Trayectorias clínicas y factores fisiopatológicos determinantes de la mortalidad temprana en la hipercolesterolemia familiar homocigota

Un análisis de investigación exhaustivo
Investigación cardiovascular basada en la evidencia

Descripción general y definiciones

Hipercolesterolemia familiar homocigotaLa hipercolesterolemia familiar homocigota, o HoFH, es la forma rara y grave de colesterol alto hereditario, en la que un niño hereda el gen defectuoso de ambos padres en lugar de uno solo. (HoFH, por sus siglas en inglés) representa la manifestación más catastrófica y fenotípicamente extrema de los trastornos lipídicos hereditarios. Es una condición genética ultrarraria caracterizada por la incapacidad casi total del hígado para eliminar la lipoproteína de baja densidad lipoproteínaUna lipoproteína es un pequeño paquete que transporta grasa y colesterol a través del torrente sanguíneo. Dado que la grasa no se disuelve en agua, necesita una cubierta de proteína para viajar. (LDLEl LDL, o lipoproteína de baja densidad, es la principal partícula que transporta colesterol por la sangre y la principal que se atasca en las paredes de las arterias.) partículas de la circulación sistémica, dando lugar al plasma colesterolEl colesterol es una sustancia cerosa que tu cuerpo necesita. Forma parte de las paredes celulares, las hormonas, la vitamina D y la bilis que digiere tus alimentos. Morirías sin él. niveles que están profundamente elevados desde el nacimiento.^[1]

Históricamente, la HoFH se definía por una tríada clínica clásica: no tratada colesterol LDLEl colesterol LDL, o c-LDL, es la cantidad de colesterol que contienen tus partículas de LDL. Es el número que aparece en casi todos los informes de laboratorio estándar. concentraciones de (c-LDL) superiores a 500 mg/dL (13 mmol/L), la presencia de patognomónicoA pathognomonic sign is one so specifically characteristic of a particular disease that its presence alone is sufficient to confirm the diagnosis; in HoFH, cutaneous and tendon xanthomas appearing before age four are considered pathognomonic because they are caused by cholesterol spillover so extreme it is almost exclusively seen in this condition. cutáneo y tendinoso xantomasUn xantoma es un depósito amarillento de colesterol que se acumula en la piel o en los tendones, más frecuentemente alrededor de los nudillos, codos, rodillas o el tendón de Aquiles. apareciendo dentro de la primera década de vida, y evidencia de hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH)La hipercolesterolemia familiar heterocigótica es la forma hereditaria más común de colesterol LDL gravemente elevado, que afecta aproximadamente a 1 de cada 311 personas, en la que una copia del gen del receptor de LDL es defectuosa; sin tratamiento, conlleva un riesgo aproximadamente 13 veces mayor de padecer enfermedad coronaria y provoca ataques cardíacos en alrededor de 50% de los hombres afectados antes de los 50 años. en ambos padres biológicos.^[1]

La comprensión científica de la enfermedad ha experimentado un cambio de paradigma significativo en la última década. El análisis genético ha revelado un espectro fenotípico más amplio de lo que se apreciaba anteriormente, lo que ha llevado a organismos clínicos como la Comisión Europea AteroesclerosisLa aterosclerosis es la enfermedad detrás de la mayoría de los ataques cardíacos y muchos accidentes cerebrovasculares. Las partículas de colesterol se atascan en la pared de una arteria, el cuerpo envía células inmunitarias para limpiar y, a lo largo de los años, ese desorden se endurece hasta convertirse en placa. Sociedad (EAS) para refinar los umbrales diagnósticos. La declaración de consenso de la EAS de 2023 recomienda que se sospeche clínicamente de AHoF en cualquier individuo con niveles de c-LDL no tratado superiores a 400 mg/dL (~10 mmol/L), ya que muchos pacientes con mutaciones bialélicas confirmadas genéticamente presentan niveles por debajo del límite tradicional de 500 mg/dL.^[5] Esto es particularmente relevante en poblaciones pediátricas, donde los niveles de c-LDL pueden ser más bajos debido a la dieta o al crecimiento fisiológico, pero aun así representan una amenaza cardiovascular extrema.^[6]

La arquitectura genética de la HoFH se caracteriza predominantemente por mutaciones bialélicas en el LDLRLDLR es el gen que construye el receptor de LDL, el puerto de acoplamiento que usa su hígado para extraer las partículas de colesterol de la circulación. gen, que codifica el receptor de LDLEl receptor de LDL es un puerto de acoplamiento en las células hepáticas que atrapa las partículas de LDL de la sangre y las introduce para descomponerlas. responsable de la captación hepática de partículas ricas en colesterol.^[8] Estos estados bialélicos pueden ser homocigotos verdaderos, lo que implica la herencia de la misma variante patógenaA pathogenic variant is a gene mutation that has been demonstrated to cause or substantially increase the risk of a specific disease; in the context of inherited cardiac risk, it refers to mutations in genes such as those underlying Familial Hypercholesterolemia that markedly elevate lifetime heart disease probability. de ambos padres, o heterocigoto compuestoCompound heterozygous describes a genetic state in which an individual inherits two different pathogenic mutations in the same gene—one from each parent—rather than two copies of the identical mutation; in HoFH, compound heterozygosity for two distinct LDLR mutations still abolishes or severely impairs LDL receptor function and produces the full HoFH phenotype., que involucra dos mutaciones distintas en el mismo gen.^[8] Más allá del LDLR, las formas más raras de HoFH son causadas por variantes patogénicas en el apolipoproteínaUna apolipoproteína es una proteína unida a una partícula transportadora de grasa en la sangre. La grasa y el agua no se mezcan, por lo que estas proteínas actúan como una envoltura que permite que la grasa viaje de manera segura a través del torrente sanguíneo. B (APOBLa ApoB es una proteína que se encuentra en la superficie de cada partícula de colesterol que puede atascarse en la pared arterial y causar placa. Cada una de esas partículas transporta exactamente una ApoB.gen), el cual altera la capacidad de la partícula de LDL para unirse a su receptor, y mutaciones de ganancia de función en el proproteína convertasaProprotein convertases are enzymes that activate other proteins by cutting them. PCSK9 belongs to this family — its full name is proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9PCSK9 es una proteína producida por el hígado que destruye los puertos de acoplamiento que el hígado utiliza para extraer el colesterol de la sangre.) gen, que acelera la degradación intracelular del receptor de LDL.^[10] Adicionalmente, una forma autosómica recesiva de la enfermedad (ARH) resulta de variantes bialélicas de pérdida de función en el gen LDLRAP1.^[8]

Tradicionalmente, la prevalencia de la HoFH se estimaba en 1 de cada 1 000 000 de personas, pero los datos epidemiológicos contemporáneos y los hallazgos de registros sugieren una frecuencia mayor, de aproximadamente 1 de cada 160 000 a 1 de cada 300 000.^[1,6] En poblaciones específicas con efectos fundador —como los franco-canadienses, los cristianos libaneses, los afrikáneres sudafricanos y ciertas comunidades judías asquenazíes—, la prevalencia puede ser significativamente mayor.^[16]

