動脈硬化誘発性リポ蛋白仮説：因果関係の証拠、集団的異常値、産業界の介入、およびコレステロール科学の組織的否定に関する包括的レビュー

心血管の歴史的変遷 流行病学Epidemiology is the study of health patterns in large groups of people — who gets sick, where, and what they had in common. 観察された人口動態パターンと疾患の根底にある生理学的メカニズムとの間の緊張関係によって定義されてきた。アテローム性動脈硬化性 心血管疾患心血管疾患とは、心臓発作、脳卒中、下肢の動脈閉塞など、心臓や血管に関する問題の総称です。. (ASCVD)は依然として世界的な死亡原因の主要なものであるが、「脂質仮説」すなわち循環する リポタンパク質リポタンパク質とは、脂肪とコレステロールを血流に乗せて運ぶ小さなカプセルのことです。脂肪は水に溶けないため、移動するにはタンパク質の包みが必要です。. この病態の主要な原因要因については、依然として激しい異論の対象となっている。本報告書は、因果関係を裏付ける証拠について科学的に厳密な分析を提供するものである。 アポリポ蛋白アポリポ蛋白とは、血液中の脂肪を運ぶ粒子に結合しているタンパク質です。脂肪と水は混ざらないため、これらのタンパク質は脂肪が血流の中を安全に移動できるようにする包みのような役割を果たします。. Bアポタンパク質含有リポ蛋白は、脂質モデルにおける歴史的および現代的な集団の異常を調和させ、科学的不確実性を維持するための業界資金による取り組みの信頼性を評価し、そこから利益を得る組織化された商業的エコシステムを検証する コレステロールコレステロールは、体が必要とするロウ状の物質です。細胞壁、ホルモン、ビタミンD、そして食べ物を消化する胆汁の材料となります。コレステロールがなければ私たちは生きていけません。. 否定論であり、心血管疾患におけるコレステロールの重要性を否定しようとする動機を持つグループによって用いられた、具体的な方法論的誤りを記録している。.

第1章 — ApoBとLDL-Cの違い：コレステロール量から粒子数へ

低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を主要なものとしてきた従来の臨床的依存は バイオマーカーバイオマーカーとは、健康や病気の状態について教えてくれる、体内で測定可能なもののことであり、例えば、検査値、スキャン画像の結果、血圧の数値などが挙げられます。. 心血管リスクに対するものは20世紀後半の歴史的遺産である。LDL-Cは、低密度リポ蛋白画分に含まれるコレステロールの総質量を測定するものであり、通常はデシリットルあたりミリグラム（mg/dL）またはリットルあたりミリモル（mmol/L）で表される。ほとんどの集団においてリスクと高い相関性を示す一方で、LDL-Cは本質的に不完全な代理指標にすぎない。なぜなら、LDL-Cは循環している実際の粒子数に関する直接的な情報を提供しないからである。 動脈硬化惹起性粒子動脈硬化惹起性粒子とは、LDL、IDL、VLDL、リポ蛋白(a)といったアポB含有リポ蛋白のことであり、動脈壁に侵入・停滞してプラークの成長を開始・持続させます。本論文では、プラークの退縮を達成するために大幅かつ持続的に低下させなければならない対象を指す言葉としてこの用語を使用しています。.. 動脈硬化症動脈硬化は、ほとんど的心筋梗塞と多くの脳卒中の背景にある病気です。コレステロールの粒子が動脈の壁に入り込み、体がそれを掃除するために免疫細胞を送り込み、何年もかけてその堆積物が硬化してプラークになります。. 粒子浸潤と捕捉の疾患であり、動脈壁に入る運搬物の量ではなく、リポ蛋白の物理的な個数こそが、その進行速度を決定する 歯垢プラークとは、動脈の壁の内側にコレステロール、免疫細胞、瘢痕組織、カルシウムが蓄積したものです。. 進行.

アポリポ蛋白B-100（アポリポ蛋白BアポBは、動脈の壁に詰まってプラークを引き起こす可能性のあるコレステロール粒子のすべての外側に存在するタンパク質です。それらの粒子はそれぞれ、正確に1個のアポBを運んでいます。.) は構造的 タンパク質タンパク質は、体内の筋肉や組織の構築と修復に使用される栄養素です。. 潜在的に動脈硬化を誘発するすべてのリポ蛋白の表面に見出される。各粒子は、超低密度リポ蛋白（VLDLVLDL（超低密度リポ蛋白）は、肝臓が中性脂肪を体内の他の部位へと送り出すために作り出す粒子です。.）、中間密度リポタンパク質（IDLIDL（中等密度リポ蛋白）は、トリセリドを多く運ぶ大型の粒子が収縮してLDL粒子へと変化する過程の中間で形成される粒子です。.）、低密度リポ蛋白（LDLLDL（低密度リポ蛋白）は、コレステロールを血液中に運ぶ主要な粒子であり、動脈壁に詰まる主原因となるものです。.)、または リポ蛋白(a)リポタンパク(a)（Lp(a)と表記され、「L-P-リトル-a」と発音される）は、余分な粘着性のあるタンパク質が付着したLDL様粒子です。. [Lp(a)] — ApoB分子を正確に1つ含んでいます。.^[1] その結果、アポBを測定することで、血漿中の動脈硬化惹起性リポ蛋白の総数を正確に数えることができる。コレステロール量（LDL-C）と 粒子負荷粒子負荷とは、血漿中を循環する動脈硬化性リポ蛋白粒子の総数のことであり、ApoBによって最もよく測定されます。これはコレステロール量とは区別されます。なぜなら、リポ蛋白が動脈壁に浸潤して捕捉される頻度を決定するのは、コレステロールの量ではなく、粒子の物理的な数だからです。. （アポB）が臨床的に重要となるのは、次のような場合である：“不一致詳細についてはアポB不適合（ApoB Discordance）の項目をご覧ください。.,、これら2つの指標が乖離する場所.

