Het Levenscлуcluscontinuüm van Menselijke Atherosclerose: Ontstaan, Prevalentie, Apolipoproteïne B-causaliteit en Voedingsaanpassing

Abstract

Mens aderverkalking wordt doorgaans behandeld als een ziekte van de ouderdom, maar het pathologische overzicht plaatst het vroegste laesies vóór de geboorte en de op beeldvorming detecteerbare expressie bij een groot deel van de volwassenen van middelbare leeftijd. Dit artikel synthetiseert de foetale, pediatrische, autopsie- en populatie-beeldvormingsliteratuur om vast te stellen wanneer de ziekte begint, hoe prevalent deze wordt, en wat echte pathologie onderscheidt van normale arteriële ontwikkeling. Wij beweren dat adaptieve intimale verdikking categorisch moet worden onderscheiden van lipidenretinerende laesies, en dat het niet maken van dit onderscheid een groot deel van de meningsverschillen in de historische autopsieliteratuur verklaart, inclusief de schijnbare afname van coronaire atherosclerose gedurende zestig jaar bij jonge militaire overledenen. We onderzoeken vervolgens het bewijsmateriaal dat identificeert apolipoproteïne boorhoudend lipoproteïnen als het noodzakelijke initiërende substraat en de cumulatieve-blootstellingsmodelvereniger Mendeliana randomisatie, kindergeneeskundig familiaire hypercholesterolemie cohorten en gerandomiseerde lipidennederlagende onderzoeken. Vergelijkend bewijs van in subzistentie levende populaties en pre-industriële gemummificeerde overblijfselen wordt gebruikt om de claim te testen dat atherosclerose een onvermijdelijk gevolg is van veroudering. We bespreken dieetstrategieën voor het verlagen van de levenslange apoB blootstelling bij kinderen en volwassenen, gaat in op de betwiste kwestie van meervoudig onverzadigde plantaardige oliën, en vermeldt expliciet wat de hoge prevalentie van subklinische laesies wel en niet impliceert. Een appendix documenteert de bevindingen van bronverificatie, inclusief gecorrigeerde cijfers voorclaims die vaak verkeerd worden gerapporteerd in de secundaire literatuur.

Trefwoorden

apolipoproteïne B, atherosclerose, cumulatieve blootstelling, voedingsvet, familiair hypercholesterolemie, foetale oorsprong, intimale verdikking, lagedichtheidlipoproteïne, preventieve cardiologie.

I. Inleiding

ATHEROSCLEROSE wordt vaak behandeld als een ziekte van de oudere leeftijd. Het pathologische bewijs ondersteunt dat kader niet. De vroegste laesies verschijnen voor de geboorte, en in het derde decennium draagt een aanzienlijk deel van de bevolking laesies met zich mee die in staat zijn tot progressie [5], [6]. De ziekte is een levenslang continuüm, geen late gebeurtenis.

Dit levert een conceptueel probleem op. Als arteriële laesies op latere leeftijd heel algemeen worden, in welk opzicht is atherosclerose dan überhaupt een ziekte? Om dat te beantwoorden zijn twee dingen nodig: een histologische grens tussen aanpassing en pathologie, en een causaal model dat verklaart waarom het proces bij de ene bevolkingsgroep snel en bij de andere langzaam verloopt.

Secties II en III vormen het histologische kader en het autopsiebewijs, inclusief de methodologische heterogeniteit die de interpretatie van de historische militaire reeksen heeft vertekend. Sectie IV werkt het cumulatieve-blootstellingsmodel voor apolipoproteïne B (apoB) uit. Sectie V evalueert de evolutionaire hypothese. Secties VI en VII behandelen dieetwijziging. Sectie VIII formuleert wat de alomtegenwoordigheid van subklinische letsels wel en niet betekent. Numerieke beweringen zijn geverifieerd aan de hand van primaire bronnen; discrepanties zijn gedocumenteerd in de Appendix.

II. Het onderscheiden van arteriële adaptatie van ziekte

A. De histologische grens

De arteriële wand bestaat uit drie lagen: de intima, omzoomd door een enkele laag van endotheelcellen; de musculaire media; en de buitenste adventitia. Vroeg in het postnatale leven, en bij bijna alle volwassenen, dikt de intima focaal aan bij takpunten en bochten waar de stroming verstoord raakt. Adaptieve intimale dikteverandering wordt voornamelijk gekenmerkt door gladde spiercellen binnen een proteoglycaan-collaagmatrix en, in tegenstelling tot lipiden-retinerende atherosclerotische letsels, de bepalende kenmerken van lipidenaccumulatie en inflammatoire schuimcelinfiltratie mist1], [2].

De classificatie ontwikkeld door Stary voor de American Heart Association1] en verfijnd door Virmani en collega's [2] rangschikt opeenvolgende laesies langs een progressie. De intima-xanthoom, historisch gezien aangeduid als de vette streep, is het eerste letsel dat lipide omvat: apoB-bevattende deeltjes steek de endotheel, worden vastgehouden in de subendotheliale matrix en worden gefagocyteerd door macrofagen die met lipiden gevuld raken schuimcellen. Pathologische intimale verdikking volgt, gekenmerkt door acellulaire extracellulaire lipidendoorsneden in de diepe intima en gelokaliseerd verlies van gladde spiercellen. De fibroatheroom is de eerste laesie met een echte necrotische kern onder een fibreuze kap. De dunnekapfibroatheroom, waarbij inflammatoire proteolyse de dikte van de kap tot minder dan 65 micrometer heeft gereduceerd, is het fenotype dat het sterkst geassocieerd is met ruptuur en acute kransslagadertrombose [2]. Fig. 1 vat deze voortgang samen tegen de achtergrond van de bewijsbasis.

Voor de doeleinden van dit overzicht is het operationele criterium dat een vasculair bevinding pathologie vormt wanneer deze gepaard gaat met retentie en modificatie van apoB-bevattende lipoproteïnen vergezeld van celschade of inflammatoire infiltratie, ongeacht of de laesie microscopisch, asymptomatisch of omkeerbaar is. Adaptieve intimale verdikking voldoet niet aan dit criterium; de intima xanthoom doet.

B. Waarom het onderscheid de interpretatie beheerst

Deze grens is niet puur taxonomisch. Een patholoog die elke intimaverdikking als atherosclerose scoort, zal een aanzienlijk hogere prevalentie rapporteren dan iemand die alleen lipidenvasthoudende, inflammatoire laesies scoort. Omdat de historische autopsieliteratuur decennia van evoluerende criteria en preparatiemethoden omspant, zijn prevalentiecijfers uit verschillende tijdperken niet direct vergelijkbaar zonder rekening te houden met verschillen in definities, preparatie en gradering. Sectie III onderzoekt de consequenties.