El diagnóstico diferencial es fundamental. Sitosterolemia (fitosterolemia)Sitosterolemia is a rare autosomal recessive disorder caused by biallelic mutations in the ABCG5 or ABCG8 genes, leading to excessive intestinal absorption and reduced biliary excretion of plant sterols and cholesterol, and presenting with markedly elevated LDL-C and early xanthomas that can closely mimic HoFH but respond well to dietary change and ezetimibe., causado por variantes biandélicas en los genes ABCG5/ABCG8, se presenta con elevaciones extremas de c-LDL y xantomas de inicio temprano, pero responde notablemente bien a la modificación dietética y ezetimibaLa ezetimiba es una pastilla que impide que los intestinos absorban el colesterol.. La deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LAL-D) también conduce a hipercolesterolemia graveLa hipercolesterolemia grave se define según la Guía sobre Dislipidemia ACC/AHA/Multisociedad de 2026 como un c-LDL ≥190 mg/dL, c-no-HDL >220 mg/dL y/o ApoB >140 mg/dL, lo que representa una categoría de manejo distinta en la que se recomienda la terapia con estatinas a la máxima dosis tolerada como una indicación de Clase 1. y ateroesclerosis prematura, pero se maneja con terapia de reemplazo enzimático. La xantomatosis cerebrotendinosa (XCT) puede presentarse con xantomas similares a los de la HoFH, aunque los niveles de colesterol suelen ser normales o levemente elevados.^[1]

Mecanismo de riesgo extremo en la vida temprana

El riesgo cardiovascular extremo en la HoFH es impulsado por la acumulación implacable de colesterol dentro de la pared arterial, que comienza in utero. El concepto central para cuantificar este riesgo es la “carga de colesterol acumulada”, definida como la masa total de c-LDL a la que la arteria íntimaLa íntima es la capa más interna de la pared de una arteria, situada justo debajo del revestimiento liso. ha estado expuesto con el tiempo.^[19]

La carga acumulativa se expresa en mmol/L-añosmmol/L-years is a unit expressing cumulative cholesterol exposure, calculated by multiplying a person's average LDL-C concentration (in mmol/L) by the number of years they have been exposed to that level. It converts a single snapshot measurement into a running total of arterial damage, allowing clinicians to estimate when an individual will cross the threshold for clinical atherosclerotic diseas…. La evidencia clínica indica que el inicio de la aterosclerosis clínica enfermedad cardiovascularLa enfermedad cardiovascular es el término general para los problemas del corazón y los vasos sanguíneos, incluidos los ataques cardíacos, los accidentes cerebrovasculares y las arterias de las piernas obstruidas. (ASCVD) en la población general corresponde a un umbral acumulativo de aproximadamente 125 mmol/L-años (~4800 mg/dL-años).^[62,63], mientras que el umbral para el primero infarto de miocardioConsulte Ataque cardíaco para ver la entrada completa. es de aproximadamente 160 mmol/L-años (~6,000 mg/dL-años). Un individuo normolipidémico normalmente alcanza la carga de 160 mmol/L-año alrededor de los 55 años. En contraste, un paciente con HoFH no tratado con un C-LDL de ~500 mg/dL (~13 mmol/L) alcanza este mismo umbral aproximadamente a los 12 años, lo que explica por qué los niños con las mutaciones de receptor nulo más graves a menudo experimentan infartos de miocardio o muerte súbita cardíacaLa muerte súbita cardíaca ocurre cuando el corazón se detiene abruptamente y la persona muere en cuestión de minutos, a menudo sin previo aviso. antes de los 10 años.^[19,63]

La patología vascular de la HoFH pediátrica

La fisiopatología de la aterosclerosis en la HoFH pediátrica implica una progresión rápida desde la activación endotelial hasta lesiones avanzadas placaLa placa es la acumulación de colesterol, células inmunitarias, tejido cicatricial y calcio dentro de la pared de una arteria. formación. Bajo la influencia de la extrema hipercolesterolemiaLa hipercolesterolemia es un nivel anormalmente elevado de partículas transportadoras de colesterol en la sangre, típicamente causado en experimentos con primates mediante una dieta rica en colesterol y grasas saturadas, y está asociada con la formación acelerada de placa en las paredes arteriales., las partículas de LDL penetran en la íntima arterial, donde se oxidan y son engullidas por macrófagosUn macrófago es una célula inmunitaria grande que engulle desechos e invasores. El nombre significa literalmente "gran comedor"." formar células espumosasUna célula espumosa es una célula del sistema inmunitario que ha ingerido tanto colesterol atrapado que se hincha y adquiere un aspecto espumoso bajo un microscopio..^[24] En la población general, este proceso tarda décadas en progresar desde estrías grasasUna estría grasa es la etapa visible más temprana de la ateroesclerosis: una mancha amarilla plana de células inmunitarias llenas de colesterol justo debajo del revestimiento de la arteria. a placas obstructivas. En la HoFH, el flujo absoluto de lipoproteínas hacia la pared arterial es tan alto que estas estrías grasas evolucionan hacia placas complejas, ricas en lípidos y altamente inflamatorias en los primeros años de vida.^[19]

Un rasgo distintivo de la enfermedad vascular asociada a la HoFH es su predilección anatómica por el raíz aórticaLa sección de la aorta inmediatamente superior al corazón donde sale del ventrículo izquierdo; es un sitio común para la formación temprana de placa ateroesclerótica y se mide de manera rutinaria en modelos murinos de enfermedad cardíaca para cuantificar la carga de placa. y los ostios coronarios.^[27] La naturaleza rica en colesterol de estos lesionesEn cardiología, una lesión se refiere a un área diferenciada de placa ateroesclerótica que estrecha una arteria coronaria, típicamente descrita por el porcentaje de obstrucción luminal que causa. El artículo describe cuatro lesiones residuales con un diámetro de vaso demasiado pequeño para aceptar un stent después de que se trató la más crítica. con frecuencia resulta en estenosis aórtica supravalvularSupravalvular aortic stenosis is a narrowing of the aorta just above the aortic valve caused in HoFH by massive infiltration of xanthomatous, cholesterol-rich tissue into the aortic wall and valve leaflets, creating a structural obstruction to blood flow out of the heart. Unlike age-related calcific valve disease, SVAS in HoFH is a direct consequence of extreme lipid accumulation rather than dege…. A diferencia de la valvulopatía degenerativa calcificaciónLa calcificación ocurre cuando el calcio se deposita en una placa, volviendo parte de ella dura y ósea. visto en poblaciones de edad avanzada, la EAA en la FHHo se caracteriza por una infiltración masiva de la pared aórtica y de las valvas valvulares por tejido xantomatosos.^[20,21] Además, el depósito de placa en los ostios coronarios puede provocar una oclusión súbita y total oclusiónOcclusion is the partial or complete blockage of a blood vessel, preventing normal blood flow; a coronary occlusion reduces or cuts off oxygen delivery to the heart muscle supplied by that artery. incluso en niños que aún no tienen difusa enfermedad de las arterias coronariasLa enfermedad de las arterias coronarias es la acumulación de placa en las arterias que alimentan el músculo cardíaco..^[27]

