Le continuum du cycle de vie de l'athérosclérose humaine : apparition, prévalence, causalité de l'apolipoprotéine B et modification alimentaire

Résumé

Humain athérosclérose est généralement gérée comme une maladie du vieillissement, bien que le dossier anatomopathologique situe ses débuts lésions avant la naissance et son expression détectable par imagerie chez une large proportion d'adultes d'âge moyen. Cet article synthétise la littérature sur le fœtus, la pédiatrie, l'autopsie et l'imagerie de population pour établir quand la maladie commence, quelle est sa prévalence et ce qui distingue la véritable pathologie du développement artériel normal. Nous soutenons que épaississement intimal adaptatif doit être distinguée catégoriquement des lésions de rétention lipidique, et que l'incapacité à faire cette distinction explique une grande partie des désaccords dans la littérature autopsique historique, y compris le déclin apparent de soixante ans de l'athérosclérose coronarienne chez les jeunes défunts militaires. Nous examinons ensuite les données probantes identifiant apolipoprotéine contenant du B lipoprotéines en tant que substrat initiateur nécessaire et unifiant le modèle d'exposition cumulée Randomisation mendélienne, pédiatrique hypercholestérolémie familiale cohortes et des essais randomisés de diminution des lipides. Des données comparatives provenant de populations vivant de subsistance et de restes momifiés préindustriels sont utilisées pour tester l'affirmation selon laquelle l'athérosclérose est une conséquence inévitable du vieillissement. Nous examinons les stratégies diététiques pour réduire à vie apoB l'exposition chez les enfants et les adultes, aborde la question controversée des huiles végétales polyinsaturées et énonce explicitement ce que la forte prévalence des lésions subcliniques implique et n'implique pas. Une annexe documente les résultats de la vérification des sources, y compris les chiffres corrigés pour des affirmations fréquemment mal rapportées dans la littérature secondaire.

Indexation

apolipoprotéine B, athérosclerose, exposition cumulative, graisse alimentaire, familial hypercholestérolémie, origines fœtales, épaississement intimal, lipoprotéine de basse densité, cardiologie préventive.

I. Introduction

L'athérosclérose est généralement prise en charge comme une maladie du grand âge. Les données pathologiques ne confirment pas cette approche. Les lésions les plus précoces apparaissent avant la naissance et, dès la troisième décennie, une fraction substantielle de la population présente des lésions susceptibles de progresser [5], [6La maladie est un continuum tout au long de la vie, et non un événement tardif.

Cela pose un problème conceptuel. Si les lésions artérielles deviennent très courantes vers un âge avancé, dans quel sens l'athérosclérose est-elle une maladie ? Pour y répondre, il faut deux choses : une frontière histologique entre l'adaptation et la pathologie, et un modèle causal expliquant pourquoi le processus évolue rapidement dans certaines populations et lentement dans d'autres.

Les sections II et III établissent le cadre histologique et les preuves d'autopsie, y compris l'hétérogénéité méthodologique qui a faussé l'interprétation des séries militaires historiques. La section IV développe le modèle d'exposition cumulative à l'apolipoprotéine B (apoB). La section V évalue l'hypothèse évolutionniste. Les sections VI et VII abordent la modification du régime alimentaire. La section VIII énonce ce que l'ubiquité des lésions subcliniques signifie et ne signifie pas. Les affirmations chiffrées ont été vérifiées auprès des sources primaires ; les divergences sont documentées dans l'annexe.

II. Distinguer l'adaptation artérielle de la maladie

A. La limite histologique

La paroi artérielle comprend trois couches : intima, bordée par une monocouche de cellules endothéliales; la média musculaire ; et l'externe adventice. Au début de la vie postnatale et chez presque tous les adultes, l'intima s'épaissit de manière focale aux points de ramification et dans les courbures où le flux devient perturbé. L'épaississement intimal adaptatif se caractérise principalement par cellules musculaires lisses au sein d'une matrice protéoglycane-collagène et, contrairement aux lésions athéroscléreuses retenant les lipides, est dépourvue des caractéristiques définissant l'accumulation lipidique et l'infiltration de cellules spumeuses inflammatoires [1], [2].

La classification élaborée par Stary pour l'American Heart Association [1] et affiné par Virmani et ses collègues [2] organise les lésions subséquentes le long d'une progression. Le xanthome intimal, historiquement appelé le strie lipidique, est la première lésion impliquant des lipides : particules contenant l'apoB traversez le endothélium, sont retenues dans la matrice sous-endothéliale et sont phagocytées par macrophages qui se chargent de lipides cellules spumeuses. Un épaississement intimal pathologique s'ensuit, caractérisé par des pools lipidiques extracellulaires acellulaires dans l'intima profonde et une perte localisée de cellules musculaires lisses. L' fibroathérome est-ce la première lésion avec une vraie cœur nécrotique sous un chape fibreux. Le fibroathérome à coque fine, dans laquelle la protéolyse inflammatoire a réduit l'épaisseur de la chape en dessous de 65 micromètres, est le phénotype le plus associé à la rupture et à l'aiguë thrombose coronaire [2]. La Fig. 1 résume cette progression par rapport à la base de données probantes.

Pour les besoins de cette revue, le critère opérationnel est qu'une observation vasculaire constitue une pathologie lorsqu'elle implique la rétention et la modification de lipoprotéines contenant de l'apoB, accompagnées de lésions cellulaires ou d'une infiltration inflammatoire, que la lésion soit microscopique, asymptomatique ou réversible. L'épaississement intimal adaptatif ne remplit pas ce critère ; l'intima xanthome fait.