III. Autopsiebewijs gedurende de levensloop

A. Letsels bij de foetus en in de vroegste kinderjaren

Napoli en collega's onderzochten 82 foetale aorta's van spontane abortussen en premature pasgeborenen die binnen twaalf uur na de geboorte overleden, gemiddelde foetale leeftijd 6,2 ± 1,3 maanden [3]. Exemplaren werden gegroepeerd op moederlijk cholesterol status: 22 van normocholesterolemische moeders, 33 van hypercholesterolemische moeders, en 27 van moeders die alleen tijdens de dracht hypercholesterolemisch waren. Vetstrepen die natieve en geoxideerde low-density lipoproteïne bevatten (LDL) waren aanwezig in foetale aorta's, en de omvang van de laesies was groter bij foetussen van hypercholesterolemische moeders. Bij foetussen jonger dan zes maanden correleerde het foetale plasmacholesterol met het maternelle cholesterol (R = 0,86, P = 0,001), en daalde het foetale cholesterol met de zwangerschapsduur (R = −0,88). LDL-accumulatie en oxidatieve modificatie gingen aan de werving van monocyten vooraf, wat in overeenstemming is met een initiatiereeks gebaseerd op respons-op-retentie in plaats van respons-op-beschadiging [3].

Dit zijn echte pathologische laesies volgens het criterium van Sectie II-A. Zij vormen echter geen bewijs dat foetale lipidenaccumulatie onvermijdelijk voortschrijdt tot klinische ziekte. De FELIC-studie (The Fate of Early Lesions in Children) onderzocht aorta's van 156 normocholesterolemische kinderen in de leeftijd van 1 tot 13 jaar en vond dat laesies bij de jongste kinderen kleiner waren dan die bij de overeenkomstige foetussen, consistent met postnatale regressie nadat de intra-uteriene blootstelling eindigt [4De laesiegrootte nam vervolgens toe met de leeftijd in beide blootstellingsgroepen, en ontwikkelde zich sneller bij kinderen van moeders met hypercholesterolemie ondanks een normaal cholesterolgehalte bij de kinderen zelf. Het traject van een vroegtijdige laesie wordt derhalve sterk beïnvloed door latere blootstelling en staat niet vast bij de vorming ervan.

B. Adolescentie en jongvolwassenheid

De Pathobiologische Determinanten van Atherosclerose bij de Jeugd (PDAY) programma onderzocht slagaderen van personen in de leeftijd van 15 tot 34 jaar die aan aandoeningen van buitenaf overleden. Gerapporteerde steekproefomvang verschilt per PDAY-publicatie en is een terugkerende bron van verwarring: de natuurlijke-historie-analyse van 1993 rapporteerde 1.532 proefpersonen [5], de topografische analyse uit 2000 2.876 [6Beide zijn correct voor hun respectievelijke analyses.

In het jongste PDAY-stratum, in de leeftijd van 15 tot 19 jaar, vertoonden alle thoracale en abdominale aorta's en ongeveer de helft van de rechter kransslagaders met het blote oog zichtbare soedanofiele laesies5]. De laesie-uitbreiding nam monotoon toe met de leeftijd, en de laesiebelasting was geassocieerd met post-mortem merkers van niet-HDL-cholesterol, roken geïndexeerd door serumthiocyanaat, adipositas en glykemie6]. Zwarte proefpersonen vertoonden uitgebreidere vetstrepen dan blanke proefpersonen, terwijl de the progressie naar verheven lesies conventioneel verliep risicofactoren.

De PDAY-risicoscore, afgeleid van deze postmortale associaties, voorspelde vervolgens klinische uitkomsten in levende cohorten. In de CARDIA studie, elke stijging van de score met één standaarddeviatie voorspelde cardiovasculaire events met risicoverhoudingen van 1,74 tot 2,04 over vijftien jaar, met C-statistieken van 0,77 tot 0,79 [7]. De score voorspelde ook halsslagader intima-mediadikte in het Cardiovascular Risk in Young Finns-cohort [39]. Dit ondersteunt de biologische continuïteit tussen laesies die bij de autopsie bij jonge mensen worden waargenomen en decennia later klinisch manifeste ziekte.

De Bogalusa Heart Study verband legde tussen prospectief gemeten ante mortem risicofactoren en autopsiepathologie bij 204 personen in de leeftijd van 2 tot 39 jaar, van wie er 93 eerdere risicofactorgegevens hadden [8]. De laesiebelasting nam stapsgewijs toe met het aantal risicofactoren. Bij 0, 1, 2 en 3 tot 4 risicofactoren bedroeg het aortale intima-oppervlak dat bedekt was met vetstrepen respectievelijk 19,1, 30,3, 37,9 en 35,0 procent; de waarden voor coronaire vetstrepen waren 1,3, 2,5, 7,9 en 11,0 procent; en coronaire fibreuze tandplak de betrokkenheid steeg van 0,6 tot 7,2 procent. Afgekorte citaten van deze studie melden vaak alleen de eindpunten van de coronaire serie, waardoor de tussenliggende strata aan het zicht worden onttrokken.

C. De Militaire Serie en het Probleem van Vergelijkbaarheid

Enos en collega's rapporteerden grove bewijzen van coronairlijden bij 77,3 procent van de 300 Amerikaanse militairen die in Korea sneuvelden, met een gemiddelde leeftijd van 22,1 jaar [9]. Een latere serie van 105 slachtoffers uit het Vietnam-tijdperk rapporteerde coronaire atherosclerose bij 45 procent, met ernstige ziekte bij 5 procent [10Webber en collega's onderzochten 3.832 militairen die stierven in Irak en Afghanistan met een gemiddelde leeftijd van 25,9 jaar en rapporteerden enige kransslagaderatherosclerose bij 8,5 procent, ernstig bij 2,3 procent, matig bij 4,7 procent en minimaal bij 1,5 procent.11]. Uit een analyse van speciale-operatiepersoneel in 2021 bleek dat 17,4 procent coronaire of aortale atherosclerose had, en 5,1 procent ernstige coronaire aandoeningen [12].

De daling van 77,3 naar 8,5 procent over zes decennia kan een echte verandering in blootstelling, methodologische verschillen tussen reeksen, of beide weerspiegelen [11]. Dit kan niet uit deze autopsieseries alleen worden verdeeld, omdat de patiëntselectie, preparatie en graderingscriteria per serie verschillen. De Enos-serie maakte gebruik van grove visuele beoordeling van ongefixeerde, ingeklapte arteriën met een drempelwaarde voor ziekte die liep van fibreuze intimaverdikking tot occlusieve plaque; volgens hedendaagse criteria kan die drempelwaarde bevindingen hebben vastgelegd die nu eerder als adaptieve intimaverdikking dan als atherosclerose zouden worden geclassificeerd. PDAY maakte gebruik van gestandaardiseerde fixatie in 10 procent neutraal gebufferde formaline met Sudan IV-kleuring in een centraal laboratorium en onafhankelijke gradering door drie pathologen [5], en de moderne militaire serie paste weer andere drempels voor de ernst toe. Webber en collega's theorieën schreven de afname toe aan reële of artefactuele verschijnselen [11]. De conclusie dat coronaire atherosclerose bijna is verdwenen onder jongvolwassenen wordt niet ondersteund in de mate die de ruwe vergelijking suggereert.

