حاد 2.3%؛ وقد يعكس الانخفاض التاريخي اختلافات زمنية ومنهجية على حد سواء
توزجو وآخرون [15]	تصوير متبرع الأعضاء؛ الولايات المتحدة الأمريكية	قلوب المتبرعين عبر الفئة العمرية للبالغين	الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية	تصلب الشرايين لدى 17% من المتبرعين الذين تقل أعمارهم عن 20 عامًا، و60% في العقد الرابع من العمر، و85% في سن 50 عامًا فما فوق
بيسا13]	فوج بدون أعراض؛ إسبانيا	البالغون الذين تتراوح أعمارهم بين 40 و 54 عامًا	الموجات فوق الصوتية متعددة الأقاليم وقياس درجة الكالسيوم	تصلب الشرايين غير السريري في 63% في منطقة واحدة على الأقل
سكابيس14]	فوج سكاني؛ السويد	أكثر من 25,000 بالغ تتراوح أعمارهم بين 50 و64 عاماً	تصوير الأوعية المقطعي المحوسب للشرايين التاجية	تصلب الشرايين التاجية 42.1%؛ تضيق ملحوظ 5.2%؛ 5.5% من الذين سجلوا صفرًا في مقياس الكالسيوم لديهم لويحات

IV. بروبوليبوتين ب والتعرض التراكمي

أ. المادة البادئة

كل جسيم دهني عصيدي - LDL، سلائفها بروتين دهني منخفض الكثافة جداً و لغة IDL, ، و بروتين دهني (أ) —يحمل جزيئاً واحداً من البروتين الدهني ب. قياس الكوليسترول الضار يقيس كتلة الكوليسترول المنقولة؛ بينما يقيس قياس الأبوبروتين بي (apoB) عدد الجسيمات. وبما أن تصلب الشرايين يُحفَّز عن طريق احتباس الجسيمات المحتوية على الأبوبروتين بي في الشرايين، فإن عدد الجسيمات، وليس حمولة الكوليسترول، هو متغير التعرض ذو الصلة من الناحية الميكانيكية16], [41].

نصوغ الدعوى السببية بدقة. يُعد الاحتباس الشرياني للبروتينات الدهنية المحتوية على الأبوبروتين B حدثاً مبدئياً ضرورياً في النموذج السببي السائد لتصلب الشرايين [16], [41]; تحدد بيولوجيا الأوعية الدموية المحلية — نفاذية بطانة الأوعية، وتركيب البروتيوغليكان، والتدفق المضطرب، وإشارات الالتهاب — أين ومتى يحدث الاحتفاظ. تحافظ هذه الصياغة على الحجة السببية مع الإقرار بأن توضع الآفة لا يُفسر من خلال تركيز الجسيمات وحدها. وهي متسقة مع الملاحظة بأن الآفات تتكون تفضيلياً عند نقاط التفرع والانحناءات، حيث يتزامن التخانة البطانية التكيفية والتدفق المضطرب.

تتقارب ثلاثة أدلة مستقلة لتؤكد هذا الاستنتاج: الدراسات الميكانيكية للارتشاح والتعديل التأكسدي داخل جدار الشريان [41]; أظهرت الدراسات الوراثية أن التعرض مدى الحياة لمستويات أقل من البروتينات الدهنية التي تحتوي على الأبوليبروتين بي (apoB) يرتبط بخطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي بدرجة أقل بكثير [42]; وأثبتت التجارب العشوائية لخفض الكوليسترول الدوائي حدوث انخفاض في الأحداث يتناسب مع الانخفاض المطلق لكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة [43]. يتم تجميع هذه التدفقات في [16] و [17].

ب. نموذج التعرض التراكمي

لأن الجسيمات المحتجزة تتراكم بمرور الوقت،, عبء اللويحات يعكس التكامل التكاملي لتركيز بروتين الدهن الشحمي ب (apoB) على مدى سنوات من التعرض، معبراً عنها بـ سنوات الكوليسترول أو سنوات البروتين الدهعي (ب) أو سنوات الأوبوليبيوبروتين بي بقياس صريح مع سنة-حزمة من التعرض لدخان السجائر17الدعم التجريبي لهذا النموذج موضحة في18] و [19يوضح تحليل المجموعات المجمعة أن التعرض التراكمي للكوليسترول المرتبط بالبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) خلال فترة الشباب ومنتصف العمر يتنبأ بأحداث قلبي وعائية لاحقة بشكل مستقل عن مستوى الكوليسترول (LDL-C) في منتصف العمر18]. في دراسة كارديو (CARDIA)، بين 4,366 مشاركاً تمت متابعتهم من سن 18 إلى 40 عاماً، ارتبط كل زيادة بمقدار انحراف معياري واحد في التعرض التراكمي لبروتين أبوليبيوبروتين ب (apoB) بنسبة خطر بلغت 1.53 (بنسبة ترجيح 95 بالمئة فترة الثقة 1.36 إلى 1.72) لتصلب الشرايين الناشئ أمراض القلب والأوعية الدموية بعد سن الأربعين، ليبلغ حوالي 1.30 بعد تعديل المتغيرات المشتركة19].