不和合のメカニズムと粒子の変動性

不一致は、通常、個々の粒子におけるコレステロール含有量の変動によって生じる。〜の個人において メタボリックシンドロームMetabolic syndrome is a cluster of five problems that tend to travel together: a large waist, high triglycerides, low HDL, high blood pressure, and high blood sugar. Having three or more counts., インスリン抵抗性インスリン抵抗性とは、細胞がインスリンに対して十分に応答しなくなる状態のことであり、そのため膵臓は同じ働きをするためにますます多くのインスリンを分泌し続けなければならなくなります。., 、または高トリグリセリド血症では、リポタンパク質の血管内リモデリングにより、コレステロールが比較的枯渇した小型で緻密なLDL粒子（small, dense LDL）が形成されます。このような個人では、100 mg/dLという「正常な」LDL-C値が、同じ質量のコレステロールを運ぶためにより多くの粒子が必要とされるため、著しく上昇したApoB数を隠している可能性があります。逆に、大きくてコレステロールが豊富なLDL粒子を持つ個人は、高いLDL-Cを示す一方でApoBは比較的低く、これは総粒子負荷が低いことを表しています。.

核磁気共鳴（NMR）分光法は、直接測定を可能にすることで、この理解をさらに洗練させてきた LDL粒子数LDL particle number counts how many LDL particles are circulating, rather than how much cholesterol they contain. （LDL-P）とサイズ。大規模なデータの 前向きコホート前向きコホート研究は、健康な人々を登録し、その特徴を記録し、その後何が起こるかを待って観察する。., 、その中には AMORIS研究AMORIS（Apolipoprotein MOrtality RISk）研究は、アポBおよびその他の脂質分画を測定した大規模なスウェーデンの前向きコホートであり、アポBが、特に両者の測定値に乖離がある場合において、LDL-Cよりも心血管イベントの強力な予測因子であることを示しました。., EPIC-Norfolkコホート、 UKバイオバンクUK Biobank holds detailed genetic, lifestyle, and health data on half a million British volunteers, linked to their medical records., 女性健康研究（Women's Health Study）などの研究が一貫して示しているように、ApoBとLDL-Cが不一致である場合、心血管リスクはLDL-Cの量ではなく、ApoBの数（粒子数）に連動します。.^[1] 例えば、不調和に高値を示すApoBグループ（低LDL-C、高ApoB）の個人は、以下のリスクが有意に増加することを示しています 主要心血管イベント主要心血管イベント、またはMACEとは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中など、研究においてまとめて集計される有害な転帰のグループのことである。. （MACE）は、一致したレベルの患者と比較して、.^[4]

表1： LDL-C/ApoB不一致A clinical pattern in which a patient's measured LDL cholesterol mass appears acceptable while the ApoB particle count is elevated, indicating more atherogenic particles than the cholesterol number alone would suggest; common in metabolic syndrome and hypertriglyceridemia. およびMACEのリスク — UKバイオバンク（n = 375,544）

不一致カテゴリ	MACEのリスク（ハザード比ハザード比は、2つのグループでイベントが起こる速さを比較するものです。比率が0.75の場合、治療群でのイベント発生率が4分の一減少し、対照群の4分の3であったことを意味します。.)	VLDLによる仲介トリグリセリドトリグリセリド（中性脂肪）は、血液中および体内の蓄積脂肪の主要な形態です。.	臨床的解釈
コンコーダント（LDL-CおよびApoB）	1.0 (指示対象)	該当なし	標準的リスク評価
不調和に高値のアポB	1.11 [1.06–1.15]	25.5%（VLDL）、26.6%（TG）	LDL-Cにより過小評価されたリスク
不調和なほど低いApoB	0.87 [0.83–0.93]	該当なし	LDL-Cによるリスクの過大評価

UKバイオバンクNMRサブスタディ.^[4]

UKバイオバンクの解析において、アポBが不釣り合いに高値を示す個人におけるリスク上昇は、VLDL粒子およびトリグリセリドの上昇によって部分的に媒介されており、これらはLDL-Cのみに注目している場合には見落とされがちである。.^[4] これらの知見は、特に以下における、より包括的なリスクマーカーとしてのApoBの有用性を裏付けるものである： 一次予防一次予防とは、これまでに心臓発作や脳卒中を起こしたことのない人に対して治療を行い、最初の発作を防ぐことです。. 従来の脂質検査では代謝機能障害を有する高リスクの個人を特定できない可能性がある場合において.