B. Pourquoi la distinction régit l'interprétation

Cette frontière n'est pas seulement taxonomique. Un anatomopathologiste qui attribue tout épaississement intimal à l'athérosclérose signalera une prévalence nettement plus élevée que celui qui ne retient que les lésions inflammatoires rétentrices de lipides. La littérature autopsique historique s'étendant sur des décennies de critères et de méthodes de préparation en constante évolution, les chiffres de prévalence de différentes époques ne sont pas directement commensurables sans tenir compte des différences de définitions, de préparation et de notation. La section III en examine les conséquences.

III. Données d'autopsie à tous les âges de la vie

A. Lésions fœtales et de la petite enfance

Napoli et ses collègues ont examiné 82 fœtus aortes de fausses couches et de nouveau-nés prématurés décédant dans les douze heures suivant la naissance, âge fœtal moyen 6,2 ± 1,3 mois [3]. Les spécimens ont été regroupés par la mère cholestérol statut : 22 de mères normocholestérolémiques, 33 de mères hypercholestérolémiques et 27 de mères hypercholestérolémiques uniquement pendant la gestation. Stries lipidiques contenant des lipoprotéines de basse densité natives et oxydées (LDLétaient présents dans les aortas fœtaux, et l'étendue des lésions était plus importante chez les fœtus de mères hypercholestérolémiques. Chez les fœtus de moins de six mois, le cholestérol plasmatique fœtal était corrélé au cholestérol maternel (R = 0,86, P = 0,001), et le cholestérol fœtal diminuait avec l'âge gestationnel (R = −0,88). L'accumulation de LDL et la modification oxydative ont précédé le recrutement des monocytes, ce qui correspond à une séquence initiatrice de réponse à la rétention plutôt qu'à une réponse à la lésion [3].

Ce sont de véritables lésions anatomopathologiques selon le critère de la section II-A. Elles ne prouvent pas pour autant que l'accumulation de lipides foetaux évolue inévitablement vers une maladie clinique. L'étude sur le devenir des lésions précoces chez les enfants (FELIC) a examiné les aortes de 156 enfants normocholestérolémiques âgés de 1 à 13 ans et a constaté que les lésions chez les plus jeunes enfants étaient plus petites que celles des foetus correspondants, ce qui correspond à une régression postnatale après la fin de l'exposition intra-utérine [4La taille de la lésion a ensuite augmenté avec l'âge dans les deux groupes d'exposition, et a progressé plus rapidement chez les enfants de mères hypercholestérolémiques malgré un cholestérol normal chez les enfants eux-mêmes. La trajectoire d'une lésion précoce est donc fortement influencée par une exposition ultérieure et n'est pas figée lors de sa formation.

B. Adolescence et jeune âge adulte

Les déterminants pathobiologiques de l'athérosclérose chez les jeunes (PDAY) programme a examiné des artères d'individus âgés de 15 à 34 ans décédés de causes externes. Les tailles d'échantillons rapportées diffèrent selon les publications du PDAY et constituent une source récurrente de confusion : l'analyse de l'histoire naturelle de 1993 a rapporté 1 532 sujets [5], l'analyse topographique de 2000 2 876 [6]. Les deux sont corrects pour leurs analyses respectives.

Dans la strate PDAY la plus jeune, âgée de 15 à 19 ans, toutes les aortes thoraciques et abdominales et environ la moitié de l'aorte droite artères coronaires lésions soudanophiles grossièrement visibles5]. L'étendue des lésions a augmenté de façon monotone avec l'âge, et la charge lésionnelle était associée aux marqueurs post-mortem de cholestérol non-HDL, tabagisme indexés par le thiocyanate sérique, l'adiposité et la glycémie6]. Les sujets noirs présentaient des stries lipidiques plus étendues que les sujets blancs, tandis que la progression vers des lésions surélevées suivait les schémas conventionnels facteurs de risque.

Le score de risque PDAY, dérivé de ces associations post-mortem, a ensuite prédit les devenir cliniques dans des cohortes vivantes. Dans CARDIA étude, chaque augmentation d'un écart-type du score prédisait des événements cardiovasculaires avec rapports de risques instantanés de 1,74 à 2,04 sur quinze ans, avec des C-statistiques de 0,77 à 0,79 [7]. Le score a également prédit carotidien épaisseur intima-media dans la cohorte Cardiovascular Risk in Young Finns [39Cela soutient la continuité biologique entre les lésions observées à l'autopsie chez les jeunes et la maladie cliniquement manifeste des décennies plus tard.

Le Étude cardiaque de Bogalusa a associé des facteurs de risque antemortem mesurés de manière prospective à la pathologie d'autopsie chez 204 individus âgés de 2 à 39 ans, dont 93 disposaient de données antérieures sur les facteurs de risque8]. La charge lésionnelle augmentait de façon séquentielle avec le nombre de facteurs de risque. Avec 0, 1, 2 et 3 à 4 facteurs de risque, la surface intimale aortique couverte par des stries lipidiques était de 19,1, 30,3, 37,9 et 35,0 pour cent ; les valeurs des stries lipidiques coronariennes étaient de 1,3, 2,5, 7,9 et 11,0 pour cent ; et les plaques fibreuses coronariennes plaque la participation est passée de 0,6 à 7,2 pour cent. Les citations abrégées de cette étude ne rapportent souvent que les extrémités de la série coronarienne, masquant les strates intermédiaires.

C. La série militaire et le problème de la comparabilité

Enos et ses collègues ont signalé des signes macroscopiques de coronaropathie chez 77,3 pour cent de 300 soldats américains tués en Corée, d'un âge moyen de 22,1 ans [9]. Une série ultérieure de 105 victimes de l'époque du Viêt Nam a rapporté une athérosclérose coronarienne dans 45 pour cent des cas, avec une maladie grave dans 5 pour cent [10]. Webber et ses collègues, ayant examiné 3 832 militaires décédés en Irak et en Afghanistan à l'âge moyen de 25,9 ans, ont signalé une athélerosclérose coronarienne quelconque chez 8,5 pour cent, sévère chez 2,3 pour cent, modérée chez 4,7 pour cent et minime chez 1,5 pour cent [11]. Une analyse de 2021 portant sur le personnel des opérations spéciales a révélé une athérosclérose coronarienne ou aortique chez 17,4 pour cent, et une maladie coronarienne grave chez 5,1 pour cent [12].