D. Midden- en latere levensfase

In de PESA-cohort van asymptomatische volwassenen van 40 tot 54 jaar, subklinische atherosclerose werd in 63 procent gedetecteerd in alle onderzochte gebieden13]. In SCAPIS, bestaande uit meer dan 25.000 Zweedse volwassenen in de leeftijd van 50 tot 64 jaar zonder bekende coronairlijden, toonde coronaire computertomografische angiografie atherosclerose aan bij 42,1 procent, met significante stenose in 5,2 procent; 5,5 procent van de personen met een kransslagader calciumscore van nul niettemin detecteerbare coronaire atherosclerose [14]. Intravasculaire echografie van kransslagaders van gezonde harttransplantatiedonoren toonde aderverkalking aan bij 17 procent van de donoren jonger dan 20 jaar, 60 procent van degenen in hun vierde levensdecennium en 85 procent van degenen van 50 jaar en ouder [15Tabel I vat de belangrijkste onderzoeken samen.

Twee onderscheidingen moeten worden behouden: ten eerste zijn atherosclerose, obstructieve stenose en klinisch manifeste ziekte geen uitkomsten die onderling uitwisselbaar zijn: SCAPIS vond 5,2 procent significante stenose in een populatie waarin 42,1 procent aantoonbare plaque had [14]. Ten tweede hangt de prevalentie af van de modaliteit, en de calciumscore in het bijzonder is specifiek maar ongevoelig voor vroege en niet-verkalkte aandoeningen [14]. De aanzienlijk hogere prevalentieschattingen van obstructieve stenose die tijdens de bronverificatie werden vastgesteld, konden niet in overeenstemming worden gebracht met de hier beoordeelde populatie-beeldvormingsliteratuur (Bijlage, punt 10).

Afb. 1. Progressie van laesiestadia en ondersteunend bewijs gedurende de menselijke levenscyclus. Adaptieve intimaverdikking (bovenste balk, links) is een fysiologische reactie op hemodynamische stress en is geen ziekte [1], [2]. De pathologie begint met het intimale xanthoom, waarin apoB-bevattende lipoproteïnen worden vastgehouden en gemodificeerd [2], [16]. Regressie is aangetoond voor vroege lipide-retinerende lesies [4Tussen haakjes geplaatste cijfers verwijzen naar de literatuurlijst. De leeftijdsas is gecomprimeerd en niet lineair.

TABEL I

Autopsie- en beeldvormingsonderzoeken naar het begin en de prevalentie van atherosclerose

Studie	Ontwerp en land	Monster en leeftijd	Methode	Belangrijkste bevinding
Napoli et al. [3]	Foetale obductiereeks; Italië	82 aorta's; gemiddelde foetale leeftijd 6,2 mnd	Histologie; immuunkleuring voor apoB, oxLDL, CD68	Vetsstrepen aanwezig in foetale aorta's; mate groter bij maternale hypercholesterolemie; lipidenretentie en -oxidatie gingen vooraf aan monocytenrecruitment
FELIC [4]	Autopsieserie bij kinderen; Italië	156 kinderen in de leeftijd van 1–13 jaar	Computerondersteunde morfometrie	Laesies kleiner bij de jongste kinderen dan bij overeenkomstige foetussen, wat duidt op postnatale regressie; snellere progressie bij maternale hypercholesterolemie
PDAY [5], [6]	Multicentrisch autopsieprogramma; VS	1.532 (1993); 2.876 (2000); leeftijd 15–34	Gestandardiseerde formalinefixatie; Sudan IV; centrale gradering	Alle aorta's en ongeveer de helft van de rechter kransslagaders vertoonden letsels op de leeftijd van 15–19 jaar; de ernst hield verband met non-HDL-cholesterol, roken, adipositas en glykemie
Bogalusa [8]	Cohort gekoppeld aan autopsie; VS	204 autopsieën in de leeftijd van 2–39 jaar; 93 met antemorteme gegevens	Macroscopische kleuring; morfometrie	Stapsgewijze toename van de laesiebelasting naarmate het aantal risicofactoren in de kindertijd toeneemt; coronaire fibreuze plaque 0,6% tot 7,2%
Enos et al. [9]	Autopsie op sneuvelen in de strijd; Korea	300 mannen; gemiddelde leeftijd 22,1 j	Groze visuele beoordeling; onfixeerde arteriën	Coronaire hartziekte in 77.3%; de classificatiedrempel omvatte fibreuze verdikking van de intima en kan daarom een hogere prevalentie opleveren dan hedendaagse definities van laesies
Webber et al. [11]	Register van slachtofferautopsies; VS	3.832; gemiddelde leeftijd 25,9 jaar	Gestandaardiseerde obductiebeoordeling	Elke vorm van coronaire atherosclerose 8,5%; ernstige vorm 2,3%; de historische daling kan zowel op langetermijnverschillen als op methodologische verschillen duiden
Tuzcu et al. [15]	Beeldvorming van transplantatiedonoren; VS	Donorharten over de gehele volwassen leeftijdsgroep	Intravasculaire echografie	Atherosclerose bij 17% donoren jonger dan 20 jaar, 60% in de leeftijdscategorie van 20 tot 29 jaar, 85% van 50 jaar en ouder
PESA [13]	Asymptomatisch cohort; Spanje	Volwassenen van 40–54 jaar	Multiterritoriale echografie en calciumscoring	Subklinische atherosclerose in 63% in ten minste één gebied
SCAPIS14]	Bevolkingscohort; Zweden	>25.000 volwassenen van 50–64 jaar	Coronaire CT-angiografie	Coronaire atherosclerose 42,1%; significante stenose 5,2%; 5,5% van degenen met een calciumscore van nul hadden plaque

IV. Apolipoproteïne B en cumulatieve blootstelling

A. Het initiërende substraat

Elk atherogeen lipoproteïnedeeltje — LDL, de voorlopers ervan VLDL en IDL, en lipoproteïne(a) — draagt één enkel molecuul apolipoproteïne B. Meting van LDL-cholesterol kwantificeert de getransporteerde cholesterolmassa; de meting van apoB kwantificeert het deeltjesaantal. Omdat atherosclerose wordt geïnitieerd door arteriële retentie van apoB-bevattende deeltjes, is het deeltjesaantal in plaats van de cholesterolvracht de mechanistisch relevante blootstellingsvariabele16], [41].

We formuleren het causale verband precies. Arteriële retentie van apoB-bevattende lipoproteïnen is een noodzakelijke initiërende gebeurtenis in het geldende causale model van atherosclerose [16], [41]; lokale vasculaire biologie — endotheliale permeabiliteit, proteoglycaansamenstelling, verstoorde stroming en inflammatoire signalering — bepaalt waar en wanneer retentie optreedt. Deze formulering behoudt het causale argument en erkent tegelijkertijd dat laesielokalisatie niet alleen door de deeltjesconcentratie wordt verklaard. Dit is in overeenstemming met de waarneming dat laesies bij voorkeur ontstaan bij takpunten en bochten, waar adaptieve intimale diktevergroting en verstoorde stroming samenkomen.

Drie onafhankelijke bewijslijnen convergeren naar deze conclusie: mechanistische studies van retentie en oxidatieve modificatie in de vaatwand [41]; genetische studies die aantonen dat een levenslange lagere blootstelling aan apoB-bevattende lipoproteïnen geassocieerd is met een aanzienlijk lager coronair risico [42]; en gerandomiseerde onderzoeken naar farmacologische LDL-verlaging die een gebeurtenisreductie aantonen die evenredig is aan de absolute LDL-verlaging [43]. Deze streams worden gesynthetiseerd in [16] en [17].