第2節：脂質仮説に異議を唱えるために用いられた集団：アノマリーの調停

脂質仮説に対する異端的な批判は、心血管疾患の負担がそれに見合って高くないにもかかわらず、高脂肪摂取や高コレステロール値を示すように見える「異常な」集団に依存することがよくある。しかし、一次文献や剖検データを用いたメカニズムの再検討により、これらの異常値は質の低いデータによる人工産物であるか、あるいは多くの場合、正しく評価されれば脂質仮説を強く裏付ける証拠を提供することが示される。.

1. イヌイットと北極圏の人口：免疫という神話

「“イヌイットのパラドックスThe Inuit Paradox was the widely cited but now largely discredited claim that Greenland Inuit populations had exceptionally low rates of ischemic heart disease despite a high-fat diet rich in marine mammals; subsequent analyses showed the low rates were artifacts of mortality misclassification, shorter lifespans, and high infectious disease burden rather than genuine cardiac protection.”はバンとダイアバーグによって広められ、彼らはグリーンランドのエスキモーの罹患率が異常に低いことを示唆した 虚血性心疾患A condition in which reduced blood supply to the heart muscle, usually from coronary artery atherosclerosis, causes symptoms such as angina or myocardial infarction. (虚血性心疾患) 海洋哺乳類が豊富な高脂肪食にもかかわらず。.^[7] これはオメガ3多価不飽和脂肪酸の多量摂取に起因すると考えられており、オメガ3脂肪酸が抗血栓作用の防御壁を提供すると仮説が立てられた。.^[9]

しかし、イヌキの間における虚血性心疾患（IHD）の低さを示す科学的証拠は非常に脆弱であり、信頼性の低い死亡統計に基づいている。グリーンランドおよびアラスカの健康データの再評価により、いくつかの重大な歪みが浮き彫りになった。第一に、グリーンランドの初期の死亡記録は著しい誤分類に悩まされており、心血管疾患による死亡のかなりの割合が、以下のような「ゴミコード（不正確な死因コード）」に分類されていた： 心不全心不全とは、心臓が体の要求を満たすのに十分なほど血液を送り出せない状態を指します。心不全という名前は誤解を招きやすいですが、心臓が停止したという意味ではありません。. あるいは虚血性心疾患（IHD）ではなく原因不明の心疾患である可能性が高い。標準化されたアルゴリズムをこの過去のデータに適用すると、グリーンランドとデンマークの間のIHD死亡率の差は著しく縮小する。.

検視データは最も決定的な反論を提供する。アラスカとカナダにおける1960年代および1970年代の研究により、動脈硬化と 心筋梗塞詳しい項目については心臓発作をご覧ください。. イヌの間にも存在し、決して珍しくなかった。.^[8] さらに、標準化された手法を用いたアラスカ先住民族集団に関する現代の研究では 裁定判定とは、試験における報告された各イベントを独立した委員会が検証し、患者がどちらの治療を受けたかを知ることなく、実際に何が起こったかを決定するプロセスです。. CHDの高い発症率を示し、 脳卒中脳卒中は、脳の一部への血流が詰まりまたは出血によって止まるときに起こります。., リスクはLDL-CおよびApoBと明確に相関している。.^[9] 歴史的コホートにおける見かけ上の「低リスク」は、平均寿命が短く、感染症や不慮の事故の有病率が高かったことによっても交絡されており、そのため多くの人が臨床的ASCVDを発症するまで生存できなかったのである。.^[8]

2. チマネ族とハッザ族：実践される閾値モデル

その チマネThe Tsimane are an indigenous forager-horticulturalist population of the Bolivian Amazon whose traditional lifestyle—characterized by high physical activity and low average LDL cholesterol of around 91 mg/dL—is associated with markedly low rates of coronary calcification, with 85 percent of adults over 40 showing no detectable coronary calcium. ボリビアのアマゾンの採集・園芸民は、その有病率が最も低いことが記録されている 冠動脈疾患冠状動脈疾患は、心筋に栄養を送る動脈にプラークが蓄積する病気です。. これまでに記録されたいかなる集団よりも.^[11] これは組織的なものだと主張するために一部の者によって利用されてきた 炎症炎症は、怪我や侵入物とみなしたものに対する免疫システムの反応です。これにより腫れや熱、そして浄化細胞がもたらされます。. 慢性的な寄生虫負荷のためにチマネ族の間で高い――は、動脈硬化の主たる要因ではない。.

メカニズム的レビューは、シマネ族のデータを脂質モデルと完全に調和させている。シマネ族は生涯の平均LDL-Cを約70 mg/dLに維持しており、平均 血圧血圧とは、血液が動脈の壁を押す力ののことです。120/80のように2つの数字で表されます。上の数字は心臓が収縮するときの圧力で、下の数字は弛緩するときの圧力です。. 104/64 mmHg.^[11] この集団では、成人85%人が 冠動脈石灰化（CAC）冠動脈カルシウムは、冠動脈壁における石灰化プラークの沈着の測定値であり、CTスキャンで定量化されアガトストン・スコアとして表されます。スコアが高いほど、累積プラーク負荷が大きいことを示し、将来の心血管イベントを予測します。. 70代や80代になってもスコアはゼロです。.^[11] 脂質仮説に矛盾するどころか、チマネ族は「“しきい値モデルThe threshold model of atherosclerosis proposes that plaque formation requires a sufficient concentration of atherogenic lipoproteins sustained over time; populations such as the Tsimane, who maintain very low lifetime LDL-C levels, demonstrate that even high systemic inflammation does not initiate significant atherosclerosis when the lipoprotein burden stays below this critical threshold.”」疾患について：アテローム性動脈硬化症では、プラークの形成を開始・促進するために、長期間にわたり十分な濃度のアテローム誘発性リポタンパク質が存在することが必要である。 チマネ族は生涯を通じてLDL-Cレベルを臨界閾値をはるかに下回る水準に維持しているため、全身性の炎症レベルが高い（人口の51%でhs-CRPが3.0 mg/Lを超える）にもかかわらず、彼らの動脈には比較的プラークが見られない。.^[11] この発見は、炎症ではなくアポB粒子負荷こそが動脈硬化のプロセスの主たる引き金であるという、強力な証拠を構成する。.