تدعم Model انعطافاً تجريبياً بدلاً من عتبة ثابتة: في نفس الفوج، زاد خطر الإصابة فوق تعرض معتاد لـ apoB بحوالي 75 ملغ/ديسيلتر سنويًا عبر الأعمار من 18 إلى 40 [19]. هذه القيمة مستمدة من دراسة جماعية وليست ثابتاً بيولوجياً، ويعرضها المؤلفون كهدف سريري محتمل يتطلب التحقق. أما الأرقام المستديرة الأكبر التي تُقتبس بشكل متكرر في الأدبيات الثانوية - 5,000 إلى 6,000 ملغ/ديسيلتر-سنة من البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) التراكمي، أو 1,300 إلى 1,500 ملغ/ديسيلتر-سنة من أبوليبوبروتين ب (apoB) - فهي استدلالات نمذجة وليست مشتقة تجريبياً بشكل مباشر. والمعالم المرتبطة بها، وهي أن فرط كوليستيرول الدم العائلي متماثل اللواقح يتجاوز هذا الحد في مرحلة الطفولة، وفرط كوليسترول الدم العائلي متخالف الزيجوت في أوائل مرحلة البلوغ، والتعرض المتوسط للنمط الغربي بالقرب من منتصف العمر، هي عواقب توضيحية للنموذج وتتفق بشكل عام مع الملاحظات علم الوبائيات; الأعمار المحددة ليست قيمًا مقاسة.

ج. الأدلة المستمدة من التدخل المبكر

المتابعة التي استمرت عشرين عاما لـ ستاتين يوفر بدء العلاج في مرحلة الطفولة لفرط كوليسترول الدم العائلي أحد أقوى الإثباتات البشرية المتاحة لنموذج التعرض [20أظهر المرضى المعالجون تطوراً في ثخانة السباتية الباطنة والوسطى مقارنة بالأشقاء غير المصابين. في سن 39 عاماً، كان التراكم التراكمي للأحداث القلبية الوعائية 1 في المائة بين المرضى المعالجين مقابل 26 في المائة بين آبائهم المصابين، وكانت الوفيات القلبية الوعائية 0 مقابل 7 في المائة.

غالباً ما يُلخص هذا النتيجة بانخفاض بنخفاض خمسة وعشرين ضعفاً في الأحداث التاجية لدى البالغين. ي مبالغ هذا الإطار في قوة الاستدلال للتصميم: المقارنة هي بين الأبناء المعالجين وآبائهم غير المعالجين، وهو تناقض عبر الأجيال غير عشوائي مشوب بالتحسن العلماني في رعاية القلب والأوعية الدموية. تدعم النتائج بقوة الفائدة من العلاج المبكر، ولكن لا ينبغي تفسير المقارنة عبر الأجيال على أنها تقدير سببي لانخفاض مضاعف.

خامساً: الفرضية التطورية

المادة الواردة في هذا القسم تمثل فرضية وليست تفسيراً معتمداً، وهي مُقدَّمة بمستوى أدنى من الأدلة مقارنة بالقسمين الثالث والرابع. وقد أُدرجت لأنها تتعلق بالمسألة التفسيرية المتعلقة بما إذا كان تصلب الشرايين حتمياً، غير أن أي جزء من الحجة السببية لا يعتمد عليها.

أ. التعدد المتقابل للأثر

يعمل نظام نقل بروتين الأبوليبيوبروتين بي (apoB) وظائف أساسية في نقل الكوليسترول وتصدير الدهون الكبدية41]. تم وصف دور له في الدفاع المناعي الفطري أيضاً: حيث يرتبط (apoB) بببتيد استشعار النصاب الخاص ببكتيريا المكورات العنقودية الذهبية (Staphylococcus aureus) ويعزله، مما يحد من تعبير جينات الضراوة اللازمة للعدوى الغازية [44]. يقترح أحد التفسيرات التطورية لتكاليف هذا النظام المتأخرة في العمر ما يلي تعدد التأثير التضادي, التي بموجبها يفضل الانتقاء المتغيرات التي تعظم اللياقة البدنية خلال فترة الإنجاب، حتى عندما تفرض تلك المتغيرات تكاليف على فترة ما بعد الإنجاب حيث يضعف ضغط الانتقاء45يُفترض أن مثل هذه السمات تمنح مزايا في ظل الضغوط المعدية والغذائية، لتصبح غير متكيف معها في ظل الارتفاع المستمر لبروتين أبو بروتين ب (apoB) طوال عمر حديث ممتد. هذا التفسير متماسك ومتسق مع البيانات المقارنة أدناه، ولكنه لم يُختبر بشكل مباشر في البشر ولا ينبغي اعتباره مثبتاً.

ب. أدلة السكان المقارنة

الـ تسيماني, ، وهو مجتمع من جامعي الثمار والبستانيين في غابات الأمازون البوليفية، يقدم أدلة دامغة على أن التعرض المنخفض مدى الحياة يتوافق مع الغياب شبه التام للشريان التاجي تکلس في الشيخوخة. من بين 705 بالغين تبلغ أعمارهم 40 عامًا فأكثر، كان لدى 85 بالمائة منهم نقاط كالسيوم الشريان التاجي صفر؛ من بين أولئك الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا، كان لدى 65 بالمائة درجة تساوي صفرًا و8 بالمائة درجة تساوي 100 أو أكثر [21]. وهذا يمثل انخفاضاً بنخسة خمسة أضعاف في انتشار تكلس الشرايين التاجية الهام مقارنة بـ ميسا السكان المرجعيون، وقد لوحظوا على الرغم من عبء العدوى والالتهاب الكبير21].

أوكيف وزملاؤه [22لقد جادلوا بأن مستوى الكوليسترول الضار (LDL) الطبيعي فسيولوجياً للبشر يتراوح بين 50 و70 ملغ/ديسيلتر، مستندين في ذلك إلى مقارنات مع القيم المُسجلة لدى المواليد الجدد من البشر، والرئيسيات البرية غير البشرية، وأقل المجتمعات البشرية تعرضاً للعوامل البيئية. ومن هذا المنظور، فإن الناقات المعيارية للمختبرات التقليدية تعبر عن مجتمع ذي تعرض مرضي لا عن حالة مرجعية صحية. وقد تم طرح هذه الحجة في مراجعة سردية وهو مقال رأي وليس بحثاً أصلياً، وتتم التأكيد على العديد من قيمه المقارنة للدهون بوثائق أولية محدودة. ويُستشهد به هنا كخلاصة لموقف، وليس كدليل أولي، وتستدعي القيم المقارنة الأساسية تحققاً مستقلّاً.