La baisse de 77,3 à 8,5 pour cent sur six décennies peut refléter un changement réel de l'exposition, des différences méthodologiques entre les séries, ou les deux [11]. Il est impossible de les répartir entre elles sur la seule base de ces séries d'autopsies, car la sélection des cas, la préparation et les critères de gradation diffèrent de l'une à l'autre. La série d'Enos a utilisé une évaluation visuelle macroscopique d'artères non fixées et collabées avec un seuil de maladie s'étendant de l'épaississement intimal fibreux à la plaque occlusive ; selon les critères contemporains, ce seuil a pu capturer des observations qui seraient aujourd'hui classées comme un épaississement intimal adaptatif plutôt que comme de l'athérosclérose. PDAY a utilisé une fixation standardisée dans du formol tamponné neutre à 10 pour cent avec une coloration au Soudan IV en laboratoire central et une évaluation indépendante par trois pathologistes [5], et la série militaire moderne a appliqué à nouveau différents seuils de sévérité. Webber et ses collègues ont attribué le déclin à des phénomènes réels ou factices [11La conclusion selon laquelle l'athérosclérose coronarienne a presque disparu chez les jeunes adultes n'est pas étayée à l'ampleur que suggère la comparaison brute.

D. Milieu et fin de vie

Dans cohorte PESA chez les adultes asymptomatiques âgés de 40 à 54 ans, athérosclérose subclinique a été détecté dans 63 pour cent de tous les territoires examinés13]. Dans SCAPIS, comprenant plus de 25 000 adultes suédois âgés de 50 à 64 ans sans coronaropathie connue, l'angioscanner coronaire a détecté une athéérosclérose chez 42,1 pour cent, avec des cas significatifs sténose dans 5,2 pour cent ; 5,5 pour cent des personnes atteintes d'une coronaropathie score calcique de zéro n'en présentait pas moins une athérosclérose coronarienne détectable [14]. Échographie intravasculaire des artères coronaires de donneurs de cœur sains transplantés a démontré de l'athérosclérose chez 17 pour cent des donneurs de moins de 20 ans, 60 pour cent de ceux dans leur quatrième décennie et 85 pour cent de ceux âgés de 50 ans et plus [15]. Le tableau I résume les principales études.

Deux distinctions doivent être préservées. Premièrement, toute athéérosclérose, sténose obstructive et maladie cliniquement manifeste ne sont pas des critères d'évaluation interchangeables : SCAPIS a trouvé 5,2 pour cent de sténose significative dans une population dont 42,1 pour cent présentaient une plaque détectable [14Deuxièmement, la prévalence dépend de la modalité, et le score calcique en particulier est spécifique mais peu sensible pour la maladie précoce et non calcifiée14]. Les estimations de la prévalence des sténoses obstructives, nettement plus élevées et identifiées lors de la vérification des sources, n'ont pas pu être conciliées avec la littérature sur l'imagerie de la population examinée ici (Annexe, point 10).

Fig. 1. Progression des stades des lésions et preuves à l'appui tout au long de la vie humaine. L'épaississement intimal adaptatif (bande supérieure, à gauche) est une réponse physiologique au stress hémodynamique et ne constitue pas une maladie [1], [2]. La pathologie commence par le xanthome intimal, dans lequel les lipoprotéines contenant de l'apoB sont retenues et modifiées [2], [16]. Une régression a été démontrée pour les lésions précoces rétentrices de lipides [4]. Les chiffres entre crochets renvoient à la liste des références. L'axe des âges est compressé et non linéaire.

TABLEAU I

Principales études d'autopsie et d'imagerie sur l'apparition et la prévalence de l'athérosclérose

Étude	Conception et pays	Échantillon et âge	Méthode	Principale conclusion
Napoli et al. [3]	Série d'autopsies foetales ; Italie	82 aortes ; âge fœtal moyen : 6,2 mois	Histologie ; immunohistochimie pour l'apoB, les oxLDL, le CD68	Stries lipidiques présentes dans les aortes fœtales ; étendue plus importante en cas d'hypercholestérolémie maternelle ; la rétention et l'oxydation des lipides ont précédé le recrutement des monocytes
FELIC [4]	Série d'autopsies d'enfants ; Italie	156 enfants âgés de 1 à 13 ans	Morphométrie assistée par ordinateur	Des lésions plus petites chez les très jeunes enfants que chez les fœtus du même âge, ce qui indique une régression postnatale ; une progression plus rapide en cas d'hypercholestérolémie maternelle
PDAY [5], [6]	Programme d'autopsies multicentrique ; USA	1 532 (1993) ; 2 876 (2000) ; âgés de 15 à 34 ans	Fixation standardisée au formol ; Sudan IV ; stadification centrale	Toutes les aortes et environ la moitié des artères coronaires droites présentaient des lésions chez les 15-19 ans ; la charge pathologique était liée au cholestérol non-HDL, au tabagisme, à l'adiposité et à la glycémie.
Bogalusa8]	Cohorte liée à l'autopsie ; USA	204 autopsies âgées de 2 à 39 ans ; 93 avec des données antemortem	Coloration macroscopique ; morphométrie	Augmentation progressive de la charge lésionnelle en fonction du nombre de facteurs de risque pendant l'enfance ; plaque fibreuse coronaire : de 0,6% à 7,2%
Enos et al. [9]	Autopsie de blessés de guerre ; Corée	300 hommes ; âge moyen : 22,1 ans	Examen visuel macroscopique ; artères non fixées	Maladie coronarienne chez 77,31 TP9T ; le seuil de classification incluait l'épaississement fibreux de l'intima et pourrait donc donner lieu à une prévalence plus élevée que les définitions actuelles des lésions
Webber et al. [11]	Registre des autopsies de victimes ; États-Unis	3,832 ; âge moyen 25,9 ans	Gradation normalisée des autopsies	Toute athérosclérose coronarienne 8,5% ; forme sévère 2,3% ; la baisse observée au fil du temps pourrait refléter à la fois des différences séculaires et méthodologiques
Tuzcu et coll. [15]	Imagerie des donneurs d'organes destinés à la transplantation ; États-Unis	Cœurs de donneurs de toute la tranche d'âge adulte	Échographie intravasculaire	Athérosclérose chez 17% de donneurs de moins de 20 ans, 60% dans la quatrième décennie, 85% à partir de 50 ans
PESA [13]	Cohorte asymptomatique ; Espagne	Adultes âgés de 40 à 54 ans	Échographie multiterritoriale et score calcique	Athérosclérose subclinique de type 63% dans au moins une région
SCAPIS14]	Cohorte de population ; Suède	>25 000 adultes âgés de 50 à 64 ans	Angiographie coronaire par tomodensitométrie	Athérosclérose coronarienne 42,1% ; sténose significative 5,2% ; 5,5% des patients présentant un score calcique nul présentaient une plaque