El papel de los modificadores de riesgo secundarios

Además de la elevación primaria del C-LDL, muchos pacientes con HoFH presentan niveles significativamente elevados de Lipoproteína(a)La lipoproteína(a), escrita Lp(a) y pronunciada "L-P-minúscula-a", es una partícula similar al LDL con una proteína adicional pegajosa adherida. [Lp(a)]. La Lp(a) es una partícula similar a las LDL con una fracción de apolipoproteína(a) añadida, lo que le confiere propiedades protrombóticas y proinflamatorias. Debido a que la Lp(a) se elimina principalmente a través del receptor de LDL, sus niveles son frecuentemente dos veces más altos en pacientes con HoFH en comparación con la población general.^[2] La presencia de Lp(a) elevada actúa como un multiplicador de riesgo, acelerando aún más la aterosclerosis y aumentando la probabilidad de ruptura de placaLa ruptura de placa ocurre cuando la capa protectora sobre una placa se desgarra, derramando su contenido en el torrente sanguíneo. o trombosisLa trombosis es un coágulo de sangre que se forma dentro de un vaso sanguíneo. a temprana edad.^[11]

El desarrollo de xantomas cutáneos antes de los 4 años de edad se asocia con un riesgo marcadamente aumentado de enfermedad infantil enfermedad coronariaLa cardiopatía coronaria es el estrechamiento u obstrucción de las arterias que suministran sangre al músculo cardíaco, causado por la acumulación de placa aterosclerótica; es la principal causa de infarto de miocardio y muerte cardíaca en todo el mundo. y la mortalidad prematura.^[20] Estos depósitos no son meramente cosméticos; representan el desbordamiento sistémico de colesterol que el sistema vascular ya no puede contener.^[2]

Magnitud de las anomalías lipídicas

La magnitud de la hipercolesterolemia en la HoFH no tiene paralelo en la medicina clínica. No tratado colesterol totalEl colesterol total suma el colesterol de todas sus partículas, tanto las dañinas como las benéficas. los niveles suelen oscilar entre 460 y 1160 mg/dL (12–30 mmol/L), y los niveles de c-LDL superan sistemáticamente los 400 mg/dL (10 mmol/L) en la mayoría de los casos confirmados genéticamente.^[4,5] En casos extremos, particularmente en individuos con mutaciones del receptor nulo, el c-LDL puede alcanzar niveles superiores a 1,000 mg/dL (26 mmol/L) y la sangre puede adquirir un aspecto visualmente distinto y opaco debido a la extrema concentración de lipoproteínas.^[2]

Apolipoproteína B y métricas de partículas

La apolipoproteína B (ApoB) es la principal estructura proteínaLa proteína es el nutriente que tu cuerpo utiliza para construir y reparar músculos y tejidos. de todas las lipoproteínas aterogénicas, incluidas VLDLLas VLDL, o lipoproteínas de muy baja densidad, son las partículas que produce tu hígado para enviar triglicéridos al resto del cuerpo., IDLLa IDL, o lipoproteína de densidad intermedia, es una partícula que se forma a mitad del proceso en el que una partícula grande transportadora de triglicéridos se reduce para convertirse en una partícula de LDL., Lp(a) y LDL. Debido a que hay exactamente una molécula de ApoB por partícula, su medición proporciona un recuento directo del número total de partículas aterogénicasLas partículas aterogénicas son las lipoproteínas que contienen ApoB —incluyendo LDL, IDL, VLDL y la lipoproteína(a)— que pueden ingresar y quedar retenidas en la pared arterial para iniciar y sostener el crecimiento de la placa; el artículo utiliza el término para describir lo que debe reducirse sustancial y sostenidamente para lograr la regresión de la placa. en circulación.^[35] El rango de referencia normal para la ApoB en adultos es inferior a 130 mg/dL, con una mediana en la población de EE. UU. de aproximadamente 93 mg/dL. En la HoFH, los niveles de ApoB suelen ser de cuatro a seis veces más altos que este rango de referencia.^[35]

La fisiopatología de la ApoB en la HoFH se define por dos factores: la sobreproducción y un aclaramiento severamente afectado. La ausencia de receptores de LDL funcionales conduce a un tiempo de residencia prolongado de las partículas de LDL en la sangre —aproximadamente de 5 a 6 días en comparación con los 2.5 días normales.^[70] Este tiempo de circulación prolongado da como resultado que las partículas se modifiquen cada vez más. Si bien el Patrón B (LDL pequeña y densa) es generalmente más aterogénico porque penetra más fácilmente en la pared arterial, en la HoFH, la masa abrumadora de partículas de LDL aún más grandes impulsa un flujo constante hacia el espacio subendotelial.^[39]

Comparación del perfil lipídico por genotipo

La gravedad de la anomalía lipídica está intrínsecamente relacionada con el estado funcional del receptor de LDL. Los pacientes se clasifican como «receptor negativo» (menos del 2% de la actividad normal del LDLR) o «receptor defectuoso» (entre el 2% y el 25% de la actividad normal).^[1,56]

Parámetro	HoFH negativo a receptoresReceptor-negative HoFH refers to the most severe LDLR genotype, in which patients retain less than 2% of normal LDL receptor activity, leaving the liver almost completely unable to remove LDL particles from the circulation and producing the highest cholesterol levels and earliest cardiovascular events seen in the condition.	HoFH defectivo en receptoresReceptor-defective HoFH describes LDLR genotypes that retain 2–25% of normal receptor activity, resulting in moderately lower untreated LDL-C (300–500 mg/dL) and a somewhat slower disease course than the receptor-negative form, though still associated with premature cardiovascular disease.	Rango de referencia
C-LDL no tratado	>600 mg/dL (>15.5 mmol/L)	300–500 mg/dL (7.8–12.9 mmol/L)	<130 mg/dL (<3.4 mmol/L)
ApoB no tratada	>400 mg/dL (~4–6 veces lo normal)	200–400 mg/dL (~2–4× lo normal)	<130 mg/dL
Lp(a) no tratada	Frecuentemente marcadamente elevado	Elevado	<30 mg/dL
Actividad de LDLR	<2% de lo normal	2%–25% de normal	100% (normal)
Respuesta a EstatinasUna estatina desacelera la enzima que su hígado utiliza para producir colesterol. Su hígado responde extrayendo más colesterol de su sangre, que es de donde proviene el beneficio real.	Mínima (reducción de ~141 TP9T en el colesterol LDL)	Moderada (reducción del colesterol LDL de aproximadamente 231 TP9T)	Alto (reducción de 40 a 551 TP9T)