تأتي الأدلة المضادة من دراسة حورس, التي أجرت فحوصات لكامل الجسم التصوير المقطعي المحوسب على 137 رفاتاً تحنيطاً من أربعة ثقافات قبل صناعية تمتد لأكثر من أربعة آلاف عام23]. تکلس الشرايين تم تحديدها في 47 من أصل 137 رفاتاً، بنسبة 34 بالمائة، في جميع المجموعات السكانية الأربع بما في ذلك مجموعة صائدي الثمار أونانجان. كان متوسط العمر عند الوفاة أعلى بين الأفراد المصابين مقارنة بغير المصابين، مما يعيد إنتاج ارتباط العمر شوهد في Populations الحية.

هذه النتائج قابلة للتوفيق. ويقتصر التفسير على احتمال اختيار البقايا المحفوظة، وعدم التأكد من مدى تمثيلية العينات المدروسة، وعدم اكتمال المعلومات المتعلقة بالتعرضات البيئية التاريخية. ويُعد التكلس المكتشف بواسطة التصوير المقطعي المحوسب مؤشراً متأخراً وغير حساس للمرض المبكر. والتركيب القابل للدفاع عنه هو أن تصلب الشرايين هو احتمال متأصل في البشر شريان التي يمكن تعديل معدلها وتعبيرها السريري بقوة، ويُعد التعرض للبروتينات الدهنية المحتوية على الأبوبروتين (B) طوال الحياة محدداً رئيسياً قابلاً للتعديل.

VI. التعديل الغذائي للتعرض مدى الحياة

أ. أنماط لها تأثير مؤكد على الكوليسترول الضار (LDL)

نهج محفظة النظام الغذائي، الذي يجمع بين اللزج القابل للذوبان أليفاف, نبات ستيرولات, أنا بروتين, والمكسرات الشجيرية ضمن نمط غذائي نباتي، تؤدي إلى انخفاض في الكوليسترول الضار (LDL) يقارب ذلك الناتج عن جرعة منخفضة من أدوية الستاتين من الجيل الأول24]. نمط البحر الأبيض المتوسط، الذي تم اختباره في PREDIMED, ، وهي تجربة تدخل غذائي واسعة النطاق أعاد تقريرها الصادر عام 2018 تحليل البيانات بعد الانحرافات الموثقة عن عشوائية بروتوكول في بعض المواقع، مع انخفاض الأحداث القلبية الوعائية، مع ملاحظة الفائدة على الرغم من ارتفاع تناول الدهون الكلية من زيت زيتون والمكسرات بدلاً من تقييد الدهون25]. تُخفض الأنماط الغذائية النباتية والنباتية الصرفة كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة مقارنة بالأنظمة الغذائية التي تحتوي على اللحوم في التجارب العشوائية [46].

ب. سلامة الأطفال

يتناول تجربتان معشاتان ومراجعتاذ الاعتراض الرئيسي على الأنظمة الغذائية الخافضة للدهون لدى الأطفال، ألا وهو ضعف النمو أو التطور العصبي. فقد قامت "دراسة التدخل الغذائي لدى الأطفال" بتقسيم 663 طفلاً تتراوح أعمارهم بين 8 و10 سنوات ممن يعانون من ارتفاع البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) عشوائياً لتطبيق نمط غذائي منخفض الدهون ومنخفض الكوليسترول لمدة متوسطها سبع سنوات، حيث لوحظ انخفاض في مستوى (LDL) دون أي تأثير ضار على الطول، أو سرعة النمو، أو حالة الحديد، أو النضج الجنسي [26بدأ مشروع توركو الخاص للتدخل في عوامل خطر الإصابة بأمراض الشرايين التاجية المشورة الغذائية في عمر سبعة أشهر وأبلغ عن انخفاض الكوليسترول دون ضعف في النمو27؛ وجدت تحليل separate ضمن نفس الفوج عدم وجود تأثير ضار على التطور العصبي في سن الخامسة [40مع ذلك، تحذر الإرشادات الخاصة بالأطفال من تقييد الدهون في مرحلة الرضاعة. وتوصي إرشادات الأطفال المتكاملة الحالية في الولايات المتحدة بحليب البشر أو الحليب الاصطناعي المدعم بالحديد طوال العام الأول دون تعديل الدهون، وبالنسبة للأطفال الصغار الذين تتراوح أعمارهم بين 12 و24 شهراً مع التاريخ العائلي من السمنة, ، أو أمراض القلب والأوعية الدموية، أو فرط كوليسترول الدم، يتم الانتقال إلى الحليب منخفض الدهون فقط بعد مناقشة مع مقدم الرعاية الصحية للأطفال وفقط ضمن نظام غذائي عام يمد الجسم بحوالي 30 بالمائة من السعرات الحرارية من الدهون [47].