B. Het model van cumulatieve blootstelling

Omdat achtergebleven deeltjes zich in de loop der tijd ophopen, plaquebelasting weerspiegelt de integraal van de apoB-concentratie over jaren van blootstelling, uitgedrukt als cholesteroljaren of apoB-jaren naar uitdrukkelijk analogie met pakjaren van blootstelling aan sigaretten [17]; de empirische onderbouwing voor dat model wordt uiteengezet in [18] en [19Pooled cohort-analyse toont aan dat cumulatieve LDL-C-blootstelling tijdens de vroege volwassenheid en middelbare leeftijd latere cardiovasculaire events voorspelt, onafhankelijk van het LDL-C-gehalte op middelbare leeftijd.18]. In CARDIA was bij 4.366 deelnemers die van 18 tot 40 jaar werden gevolgd, elke stijging van de cumulatieve apoB-blootstelling met één standaarddeviatie geassocieerd met een hazard ratio van 1,53 (95 procent betrouwbaarheidsinterval 1,36 tot 1,72) voor incidentele atherosclerotische hart- en vaatziekten na de leeftijd van 40 jaar, afzwakkend tot ongeveer 1,30 na correctie voor covariaten [19].

Het model ondersteunt een empirische buiging in plaats van een vaste drempel: in hetzelfde cohort nam het risico toe boven een gebruikelijke apoB-blootstelling van ongeveer 75 mg/dL per jaar in de leeftijden van 18 tot 40 [19]. Dit is een uit een cohort afgeleide waarde, geen biologische constante, en de auteurs presenteren het als een potentieel klinisch doelwit dat validatie vereist. De grotere ronde getallen die vaak in secundaire literatuur worden aangehaald — 5.000 tot 6.000 mg/dL-jaar cumulatieve LDL, of 1.300 tot 1.500 mg/dL-jaar apoB — zijn modelleringsheuristieken zonder directe empirische afleiding. De bijbehorende ijkpunten, namelijk dat homozygoot familiair hypercholesterolemie overschrijdt een dergelijke drempel in de kindertijd, heterozygote familiaire hypercholesterolemie in de vroege volwassenheid, en de gemiddelde westerse blootstelling rond de middelbare leeftijd, zijn illustratieve gevolgen van het model en in grote lijnen consistent met waargenomen epidemiologie; de specifieke leeftijden zijn geen gemeten waarden.

C. Bewijs uit vroege interventie

De twintigjarige follow-up van statine therapie die in de kindertijd wordt gestart voor familiaire hypercholesterolemie biedt een van de sterkste beschikbare menselijke demonstraties van het blootstellingsmodel20Behandelde patiënten vertoonden een progressie van de intima-media-dikte van de carotis die vergelijkbaar was met die van niet-aangedane broers en zussen. Op 39-jarige leeftijd bedroeg de cumulatieve incidentie van cardiovasculaire events 1 procent bij behandelde patiënten versus 26 procent bij hun aangedane ouders, en de cardiovasculaire mortaliteit was 0 versus 7 procent.

Dit resultaat wordt vaak samengevat als een vijfvindingvoudige vermindering van coronaire incidenten bij volwassenen. Die formulering overdrijft de inferentiële kracht van de opzet: de vergelijking is tussen behandelde nakomelingen en hun onbehandelde ouders, een niet-gerandomiseerd intergenerationeel contrast dat wordt vertekend door de algemene verbetering van de cardiovasculaire zorg in de loop der tijd. De bevindingen ondersteunen sterk het voordeel van een vroege behandeling, maar de intergenerationele vergelijking moet niet worden geïnterpreteerd als een causale schatting van de vermindering met een factor zoveel.

V. De Evolutionaire Hypothese

Het materiaal in deze sectie bestaat eerder uit hypothesen dan uit een gevestigde verklaring, en wordt gepresenteerd op een lager bewijsniveau dan de secties III en IV. Het is opgenomen omdat het van belang is voor de interpretatieve vraag of atherosclerose onvermijdelijk is, maar geen enkel deel van het causale argument berust erop.

Antagonistische pleiotropie

Het apoB-transportsysteem vervult essentiële functies bij het cholesteroltransport en de hepatische lipidenexport [41]. Er is ook een rol beschreven in de aangeboren afweer van de gastheer: apoB bindt en sekwestreert een quorum-sensingpeptide van Staphylococcus aureus, waardoor de expressie van de virulentiegenen die nodig zijn voor een invasieve infectie wordt beperkt [44]. Een voorgestelde evolutionaire interpretatie van de kosten op latere leeftijd van een dergelijk systeem roept antagonistische pleiotropie, waaronder selectie de voorkeur geeft aan varianten die de fitness maximaliseren tijdens de reproductieve periode, zelfs wanneer die varianten kosten met zich meebrengen over een post-reproductief interval waar de selectiedruk is afgezwakt45Er is verondersteld dat dergelijke eigenschappen voordelen bieden onder infectieuze en nutritionele druk, en maladaptief worden bij aanhoudende apoB-verhoging gedurende een langere moderne levensduur. Deze visie is coherent en consistent met de vergelijkende gegevens hieronder, maar is niet direct bij mensen getest en moet niet als aangetoond worden beschouwd.

B. Vergelijkend populatiebewijs

De Tsimane, een verzamelaars-tuinbouwersbevolking uit het Boliviaanse Amazonegebied, leveren treffend bewijs dat een lage blootstelling gedurende het hele leven verenigbaar is met de bijna-afwezigheid van coronaire verkalking op hoge leeftijd. Van de 705 volwassenen van 40 jaar en ouder had 85 procent een kalkscore van de kransslagaders van nul; onder de 75-plussers had 65 procent een score van nul en had 8 procent een score van 100 of hoger [21Dit is een vijfvoudig lagere prevalentie van significante coronaire verkalking dan de MESA referentiepopulatie, geobserveerd ondanks aanzienlijke infectieuze en inflammatoire belasting21].

O’Keefe en collega's [22hebben aangevoerd dat het fysiologisch normale LDL-cholesterol voor mensen tussen 50 en 70 mg/dL ligt, waarbij vergelijkingen worden gemaakt met waarden die zijn gerapporteerd bij pasgeboren mensen, wilde niet-menselijke primaten en de minst blootgestelde menselijke populaties. Vanuit dit gezichtspunt beschrijven conventionele laboratoriumreferentie-intervallen een populatie met een pathologische blootstelling in plaats van een gezonde referentietoestand. Dat argument wordt naar voren gebracht in een verhalend overzicht een opinieartikel in plaats van origineel onderzoek, en verschillende van de vergelijkende lipidewaarden worden gepresenteerd met beperkte primaire documentatie. Het wordt hier aangehaald als een synthese van een standpunt, niet als primair bewijs, en de onderliggende vergelijkende waarden behoeven onafhankelijke verificatie.

Tegenbewijs is afkomstig van de Horus-studie, dat een volledig lichaam uitvoerde computertomografie op 137 gemummificeerde overblijfselen van vier pre-industriële culturen die meer dan vier millennia omspannen [23]. Sladafzetting in de slagaders werd geïdentificeerd in 47 van de 137 overblijfselen, 34 procent, in alle vier de populaties, inclusief de Unangan jager-verzamelaarsgroep. De gemiddelde leeftijd bij overlijden was hoger bij aangedane dan bij niet-aangedane individuen, waarmee de leeftijdsassociatie die in levende populaties wordt waargenomen, werd gereproduceerd.