IV. Apolipoprotéine B et exposition cumulative

A. Le substrat initiateur

Chaque particule lipoprotéique athérogène — LDL, ses précurseurs VLDL et IDL, et lipoprotéine(a) — transporte une seule molécule d'apolipoprotéine B. La mesure de cholestérol LDL quantifie la masse de cholestérol transportée ; la mesure de l'apoB quantifie le nombre de particules. L'athérosclérose étant initiée par la rétention artérielle de particules contenant de l'apoB, c'est le nombre de particules plutôt que la charge de cholestérol qui constitue la variable d'exposition mécanistiquement pertinente16], [41].

Nous énonçons l'affirmation causale avec précision. La rétention artérielle des lipoprotéines contenant de l'apoB est un événement initiateur nécessaire dans le modèle causal prévalent de l'athérosclérose [16], [41]; la biologie vasculaire locale — perméabilité endothéliale, composition en protéoglycanes, flux perturbé et signalisation inflammatoire — détermine où et quand la rétention se produit. Cette formulation préserve l'argument causal tout en reconnaissant que la localisation des lésions n'est pas expliquée par la seule concentration de particules. Elle est cohérente avec l'observation selon laquelle les lésions se forment préférentiellement aux points de ramification et aux courbures, là où l'épaississement intimal adaptatif et le flux perturbé coïncident.

Trois flux de données indépendants convergent vers cette conclusion : des études mécanistiques sur la rétention et la modification oxydative au sein de la paroi artérielle [41]; des études génétiques montrant qu'une exposition plus faible à vie aux lipoprotéines contenant de l'apoB est associée à un risque coronarien nettement inférieur [42]; et des essais randomisés de réduction pharmacologique du LDL démontrant une réduction des événements proportionnelle à l'abaissement absolu du LDL [43]. Ces flux sont synthétisés dans [16] et [17].

B. Le modèle d'exposition cumulative

Comme les particules retenues s'accumulent avec le temps, charge athéromateuse reflète l'intégrale de la concentration d'apoB sur des années d'exposition, exprimée en années-cholestérol ou années-apoB par analogie explicite avec paquets-années d'exposition à la cigarette [17]; le soutien empirique de ce modèle est exposé dans [18] et [19L'analyse de cohorte regroupée montre que l'exposition cumulative au C-LDL au début de l'âge adulte et à l'âge mûr prédit les futurs événements cardiovasculaires indépendamment du taux de C-LDL à l'âge mûr18Dans CARDIA, parmi 4 366 participants suivis de 18 à 40 ans, chaque augmentation d'un écart-type de l'exposition cumulée à l'apoB était associée à un rapport de risque de 1,53 (95 pour cent intervalle de confiance 1,36 à 1,72) pour l'athérosclérose incidente maladie cardiovasculaire après 40 ans, s'atténuant à environ 1,30 après ajustement sur les covariables [19].

Le modèle prend en charge un point d'inflexion empirique plutôt qu'un seuil fixe : dans la même cohorte, le risque a augmenté au-delà d'une exposition habituelle à l'apoB d'environ 75 mg/dL par an entre 18 et 40 ans [19]. Il s'agit d'une valeur issue d'une cohorte, et non d'une constante biologique, et les auteurs la présentent comme une cible clinique potentielle nécessitant une validation. Les chiffres ronds plus importants fréquemment cités dans la littérature secondaire — 5 000 à 6 000 mg/dL-ans de LDL cumulé, ou 1 300 à 1 500 mg/dL-ans d'apoB — sont des heuristiques de modélisation sans dérivation empirique directe. Les étapes associées, à savoir que hypercholestérolémie familiale homozygote franchit un tel seuil dans l'enfance, l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote au début de l'âge adulte et l'exposition occidentale moyenne vers le milieu de la vie, sont des conséquences illustratives du modèle et globalement cohérentes avec ce qui est observé épidémiologie; les âges spécifiques ne sont pas des valeurs mesurées.

C. Preuves tirées de l'intervention précoce

Le suivi de vingt ans de statine la thérapie initiée dans l'enfance pour l'hypercholestérolémie familiale fournit l'une des plus fortes démonstrations humaines disponibles du modèle d'exposition [20Les patients traités ont présenté une progression de l'épaisseur intima-média carotidienne comparable à celle de leurs frères et sœurs non atteints. À l'âge de 39 ans, l'incidence cumulée des événements cardiovasculaires était de 1 pour cent chez les patients traités contre 26 pour cent chez leurs parents atteints, et la mortalité cardiovasculaire était de 0 contre 7 pour cent.