ج. الأنماط منخفضة الدهون جداً والمقيدة في الزيوت المضافة

الأنماط التي تقيد الدهون الكلية وتلغي الزيوت المضافة، بما في ذلك الزيوت المضمنة في الأطعمة المُعدة، تستند إلى أساس أدلي مختلف. ال تجربة نمط حياة القلب مُبْلَغ عنه التراجع التصويري الوعائي للانسداد الشرياني التاجي تحت نظام غذائي منخفض الدهون جداً نظام غذائي نباتي [28]، ولكنها قدمت النظام الغذائي ضمن حزمة تتضمن التمارين الرياضية، وإدارة التوتر، والإقلاع عن التدخين، وعليه فإن المساهمة المستقلة لتقييد الدهون لا يمكن عزلها؛ والأعمال السريرية الداعمة في هذا التقليد تشمل أدلة سلسلة الحالات غير المُسيطر عليها مثل [29]. ترتكز معقوليتها القلبية الوعائية بشكل رئيسي على التأثيرات المفيِدة على عوامل الخطر المعروفة، بما في ذلك الكوليسترول منخفض الكثافة (LDL-C) والأبوليبوبروتين بي (apoB). ويتجاوز الموقف الأدلة المتاحة عندما يؤكد أن الزيوت الغذائية ضارة بشكل فريد بما يتجاوز طاقة استيعابية, أو أن الأنظمة الغذائية منخفضة الدهون جداً تتفوق على أنظمة البحر الأبيض المتوسط الأحدث بالدهون بالنسبة للنتائج الحاسمة؛ إن الأدلة المتاحة للنتائج القلبية الوعائية العشوائية لا تثبت هذا الترتيب الهرمي.

VII. الزيوت النباتية المتعددة غير المشبعة

استبدال الدهون المتعددة غير المشبعة بـ دهون مشبعة يظل هناك نقاش غذائي معاصر بارز حول كيفية تقليل التعرض لبروتين الأبوليبيوبروتين بي (apoB) على مدار الحياة، وقد تم تناوله هنا لهذا السبب. الأدلة الداعمة كبيرة. تضمنت مراجعة كوكرين لتقليل الدهون المشبعة 15 تجربة عشوائية محكومة و56,675 مشاركاً؛ وفي التجربتين الـ 12 اللتين شارك فيهما 53,758 مشاركاً في التحليل المشترك للأحداث القلبية الوعائية، أدى تقليل الدهون المشبعة إلى انخفاض نسبي بنسبة 17 بالمائة (نسبة الخطر 0.83؛ فاصل الثقة بنسبة 95 بالمائة من 0.70 إلى 0.98؛; درجة أدلة متوسطة الجودة). وخلُصت المراجعة إلى أن استبدال الدهون المشبعة بـ دهون متعددة غير مشبعة أو مع كربوهيدرات بدا أن كل منها مفدون، ولم يُشر ذلك التقسيم الفرعي إلى فروق ذات أهمية بالغة بين الاستبدال بدهون متعددة غير مشبعة والاستبدال بالكربوهيدرات، وأن البيانات المتعلقة بالاستبدال بـ دهون أحادية غير مشبعة وكان البروتين محدودا للغاية30قدرت الاستشارية الرئاسية لجمعية القلب الأمريكية، في خلاصة تلك التجربة، حدوث انخفاض في أمراض القلب والأوعية الدموية بنسبة تقارب 30 بالمئة31]. تحليل مجمع لـ 30 أفعال مستقبلية وجد ارتفاع في التداول حمض اللينولييك المقترن بانخفاض حدوث الأمراض والوفيات32], ولم تُظهر تجارب التغذية الخاضعة للرقابة زيادة ملحوظة في البروتين التفاعلي C, ، أو الإنترلوكين-6، أو عامل تنكرس الورم ألفا مع زيادة تناول حمض اللينوليك33], [34].

يثير خطان من الأدلة القلق. تؤدي وجبة واحدة عالية الدهون إلى إضعاف مؤقت في التمدد بوسيط تدفق الشريان العضدي، والذي يزول في غضون ست ساعات تقريبًا [35]; التأثير ليس خاصاً بـ زيوت البذور, منذ أن لاحظها نفس الباحثين بعد وجبات زيت الزيتون36بشكل منفصل، وجدت إعادة تحليل البيانات المسترجعة من تجربتين تاريخيتين ارتفاع معدل الوفيات في مجموعتي التدخل: أفادت دراسة سيدني للنظام الغذائي والقلب أن الوفيات لجميع الأسباب من 17.6 مقابل 11.8 في المائة37]، ووجدت تجربة مينيسوتا للشرايين التاجية أن خفض الكوليسترول بدرجة أكبر يرتبط بارتفاع معدل الوفيات [38. تحمل كلتا تحليلي البيانات المستعادة قيوداً مهمة في التصميم والبيانات، بما في ذلك الاسترداد غير الكامل للسجلات الأصلية [37], [38]. الدهون المتحولة التعرض للمارجرين النموذجي في تلك الفترة يُعد سبباً محتملاً مساهماً، ولكنه لم يُقسَ بين المجموعات وما زال محل جدل، بما في ذلك من قِبل مؤلفي إعادة التحليلات؛ ولا ينبغي تقديمه كشرح مُثبت. استخدم تدخل سيدني زيت القرطم، الذي لا يحتوي على أحماض أوميغا-3 الدهنية.

الدليلان غير متماثلين. آلية خفض البروتينات الدهنية من نوع بي (apoB) مدعومة بأدلة ميكانيكية، وجينية بشرية، ونتائج معشاة محددة الشاهد [16], [41]-[43]; ال بعد الأكل تعتمد الإشارة على بديل عابر لم تثبت قدرته على التنبؤ بالنتائج السريرية الصارمة عند تحفيزه وجبةً. إن إعادة تحليل التجارب متعارضة حقاً ولا ينبغي إغفالها، إلا أن قيودها المنهجية تجعلها غير كافية، بمعزل عن غيرها، لترجيح الأدلة العشوائية والمستقبلية المتراكمة. وبأخذها مجتمعة، تدعم الأدلة الأنماط الغذائية التي تقلل التعرض لبروتين الأبوليبيوبروتين بي (apoB) طوال العمر، ولا تثبت أن زيوت النباتات عديدة اللاإشباع تشكل خطراً رئيسياً على الأوعية الدموية [30]-[34], [37], [38].