Tabla 1. Perfil lipídicoUn panel de análisis de sangre que mide el colesterol total, el colesterol LDL, el colesterol HDL y los triglicéridos, utilizado para evaluar el riesgo cardiovascular y monitorear el efecto de las intervenciones dietéticas o farmacológicas. comparación por genotipo de LDLR. Fuente: [1,3,41,71]

Un estudio de Registro CASCADE FHThe CASCADE FH Registry is a United States-based patient registry that prospectively collects clinical, genetic, and treatment data from individuals with familial hypercholesterolemia; in HoFH research it has provided key evidence comparing outcomes between patients diagnosed and treated in childhood versus adulthood. en los Estados Unidos demostraron que los niveles de c-LDL no tratado eran significativamente más altos en los pacientes reclutados como niños (mediana de 776 mg/dL, RIC 704-892) en comparación con aquellos reclutados como adultos (mediana de 533 mg/dL, RIC 467-702; p=0.001).^[31] Esta discrepancia probablemente refleja un sesgo de supervivencia, donde los niños con las elevaciones más extremas son diagnosticados temprano porque desarrollan síntomas visibles, como xantomas o signos tempranos eventos cardíacosAcontecimientos cardíacos clínicamente significativos—incluyendo infarto de miocardio, angina inestable y muerte cardíaca—utilizados como variables de evaluación en ensayos cardiovasculares.—mientras que aquellos con elevaciones más leves pueden pasar desapercibidos hasta la edad adulta.^[23]

La relación C-LDL:ApoB y la discordancia

La proporción de c-LDL:ApoB es un indicador indirecto del tamaño de las partículas de LDL y de su contenido de colesterol. Una proporción inferior a 1.2 (expresada como mg/dL:mg/dL) indica un predominio de partículas de LDL pequeñas y densas, las cuales son altamente susceptibles a la oxidación y se quedan atrapadas con mayor facilidad dentro de los proteoglucanos arteriales.^[38] Sin embargo, en la verdadera HoFH, el C-LDL y la ApoB suelen estar elevados de forma concordante, lo que significa que el riesgo extremo está impulsado principalmente por el volumen absoluto de la masa de colesterol y el número de partículas, más que por un cambio en el tamaño de las partículas por sí solo.^[18]

Gravedad clínica y evolución natural (sin tratamiento)

La historia natural de la HoFH no tratada se caracteriza por una ateroesclerosis rápida y progresiva y una esperanza de vida notablemente acortada. Sin intervención, históricamente se ha informado que la edad promedio de muerte es de aproximadamente 18 años, y algunos niños sucumben a un infarto de miocardio a la temprana edad de 5 años.^[17,31]

La evolución de las manifestaciones clínicas

Los primeros signos clínicos suelen ser dermatológicos. Los xantomas cutáneos suelen aparecer en el primer año de vida, presentándose como lesiones nodulares blandas y amarillentas en sitios de fricción, como los codos, las rodillas y las nalgas.^[8] Los xantomas tendinosos implican el engrosamiento del tendón de Aquiles y de los tendones extensores de las manos.^[8]

A medida que aumenta la carga de colesterol, surgen manifestaciones vasculares y valvulares. El arco corneal lipoide y los xantomas se observan con frecuencia antes de los 10 años.^[15] Para la segunda década, la mayoría de los pacientes no tratados ha desarrollado coronariopatía sintomática arteriaUna arteria es un vaso sanguíneo que transporta sangre desde el corazón hacia el resto del cuerpo. enfermedad y/o enfermedad de la raíz aórtica.^[2]

Evidencia de caso histórico

En 1889, G. Lehzen y K. Knauss describieron a dos hermanas que hoy en día se reconocen como los que probablemente sean los primeros casos documentados de AHoF.^[28] La hermana de 11 años desarrolló múltiples manchas y bultos amarillos a partir de los 3 años. A los 11 años, presentó tumores “similares a huevos” en sus manos y xantomas masivos en sus tendones de Aquiles. El examen clínico reveló un soplo sistólico soplante prolongado y falleció poco después de una cirugía.^[28]

Los hallazgos de la autopsia documentaron:

• AortaLa aorta es la arteria más grande del cuerpo. Transporta sangre desde el corazón hacia abajo a través del pecho y el abdomen, enviando ramificaciones a todas partes.Engrosado con tejido adiposo y placas escleróticas.
• Válvula aórticaLa válvula aórtica es la compuerta unidireccional entre la principal cámara de bombeo del corazón y la aorta.Estenótico debido a cambios masivos en la íntima.
• Arteria carótidaLas arterias carótidas ascienden a ambos lados del cuello y suministran sangre al cerebro.La carótida izquierda estaba casi completamente ocluida.
• Arterias coronariasLas arterias coronarias son los pequeños vasos que rodean el exterior del corazón y alimentan al propio músculo cardíaco.: Ambas mostraron múltiples placas, estando la izquierda gravemente afectada.^[28]

Observaciones basadas en registros sobre la historia natural

Los datos de registros contemporáneos en países de ingresos no altos, donde el acceso a terapias avanzadas es limitado, reflejan este patrón histórico. En un estudio de 751 pacientes con HoFH en 38 países, aquellos en regiones de ingresos no altos experimentaron su primera evento cardiovascular adverso mayorUn evento cardiovascular adverso mayor, o MACE por sus siglas en inglés, es un conjunto de malos resultados que se contabilizan juntos en un estudio, típicamente la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. una década antes que los de los países de ingresos altos (edad mediana de 24 frente a 35 años).^[47]

Característica clínica	Edad típica de inicio (sin tratamiento)	Pathological Significance
Cutaneous Xanthomas	<1 year	Marker of extreme systemic saturation
Corneal Arcus	<10 years	Early indicator of lipid spillover
Tendon Xanthomas	5–15 years	Cumulative tissue deposition
Raíz aórtica EstenosisLa estenosis es un estrechamiento, que por lo general se describe como un porcentaje, como una obstrucción del 70 por ciento.	5–20 years	Primary cause of non-ischemic cardiac death
Infarto de miocardio	5–30 years	Result of ostial or diffuse CAD
Sudden Cardiac Death	Variable; can occur in childhood	Fatal arrhythmia or total ostial occlusion

Table 2. Clinical progression of untreated HoFH. Source: [2,19,47]

Why Some Patients Survive Longer Than Others

Despite the severe nature of the disease, there is significant inter-individual variability in survival. Some patients succumb to paro cardíacoCardiac arrest is when the heart suddenly stops pumping and the person collapses, stops breathing normally, and loses consciousness within seconds. in early childhood, while others, even with identical genetic mutations, may live into their 50s or 60s. This heterogeneity is driven by a complex interplay of residual receptor activity, genetic modifiers, and the timing of therapeutic intervention.^[1]