Ce résultat est souvent résumé par une réduction d'un facteur vingt-cinq des événements coronariens chez l'adulte. Cette formulation exagère la force inférentielle du plan d'étude : la comparaison s'établit entre des descendants traités et leurs parents non traités, un contraste intergénérationnel non randomisé faussé par l'amélioration séculaire des soins cardiovasculaires. Les résultats étayent fortement un bénéfice du traitement précoce, mais la comparaison intergénérationnelle ne doit pas être interprétée comme une estimation causale de la réduction en facteur.

V. L'hypothèse évolutionniste

Le contenu de cette section relève de l'hypothèse plutôt que d'une explication établie, et il est présenté à un niveau de preuve inférieur à celui des sections III et IV. Il est inclus parce qu'il concerne la question interprétative de savoir si l'athérosclérose est inévitable, mais aucune partie de l'argument causal n'en dépend.

Pléiotropie antagoniste

Le système de transport de l'apoB remplit des fonctions essentielles dans le transport du cholestérol et l'exportation des lipides hépatiques41Un rôle dans la défense immunitaire innée a également été décrit : l'apoB se lie à un peptide de communication intercellulaire de Staphylococcus aureus et le séquestre, limitant ainsi l'expression des gènes de virulence nécessaires à l'infection invasive.44]. Une interprétation évolutive proposée des coûts tardifs d'un tel système invoque pléiotropie antagoniste, où la sélection favorise les variants maximisant l'aptitude durant la période de reproduction, même lorsque ces variants imposent des coûts sur un intervalle post-reproductif où la pression de sélection est atténuée45On a émis l'hypothèse que de tels traits confèrent des avantages face aux pressions infectieuses et nutritionnelles, devenant inadaptés en cas d'élévation prolongée de l'apoB sur une durée de vie moderne prolongée. Ce compte rendu est cohérent et concorde avec les données comparatives ci-dessous, mais il n'a pas été testé directement chez l'humain et ne doit pas être considéré comme démontré.

B. Données comparatives sur la population

Le Tsimane, une population de chasseurs-cueilleurs et d'horticulteurs de l'Amazonie bolivienne, fournit des preuves frappantes qu'une faible exposition au cours de la vie est compatible avec une quasi-absence de coronaropathie calcification dans la vieillesse. Parmi 705 adultes âgés de 40 ans et plus, 85 pour cent avaient un score calcique coronarien de zéro ; parmi les personnes de plus de 75 ans, 65 pour cent avaient un score de zéro et 8 pour cent avaient un score de 100 ou plus [21]. Il s'agit d'une prévalence cinq fois plus faible de calcification coronaire significative que celle MESA population de référence, observée malgré une charge infectieuse et inflammatoire importante21].

O’Keefe et ses collègues [22ont soutenu que le cholestérol LDL physiologiquement normal chez l'humain se situe entre 50 et 70 mg/dL, en faisant des comparaisons avec les valeurs rapportées chez les nouveau-nés humains, les primates sauvages non humains et les populations humaines les moins exposées. Selon cette perspective, les intervalles de référence de laboratoire conventionnels décrivent une population présentant une exposition pathologique plutôt qu'un état de référence sain. Cet argument est avancé dans un revue narrative et un article d'opinion plutôt qu'une recherche originale, et plusieurs de ses valeurs lipidiques comparatives sont avancées avec une documentation primaire limitée. Il est cité ici comme la synthèse d'une position, et non comme une preuve primaire, et les valeurs comparatives sous-jacentes méritent une vérification indépendante.

Des preuves contadictoires proviennent de Étude Horus, qui a réalisé un corps entier tomodensitométrie sur 137 restes momifiés issus de quatre cultures préindustrielles s'étendant sur plus de quatre millénaires23]. Calcification artérielle a été identifié dans 47 des 137 restes, soit 34 pour cent, dans l'ensemble des quatre populations, y compris le groupe de chasseurs-cueilleurs Unangan. L'âge moyen au décès était plus élevé chez les individus atteints que chez les individus non atteints, reproduisant l'association avec l'âge observée dans les populations vivantes.

Ces résultats sont conciliables. L'interprétation est limitée par la sélection potentielle de restes préservés, la représentativité incertaine des populations échantillonnées et des informations incomplètes concernant les expositions environnementales historiques. La calcification détectée par tomographie computerisée est un marqueur tardif insensible à la maladie débutante. La synthèse défendable est que l'athérosclérose est un potentiel inhérent de l'humain artère dont le taux et l'expression clinique sont fortement modifiables, l'exposition à vie aux lipoprotéines contenant de l'apoB constituant un déterminant modifiable majeur.

VI. Modification de l'exposition à vie par le régime alimentaire

A. Modèles ayant un effet établi sur le LDL

L'approche du portefeuille alimentaire, combinant des fibres solubles visqueuses fibre, plante stérols, je suis protéine, et les fruits à coque dans le cadre d'un régime à base de plantes, entraîne une réduction du LDL proche de celle d'une statine de première génération à faible dose [24]. Le modèle méditerranéen, testé dans PREDIMED, un vaste essai d'intervention nutritionnelle dont le rapport de 2018 a réanalysé les données après des écarts documentés par rapport au randomisation protocole dans certains sites, réduction des événements cardiovasculaires, avec un bénéfice observé malgré un apport total élevé en graisses provenant de huile d'olive et la consommation de fruits à coque plutôt que par une restriction en matières grasses [25]. Les régimes végétariens et végétaliens permettent de réduire le taux de cholestérol LDL par rapport aux groupes témoins omnivores dans le cadre d’essais randomisés [46].