ثاسعاً: ماذا يعني “الجميع مصاب تصلب الشرايين”

غالباً ما يُصار إلى استخدام الادعاء بأن تصلب الشرايين أمر عالمي للقول بأنه بالتالي أمر طبيعي. إن الأدلة المجمعة هنا تدعم عبارة أكثر تحديداً.

تصصبح الآفات الشريانية المحتجزة للدهون شائعة جداً مع تقدم العمر. أما الادعاء القوي بأن جميع البالغين تقريبا يطورون في نهاية المطاف أمراضاً مجهرية محتجزة للدهون، فلم يتم إثباته من خلال مجموعات التصوير المذكورة هنا، ويتطلب أدلة نسجية مرضية مباشرة تمتد عبر الأعمار. وينبغي عدم الخلط بين مثل هذه الآفات وبين أمراض الشريان التاجي الانسدادية،, تمزق اللويحة, أو الأحداث القلبية الوعائية السريرية، التي تظل نتائج أقلية نسبياً مقارنة بانتشار اللويحات. وجد برنامج SCAPIS تصلب الشرايين التاجية القابل للاكتشاف لدى 42.1 بالمئة من البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 50 و64 عاماً، ولكن وُجد تضيق كبير لدى 5.2 بالمئة [14يُعد التعرض طوال العمر للجزئيات المحتوية على الأبوبروتين ب (apoB) محددًا رئيسيًا لبدء الآفة وتطورها، على الرغم من أن بيئة الأوعية الدموية المحلية وعوامل الخطر الأخرى تؤثر على مصير الآفة.

لذا، فإن الانتشار الإحصائي ليس دليلاً على الطبيعة الفسيولوجية السوية. ارتفاع ضغط الدم و مقاومة الإنسولين شائعة أيضاً في مجتمعات الغرب المسنة دون أن تشكل بذلك حالات مرجعية صحية. وتجادل نتائج تسيمَان ضد اعتبار تكلس الشرايين التاجية نتيجة حتمية للشيخوخة البشرية21، على الرغم من عدم وجود مجموعة ملاحظة فردية حاسمة. تشير ملاحظة "فيليك" لتراجع الآفة بعد الولادة إلى أن الآفات المبكرة غير محكوم عليها بالتقدم4].

IX. الخاتمة

إن القدرة على الإصابة تصلب الشرايين متأصلة في الشريان البشري. إن التعرض المستстоمر للبروتينات الدهنية التي تحتوي على الأبوبروتين ب (apoB) يعزز احتباس الدهون في بطانة الشريان بمرور الوقت [16]; يُظهر علم أنسجة الشريان الأبهر الجنيني أن هذا يمكن أن يبدأ قبل الولادة [3]، وتُظهر سجلات المومياوات ما قبل الصناعة أنها ليست حديثة بشكل فريد [23وفي هذا المعنى المحدود، تكون القابلية للإصابة عامة؛ ومع ذلك، فإن الآفة الناتجة التي تحتفظ بالدهون تكون مرضية.

معدل التطور وتعبيره السريري ليس ثابتين. توضح قبيلة تسيماني أن التقدم في السن يمكن أن يحدث مع عبء منخفض بشكل ملحوظ من كالسيوم الشريان التاجي [21]، ويُظهر الأفراد المصابون بفرط كوليستيرول الدم العائلي الذين عولجوا منذ الطفولة مسارات وعائية تقارب تلك الخاصة بالأشقاء غير المصابين [20]. نظراً لأن التعرض التراكمي للجزيئات التي تحتوي على الأبوليبروتين ب (apoB) يُعد سبباً رئيسياً ومحورياً قابلاً للتعديل في عبء المرض [16]-[19]، فإن الانتشار المرتفع تصلب الشرايين في مرحلة متأخرة من العمر يعد حجة للحد المبكر والمستمر من التعرض بدلاً من الاستسلام العلاجي.

الملحق: سجل التحقق من المصادر

يوثق المستند التالي التناقضات، والادعاءات التي تعذر التحقق منها، والمبالغات التي تم تحديدها أثناء عملية التحقق. وقد تم الاحتفاظ بهذه العناصر لأن العديد من الادعاءات المتأثرة تتداول بشكل واسع في الأدبيات الثانوية.

1) نابولي وآخرون، الأورطي الجنيني. تم تأكيد تركيبة العينة، ومتوسط عمر الجنين، ومعاملَي الارتباط. لم يتم تأكيد: ما إذا كان التقرير الأساسي يمنح نسب انتشار الآفات (التي تُذكر عادةً بنسبة 30 بالمائة مقابل ما يصل إلى 90 بالمائة حسب الحالة الأمومية) أم مساحة الآفة فقط؛ إذ يؤكد الملخص على المساحة والمدى. تصحيح لملاحظة تحقق سابقة: قيم تركيبة الآفة البالغة 17.3 بالمائة (LDL الأصلي فقط)، 13.3 بالمائة (البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد بدون خلايا بلعمية)، و58.6 بالمئة (كلاهما) مذكورة في الملخص المنشور وليست مشكوكاً فيها. وهي نسب مئوية لمواقع مولدة تصلب الشرايين الإيجابية مناعياً، وليست للأجنة، وهو المقام الذي غالباً ما يُفقد في الاقتباس الثانوي. ولذلك يتم حذفها من بيانات الانتشار في هذا البحث.