Deze bevindingen zijn verzoenbaar. Interpretatie wordt beperkt door mogelijke selectie van bewaard gebleven resten, onzekere representativiteit van de bemonsterde populaties en onvolledige informatie met betrekking tot historische omgevingsblootstellingen. Verkalking gedetecteerd door computertomografie is een late marker die insensitief is voor vroege ziekte. De verdedigbare synthese is dat atherosclerose een inherent potentieel is van de menselijke slagader waarvan het tempo en de klinische expressie sterk beïnvloedbaar zijn, waarbij levenslange blootstelling aan apoB-bevattende lipoproteïnen een belangrijke beïnvloedbare determinant is.

VI. Dieetwijziging van levenslange blootstelling

A. Patronen met een bewezen effect op LDL

De aanpak met het dieetportfolio, waarbij viskeuze oplosbare vezel, plant sterolen, Ik ben eiwit, en boomnoten binnen een plantaardig patroon, leidt tot een LDL-reductie die die van een laagdoseerbare statine van de eerste generatie benadert [24]. Het mediterrane patroon, getest in PREDIMED, een grote voedingsinterventiestudie waarvan het rapport uit 2018 de gegevens opnieuw analyseerde na gedocumenteerde afwijkingen van de randomisatie protocol op sommige locaties, verminderde cardiovasculaire gebeurtenissen, met voordeel waargenomen ondanks een hoge inname van totaal vet uit olijfolie en noten in plaats van door vetrestrictie25]. Vegetarische en veganistische patronen verlagen het LDL-cholesterol in vergelijking met omnivore controlegroepen in gerandomiseerde onderzoeken [46].

B. Veiligheid bij kinderen

Twee gerandomiseerde onderzoeken pakken het belangrijkste bezwaar tegen cholesterolverlagende diëten bij kinderen aan, namelijk de belemmering van de groei of de neurologische ontwikkeling. De Dietary Intervention Study in Children randomiseerde 663 kinderen van 8 tot 10 jaar oud met een verhoogd LDL naar een vet- en cholesterolarm voedingspatroon gedurende gemiddeld zeven jaar, waarbij een LDL-reductie werd waargenomen zonder nadelige effecten op de lengte, groeisnelheid, ijzerstatus of seksuele rijping [26]. Het Special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project begon met voedingsvoorlichting op de leeftijd van zeven maanden en rapporteerde cholesterolverlaging zonder vermindering van de groei [27]; een afzonderlijke analyse binnen hetzelfde cohort vond geen nadelig effect op de neurologische ontwikkeling op vijfjarige leeftijd [40]. Pediatrische richtlijnen waarschuwen evenwel tegen vetbeperking in de zuigelingentijd. De huidige Amerikaanse geïntegreerde pediatrische richtlijn beveelt moedermelk of met ijzer verrijkte flesvoeding aan gedurende het eerste jaar zonder vetmodificatie, en voor peuters van 12 tot 24 maanden met een familiegeschiedenis of obesitas, hart- en vaatziekten of hypercholesterolemie, overstappen op magere melk uitsluitend na overleg met de kinderarts en alleen binnen een algemeen dieet waarbij ongeveer 30 procent van de calorieën afkomstig is van vet [47].

C. Patronen met zeer weinig vet en beperkte toegevoegde oliën

Patronen die de inname van totaal vet beperken en toegevoegde oliën elimineren, inclusief oliën die verwerkt zijn in kant-en-klaar voedsel, berusten op een andere bewijsbasis. Het Lifestyle Heart Trial gerapporteerd angiografische regressie van coronair stenose onder een zeer vetarm plantaardig dieet [28], maar leverde het dieet in een pakket inclusief beweging, stressbeheersing en rookstop, zodat de onafhankelijke bijdrage van oliebeperking niet kan worden geïsoleerd; ondersteunend klinisch werk in deze traditie omvat ongecontroleerd casusreeksenbewijs zoals [29]. Hun cardiovasculaire plausibiliteit berust voornamelijk op gunstige effecten op gevestigde risicofactoren, waaronder LDL-C en apoB. Het standpunt overschrijdt het bewijs wanneer het beweert dat dieetoliën uniek schadelijk zijn buiten hun energiedichtheid, of dat patronen met een zeer laag vetgehalte beter presteren dan vetrijkere mediterrane patronen voor harde eindpunten; het beschikbare bewijs uit gerandomiseerde onderzoeken naar cardiovasculaire uitkomsten stelt die hiërarchie niet vast.

VII. Meervoudig onverzadigde plantaardige oliën

Vervanging van meervoudig onverzadigd door verzadigd vet blijft een prominent hedendaags dieetdebat over hoe de levenslange blootstelling aan apoB kan worden verlaagd, en wordt om die reden hier behandeld. Het ondersteunende bewijs is aanzienlijk. De Cochrane-review over de vermindering van verzadigd vet omvatte 15 gerandomiseerde onderzoeken en 56.675 deelnemers; in de 12 onderzoeken die 53.758 deelnemers bijdroegen aan de gecombineerde analyse van cardiovasculaire events, leidde het verminderen van verzadigd vet tot een relatieve vermindering van 17 procent (risicoratio 0,83; 95-percentbetrouwbaarheidsinterval 0,70 tot 0,98; CIJFER bewijs van matige kwaliteit). De beoordeling concludeerde dat het vervangen van verzadigd vet door meervoudig onverzadigd vet of met koolhydraat elk bleek nuttig, dat de subgroepering geen significante verschillen suggereerde tussen vervanging door meervoudig onverzadigd vet en vervanging door koolhydraten, en dat gegevens over vervanging door enkelvoudig onverzadigd vet en eiwit waren zeer beperkt30]. De Presidential Advisory van de American Heart Association schatte, in zijn synthese van die onderzoeken, een vermindering van hart- en vaatziekten van ongeveer 30 procent [31]. Een samengevoegde analyse van 30 prospectieve cohorten hogere circulerende gevonden linolzuur geassocieerd met een lager risico op ziekte en sterfte32], en gecontroleerde voedingsproeven hebben geen significante toename aangetoond van C-reactieve proteïne, interleukine-6, of tumornecrosefactor-alfa bij een verhoogde inname van linolzuur [33], [34].

Twee bewijslijnen wekken bezorgdheid. Een enkele vetrijke maaltijd vermindert tijdelijk de door de stroom gemedieerde dilatatie van de a. brachialis, die binnen ongeveer zes uur verdwijnt [35]; het effect is niet specifiek voor zaadoliën, aangezien dezelfde onderzoekers dit waarnamen na maaltijden met olijfolie [36Los hiervan toonden heranalyses van hersteldata van twee historische trials een hogere mortaliteit in de interventie-armen aan: de Sydney Diet Heart Study rapporteerde sterfte door alle oorzaken of 17,6 tegenover 11,8 procent37], en het Minnesota Coronary Experiment vond een grotere daling van het cholesterolgehalte gekoppeld aan een hogere sterfte [38]. Beide analyses van herstelde gegevens brengen belangrijke ontwerp- en gegevensbeperkingen met zich mee, waaronder onvolledig herstel van de oorspronkelijke dossiers [37], [38]. Transvet blootstelling aan margarines die kenmerkend waren voor die periode is een plausibele bijdrager maar werd niet gemeten tussen groepen en blijft onderwerp van debat, ook door de auteurs van de heranalyses; dit moet niet worden gepresenteerd als een vaststaande verklaring. De Sydney-interventie gebruikte saffloerolie, die geen omega-3-vetzuren.