3. 家族性高コレステロール血症と「健康な生存者」の議論

ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症Heterozygous familial hypercholesterolemia is the more common inherited form of severely elevated LDL cholesterol, affecting roughly 1 in 311 people, in which one copy of the LDL receptor gene is defective; without treatment it carries an approximately 13-fold increased risk of coronary heart disease and causes heart attacks in about 50% of affected men by age 50. 生涯にわたり極端なLDL-C値（通常190 mg/dL超）に曝露される結果となり、未治療の場合、若年性冠動脈疾患（CAD）のリスクが20倍に増加します。.^[15] 懐疑派は、薬物療法なしで80代まで生存するFH（家族性高コレステロール血症）ヘテロ接合体を、LDL-Cが（動脈硬化の）原因ではないことの証拠として指摘している。.

FHにおける「健康な生存者」の存在は、主に3つのメカニズムによって説明されます。

• 選択バイアス：初期の臨床コホートは、しばしば次のような方法で特定されていた： 家族の歴史Family history means whether your close relatives developed heart disease, and how young they were when it happened. 早期イベントを発症した一方、イベントのない患者は未診断のままであった。網羅的スクリーニングにより、現在では未治療のFH患者の大部分が早期に心血管イベントを発症することが示されている。.
• 防御的遺伝子修飾子： 一部のFH保有者は、以下において稀な機能喪失バリアントを有しています PCSK9PCSK9 is a protein made by your liver that destroys the docking ports your liver uses to pull cholesterol out of your blood. ApoB値を大幅に低下させる、または改善する遺伝子またはその他の修飾因子 LDL受容体LDL受容体は、肝細胞の表面にあるドッキングポートであり、血液中からLDL粒子を捕捉して取り込み、分解する。. リサイクルし、実質的にそのリスクをFH（家族性高コレステロール血症）を持たない人のリスクと同等レベルにする。.^[19]
• リスク要因危険因子とは、高コレステロール粒子、高血圧、喫煙、糖尿病、家族歴など、病気にかかる可能性を高めるものです。. 乗数：生存者は、以下のような他のリスク要因がないことがよくあります。 喫煙喫煙は血管の内壁を傷つけ、血圧を上げ、血液を凝固しやすくし、プラークの成長を早めます。. または 高血圧Hypertension is the medical term for high blood pressure., 、そうでなければ動脈壁におけるApoB粒子のトラップがさらに促進されるところである。.

メンデルランダム化Mendelian randomization is a clever research method that uses the genes people were born with as a natural experiment. 研究と初期の劇的な成功 スタチンスタチンは、肝臓がコレステロールを作るのに使う酵素の働きを遅らせます。肝臓は血液中からより多くのコレステロールを取り除くことでこれに反応し、そこに真の利益があります。. FH小児における治療は、この集団における脂質の因果関係をさらに裏付けるものである。.^[15,17]

4. フレンチ・パラドックス：時間的錯覚

「“フレンチ・パラドックスThe French Paradox is the observation that France had relatively low coronary heart disease mortality in the 1980s and 1990s despite high saturated fat consumption; analyses have attributed this apparent paradox to a time-lag in France's adoption of high-fat diets compared with other Western nations, systematic under-certification of CHD deaths by French physicians, and the cumulative nature of a…”—冠動脈性心疾患の発症率が低いにもかかわらず、高 飽和脂肪酸飽和脂肪酸は、バター、赤身肉の脂肪、ココナッツオイル、パーム油など、室温で固体のままでいる種類の脂肪です。. 摂取 — は、脂質・心臓仮説に対する反論として1990年代に大きく普及しました。.^[23] しかし、Law and Wald（1999）をはじめとする研究者らによる詳細な分析により、このパラドックスは過少報告と食習慣の移行における「タイムラグ」の組み合わせであることが実質的に解明された。.

フランスにおける動物性脂肪の消費とそれに伴う血中コレステロール値の上昇は、イギリスやアメリカよりも数十年遅れて、1960年代後半から1970年代になってようやく西欧の標準に達した。.^[25] 動脈硬化症は数十年間にわたる曝露の結果として蓄積する疾患であるため、1980年代および1990年代のフランスの死亡率は、20世紀中葉のより低い血中脂質レベルを反映していた。.^[25] さらに、MONICAプロジェクトからの標準化されたデータによると、フランスの医師は歴史的に、死亡診断書に冠動脈疾患（CHD）と記載する確率が低く、しばしば他の心疾患のコードを使用していた。フランス人口の高脂血症への曝露時間が長くなるにつれて、フランスのCHD死亡率は予測通り脂質モデルと一致するようになった。.