2) درجة انحسار آفات FELIC. تم الإبلاغ عن التراجع بعد الولادة في الدراسة الأساسية وتم ذكر ذلك هنا بشكل نوعي. أما الرقم المحدد البالغ 64 بالمائة للآفات الأصغر لدى الأطفال دون سن الثالثة، والذي يتم اقتباسه بشكل متكرر في المصادر الثانوية، فلم يتم التحقق منه مقابل النص الأساسي ولا يتم الجزم به.

3) حجم عينة PDAY. القيمتان المتضاربتان 1,532 و 2,876 صحيحتان، وتتطابقان مع تحليلي التاريخ الطبيعي لعام 1993 والتحليل الطبوغرافي لعام 2000. إن أزواج السطح الباطن الدقيقة التي يُقتبس ذكرها أحيانًا (من 2.2 إلى 12.2 بالمئة لدى الرجال البيض؛ ومن 3.1 إلى 15.4 بالمئة لدى الرجال السود) لم يتم التحقق منها مقابل الجداول المصدرية ولا تُنشر رقميًا.

4) تدرج عوامل الخطر في بوغالوسا. تم تأكيد جميع السلاسل ذات القيم الأربع كما هو موضح في القسم الثالث-ب. الاستشهادات المختصرة التي تذكر نقاط النهاية فقط لسلسلة الخطوط الدهنية التاجية تغفل الطبقات الوسيطة.

5) تصنيف خطورة إينوس. تم تأكيد الرقم الإجمالي البالغ 77.3 بالمائة ومتوسط العمر. إن تصنيف شدة الإصابة الذي يتم اقتباسه أحياناً (35 بالمائة ثخن ليفي، 26 بالمائة تضيق من 10 إلى 49 بالمائة، 15 بالمائة شديد) يتوافق مع المصادر الثانوية ولكن لم يتم التحقق منه مقابل تقرير عام 1953 ولم يتم ذكره في المتن.

6) التثخن الغلالي التكيفي في سلسلة الحرب الكورية. إن الادعاء بأن سلسلة إينوس صنفت التثخن البطاني التكيفي على أنه تصلب الشرايين هو استنتاج مستمد من معايير التصنيف المبلغ عنها، وليس تصريحاً من الباحثين الأصليين. وهو مُعروض في القسم الثالث-ج كتحفظ منهجي.

7) انتشار الكالسيوم لدى قبيلة تسيماني. القيم الصحيحة هي 85 بالمائة مع درجة كالسيوم صفر في الأعمار من 40 عاماً فما فوق، و65 بالمائة في الأعمار من 75 عاماً فما فوق، و8 بالمائة مع درجة 100 أو أعلى في الفئة العمرية الأكبر سناً. الجداول الثانوية التي تقر بنسبة انتشار لـتِسماني تبلغ 15 بالمائة و35 بالمائة في أعمدة اللويحات المتكلسة هي انعكاسات لبيانات درجة الكالسيوم صفر وهي خاطئة.

8) متابعة فرط بروتين الدم الليبي العائلي. تتم تأكيد معدلات الأحداث البالغة 1 في المائة مقابل 26 في المائة ومعدلات الوفيات البالغة 0 في المائة مقابل 7 في المائة. إن إطار تخفيض النسبة بمقدار خمسة وعشرين ضعفاً المستنتج ليس تقديراً صحيحاً للأثر السببي، للأسباب المذكورة في القسم الرابع-ج.

9) عتبات سنوات-أبوب. مفهوم التعرض التراكمي راسخ جيداً، وقد تم الإبلاغ عن نقطة انعطاف مشتقة من دراسة الأتراب تقارب 75 ملغ/دل سنويًا من التعرض المعتاد لـ apoB في دراسة CARDIA [19لم يتسقَ تتبع العتبات المستديرة الأكبر المتداولة في الأدبيات الثانوية (5,000 إلى 6,000 مغ/دل-سنة لـ LDL؛ 1,300 إلى 1,500 مغ/دل-سنة لـ apoB) إلى اشتقاق أساسي، وتُحدد على أنها استدلالات في القسم (IV-B). عزت مسودة سابقة لهذه الورقة نسبة خطر قدرها 1.05 لكل 100 مغ/دل-سنة إلى هذه الأدبيات؛ ولم يتسقَ العثور على هذا الرقم في أي مصدر أساسي، وتم استبداله بتقديرات التأثير المُبلغ عنها.

10) أرقام انتشار حالات التأخر في مرحلة العمق / أرقام انتشار الحالات في أواخر العمر. تم تأكيد قيم PESA و SCAPIS. لم يتم التحقق بشكل مستقل: لويحة سباتية بنسبة 87 بالمئة في الأعمار من 63 إلى 65 في مجموعة ACE 1950؛ مجمعة اريك أرقام دراسة MESA البالغة 11 بالمائة مع درجة كالسيوم تعادل الصفر في أعمار 75 عاماً فما فوق، ووجود الكالسيو لويحة غير متكلسة انتشار المرض بين المرضى الذين يعانون من أعراض مع وجود درجة كالسيوم تعادل الصفر. مبالغ فيه ولا يُستخدَم: انتشار التضيق الانسدادي بنسبة 45 بالمائة في الأعمار من 60 إلى 80 عاماً و65 بالمائة فوق سن 80 عاماً، والمرض المجهري الذي يقترب من 100 بالمائة، والمرض المصحوب بأعراض بنسبة 15 إلى 25 بالمائة.