Residual LDLR Activity and Mutation Type

The most powerful predictor of clinical outcome is the residual activity of the LDL receptor. Receptor-negative individuals (null/null; <2% activity) exhibit the highest LDL-C levels, the poorest response to traditional medications, and the earliest onset of ASCVD.^[3,56] Receptor-defective patients (2%–25% activity) often have LDL-C levels approximately 18% lower than receptor-negative patients and respond more vigorously to pharmacological up-regulation of the receptor.^[41] This genetic dosing effect can delay the onset of cardiovascular events by a decade or more.^[6]

Modificadores genéticos protectores

PCSK9 Loss-of-Function (LOF)

PCSK9 is a protein that binds to the LDL receptor and targets it for lysosomal degradation. Individuals who co-inherit a loss-of-function variant in PCSK9 have naturally lower circulating PCSK9 levels, leading to a higher density of LDL receptors on the hepatocyte surface.^[13] Population studies show that PCSK9 LOF variants are associated with approximately 28% lower LDL-C and up to 88% reduction in CHD risk.^[69] In the context of HoFH, a PCSK9 LOF variant can significantly counteract the effect of a pathogenic LDLR variant, resulting in a much milder clinical phenotype than would otherwise be expected.^[14]

ANGPTL3 Loss-of-Function

Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3ANGPTL3 es una proteína que desacelera la descomposición de las partículas ricas en triglicéridos en la sangre.) inhibits lipoproteína lipasaLa lipoproteína lipasa es una enzima anclada a las paredes de los vasos sanguíneos pequeños que extrae los triglicéridos de las partículas que pasan y entrega la grasa al tejido muscular y adiposo. and endothelial lipase. LOF variants in ANGPTL3 lead to lower levels of LDL, VLDL, and HDLLas HDL, o lipoproteínas de alta densidad, son la partícula que a menudo se denomina "colesterol bueno". Recogen el colesterol de los tejidos y lo devuelven al hígado. through mechanisms largely independent of the LDL receptor.^[9] Because this pathway does not rely on LDLR, it acts as a potent modifier even in receptor-negative HoFH patients.^[9]

APOB Truncations

Some patients carry hypobetalipoproteinemia variants in the APOB gene that lead to reduced production of LDL particles. If a patient with an LDLR mutation also carries one of these variants, the liver produces fewer atherogenic vehicles, limiting the maximum LDL-C level achievable.^[54]

Therapeutic Era and Intervention Thresholds

Before the 1980s, treatment was limited to low-fat diets and early ácido biliarLos ácidos biliares son producidos por el hígado a partir del colesterol y se liberan en el intestino para ayudar a digerir las grasas. sequestrants, which were largely ineffective.^[17] The introduction of statins, and later Aféresis de LDLLDL apheresis is a treatment that filters harmful cholesterol particles directly out of the blood, using a machine similar to dialysis. It is usually done every week or two., began to extend the life expectancy of HoFH patients into the late 20s and 30s.^[17]

The modern era, characterized by the availability of receptor-independent therapies, has fundamentally changed the prognosis. LomitapidaLomitapida es un medicamento oral que inhibe la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (PTTM) dentro de las células hepáticas, lo que bloquea el ensamblaje y la secreción de partículas de VLDL y LDL en su origen; debido a que actúa aguas arriba del receptor de LDL, puede reducir el c-LDL circulante en pacientes con HoFH incluso cuando el receptor es completamente no funcional. (an MTP inhibitor that reduces VLDL/LDL production) reduces LDL-C by approximately 50% independent of receptor genotype.^[55,72] EvinacumabEvinacumab es un anticuerpo inyectable que bloquea la ANGPTL3, utilizado para los trastornos de colesterol hereditarios más graves. (an ANGPTL3 inhibitor) reduces LDL-C by 43–53% even in null-receptor patients.^[32] The combination of these agents, if started in early childhood, allows many patients to keep their cumulative cholesterol burden below critical thresholds for much longer.^[19]

Longest-Lived HoFH Cases

While the historic life expectancy was under 20 years, contemporary literature now documents survivors living into their 50s, 60s, and beyond.

The 57-Year-Old Tokyo Case (Komuro et al., 1987)

One of the first longest-lived cases reported was a 57-year-old Japanese male described in 1987.^[64] This patient was homozygous for an internalization defect in the LDL receptor (a Class 4 mutation), meaning the receptors could bind LDL but could not pull it into the cell. His LDL-C was 461 mg/dL—lower than typical null-receptor patients—which allowed him to survive into his late 50s despite the absence of modern statins during much of his life.^[64]

The 59-Year-Old Czech Case (Novák et al., 2025)

A 2025 study reported on several atypical Czech HoFH patients, including a 59-year-old male compound heterozygote for the p.Phe114Ile and p.Gly592Glu LDLR variants.^[49] This patient was not diagnosed with HoFH until age 41. Although he eventually required a coronary artery bypass graft at age 57 and had significant carotid narrowing, his survival was exceptional given his genetic makeup. His specific compound heterozygous combination evidently conferred enough residual LDLR activity to prevent childhood mortality despite decades of extreme LDL-C elevation.^[49]

The 72-Year-Old Heterozygous FH Case (Johnson et al., 2018)

An instructive case involves a 72-year-old male with a pathogenic LDLR variant (p.Val827Ile) who maintained untreated LDL-C consistently around 487 mg/dL throughout his life.^[37] Despite this extreme elevation and lifelong lack of treatment, he had an Agatston puntaje de calcioUna puntuación de calcio (puntuación de calcio en las arterias coronarias) es un número derivado de una tomografía computarizada que cuantifica la cantidad total de placa calcificada en las arterias coronarias; una puntuación de cero indica que no hay placa calcificada detectable, mientras que puntuaciones más altas reflejan una mayor carga de placa y un riesgo cardiovascular elevado. of 0 on multiple scans—implying a complete absence of coronary artery calcification. His survival was attributed to an exceptionally high HDL-C (~68 mg/dL) and a Pattern A LDL (large, buoyant particles), which are less prone to oxidation and arterial retention.^[37] Editorial note: This patient has been confirmed as heterozygous FH, not HoFH, based on the primary publication.^[37] The case is cited here as an extreme FH phenotype illustrating the protective role of HDL-C and LDL particle size.