5. リーン・マス・ハイパーレスポンダー（LMHR）：新たな課題

「“リーン・マス・ハイパー・レスポンダーA lean mass hyper-responder is someone lean and athletic whose LDL cholesterol rises enormously on a low-carbohydrate diet — sometimes to levels normally seen only in inherited disorders.”（LMHR）表現型は、痩せ型の個人における ケトジェニックダイエットA ketogenic diet is very low in carbohydrates and very high in fat, which pushes the body to burn fat and make ketones for fuel. HDL-Cが高くトリグリセリドが低い状態を維持しながら、しばしば200 mg/dLを超えるような極端なLDL-Cの急上昇を経験する.^[27] 懐疑派は、これらの個人は代謝的に健康であるためリスクが低いと主張している。.

その ケトCTAKETO-CTA is a study that used coronary CT angiography to assess plaque burden in individuals on ketogenic diets with markedly elevated LDL-C, finding that despite a high prevalence of zero CAC scores, non-calcified (soft) plaque volume increased approximately 42% over one year. このパイロット研究では、高解像度の画像を用いて、LMHRの患者100名を12か月間にわたり追跡調査した。 冠動脈CTアンギオグラフィー冠動脈CTアンギオグラフィー（CCTA）は、静脈に造影剤を入れて行うCT検査であり、心臓の動脈の詳細な画像を作成します。..^[27] 本研究では、1年間のプラークの進行は緩慢であり、その短い期間内においてはApoBによって予測されなかったことが明らかになったが、これは、健康な人において測定可能なプラークとして現れるまでに通常何十年もかかるという動脈硬化の生物学的特性と一致している。極めて重要なことに、ベースラインの プラーク負荷プラーク負荷とは、単に最も状態の悪い一箇所だけでなく、動脈全体に存在するプラークの総量のことです。. 進行を予測し、既存の動脈硬化を有する人はケトジェニック状態にかかわらず高脂血症に対して脆弱なままであることを示唆した。.^[27] 本コホートにおける脂質仮説の反証には、プラーク形成を伴わないこのようなLDLコレステロール値への生涯にわたる曝露が必要となるが、現在のデータではまだその条件を満たしていない。.

6. HDLのパラドックスとCETP阻害薬の失敗

HDL-Cを上昇させることによる心血管リスク低減の複数の治験の失敗――具体的には CETPCETP is a protein that swaps cholesterol and triglycerides between HDL and the harmful ApoB particles. 阻害薬の試験（トルセトラピブ、ダルセトラピブ）および ナイアシンナイアシンはビタミンB3であり、非常におおむね高用量ではLDLを低下させ、HDLを上昇させます。. 試験（HPS2-THRIVE、AIM-HIGH）は、脂質仮説が根本的に欠陥のあるものであると主張するために利用されてきた。.^[31,32,33]

実際のところ、これらの失敗はアポBを中心とする脂質仮説を裏付けるものである。これらは、HDL-Cがリスクの「原因（メイカー）」ではなく「指標（マーカー）」であり、低トリグリセリド値と良好な状態を示す代理指標であることを示している 代謝の健康Metabolic health describes how well your body handles blood sugar, blood pressure, fats, and body fat storage. 因果的な治療標的というよりむしろ。逆に、首尾よく低下させるすべての治療法は アポB含有リポ蛋白リポタンパク質（LDL、IDL、VLDLおよびそれらの残渣を含む）は、それぞれ表面に1分子のアポリポタンパク質Bを結合している。各粒子が動脈壁に捕捉される可能性があるため、コレステロールの質量そのものではなく、粒子数がアテローム性動脈硬化症の主要な要因となっている。. — スタチン、, エゼチミブEzetimibe is a pill that blocks your intestines from absorbing cholesterol., PCSK9阻害薬A PCSK9 inhibitor is a medicine that blocks that cholesterol-destroying protein, leaving more docking ports available to clear particles from the blood., インクリシランInclisiran is a cholesterol-lowering injection given just twice a year after the first two doses., ベムペド酸Bempedoic acid is a cholesterol-lowering pill that works in the liver, at a point just before where statins act. ―作用機序にかかわらず、心血管リスクの比例的な低下をもたらす。.^[35]

第3節 — メンデルランダム化と因果推論：遺伝学的証明

メンデルの ランダム化無作為化とは、臨床試験の参加者を偶然によって治療群または対照群に割り当てるプロセスであり、既知および未知の交絡因子が均等に分散されることを保証するものです。しかし、PREDIMEDの研究で監査人が発見したように、無作為化が失敗した場合、両群間には治療効果の見かけを歪めるような違いが生じる可能性があります。. （MR）は帰化者として 無作為化比較試験ランダム化比較試験では、人々を完全な偶然によって治療群または比較群に割り付け、その後両群を追跡調査します。., 受胎時の遺伝子対立遺伝子のランダムな割り当てを利用して、曝露が生涯に及ぼす影響を研究する。遺伝的変異はライフスタイルや疾患の有無の影響を受けないため、メンデルランダム化（MR）は 交絡Confounding is when a hidden third factor makes two unrelated things look connected. そして 逆因果関係Reverse causation is when the arrow points the other way — the illness caused the exposure rather than the exposure causing the illness. 観察研究を制限する.