11) تكرارات الآفات القديمة في مرحلة الرضاعة والبلوغ. القيم الأكثر شيوعاً (خلايا رغوية بلعمية معزولة لدى 45 بالمئة من الرضع خلال الأشهر الثمانية الأولى؛ 65 بالمئة مصابون بآفات الخطوط الدهنية و8 بالمئة في مرحلة ما قبل التصلب أو عصيدي المرحلة في فئة 12 إلى 14 عاماً) تتسق مع السلسلة المنشورة ولكن لم يتم التحقق منها مقابل الجداول الأصلية ولم يتم ذكرها بالأرقام.

12) قيم الدهون المقارنة لأكيف. المرجع [22] عبارة عن مقالة مراجعة سردية وليست بحثاً أصلياً. إن قيم الدهون التي تم الإبلاغ عنها لمجتمعات الصيادين والجامعين والرئيسيات البرية يتم تأكيدها باسترشاد أولي محدود ولم يتم التحقق منها بشكل مستقل. وقد تم الاستشهاد بها في القسم (V-B) كتركيب لموقف وليس كدليل أولي.

13) انتشار التثخن الغلالي الباطني التكيفي لدى حديثي الولادة. الشكل المتكرر الذي يصل إلى 30 بالمائة من حديثي الولادة لم يكن من الممكن تتبعه إلى مصدر أساسي ولم يتم تأكيده.

14) عتبة تقييد الدهون للأطفال. تركت المسودات السابقة دون حسم ما إذا كان تقييد الدهون مضاد استطباب لمن هم دون سن 12 شهراً أو دون سن سنتين. ويعكس التعارض الظاهر بندين في التوجيه نفسه: عدم تعديل الدهون خلال السنة الأولى، والسُمح بالحليب منخفض الدسم بين 12 و 24 شهراً لأطفال محددين فقط، ضمن نظام غذائي لا يزال يوفر نحو 30 بالمئة من السعرات الحرارية من الدهون [47]. كلاهما مذكور الآن في القسم السادس-ب.

الإقرارات والإفصاحات

المؤلف هو المؤسس والمشغل الوحيد لشركة "كورينغ هارت ديزيز" (Curing Heart Disease, LLC)، التي تدير منصة للتعليم الصحي للقلب والأوعية الدموية وتجني إيرادات من هذا النشاط. لم يتم تلقي أي تمويل خارجي لهذا العمل، ولم يشارك أي راعي صناعي في تصميمه أو تحليله أو صياغته. لا يُبلغ المؤلف عن أي علاقات مالية أخرى ذات صلة بالموضوع.

هذه الورقة عبارة عن توليف سردي للأدبيات المنشورة. لم تتضمن أي بحث جديد على بشر أو حيوانات ولم تتطلب موافقة أخلاقية. وهي موجهة للجمهور العلمي والمهني ولا تشكل نصيحة طبية.