De twee bewijzen zijn asymmetrisch. Het apoB-verlagende mechanisme wordt ondersteund door mechanistisch, menselijk genetisch en gerandomiseerd uitkomstbewijs [16], [41]-[43]; de postprandiaal signaal berust op een tijdelijke surrogaatvariabele waarvan niet is aangetoond dat deze harde uitkomsten voorspelt wanneer deze door een maaltijd wordt uitgelokt. De heranalyses van de trial zijn oprecht discordant en mogen niet worden genegeerd, maar door hun methodologische beperkingen zijn ze op zichzelf onvoldoende om op te wegen tegen het gezamenlijke gerandomiseerde en prospectieve bewijs. Alles bij elkaar ondersteunt het bewijs voedingspatronen die de blootstelling aan apoB gedurende het hele leven verminderen en wordt hiermee meervoudig onverzadigde plantenolie niet vastgesteld als een primair vasculair gevaar [30]-[34], [37], [38].

VIII. Wat “Iedereen heeft aderverkalking” betekent

De bewering dat adersclerose universeel is, wordt vaak ingezet om te beweren dat het daarom normaal is. Het hier verzamelde bewijsmateriaal ondersteunt een specifiekere stelling.

Lipidretinerende arteriële laesies komen heel vaak voor bij het vorderen der leeftijd. De sterkere bewering dat bijna alle volwassenen uiteindelijk microscopische lipide-retinerende pathologie ontwikkelen, wordt niet onderbouwd door de hier aangehaalde beeldvormingscohorten en zou direct leeftijdsspannend histopathologisch bewijzen vereisen. Dergelijke laesies moeten niet worden verward met obstructieve coronaire ziekte, plaqueruptuur, of klinische cardiovasculaire events, die een minderheid van de uitkomsten blijven in verhouding tot de prevalentie van plaque. SCAPIS vond aantoonbare coronaire atherosclerose bij 42,1 procent van de volwassenen van 50 tot 64 jaar, maar significante stenose bij 5,2 procent [14Levenslange blootstelling aan apoB-bevattende deeltjes is een belangrijke determinant van het ontstaan en de progressie van laesies, hoewel de lokale vasculaire biologie en andere risicofactoren het lot van de laesie beïnvloeden.

Statistische alomtegenwoordigheid is derhalve geen bewijs van fysiologische normaliteit. Hypertensie en insulineresistentie komen ook veel voor bij verouderende westerse populaties zonder daarmee gezonde referentietoestanden te vormen. De bevindingen bij de Tsimane pleiten tegen het idee dat aderverkalking een onvermijdelijk gevolg is van menselijke veroudering21], hoewel geen enkele observationele cohortstudies definitief is. De FELIC-observatie van postnatale laesieregressie geeft aan dat vroege laesies niet noodzakelijkerwijs voorbestemd zijn om te progresseren [4].

IX. Conclusie

Het vermogen tot atherosclerose is intrinsiek aan de menselijke slagader. Langdurige blootstelling aan apoB-bevattende lipoproteïnen bevordert na verloop van tijd de lipidenretentie in de intima [16]; foetale aortahistologie toont aan dat dit voor de geboorte kan beginnen [3], en de pre-industriële mummiedossiers tonen aan dat het niet uniek modern is [23In deze beperkte zin is de vatbaarheid universeel; het resulterende lipide-retinerende letsel is desondanks pathologisch.

De snelheid van progressie en de klinische expressie liggen niet vast. De Tsimane-populatie toont aan dat een hoge leeftijd kan samengaan met een opmerkelijk lage kransslagaderverkalkingslast [21], en personen met familiaire hypercholesterolemie die vanaf de kindertijd worden behandeld, vertonen vasculaire trajecten die lijken op die van niet-aangetaste broers en zussen [20Omdat cumulatieve blootstelling aan apoB-bevattende deeltjes een belangrijke causale en beïnvloedbare determinant is van de ziektelast16]-[19], de hoge prevalentie van atherosclerose op latere leeftijd is een argument voor vroege en aanhoudende blootstellingsreductie in plaats van voor therapeutisch fatalisme.

Bijlage: Bronverificatieregister

Het volgende documenteert discrepanties, onverifieerbare claims en overdrijvingen die tijdens de verificatie zijn vastgesteld. Items worden behouden omdat verschillende getroffen claims wijd verspreid zijn in de secundaire literatuur.

1) Napoli et al., foetale aorta's. Monster samenstelling, gemiddelde foetale leeftijd en beide correlatiecoëfficiënten bevestigd. Niet bevestigd: of het primaire rapport de prevalentiepercentages van laesies vermeldt (vaak genoemd als 30 procent versus maximaal 90 procent op basis van de status van de moeder) of alleen het laesieoppervlak; de samenvatting legt de nadruk op oppervlak en omvang. Correctie op een eerdere verificatienotitie: de laesie-samenstelling waarden van 17,3 procent (alleen natieve LDL), 13,3 procent (geoxideerd LDL zonder macrofagen), en 58.6 procent (beide) worden vermeld in het gepubliceerde abstract en zijn niet verdacht. Het zijn percentages van immunopositieve atherogene plaatsen, en niet van foetussen, wat de noemer is die het vaakst verloren gaat bij secundaire citatie. Ze worden daarom weggelaten uit prevalentieverklaringen in dit artikel.

2) Mate van regressie van FELIC-laesies. Postnatale regressie wordt in de primaire studie vermeld en hier kwalitatief weergegeven. Het specifieke cijfer van 64 procent kleinere laesies bij kinderen jonger dan drie jaar, dat vaak in secundaire bronnen wordt aangehaald, werd niet geverifieerd aan de hand van de primaire tekst en wordt niet beweerd.

3) PDAY steekproefomvang. De afwijkende waarden van 1.532 en 2.876 zijn beide juist en corresponderen met de natuurhistorische analyse uit 1993 en de topografische analyse uit 2000. De exacte intimas-oppervlakteparen die soms worden geciteerd (2,2 tot 12,2 procent bij blanke mannen; 3,1 tot 15,4 procent bij zwarte mannen) zijn niet geverifieerd aan de hand van brontabellen en worden niet numeriek gerapporteerd.

4) Bogalusa-risicofactorgradient. Alle vierwaardige reeksen zijn bevestigd zoals gerapporteerd in Sectie III-B. Bekorte citaten waarin alleen de eindpunten van de coronaire vetafzettingreeks worden vermeld, laten de tussenliggende strata achterwege.

5) Enos-ernstverdeling. Het totale cijfer van 77,3 procent en de gemiddelde leeftijd zijn bevestigd. De soms geciteerde uitsplitsing naar ernst (35 procent fibreuze verdikking, 26 procent vernauwing van 10 tot 49 procent, 15 procent ernstig) is consistent met secundaire bronnen, maar is niet geverifieerd aan de hand van het rapport uit 1953 en wordt niet vermeld in de hoofdtekst.