遺伝的経路を通じた因果関係の確立

メンデルランダム化研究により、LDL-CおよびApoBがASCVDと因果関係にあることが明確に証明されている。最も強力な証拠は、以下の3つの遺伝子座から得られている：

• PCSK9バリアント： の機能喪失変異により生涯にわたり低LDL-C値を示す個人 PCSK9 この遺伝子では、LDL-Cが38.7 mg/dL低下するごとに、CHDリスクが約54%低下することが示されており、これは短期のスタチン試験で認められた効果をはるかに上回るものである。.^[1,2]
• NPC1L1NPC1L1 is the transporter in your intestine that absorbs cholesterol from food and bile. Ezetimibe blocks it. バリエーション エゼチミブの作用を模倣する遺伝子変異は、LDL-C低下の程度に比例して冠動脈性心疾患（CHD）リスクの一貫した低下を示し、スタチン以外の脂質低下療法に対する遺伝学的妥当性を提供する。.^[41]
• LPA遺伝子座 MRデータは、遺伝的に上昇したLp(a)がASCVDおよび石灰化の独立した因果的危険因子であることを裏付けている 大動脈弁The aortic valve is the one-way gate between the heart's main pumping chamber and the aorta. 狭窄狭窄とは閉塞のことであり、通常は70%の閉塞といったようにパーセンテージで表されます。., LDLとは異なる、第2のアポBを介した因果経路を確立する。.^[3]

表2：メンデルランダム化 vs. ランダム化 臨床試験臨床試験とは、研究者が一方のグループに治療法を施し、もう一方のグループにはプラセボ（偽薬）または標準治療を施して、その結果を比較する研究のことです。. — LDL-C 38.7 mg/dL 低下あたりの冠動脈心疾患（CHD）リスク低減

LDL低下メカニズム	MR試算（生涯）	RCT推定値（5年間）	期間の差
HMGCRHMGCR is the gene for HMG-CoA reductase, the enzyme that performs the rate-limiting step in making cholesterol. It is the exact target of every statin. スタチンの目標値	~54.5%	~22%	ライフタイム vs. 5年
PCSK9（エボロクマブEvolocumab is an injectable cholesterol medicine in the PCSK9 inhibitor family, usually given every two to four weeks. ターゲット	~54.5%	~15%（追跡期間2.2年）	生涯 vs. 2.2年
NPC1L1（エゼチミブ標的）	~54.5%	~15%（アドオンとして）	終身 vs. 7年

Ferenceら（2012, 2017）およびCTTメタ分析から統合されたデータ。.^[1,2]

MR研究でRCTと比較して3倍大きなベネフィットが観察されたことは、以下の重要性を強調している： 累積暴露Cumulative exposure is the total amount of harmful cholesterol particles your arteries have been soaked in across your entire life — how high, multiplied by how long.. アテローム性動脈硬化は、「リポタンパク質・年」（曝露量×時間）の結果である。若年期に脂質を低下させればアテローム性動脈硬化のプロセスそのものの開始を防ぐことができるのに対し、60代で治療を開始することは既存のプラークに対する損害管理にすぎない。これらのMR（メンデルランダム化）データは、倫理的に実施不可能な数十年に及ぶランダム化試験を除けば、最強の因果関係の証拠を示すものである。.

セクション4 — スタチンおよびPCSK9阻害薬の治験エビデンス：批判的統合

脂質異常症治療に関するランダム化比較試験（RCT）のエビデンス基盤は、医学界において最も広範なものの一つである。コレステロール・トリートメント・トライアリスト（CTT）コラボレーション メタ分析メタアナリシスは、多数の個別研究の結果を統計的に統合して1つの全体的な推定値を算出します。. 17万人以上の参加者を対象とした26件以上の臨床試験の結果、22%が示された。 相対リスク相対リスクは2つのグループを比較するもので、このグループの心臓発作の発生率は、あのグループよりも30パーセント低かった。. LDL-Cの38.7 mg/dL（1 mmol/L）低下ごとのMACEの減少。この結果は、性別、年齢、ベースラインのLDL-C、および既存の心血管疾患の有無を含むすべてのサブグループにおいて一貫していた。.^[35]

多面発現論証の反論

スタチンがLDL-C低下とは無関係に、抗炎症作用やその他の「多面的（多面発現的）」なメカニズムを介して心血管イベントを減少させるという、一般的な異端の議論がある。これは、そのベネフィットが脂質低下そのものに起因するとは言えないことを示唆している。この議論は、非スタチンの臨床試験がCTT回帰直線と一致していることによって反証される：