Contemporary Pediatric Successes

Registry data now show that children diagnosed at age 2 and started on aggressive therapy—including liver transplantation or apheresis—are reaching adulthood with minimal atherosclerotic burden.^[23] Case reports document patients managed with weekly plasmapheresis and LDL apheresis from their teens into their 30s, maintaining a high quality of life and illustrating that mechanical clearance of cholesterol can effectively substitute for missing hepatic receptors.^[59]

Summary Diagnostic and Clinical Tables

Table 3: Refined Clinical and Genetic Criteria for HoFH Diagnosis

Categoría	Diagnostic Threshold / Feature	Justificación
C-LDL no tratado	>400 mg/dL (>10 mmol/L)	Proposed by 2023 EAS to capture broader spectrum
Treated LDL-C	>300 mg/dL (>8 mmol/L) on statin + ezetimibe	Historical threshold; used when baseline is unknown
Genetic Criteria	Bi-allelic variants (LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1)	Gold standard for confirmation
Physical Findings	Xanthomas before age 10; Corneal Arcus	Pathognomonic for extreme cumulative burden
Family HistoryLos antecedentes familiares se refieren a si sus familiares cercanos desarrollaron enfermedades cardíacas y qué tan jóvenes eran cuando ocurrió.	HeFH in both biological parents	Consistent with autosomal codominant pattern
Non-Genetic Mimics	Sitosterolaemia; LAL-D; CTX	Must be excluded to ensure appropriate therapy

Source: [1,5]

Table 4: Functional Classification of LDLR Mutations in HoFH

Clase	Mechanism of Defect	Phenotypic Severity	Therapeutic Implication
Class 1	No detectable synthesis (Null)	Extreme (>600 mg/dL)	No response to Statins/PCSK9i
Class 2	Defective transport (ER to Golgi)	Grave	Minimal drug response
Class 3	Defective binding (ApoB to LDLR)	Variable	May respond to PCSK9i
Class 4	Defective internalization	Moderate to Severe	Some residual clearance possible
Class 5	Defective recycling	Moderado	Often responds to drug up-regulation
Class 6	Defective membrane insertion	Variable	Depends on density of insertion

Source: [3]

Table 5: Pediatric vs. Adult HoFH — CASCADE FH Registry (Cuchel et al., 2023)

Métrica	Children (n=16) Median (IQR)	Adults (n=51) Median (IQR)
Age at Diagnosis (years)	2.5 (1–6)	23 (13–34)
Untreated LDL-C (mg/dL)	776 (704–892)	533 (467–702)
ASCVD at Enrollment	43.8%	78.4%
Aortic Valve Stenosis at Enrollment	18.8%	25.5%
CABG (any)	12.5%	41.2%

Source: [31]

Evidence Quality and Uncertainty

The scientific community’s understanding of HoFH has evolved from descriptive case studies to comprehensive international registries, but several critical areas of uncertainty remain.

Limitations of Current Evidence

The rarity of HoFH makes large-scale, ensayos controlados aleatorizadosUn ensayo controlado aleatorizado asigna a las personas a un grupo de tratamiento o a un grupo de comparación puramente por azar, y luego hace un seguimiento de ambos grupos. (RCTs) extremely difficult. Much of the evidence for long-term survival and treatment efficacy is derived from retrospective registry data (such as CASCADE FH or the Worldwide HoFH Study) or open-label phase 2 and phase 3 trials.^[17] While registries provide invaluable real-world data, they are subject to selection bias—patients who are more severely affected or who have access to specialized care are more likely to be enrolled.^[1]

A significant area of uncertainty is the missing genetic cause in approximately 20–40% of patients with a clinical diagnosis of HoFH.^[7,66] This suggests that there are either unidentified FH genes or that a polygenic mechanism—the accumulation of many small-effect variants—can mimic the severity of monogenic HoFH. The clinical management of these mutation-negative patients remains a challenge.^[67,68]

Gaps in Pediatric Management

While current guidelines recommend universal lipid screening in children, the optimal age for initiating advanced therapies (such as evinacumab or lomitapide) in toddlers is still under investigation.^[1] The long-term safety of these agents in developing children is a concern, yet the risk of waiting for more data is the development of irreversible aortic root disease.^[27]

Furthermore, the threshold hypothesis of cumulative cholesterol burden (expressed in mmol/L-years) is an elegant model but has not been prospectively validated as a definitive point of no return.^[19] There is debate over whether lowering LDL-C can actually regress existing pediatric plaques or merely prevent the formation of new ones.^[25]

Direcciones futuras

The future of HoFH research lies in gene therapy and base editing. Agents intended to directly alter the LDLR or PCSK9 genes in the liver—including in vivo CRISPR base editingA precision gene-editing technique that chemically converts a single DNA base (letter) in the genome to another without cutting the double strand, enabling permanent and targeted changes to a gene's function; in cardiovascular research it has been used in primates to permanently silence the PCSK9 gene in liver cells, producing lasting LDL reductions from a single treatment.—are currently in preclinical and early ensayos clínicosUn ensayo clínico es un estudio en el que los investigadores administran un tratamiento a un grupo y un placebo o atención estándar a otro, y luego comparan lo que sucede..^[52,53] These one-and-done therapies could theoretically eliminate the need for lifelong infusions and daily pills, but the long-term genomic stability and safety of these approaches remain the primary uncertainties of the coming decade.^[52,53]

Conclusión

HoFH is a life-threatening emergency that manifests in the first years of life. The magnitude of the lipid abnormality is so great that it overcomes standard biological repair mechanisms, necessitating a multi-hit, receptor-independent therapeutic approach. Survival variability is driven by the specific nature of the genetic defect and the presence of protective modifiers, but the most important determinant of life or death remains the timing of diagnosis and the intensity of LDL-C lowering achieved in the first decade of life.^[1,19,31]