6) Adaptieve intimale verdikking in de Koreaanse Oorlog-serie. De bewering dat de Enos-serie adaptieve intimaverdikking als atherosclerose heeft geclassificeerd, is een inferentie op basis van de gerapporteerde graderingscriteria, en geen uitspraak van de oorspronkelijke onderzoeken. Deze wordt in sectie III-C gepresenteerd als methodologisch voorbehoud.

7) Prevalentie van calcium bij de Tsimane. Correcte waarden zijn 85 procent bij een calciumbasiscore van nul op de leeftijd van 40 jaar en ouder, 65 procent op de leeftijd van 75 jaar en ouder, en 8 procent met een score van 100 of hoger in de oudere strata. Secundaire tabellen die een prevalentie bij de Tsimane vermelden van 15 procent en 35 procent in kolommen met verkalkte plaque zijn inversies van de gegevens over de calciumbasiscore van nul en zijn onjuist.

8) Familiaire hypercholesterolemie follow-up. Gebeurtenispercentages van 1 versus 26 procent en mortaliteit van 0 versus 7 procent zijn bevestigd. De afgeleide vijfvoudige reductieframing is geen valide causaal effectestimate, om de redenen uiteengezet in Sectie IV-C.

9) ApoB-jaar drempels. Het concept van cumulatieve blootstelling is goed onderbouwd, en in CARDIA wordt een uit cohorten afgeleid inflectiepunt rond 75 mg/dL per jaar van gebruikelijke apoB-blootstelling gerapporteerd [19]. De grotere ronde drempelwaarden die in de secundaire literatuur rondgaan (5.000 tot 6.000 mg/dL-jaar LDL; 1.300 tot 1.500 mg/dL-jaar apoB) konden niet worden herleid tot een primaire afleiding en worden in Sectie IV-B geïdentificeerd als heuristieken. Een eerdere versie van dit artikel schreef een hazardratio toe van 1,05 per 100 mg/dL-jaar aan deze literatuur; dat getal kon in geen enkele primaire bron worden gevonden en is vervangen door de gerapporteerde effectramingen.

10) Prevalentiecijfers op latere leeftijd. PESA- en SCAPIS-waarden zijn bevestigd. Niet onafhankelijk geverifieerd: carotisplaque van 87 procent op 63- tot 65-jarige leeftijd in het ACE 1950-cohort; samengevoegd ARIC en MESA-cijfers van 11 procent met een calciumscore van nul op 75-jarige leeftijd en ouder en aanwezigheid van calcium bij 95 procent op 90-jarige leeftijd en ouder; en 11 procent niet-verkalkte plaque prevalentie onder symptomatische patiënten met een calciumscore van nul. Overdreven en niet gebruikt: prevalenties van obstructieve stenose van 45 procent op de leeftijd van 60 tot 80 jaar en 65 procent boven de 80 jaar, microscopische ziekte die de 100 procent benadert, en symptomatische ziekte van 15 tot 25 procent.

11) Frequenties van stellaire laesies in de zuigelingenleeftijd en de puberteit. Veelgenoemde waarden (geïsoleerde macrofaag-schuimcellen bij 45 procent van de zuigelingen binnen de eerste acht maanden; 65 procent met vety-streak-laesies en 8 procent bij preatheroom of atheroom stadium in de leeftijdsgroep van 12 tot 14 jaar) zijn in overeenstemming met de gepubliceerde reeks, maar zijn niet geverifieerd aan de hand van de originele tabellen en worden niet numeriek vermeld.

12) O'Keefe vergelijkende lipidewaarden. Referentie [22] is een narratief overzicht en opinieartikel, geen origineel onderzoek. De gerapporteerde lipidewaarden voor jager-verzamelaarpopulaties en wilde primaten worden beweerd met beperkte primaire citaten en zijn niet onafhankelijk geverifieerd. Het wordt geciteerd in Sectie V-B als een synthese van een standpunt in plaats van als primair bewijs.

13) Prevalentie van adaptieve intimalverdikking bij pasgeborenen. Het herhaalde cijfer van maximaal 30 procent van de pasgeboren was niet te herleiden tot een primaire bron en wordt niet onderbouwd.

14) Pediatrische vetbeperkingsgrens. Eerdere versies lieten onbeslist of vetbeperking is gecontra-indiceerd beneden de 12 maanden of beneden de leeftijd van twee jaar. Het schijnbare conflict weerspiegelt twee bepalingen van dezelfde richtlijn: geen vetmodificatie tijdens het eerste jaar, en magere melk toegestaan tussen 12 en 24 maanden alleen voor geselecteerde kinderen, binnen een dieet dat nog steeds ongeveer 30 procent van de calorieën uit vet levert [47]. Beide worden nu vermeld in paragraaf VI-B.

Dankwoord en openbaarmakingen

De auteur is de oprichter en enige exploitant van Curing Heart Disease, LLC, dat een voorlichtingsplatform over hart- en vaatgezondheid beheert en inkomsten genereert uit die activiteit. Voor dit onderzoek is geen externe financiering ontvangen en er was geen betrokkenheid van een sponsor uit de industrie bij het ontwerp, de analyse of het opstellen ervan. De auteur meldt geen andere financiële relaties die relevant zijn voor het onderwerp.

Dit artikel is een narratieve synthese van gepubliceerde literatuur. Er is geen nieuw onderzoek bij mensen of dieren voor verricht en er was geen ethische goedkeuring nodig. Het is bedoeld voor een wetenschappelijk en professioneel publiek en vormt geen medisch advies.