• IMPROVE-ITIMPROVE-IT added ezetimibe to a statin after a heart attack, testing whether lowering LDL by a non-statin mechanism would help.: 18,144例の患者においてシンバスタチンにエゼチミブを追加投与した場合 急性冠症候群急性冠症候群（ACS）は、プラークの突然の破綻やびらんによって引き起こされる、不安定狭心症から完全な心筋梗塞に至るまで、心臓への血流が急激に低下する状態全般を指す包括的な用語です。. エゼチミブはNPC1L1を介した小腸でのコレステロール吸収阻害という全く異なる作用機序を持つにもかかわらず、CTTの回帰線上に正確に一致する心血管イベントのさらなる減少をもたらした。エゼチミブには意味のある抗炎症作用はない。そのベネフィットは、達成されたLDL-Cの低下に純粋に比例するものであった。.^[38]
• フーリエFOURIER tested evolocumab, a PCSK9 inhibitor, in patients who already had cardiovascular disease and were on statins. そして オデッセイODYSSEY OUTCOMES tested alirocumab in patients recovering from a recent heart attack. 成果 PCSK9阻害薬のエボロクマブおよび アリロクマブプラルエントとして販売されているアリロクマブは、PCSK9を阻害する注射用抗体であり、2〜4週間ごとに投与される。. 最大限に用量調整された（または最大用量の）治療薬ですでに治療を受けている患者においてさえ、達成された絶対的なLDL-C低下量に比例してMACEが減少した 高強度スタチン高強度のスタチンとは、LDLコレステロールを50%以上減少させることが期待される投与量であり、実際にはアトルバスタチンやロスバスタチンの高用量がこれに該当する。. セラピー — すでに炎症マーカーが抑制されていた患者たち。.^[36,37]
• フーリエールThe open-label extension of the FOURIER trial, which tracked patients treated with evolocumab for seven or more years and found sustained cognitive stability even among those maintaining LDL-C below 20 mg/dL.: 長期オープンラベル延長試験のデータにより、超低LDL-C値（20 mg/dL未満）における継続的な漸進的リスク低減が示され、有害な安全性イベントの増加は見られず、「低ければ低いほどよい」というパラダイムが確認され、治療上の限界効果（フロア効果）の存在が否定されたか、または JカーブA J-curve describes a pattern where risk is higher at both very high and very low values of something, with a sweet spot in the middle. Plotted on a graph it looks like the letter J..^[47]

批判派は、通常2〜3パーセントポイントという数値を引き合いに出し、その効果は「絶対的な観点からは控えめである」と主張している。 絶対リスク絶対リスクとは、何かが自分に起こる実際の確率であり、パーセンテージで表されます。今後10年間の心臓発作の絶対リスクが12パーセントである場合、それはあなたと似た人100人のうち約12人が発作を起こすことを意味します。. 中央値2.2〜5年の治験で観察された減少。この批判は動脈硬化性疾患の統計的性質を誤解している。同一の単位あたりのLDL-C減少が生涯にわたり（40歳開始で）モデル化された場合、絶対的ベネフィットは1桁大きくなり、まさにメンデルランダム化データが確認している通りである。治験レベルでの控えめな絶対リスク減少は、すでに動脈硬化のプロセスが始まって何十年も経過した中高年集団における、短い追跡期間に起因する予測可能な人工産物（アーティファクト）である。.

第5節 — 業界による干渉と意図的な懐疑主義：歴史的記録

5.1 砂糖研究財団とプロジェクト226

内部業界文書の歴史的分析により、 砂糖研究財団The Sugar Research Foundation was a mid-20th century industry group funded by sugar manufacturers that commissioned and published research — including the 1960s initiative known as Project 226 — specifically designed to shift scientific and public attention away from dietary sugar and toward dietary fat as the primary dietary cause of cardiovascular disease. (SRF)は、米国人が低脂肪食を取り入れればショ糖の消費量が大幅に増加することを、早くも1950年代に認識していた。1965年、SRFはハーバード大学の栄養学者であるD・マーク・ヘグステッドとフレドリック・ステアが執筆した文献レビューである「プロジェクト226」に資金を提供した。このプロジェクトは、冠動脈性心疾患（CHD）の引き金としてのショ糖の責任を免除し、すべての非難を食事の脂肪とコレステロールに集中させるよう意図的に設計されていた。.^[48] 関与した科学者たちは、2016年のドル換算で約$50,000に相当する報酬を受け取り、SRFが草案を審査し、掲載する文献を選定することを認めた。.^[48] これにより、砂糖に対する科学的合意の形成は数十年にわたって遅らされ、「脂肪対砂糖」という誤った二項対立が生まれた。異端視される人物たちは今日でもこの対立を利用し、脂質仮説は「嘘に基づいて作られた」と主張している。これは、食事性脂肪に関する議論と、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）におけるリポタンパク質の因果関係という全く別の問題を混同させる、レトリックによるミスディレクションである。.

5.2 卵、乳製品、食肉産業の資金提供パターン

のパターン 業界資金Financial sponsorship of scientific research by commercial entities with a stake in the outcome; studies funded by industry have been shown to be more likely to report results favorable to the sponsor's product, introducing systematic bias into health evidence. 栄養科学への影響は現在も続いている。2010年から2019年の間に、卵と血中コレステロールに関する60%件の研究が、卵業界の資金提供を受けて実施された。.^[54] これらの研究のうち86%件は、実際に卵がLDL-Cを上昇させることを明らかにした一方で、その半数は、自らの結果と矛盾する結論を報告していた。例えば、LDL-Cの上昇は「臨床的に有意ではない」とか、HDL-Cの変化によって相殺されたなどと主張していたのである。.^[54]