B. Sécurité pédiatrique

Deux essais randomisés abordent la principale objection soulevée à l'encontre des régimes hypolipidémiants chez les enfants, à savoir une atteinte à la croissance ou au développement neurologique. L’étude «Dietary Intervention Study in Children» a randomisé 663 enfants âgés de 8 à 10 ans présentant un taux élevé de LDL vers un régime pauvre en graisses et en cholestérol pendant une durée moyenne de sept ans, observant une réduction du LDL sans effet indésirable sur la taille, la vitesse de croissance, le statut en fer ou la maturation sexuelle [26]. Le projet spécial d'intervention sur les facteurs de risque coronariens de Turku a mis en place un accompagnement nutritionnel dès l'âge de sept mois et a fait état d'une baisse du taux de cholestérol sans altération de la croissance [27]; une analyse distincte menée au sein de la même cohorte n'a révélé aucun effet indésirable sur le développement neurologique à l'âge de cinq ans [40]. Les recommandations pédiatriques mettent toutefois en garde contre la restriction des matières grasses chez le nourrisson. Les recommandations pédiatriques intégrées actuelles des États-Unis préconisent le lait maternel ou une formule enrichie en fer au cours de la première année sans modification des lipides, et pour les jeunes enfants âgés de 12 à 24 mois avec un histoire familiale de obésité, une maladie cardiovasculaire ou une hypercholestérolémie, ne passez au lait allégé qu'après en avoir discuté avec votre pédiatre et uniquement dans le cadre d'un régime alimentaire global dont environ 30 % des calories proviennent des lipides [47].

C. Régimes alimentaires à très faible teneur en matières grasses et à teneur réduite en huiles ajoutées

Les schémas limitant les graisses totales et éliminant les huiles ajoutées, y compris les huiles incorporées dans les aliments préparés, reposent sur une base probante différente. Le Essai sur le mode de vie et le cœur signalé régression angiographique de la sténose coronarienne dans le cadre d'un régime très pauvre en graisses alimentation à base de plantes [28], mais ce régime a été proposé dans le cadre d'un programme global comprenant des exercices physiques, la gestion du stress et le sevrage tabagique ; il n'est donc pas possible d'isoler la contribution indépendante de la restriction en graisses ; les travaux cliniques allant dans ce sens s'appuient notamment sur des séries de cas non contrôlées, telles que [29]. Leur plausibilité sur le plan cardiovasculaire repose principalement sur leurs effets bénéfiques sur les facteurs de risque reconnus, notamment le LDL-C et l’apoB. Cette prise de position va au-delà des données disponibles lorsqu’elle affirme que les huiles alimentaires sont particulièrement nocives au-delà de leur densité énergétique, ou que les régimes très pauvres en graisses donnent de meilleurs résultats que les régimes méditerranéens plus riches en graisses en ce qui concerne les critères d'évaluation cliniques ; les données disponibles issues d'essais randomisés portant sur les résultats cardiovasculaires ne permettent pas d'établir cette hiérarchie.

VII. Huiles végétales polyinsaturées

Remplacement de par des acides gras polyinsaturés graisse saturée reste un débat diététique contemporain important sur la manière de réduire l'exposition à l'apoB au cours de la vie, et il est abordé ici pour cette raison. Les preuves à l'appui sont substantielles. La revue Cochrane sur la réduction des graisses saturées comprenait 15 essais randomisés et 56 675 participants ; dans les 12 essais ayant fourni 53 758 participants à l'analyse combinée des événements cardiovasculaires, la réduction des graisses saturées a entraîné une réduction relative de 17 pour cent (risque relatif de 0,83 ; intervalle de confiance à 95 pour cent de 0,70 à 0,98 ; NOTE données de qualité modérée). L'analyse a conclu que le remplacement des graisses saturées par graisse polyinsaturée ou avec glucide chacune s'est avérée utile, que le regroupement par sous-groupes n'a pas mis en évidence de différences significatives entre le remplacement par des graisses polyinsaturées et le remplacement par des glucides, et que les données relatives au remplacement par acide gras monoinsaturé et les apports en protéines étaient très limités [30]. Dans sa synthèse de ces essais, le comité consultatif présidentiel de l'American Heart Association a estimé que la réduction des maladies cardiovasculaires s'élevait à environ 30 % [31]. Une analyse groupée portant sur 30 cohortes prospectives ont constaté des taux circulants plus élevés acide linoléique associé à une baisse de l'incidence de la maladie et de la mortalité [32], et les essais alimentaires contrôlés n'ont pas mis en évidence d'augmentation significative de Protéine C-réactive, l'interleukine-6 ou le facteur de nécrose tumorale alpha, avec une augmentation de l'apport en acide linoléique [33], [34].

Deux types d'éléments suscitent des inquiétudes. Un seul repas riche en graisses altère temporairement la dilatation de l'artère brachiale induite par le débit, ce phénomène disparaissant au bout d'environ six heures [35]; cet effet n’est pas propre à huiles de graines, puisque ces mêmes chercheurs l'ont observé après des repas à base d'huile d'olive [36]. Par ailleurs, des réanalyses des données récupérées issues de deux essais cliniques historiques ont révélé une mortalité plus élevée dans les groupes d'intervention : l'étude « Sydney Diet Heart Study » a rapporté mortalité toutes causes confondues de 17,6 % contre 11,8 % [37], et l'étude « Minnesota Coronary Experiment » a mis en évidence une réduction plus importante du taux de cholestérol associée à une mortalité plus élevée [38]. Les deux analyses de données récupérées comportent d'importantes limites de conception et de données, notamment une récupération incomplète des dossiers originaux [37], [38]. Acides gras trans L'exposition liée à la consommation de margarines courantes à l'époque est un facteur contributif plausible, mais elle n'a pas été mesurée entre les groupes et fait toujours l'objet de débats, y compris parmi les auteurs des réanalyses ; elle ne devrait pas être présentée comme une explication avérée. L'intervention menée à Sydney a utilisé de l'huile de carthame, qui ne contient pas acides gras oméga-3.