المراجع

1. Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995;92(5):1355-1374. doi:10.1161/01.cir.92.5.1355
2. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(5):1262-1275. doi:10.1161/01.atv.20.5.1262
3. Napoli C, D’Armiento FP, Mancini FP, et al. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia. Intimal accumulation of low density lipoprotein and its oxidation precede monocyte recruitment into early atherosclerotic lesions. J Clin Invest. 1997;100(11):2680-2690. doi:10.1172/JCI119813
4. Napoli C, Glass CK, Witztum JL, Deutsch R, D’Armiento FP, Palinski W. Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study. Lancet. 1999;354(9186):1234-1241. doi:10.1016/S0140-6736(99)02131-5
5. Natural history of aortic and coronary atherosclerotic lesions in youth. Findings from the PDAY Study. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb. 1993;13(9):1291-1298. doi:10.1161/01.atv.13.9.1291
6. McGill HC Jr, McMahan CA, Herderick EE, et al. Effects of coronary heart disease risk factors on atherosclerosis of selected regions of the aorta and right coronary artery. PDAY Research Group. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(3):836-845. doi:10.1161/01.atv.20.3.836
7. Gidding SS, Colangelo LA, Nwabuo CC, et al. PDAY risk score predicts cardiovascular events in young adults: the CARDIA study. Eur Heart J. 2022;43(30):2892-2900. doi:10.1093/eurheartj/ehac009
8. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP 3rd, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med. 1998;338(23):1650-1656. doi:10.1056/NEJM199806043382302
9. Enos WF, Holmes RH, Beyer J. Coronary disease among United States soldiers killed in action in Korea; preliminary report. J Am Med Assoc. 1953;152(12):1090-1093. doi:10.1001/jama.1953.03690120006002
10. McNamara JJ, Molot MA, Stremple JF, Cutting RT. Coronary artery disease in combat casualties in Vietnam. JAMA. 1971;216(7):1185-1187. doi:10.1001/jama.1971.03180330061012
11. Webber BJ, Seguin PG, Burnett DG, Clark LL, Otto JL. Prevalence of and risk factors for autopsy-determined atherosclerosis among US service members, 2001-2011. JAMA. 2012;308(24):2577-2583. doi:10.1001/jama.2012.70830
12. Kotwal RS, Mazuchowski EL, Howard JT, et al. Autopsy-Determined Atherosclerosis in Elite US Military Special Operations Forces. J Spec Oper Med. 2021;21(2):19-24. doi:10.55460/RLN9-UQ2X
13. Fernández-Friera L, Peñalvo JL, Fernández-Ortiz A, et al. Prevalence, Vascular Distribution, and Multiterritorial Extent of Subclinical Atherosclerosis in a Middle-Aged Cohort: The PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) Study. Circulation. 2015;131(24):2104-2113. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014310
14. Bergström G, Persson M, Adiels M, et al. Prevalence of Subclinical Coronary Artery Atherosclerosis in the General Population. Circulation. 2021;144(12):916-929. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055340
15. Tuzcu EM, Kapadia SR, Tutar E, et al. High prevalence of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and young adults: evidence from intravascular ultrasound. Circulation. 2001;103(22):2705-2710. doi:10.1161/01.cir.103.22.2705
16. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
17. Ference BA, Braunwald E, Catapano AL. The LDL cumulative exposure hypothesis: evidence and practical applications. Nat Rev Cardiol. 2024;21(10):701-716. doi:10.1038/s41569-024-01039-5
18. Zhang Y, Pletcher MJ, Vittinghoff E, et al. Association Between Cumulative Low-Density Lipoprotein Cholesterol Exposure During Young Adulthood and Middle Age and Risk of Cardiovascular Events. JAMA Cardiol. 2021;6(12):1406-1413. doi:10.1001/jamacardio.2021.3508
19. Zheutlin AR, Handoo F, Luebbe S, et al. Cumulative exposure to atherogenic lipoprotein particles in young adults and subsequent incident atherosclerotic cardiovascular disease. Eur Heart J. 2025;46(41):4302-4312. doi:10.1093/eurheartj/ehaf472
20. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, et al. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2019;381(16):1547-1556. doi:10.1056/NEJMoa1816454
21. Kaplan H, Thompson RC, Trumble BC, et al. Coronary atherosclerosis in indigenous South American Tsimane: a cross-sectional cohort study. Lancet. 2017;389(10080):1730-1739. doi:10.1016/S0140-6736(17)30752-3
22. O’Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11):2142-2146. doi:10.1016/j.jacc.2004.03.046
23. Thompson RC, Allam AH, Lombardi GP, et al. Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations. Lancet. 2013;381(9873):1211-1222. doi:10.1016/S0140-6736(13)60598-X
24. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A, et al. Effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods vs lovastatin on serum lipids and C-reactive protein. JAMA. 2003;290(4):502-510. doi:10.1001/jama.290.4.502
25. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. doi:10.1056/NEJMoa1800389
26. Obarzanek E, Kimm SY, Barton BA, et al. Long-term safety and efficacy of a cholesterol-lowering diet in children with elevated low-density lipoprotein cholesterol: seven-year results of the Dietary Intervention Study in Children (DISC). Pediatrics. 2001;107(2):256-264. doi:10.1542/peds.107.2.256
27. Niinikoski H, Lagström H, Jokinen E, et al. Impact of repeated dietary counseling between infancy and 14 years of age on dietary intakes and serum lipids and lipoproteins: the STRIP study. Circulation. 2007;116(9):1032-1040. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.699447
28. Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336(8708):129-133. doi:10.1016/0140-6736(90)91656-u
29. Esselstyn CB Jr, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD? J Fam Pract. 2014;63(7):356-364b.
30. Hooper L, Martin N, Jimoh OF, Kirk C, Foster E, Abdelhamid AS. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020;8(8):CD011737. Published 2020 Aug 21. doi:10.1002/14651858.CD011737.pub3
31. Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, et al. Dietary Fats and Cardiovascular Disease: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017;136(3):e1-e23. doi:10.1161/CIR.0000000000000510
32. Marklund M, Wu JHY, Imamura F, et al. Biomarkers of Dietary Omega-6 Fatty Acids and Incident Cardiovascular Disease and Mortality. Circulation. 2019;139(21):2422-2436. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038908
33. Johnson GH, Fritsche K. Effect of dietary linoleic acid on markers of inflammation in healthy persons: a systematic review of randomized controlled trials. J Acad Nutr Diet. 2012;112(7):1029-1041.e10415. doi:10.1016/j.jand.2012.03.029
34. Su H, Liu R, Chang M, Huang J, Wang X. Dietary linoleic acid intake and blood inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct. 2017;8(9):3091-3103. doi:10.1039/c7fo00433h
35. Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol. 1997;79(3):350-354. doi:10.1016/s0002-9149(96)00760-6
36. Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455-1460. doi:10.1016/s0735-1097(00)00896-2
37. Ramsden CE, Zamora D, Leelarthaepin B, et al. Use of dietary linoleic acid for secondary prevention of coronary heart disease and death: evaluation of recovered data from the Sydney Diet Heart Study and updated meta-analysis. BMJ. 2013;346:e8707. Published 2013 Feb 4. doi:10.1136/bmj.e8707
38. Ramsden CE, Zamora D, Majchrzak-Hong S, et al. Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73). BMJ. 2016;353:i1246. Published 2016 Apr 12. doi:10.1136/bmj.i1246
39. McMahan CA, Gidding SS, Viikari JS, et al. Association of Pathobiologic Determinants of Atherosclerosis in Youth risk score and 15-year change in risk score with carotid artery intima-media thickness in young adults (from the Cardiovascular Risk in Young Finns Study). Am J Cardiol. 2007;100(7):1124-1129. doi:10.1016/j.amjcard.2007.05.035
40. Rask-Nissilä L, Jokinen E, Terho P, et al. Effects of diet on the neurologic development of children at 5 years of age: the STRIP project. J Pediatr. 2002;140(3):328-333. doi:10.1067/mpd.2002.122393
41. Boren J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
42. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-2639. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017
43. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5
44. Peterson MM, Mack JL, Hall PR, et al. Apolipoprotein B is an innate barrier against invasive Staphylococcus aureus infection. Cell Host Microbe. 2008;4(6):555-566. doi:10.1016/j.chom.2008.10.001
45. Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution. 1957;11(4):398-411. doi:10.1111/j.1558-5646.1957.tb02911.x
46. Wang F, Zheng J, Yang B, Jiang J, Fu Y, Li D. Effects of vegetarian diets on blood lipids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2015;4(10):e002408. doi:10.1161/JAHA.115.002408
47. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011;128(Suppl 5):S213-S256. doi:10.1542/peds.2009-2107C