Referencias

1. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-2157. doi:10.1093/eurheartj/ehu274
2. Rahman A, Ahmed MU, Islam AK, Karim A, Sarker SA. A young male with familial hypercholesterolemia. J Saudi Heart Assoc. 2012;24(4):261-264. doi:10.1016/j.jsha.2012.06.264
3. Suryawanshi YN, Warbhe RA. Familial Hypercholesterolemia: A Literature Review of the Pathophysiology and Current and Novel Treatments. Cureus. 2023;15(11):e49121. Published 2023 Nov 20. doi:10.7759/cureus.49121
4. Ziajka PE. Management of patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Manag Care. 2013;19(13 Suppl):.
5. Cuchel M, Raal FJ, Hegele RA, et al. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. Eur Heart J. 2023;44(25):2277-2291. doi:10.1093/eurheartj/ehad197
6. Sjouke B, Kusters DM, Kindt I, et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia in the Netherlands: prevalence, genotype-phenotype relationship, and clinical outcome. Eur Heart J. 2015;36(9):560-565. doi:10.1093/eurheartj/ehu058
7. Sturm AC, Knowles JW, Gidding SS, et al. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia: JACC Scientific Expert Panel. J Am Coll Cardiol. 2018;72(6):662-680. doi:10.1016/j.jacc.2018.05.044
8. Marais AD. Familial hypercholesterolaemia. Clin Biochem Rev. 2004;25(1):49-68.
9. van den Bosch SE, Corpeleijn WE, Hutten BA, Wiegman A. How Genetic Variants in Children with Familial Hypercholesterolemia Not Only Guide Detection, but Also Treatment. Genes (Basel). 2023;14(3):669. Published 2023 Mar 7. doi:10.3390/genes14030669
10. Zhao L, Gao Y, Liu G, et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2022;50(6):585-590. doi:10.3760/cma.j.cn112148-20210715-00591
11. Warden BA, Fazio S, Shapiro MD. Familial Hypercholesterolemia: Genes and Beyond. In: Feingold KR, Adler RA, Ahmed SF, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; September 23, 2024.
12. Razman AZ, Chua YA, Mohd Kasim NA, et al. Genetic Spectrum of Familial Hypercholesterolaemia in the Malaysian Community: Identification of Pathogenic Gene Variants Using Targeted Next-Generation Sequencing. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14971. Published 2022 Nov 29. doi:10.3390/ijms232314971
13. Saavedra YG, Dufour R, Davignon J, Baass A. PCSK9 R46L, lower LDL, and cardiovascular disease risk in familial hypercholesterolemia: a cross-sectional cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(12):2700-2705. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304406
14. Bayona A, Arrieta F, Rodríguez-Jiménez C, et al. Loss-of-function mutation of PCSK9 as a protective factor in the clinical expression of familial hypercholesterolemia: A case report. Medicine (Baltimore). 2020;99(34):e21754. doi:10.1097/MD.0000000000021754
15. Gidding SS, Champagne MA, de Ferranti SD, et al. The Agenda for Familial Hypercholesterolemia: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2015;132(22):2167-2192. doi:10.1161/CIR.0000000000000297
16. Defesche JC, Gidding SS, Harada-Shiba M, Hegele RA, Santos RD, Wierzbicki AS. Familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17093. Published 2017 Dec 7. doi:10.1038/nrdp.2017.93
17. Raal FJ, Pilcher GJ, Panz VR, et al. Reduction in mortality in subjects with homozygous familial hypercholesterolemia associated with advances in lipid-lowering therapy. Circulation. 2011;124(20):2202-2207. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.042523
18. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011;5(3 Suppl):S1-S8. doi:10.1016/j.jacl.2011.04.003
19. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015;36(36):2425-2437. doi:10.1093/eurheartj/ehv157
20. Bélanger AM, Akioyamen LE, Ruel I, Hales L, Genest J. Aortic stenosis in homozygous familial hypercholesterolaemia: a paradigm shift over a century. Eur Heart J. 2022;43(34):3227-3239. doi:10.1093/eurheartj/ehac339
21. Rocha VZ, Santos RD. Past, Present, and Future of Familial Hypercholesterolemia Management. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2021;17(4):28-35. Published 2021 Sep 24. doi:10.14797/mdcvj.887
22. Cuchel M, Raal FJ, Hegele RA, et al. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. Eur Heart J. 2023;44(25):2277-2291. doi:10.1093/eurheartj/ehad197
23. Family Heart Foundation, “Family Heart Foundation study shows some children with HoFH miss out on decades of life-saving treatment,” EurekAlert!, 2022. [Press release; cited for registry context only.]
24. Hong YM. Atherosclerotic cardiovascular disease beginning in childhood. Korean Circ J. 2010;40(1):1-9. doi:10.4070/kcj.2010.40.1.1
25. Tousoulis D, Kampoli AM, Papageorgiou N, et al. Pathophysiology of atherosclerosis: the role of inflammation. Curr Pharm Des. 2011;17(37):4089-4110. doi:10.2174/138161211798764843
26. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015;36(36):2425-2437. doi:10.1093/eurheartj/ehv157
27. Cuchel M, Raal FJ, Hegele RA, et al. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. Eur Heart J. 2023;44(25):2277-2291. doi:10.1093/eurheartj/ehad197
28. Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, et al. Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026;335(2):129-139. doi:10.1001/jama.2025.20620
29. Maldar SB, Pinto CJ. Homozygous familial hypercholesterolaemia in a patient presenting with hypertensive encephalopathy. BMJ Case Rep. 2022;15(10):e250265. Published 2022 Oct 31. doi:10.1136/bcr-2022-250265
30. Suresh Kumar G, Mathbout MF, Fahsah I, Ghafghazi S. Case of homozygous familial hypercholesterolaemia with premature coronary artery disease. BMJ Case Rep. 2021;14(5):e242114. Published 2021 May 19. doi:10.1136/bcr-2021-242114
31. Cuchel M, Lee PC, Hudgins LC, et al. Contemporary Homozygous Familial Hypercholesterolemia in the United States: Insights From the CASCADE FH Registry. J Am Heart Assoc. 2023;12(9):e029175. doi:10.1161/JAHA.122.029175
32. Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, et al. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(8):711-720. doi:10.1056/NEJMoa2004215
33. Palacio CH, Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, O’Mahony CA. Homozygous familial hypercholesterolemia: case series and review of the literature. Case Rep Transplant. 2011;2011:154908. doi:10.1155/2011/154908
34. Raal FJ, Santos RD. Homozygous familial hypercholesterolemia: current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis. 2012;223(2):262-268. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.02.019
35. Contois JH, McConnell JP, Sethi AA, et al. Apolipoprotein B and cardiovascular disease risk: position statement from the AACC Lipoproteins and Vascular Diseases Division Working Group on Best Practices. Clin Chem. 2009;55(3):407-419. doi:10.1373/clinchem.2008.118356
36. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-2157. doi:10.1093/eurheartj/ehu274
37. Johnson KW, Dudley JT, Bobe JR. A 72-Year-Old Patient with Longstanding, Untreated Familial Hypercholesterolemia but no Coronary Artery Calcification: A Case Report. Cureus. 2018;10(4):e2452. Published 2018 Apr 9. doi:10.7759/cureus.2452
38. Nordestgaard BG, Langsted A, Mora S, et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur Heart J. 2016;37(25):1944-1958. doi:10.1093/eurheartj/ehw152