Referenties

1. Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995;92(5):1355-1374. doi:10.1161/01.cir.92.5.1355
2. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(5):1262-1275. doi:10.1161/01.atv.20.5.1262
3. Napoli C, D’Armiento FP, Mancini FP, et al. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia. Intimal accumulation of low density lipoprotein and its oxidation precede monocyte recruitment into early atherosclerotic lesions. J Clin Invest. 1997;100(11):2680-2690. doi:10.1172/JCI119813
4. Napoli C, Glass CK, Witztum JL, Deutsch R, D’Armiento FP, Palinski W. Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study. Lancet. 1999;354(9186):1234-1241. doi:10.1016/S0140-6736(99)02131-5
5. Natural history of aortic and coronary atherosclerotic lesions in youth. Findings from the PDAY Study. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb. 1993;13(9):1291-1298. doi:10.1161/01.atv.13.9.1291
6. McGill HC Jr, McMahan CA, Herderick EE, et al. Effects of coronary heart disease risk factors on atherosclerosis of selected regions of the aorta and right coronary artery. PDAY Research Group. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(3):836-845. doi:10.1161/01.atv.20.3.836
7. Gidding SS, Colangelo LA, Nwabuo CC, et al. PDAY risk score predicts cardiovascular events in young adults: the CARDIA study. Eur Heart J. 2022;43(30):2892-2900. doi:10.1093/eurheartj/ehac009
8. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP 3rd, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med. 1998;338(23):1650-1656. doi:10.1056/NEJM199806043382302
9. Enos WF, Holmes RH, Beyer J. Coronary disease among United States soldiers killed in action in Korea; preliminary report. J Am Med Assoc. 1953;152(12):1090-1093. doi:10.1001/jama.1953.03690120006002
10. McNamara JJ, Molot MA, Stremple JF, Cutting RT. Coronary artery disease in combat casualties in Vietnam. JAMA. 1971;216(7):1185-1187. doi:10.1001/jama.1971.03180330061012
11. Webber BJ, Seguin PG, Burnett DG, Clark LL, Otto JL. Prevalence of and risk factors for autopsy-determined atherosclerosis among US service members, 2001-2011. JAMA. 2012;308(24):2577-2583. doi:10.1001/jama.2012.70830
12. Kotwal RS, Mazuchowski EL, Howard JT, et al. Autopsy-Determined Atherosclerosis in Elite US Military Special Operations Forces. J Spec Oper Med. 2021;21(2):19-24. doi:10.55460/RLN9-UQ2X
13. Fernández-Friera L, Peñalvo JL, Fernández-Ortiz A, et al. Prevalence, Vascular Distribution, and Multiterritorial Extent of Subclinical Atherosclerosis in a Middle-Aged Cohort: The PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) Study. Circulation. 2015;131(24):2104-2113. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014310
14. Bergström G, Persson M, Adiels M, et al. Prevalence of Subclinical Coronary Artery Atherosclerosis in the General Population. Circulation. 2021;144(12):916-929. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055340
15. Tuzcu EM, Kapadia SR, Tutar E, et al. High prevalence of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and young adults: evidence from intravascular ultrasound. Circulation. 2001;103(22):2705-2710. doi:10.1161/01.cir.103.22.2705
16. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
17. Ference BA, Braunwald E, Catapano AL. The LDL cumulative exposure hypothesis: evidence and practical applications. Nat Rev Cardiol. 2024;21(10):701-716. doi:10.1038/s41569-024-01039-5
18. Zhang Y, Pletcher MJ, Vittinghoff E, et al. Association Between Cumulative Low-Density Lipoprotein Cholesterol Exposure During Young Adulthood and Middle Age and Risk of Cardiovascular Events. JAMA Cardiol. 2021;6(12):1406-1413. doi:10.1001/jamacardio.2021.3508
19. Zheutlin AR, Handoo F, Luebbe S, et al. Cumulative exposure to atherogenic lipoprotein particles in young adults and subsequent incident atherosclerotic cardiovascular disease. Eur Heart J. 2025;46(41):4302-4312. doi:10.1093/eurheartj/ehaf472
20. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, et al. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2019;381(16):1547-1556. doi:10.1056/NEJMoa1816454
21. Kaplan H, Thompson RC, Trumble BC, et al. Coronary atherosclerosis in indigenous South American Tsimane: a cross-sectional cohort study. Lancet. 2017;389(10080):1730-1739. doi:10.1016/S0140-6736(17)30752-3
22. O’Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11):2142-2146. doi:10.1016/j.jacc.2004.03.046
23. Thompson RC, Allam AH, Lombardi GP, et al. Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations. Lancet. 2013;381(9873):1211-1222. doi:10.1016/S0140-6736(13)60598-X
24. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A, et al. Effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods vs lovastatin on serum lipids and C-reactive protein. JAMA. 2003;290(4):502-510. doi:10.1001/jama.290.4.502
25. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. doi:10.1056/NEJMoa1800389
26. Obarzanek E, Kimm SY, Barton BA, et al. Long-term safety and efficacy of a cholesterol-lowering diet in children with elevated low-density lipoprotein cholesterol: seven-year results of the Dietary Intervention Study in Children (DISC). Pediatrics. 2001;107(2):256-264. doi:10.1542/peds.107.2.256
27. Niinikoski H, Lagström H, Jokinen E, et al. Impact of repeated dietary counseling between infancy and 14 years of age on dietary intakes and serum lipids and lipoproteins: the STRIP study. Circulation. 2007;116(9):1032-1040. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.699447
28. Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336(8708):129-133. doi:10.1016/0140-6736(90)91656-u
29. Esselstyn CB Jr, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD? J Fam Pract. 2014;63(7):356-364b.
30. Hooper L, Martin N, Jimoh OF, Kirk C, Foster E, Abdelhamid AS. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020;8(8):CD011737. Published 2020 Aug 21. doi:10.1002/14651858.CD011737.pub3
31. Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, et al. Dietary Fats and Cardiovascular Disease: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017;136(3):e1-e23. doi:10.1161/CIR.0000000000000510
32. Marklund M, Wu JHY, Imamura F, et al. Biomarkers of Dietary Omega-6 Fatty Acids and Incident Cardiovascular Disease and Mortality. Circulation. 2019;139(21):2422-2436. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038908
33. Johnson GH, Fritsche K. Effect of dietary linoleic acid on markers of inflammation in healthy persons: a systematic review of randomized controlled trials. J Acad Nutr Diet. 2012;112(7):1029-1041.e10415. doi:10.1016/j.jand.2012.03.029
34. Su H, Liu R, Chang M, Huang J, Wang X. Dietary linoleic acid intake and blood inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct. 2017;8(9):3091-3103. doi:10.1039/c7fo00433h
35. Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol. 1997;79(3):350-354. doi:10.1016/s0002-9149(96)00760-6
36. Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455-1460. doi:10.1016/s0735-1097(00)00896-2
37. Ramsden CE, Zamora D, Leelarthaepin B, et al. Use of dietary linoleic acid for secondary prevention of coronary heart disease and death: evaluation of recovered data from the Sydney Diet Heart Study and updated meta-analysis. BMJ. 2013;346:e8707. Published 2013 Feb 4. doi:10.1136/bmj.e8707
38. Ramsden CE, Zamora D, Majchrzak-Hong S, et al. Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73). BMJ. 2016;353:i1246. Published 2016 Apr 12. doi:10.1136/bmj.i1246
39. McMahan CA, Gidding SS, Viikari JS, et al. Association of Pathobiologic Determinants of Atherosclerosis in Youth risk score and 15-year change in risk score with carotid artery intima-media thickness in young adults (from the Cardiovascular Risk in Young Finns Study). Am J Cardiol. 2007;100(7):1124-1129. doi:10.1016/j.amjcard.2007.05.035
40. Rask-Nissilä L, Jokinen E, Terho P, et al. Effects of diet on the neurologic development of children at 5 years of age: the STRIP project. J Pediatr. 2002;140(3):328-333. doi:10.1067/mpd.2002.122393
41. Boren J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
42. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-2639. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017
43. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5
44. Peterson MM, Mack JL, Hall PR, et al. Apolipoprotein B is an innate barrier against invasive Staphylococcus aureus infection. Cell Host Microbe. 2008;4(6):555-566. doi:10.1016/j.chom.2008.10.001
45. Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution. 1957;11(4):398-411. doi:10.1111/j.1558-5646.1957.tb02911.x
46. Wang F, Zheng J, Yang B, Jiang J, Fu Y, Li D. Effects of vegetarian diets on blood lipids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2015;4(10):e002408. doi:10.1161/JAHA.115.002408
47. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011;128(Suppl 5):S213-S256. doi:10.1542/peds.2009-2107C