Ces deux séries de données sont asymétriques. Le mécanisme de réduction du taux d'apoB s'appuie sur des données mécanistiques, génétiques humaines et issues d'essais randomisés portant sur les résultats [16], [41]-[43]; le postprandial le signal repose sur un substitut transitoire dont il n'a pas été démontré qu'il prédit des critères de jugement durs lorsqu'il est provoqué par un repas. Les réanalyses des essais sont véritablement discordantes et ne doivent pas être écartées, mais leurs limites méthodologiques les rendent insuffisantes, à elles seules, pour contrebalancer l'ensemble des données probantes randomisées et prospectives. Prises dans leur ensemble, les données probantes soutiennent les schémas alimentaires qui réduisent l'exposition à l'apoB tout au long de la vie et n'établissent pas les huiles végétales polyinsaturées comme un danger vasculaire primaire [30]-[34], [37], [38].

VIII. Ce que signifie “ Tout le monde a de l'athérosclérose ”

L'affirmation selon laquelle l'athérosclérose est universelle est fréquemment avancée pour soutenir qu'elle est par conséquent normale. Les données réunies ici étayent une affirmation plus spécifique.

Les lésions artérielles rétentrices de lipides deviennent très courantes avec l'âge. L'affirmation plus audacieuse selon laquelle presque tous les adultes finissent par développer une pathologie microscopique de rétention lipidique n'est pas établie par les cohortes d'imagerie citées ici et nécessiterait des preuves histopathologiques directes couvrant tous les âges. De telles lésions ne doivent pas être confondues avec une coronaropathie obstructive, plaque de rupture, ou des événements cardiovasculaires cliniques, qui restent des issues minoritaires par rapport à la prévalence de la plaque. SCAPIS a mis en évidence une athérosclerose coronarienne détectable chez 42,1 pour cent des adultes âgés de 50 à 64 ans, mais une sténose significative chez 5,2 pour cent [14L'exposition à vie aux particules contenant de l'apoB est un déterminant majeur de l'initiation et de la progression des lésions, bien que la biologie vasculaire locale et d'autres facteurs de risque influencent le devenir des lésions.

L'ubiquité statistique n'est donc pas la preuve d'une normalité physiologique. Hypertension et résistance à l'insuline sont également fréquents dans les populations occidentales vieillissantes sans pour autant constituer des états de référence sains. Les résultats concernant les Tsimane plaident contre le fait que la calcification coronarienne soit une conséquence inévitable du vieillissement humain21], bien qu'aucune cohorte observationnelle unique ne soit définitive. L'observation FELIC d'une régression des lésions postnatales indique que les lésions précoces ne sont pas vouées à progresser [4].

IX. Conclusion

La propension à l'athérosclérose est intrinsèque à l'artère humaine. Une exposition prolongée aux lipoprotéines contenant de l'apoB favorise la rétention lipidique intimale au fil du temps16]; l'histologie aortique fœtale démontre que cela peut commencer avant la naissance [3], et le registre des momies préindustrielles montre qu'il n'est pas uniquement moderne [23Dans ce sens limité, la susceptibilité est universelle ; la lésion de rétention lipidique qui en résulte n'en est pas moins pathologique.

Le taux de progression et son expression clinique ne sont pas fixes. La population Tsimane démontre qu'un âge avancé peut survenir avec une charge de calcium coronaire remarquablement faible [21], et les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale traitées dès l'enfance présentent des trajectoires vasculaires proches de celles de leurs frères et sœurs non atteints [20]. Parce que l'exposition cumulée aux particules contenant de l'apoB est un déterminant causal et modifiable majeur de la charge de morbidité [16]-[19], la forte prévalence de l'athérosclérose à un âge avancé plaide en faveur d'une réduction précoce et soutenue de l'exposition plutôt que d'un fatalisme thérapeutique.

Annexe : Registre de vérification des sources

Le document suivant répertorie les divergences, les allégations invérifiables et les exagérations identifiées lors de la vérification. Les éléments sont conservés parce que plusieurs allégations concernées circulent largement dans la littérature secondaire.

1) Napoli et al., aortes fœtales. Composition de l'échantillon, âge fœtal moyen et les deux coefficients de corrélation confirmés. Non confirmé : si le rapport initial donne les pourcentages de prévalence des lésions (communément cités comme 30 pour cent contre jusqu'à 90 pour cent selon le statut maternel) ou seulement la surface des lésions ; le résumé met l'accent sur la surface et l'étendue. Correction d'une note de vérification précédente : les valeurs de composition des lésions de 17,3 pour cent (LDL natif uniquement), 13,3 pour cent (LDL oxydé sans les macrophages), et 58,6 pour cent (les deux) sont indiqués dans le résumé publié et ne sont pas suspects. Ce sont des pourcentages de sites athérogènes immunopositifs, et non de fœtus, qui constituent le dénominateur le plus souvent perdu dans la citation secondaire. Ils sont par conséquent omis des déclarations de prévalence dans cet article.

2) Ampleur de la régression de la lésion FELIC. La régression postnatale est signalée dans l'étude primaire et est présentée ici de manière qualitative. Le chiffre spécifique de 64 pour cent de lésions plus petites chez les enfants de moins de trois ans, fréquemment cité dans les sources secondaires, n'a pas été vérifié par rapport au texte primaire et n'est pas affirmé.

3) Taille d'échantillon PDAY. Les valeurs discordantes de 1 532 et 2 876 sont toutes deux exactes et correspondent respectivement aux analyses d'histoire naturelle de 1993 et topographique de 2000. Les paires exactes de surfaces intimales parfois citées (2,2 à 12,2 pour cent chez les hommes blancs ; 3,1 à 15,4 pour cent chez les hommes noirs) n'ont pas été vérifiées par rapport aux tableaux sources et ne sont pas rapportées numériquement.

4) gradient de facteur de risque de Bogalusa. Toutes les séries à quatre valeurs sont confirmées telles que rapportées dans la section III-B. Les citations abrégées ne rapportant que les extrémités de la série de stries graisseuses coronariennes omettent les strates intermédiaires.