39. Pencina KM, Pencina MJ, Lawler PR, et al. Interplay of Atherogenic Particle Number and Particle Size and the Risk of Coronary Heart Disease. Clin Chem. 2023;69(1):48-55. doi:10.1093/clinchem/hvac172
40. Drouin-Chartier JP, Tremblay AJ, Bergeron J, Lamarche B, Couture P. The Low-Density Lipoprotein Receptor Genotype Is a Significant Determinant of the Rebound in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Concentration After Lipoprotein Apheresis Among Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Circulation. 2017;136(9):880-882. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029435
41. Bertolini S, Cantafora A, Averna M, et al. Clinical expression of familial hypercholesterolemia in clusters of mutations of the LDL receptor gene that cause a receptor-defective or receptor-negative phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):E41-E52. doi:10.1161/01.atv.20.9.e41
42. Jayaram S, Meera S, Kadi S, Sreenivasa N. An Interesting Case of Familial Homozygous Hypercholesterolemia-A Brief Review. Indian J Clin Biochem. 2012;27(3):309-313. doi:10.1007/s12291-011-0165-8
43. Bensabbahia D, El Achiwi M, Atrassi M, Abkari A, Widad G. Homozygous Familial Hypercholesterolemia in a Seven-Year-Old: A Case Study Highlighting the Importance of Early Diagnosis. Cureus. 2025;17(6):e86219. Published 2025 Jun 17. doi:10.7759/cureus.86219
44. Mainieri F, Tagi VM, Chiarelli F. Recent Advances on Familial Hypercholesterolemia in Children and Adolescents. Biomedicines. 2022;10(5):1043. Published 2022 Apr 30. doi:10.3390/biomedicines10051043
45. Grundy SM, Stone NJ; Guideline Writing Committee for the 2018 Cholesterol Guidelines. 2018 Cholesterol Clinical Practice Guidelines: Synopsis of the 2018 American Heart Association/American College of Cardiology/Multisociety Cholesterol Guideline. Ann Intern Med. 2019;170(11):779-783. doi:10.7326/M19-0365
46. Defesche JC, Gidding SS, Harada-Shiba M, Hegele RA, Santos RD, Wierzbicki AS. Familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17093. Published 2017 Dec 7. doi:10.1038/nrdp.2017.93
47. Tromp TR, Hartgers ML, Hovingh GK, et al. Worldwide experience of homozygous familial hypercholesterolaemia: retrospective cohort study. Lancet. 2022;399(10326):719-728. doi:10.1016/S0140-6736(21)02001-8
48. Vladimirova-Kitova L, Kitov S, Ganev M, Chochkova-Bukova L. Case Report: Difficulties in the Treatment of a 12-Year-Old Patient With Homozygous Familial Hypercholesterolemia, Compound Heterozygous Form – 5 Years Follow-Up. Front Cardiovasc Med. 2021;8:743341. Published 2021 Oct 8. doi:10.3389/fcvm.2021.743341
49. Zlatohlávek L, Becherová Beňová J, Foglarová T, Dudková T, Hubáček JA. Case Report: Beating the assumed prognosis: homozygous familial hypercholesterolemia with unexpected long survival. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1643771. Published 2025 Oct 20. doi:10.3389/fcvm.2025.1643771
50. Guo Q, Feng X, Zhou Y. PCSK9 Variants in Familial Hypercholesterolemia: A Comprehensive Synopsis. Front Genet. 2020;11:1020. Published 2020 Sep 23. doi:10.3389/fgene.2020.01020
51. Bayona A, Arrieta F, Rodríguez-Jiménez C, et al. Loss-of-function mutation of PCSK9 as a protective factor in the clinical expression of familial hypercholesterolemia: A case report. Medicine (Baltimore). 2020;99(34):e21754. doi:10.1097/MD.0000000000021754
52. Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T, et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature. 2021;593(7859):429-434. doi:10.1038/s41586-021-03534-y
53. Lee RG, Mazzola AM, Braun MC, et al. Efficacy and Safety of an Investigational Single-Course CRISPR Base-Editing Therapy Targeting PCSK9 in Nonhuman Primate and Mouse Models. Circulation. 2023;147(3):242-253. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062132
54. Lacaze P, Riaz M, Sebra R, et al. Protective lipid-lowering variants in healthy older individuals without coronary heart disease. Open Heart. 2021;8(2):e001710. doi:10.1136/openhrt-2021-001710
55. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet. 2013;381(9860):40-46. doi:10.1016/S0140-6736(12)61731-0
56. Norata GD, Tibolla G, Catapano AL. PCSK9 inhibition for the treatment of hypercholesterolemia: promises and emerging challenges. Vascul Pharmacol. 2014;62(2):103-111. doi:10.1016/j.vph.2014.05.011
57. Bytyçi I, Henein MY, Bytyqi S, et al. PCSK9 and ANGPTL3 Inhibitors in Homozygous Familial Hypercholesterolemia: A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. Drugs. 2026;86(2):231-242. doi:10.1007/s40265-025-02272-z
58. Banerjee P, Chan KC, Tarabocchia M, et al. Functional Analysis of LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor) Variants in Patient Lymphocytes to Assess the Effect of Evinacumab in Homozygous Familial Hypercholesterolemia Patients With a Spectrum of LDLR Activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(11):2248-2260. doi:10.1161/ATVBAHA.119.313051
59. Alicezah MK, Razali R, Rahman T, et al. Homozygous familial hypercholesterolemia. Malays J Pathol. 2014;36(2):131-137.
60. Harada-Shiba M, Ohtake A, Sugiyama D, et al. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pediatric Familial Hypercholesterolemia 2022. J Atheroscler Thromb. 2023;30(5):531-557. doi:10.5551/jat.CR006
61. Bélanger AM, Akioyamen L, Alothman L, Genest J. Evidence for improved survival with treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol. 2020;31(4):176-181. doi:10.1097/MOL.0000000000000686
62. Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, Catapano AL. Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(10):1141-1156. doi:10.1016/j.jacc.2018.06.046
63. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90a. doi:10.1093/eurheartj/eht273
64. Komuro I, Kato H, Nakagawa T, et al. The longest-lived patient with homozygous familial hypercholesterolemia secondary to a defect in internalization of the LDL receptor. Am J Med Sci. 1987;294(5):341-345. doi:10.1097/00000441-198711000-00008
65. Beheshti SO, Madsen CM, Varbo A, Nordestgaard BG. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects. J Am Coll Cardiol. 2020;75(20):2553-2566. doi:10.1016/j.jacc.2020.03.057
66. Futema M, Taylor-Beadling A, Williams M, Humphries SE. Genetic testing for familial hypercholesterolemia-past, present, and future. J Lipid Res. 2021;62:100139. doi:10.1016/j.jlr.2021.100139
67. Vrablik M, Tichý L, Freiberger T, Blaha V, Satny M, Hubacek JA. Genetics of Familial Hypercholesterolemia: New Insights. Front Genet. 2020;11:574474. Published 2020 Oct 7. doi:10.3389/fgene.2020.574474
68. Di Taranto MD, Giacobbe C, Fortunato G. Familial hypercholesterolemia: A complex genetic disease with variable phenotypes. Eur J Med Genet. 2020;63(4):103831. doi:10.1016/j.ejmg.2019.103831
69. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272. doi:10.1056/NEJMoa054013
70. Bilheimer DW, Stone NJ, Grundy SM. Metabolic studies in familial hypercholesterolemia. Evidence for a gene-dosage effect in vivo. J Clin Invest. 1979;64(2):524-533. doi:10.1172/JCI109490
71. Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9836):29-36. doi:10.1016/S0140-6736(12)60771-5
72. Blom DJ, Averna MR, Meagher EA, et al. Long-Term Efficacy and Safety of the Microsomal Triglyceride Transfer Protein Inhibitor Lomitapide in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Circulation. 2017;136(3):332-335. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028208