5) Répartition de la gravité d'Enos. Le chiffre global de 77,3 pour cent et l'âge moyen sont confirmés. La répartition par sévérité parfois citée (35 pour cent d'épaississement fibreux, 26 pour cent de rétrécissement de 10 à 49 pour cent, 15 pour cent de cas graves) est cohérente avec les sources secondaires mais n'a pas été vérifiée par rapport au rapport de 1953 et n'est pas mentionnée dans le corps du texte.

6) Épaississement intimal adaptatif dans la série de la guerre de Corée. L'affirmation selon laquelle la série d'Enos a classé l'épaississement intimal adaptatif comme de l'athérosclérose est une déduction tirée des critères de classification rapportés, et non une déclaration des investigateurs originaux. Elle est présentée dans la section III-C comme une réserve méthodologique.

7) Prévalence du calcium chez les Tsimane. Les valeurs correctes sont de 85 pour cent avec un score calcique de zéro à 40 ans et plus, de 65 pour cent à 75 ans et plus, et de 8 pour cent avec un score de 100 ou plus dans la strate la plus âgée. Les tableaux secondaires indiquant une prévalence chez les Tsimane de 15 pour cent et de 35 pour cent dans les colonnes de plaque calcifiée sont des inversions des données du score calcique à zéro et sont erronés.

8) Suivi de l'hypercholestérolémie familiale. Des taux d'événements de 1 et 26 pour cent et une mortalité de 0 et 7 pour cent sont confirmés. La formulation dérivée d'une réduction d'un facteur vingt-cinq n'est pas une estimation d'effet causal valide, pour les raisons indiquées à la section IV-C.

9) Seuils d'ApoB-années. Le concept d'exposition cumulée est bien établi, et un point d'inflexion issu d'une cohorte proche de 75 mg/dL par an d'exposition habituelle à l'apoB est rapporté dans CARDIA [19Les seuils ronds plus élevés circulant dans la littérature secondaire (5 000 à 6 000 mg/dL-ans pour le LDL ; 1 300 à 1 500 mg/dL-ans pour l'apoB) n'ont pas pu être rattachés à une dérivation primaire et sont identifiés comme des heuristiques dans la section IV-B. Une version antérieure de cet article attribuait un rapport de risque de 1,05 par 100 mg/dL-ans à cette littérature ; ce chiffre n'a pu être trouvé dans aucune source primaire et a été remplacé par les estimations d'effet rapportées.

10) Chiffres de prévalence au grand âge. Les valeurs PESA et SCAPIS sont confirmées. Non vérifiées indépendamment : plaque carotidienne de 87 pour cent entre 63 et 65 ans dans la cohorte ACE 1950 ; regroupées ARIC et des chiffres de MESA de 11 pour cent avec un score calcique de zéro aux âges de 75 ans et plus et du calcium présent chez 95 pour cent aux âges de 90 ans et plus ; et 11 pour cent plaque non calcifiée prévalence chez les patients symptomatiques avec un score calcique de zéro. Exagéré et non utilisé : des prévalences de sténose obstructive de 45 pour cent entre 60 et 80 ans et de 65 pour cent au-dessus de 80 ans, une maladie microscopique approchant les 100 pour cent, et une maladie symptomatique de 15 à 25 pour cent.

11) Fréquences des lésions de Stary pendant la période infantile et la puberté. Valeurs fréquemment citées (cellules macrophagiques spumeuses isolées chez 45 pour cent des nourrissons au cours des huit premiers mois ; 65 pour cent présentant des lésions de stries lipidiques et 8 pour cent au stade de pré-athérome ou athérome stade dans la tranche de 12 à 14 ans) sont cohérents avec la série publiée mais n'ont pas été vérifiés par rapport aux tableaux originaux et ne sont pas indiqués numériquement.

12) Valeurs lipidiques comparatives d'O'Keefe. Référence [22] est une revue narrative et un article d'opinion, et non une recherche originale. Ses valeurs lipidiques rapportées pour les populations de chasseurs-cueilleurs et les primates sauvages sont affirmées avec une citation primaire limitée et n'ont pas été vérifiées indépendamment. Il est cité dans la section V-B comme la synthèse d'une position plutôt que comme une preuve primaire.

13) Prévalence de l'épaississement intimal adaptatif chez les nouveau-nés. Le chiffre répété de jusqu'à 30 pour cent des nouveau-nés n'a pas pu être retracé jusqu'à une source primaire et n'est pas affirmé.

14) Seuil de restriction lipidique en pédiatrie. Les versions préliminaires ne permettaient pas de déterminer clairement si la restriction des graisses est contre-indiquée avant l'âge de 12 mois ou de deux ans. Le conflit apparent reflète deux dispositions de la même directive : aucune modification des graisses pendant la première année, et le lait à teneur réduite en matière grasse autorisé entre 12 et 24 mois pour certains enfants seulement, dans le cadre d'un régime fournissant toujours environ 30 pour cent des calories sous forme de graisses [47]. Les deux sont maintenant énoncés à la section VI-B.

Remerciements et mentions légales

L'auteur est le fondateur et le seul exploitant de Curing Heart Disease, LLC, qui exploite une plateforme d'éducation à la santé cardiovasculaire et tire des revenus de cette activité. Aucun financement externe n'a été reçu pour ce travail, et aucun sponsor de l'industrie n'a participé à sa conception, à son analyse ou à sa rédaction. L'auteur ne déclare aucune autre relation financière pertinente par rapport au sujet traité.

Cet article est une synthèse narrative de la littérature publiée. Il n'a impliqué aucune nouvelle recherche sur des sujets humains ou animaux et n'a nécessité aucune approbation éthique. Il est destiné à un public scientifique et professionnel et ne constitue pas un avis médical.

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