酪肉業界は資金を提供してきた システマティックレビューシステマティックレビューは、事前に宣言された方法を用いてある問いに関するすべての研究を検索し、一貫した基準によってそれらを評価する。. —中でもに掲載されたNutriRECSシリーズは 内科学会誌 —を利用した 等級GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) is a widely used framework for rating the certainty of evidence behind a clinical finding, classifying it as high, moderate, low, or very low based on factors such as study design, risk of bias, consistency, directness, and precision of results. コホート研究に基づくすべての栄養学的エビデンスを「確実性が低い」と分類する方法論“^[57] 手法上の理由から（長期的な食事に関するランダム化比較試験は実現可能性が低い）、理論的には正当化できるものの、このアプローチは、一貫して再現されているリスクの兆候を退け、現在の肉食中心の食生活の継続を正当化するのに十分な不確実性を意図的に生み出すために実用されている。乳製品業界からの資金提供と心血管研究の結果との関連性を調査したシステマティック・レビューでは、業界から資金提供を受けた研究は、乳製品に関して中立的または好ましい結果を報告する可能性が有意に高いことが判明した。.^[60]

第6章 — コレステロール否認の商業エコシステム：高タンパク、ケトジェニック、パレオダイエット産業

前述の食品コモディティ産業に加え、LDL-CおよびApoBの動脈硬化形成上の意義を否定することから直接的な経済的利益を得る、明確かつ高度に組織化された商業的エコシステムが出現している。このエコシステムは、ベストセラーの一般向け書籍、D2C（消費者直接販売）の食肉・サプリメント企業、有料のインフルエンサープログラム、ポッドキャスト帝国、そして科学的議論の構造を利用しながらその方法的要件を体系的に踏みにじる少数の臨床医上がりの起業家にまで及んでいる。このエコシステムの財務構造を理解することは、その科学的主張の信頼性を評価する上で不可欠である。.

6.1 コア・コマーシャル・ロジック

中心的な経済の現実は単純である。飽和脂肪酸とコレステロールを制限する食事ガイドラインは、直接的に以下の市場を縮小させる。 赤身肉Red meat includes beef, pork, and lamb., 、加工肉、高脂肪の乳製品、および高タンパク質サプリメント産業。(a)飽和脂肪酸と 食事性コレステロール食事性コレステロールとは、卵、エビ、レバー、その他の動物性食品に含まれるコレステロールのことです。. (b) LDLコレステロールはASCVDの有意味な原因リスク因子ではなく、(c) 高タンパク質・動物性脂肪ベースの食生活は進化の観点から最適であるという主張を通じて、これらの商業的利益は、売上を拡大させると同時に、科学的反対意見を組織的腐敗と解釈するイデオロギー的にコミットした消費者のコミュニティを育成している。その結果得られるものは、経験的反駁に対して極めて強靭な、自己強化的な商業・イデオロギー的マシーンである。.

6.2 ケトジェニックおよびカーニボア食産業

The ketogenic and carnivore diet movement has produced a multi-hundred-million-dollar commercial ecosystem. Leading figures in this space — including Dave Feldman (creator of the LMHR concept), Paul Saladino (“CarnivoreMD”), Shawn Baker, Georgia Ede, and Ken Berry — simultaneously conduct or cite clinical research questioning LDL-C’s importance and operate businesses selling direct-to-consumer beef products, animal organ supplements, electrolyte formulas, online coaching subscriptions, and book publishing rights. Feldman’s “Citizen Science Foundation” and associated KETO-CTA study^[27] have received significant attention for their one-year coronary CT data on 除脂肪体重The portion of body weight attributable to muscle, bone, and organs rather than fat; higher lean mass is associated with better metabolic health and is identified in the article as an upstream genetic driver of both VO₂ max and longevity. hyper-responders. As discussed in Section 2.5, these data are preliminary, and their interpretation as exculpatory for high LDL-C is scientifically unjustified at this stage. The undisclosed financial relationships between the researchers and the ketogenic commercial ecosystem represent conflicts of interest that have not received adequate scrutiny in popular discourse.

The ketogenic diet industry’s anti-LDL argument rests on three claims, each of which fails under scrutiny:

• “Metabolic health negates LDL risk”: There is no randomized trial or Mendelian randomization study demonstrating that the presence of low triglycerides or high HDLHDL、すなわち高密度リポタンパク質は、しばしば「善玉コレステロール」と呼ばれる粒子です。組織からコレステロールを回収し、肝臓へ運び戻します。. neutralizes the atherogenic effect of elevated ApoB-particle number. The biological mechanism of subendothelial particle retention does not require metabolic dysfunction — it requires only a sufficient ApoB concentration gradient across the endothelial barrier.
• “The KETO-CTA showed LDL doesn’t predict plaque”: The study found that within-group variation in ApoB did not predict one-year plaque change in a 100-person cohort. This is far weaker than the claim made in popular reporting. The study’s own data showed that baseline plaque burden predicted progression — precisely consistent with the lipid model.
• “Ancestral humans ate high-fat diets without heart disease”: Autopsy data from mummified remains of ancient Egyptians, Peruvians, Puebloans, and Unangan individuals have documented atherosclerosis across multiple hunter-gatherer and agricultural populations — directly contradicting the “ancestral immunity” narrative promoted by Paleo and carnivore advocates.

6.3 The Paleolithic Diet Industry

The Paleo movement — commercialized through the work of Loren Cordain (whose books and related brand generate millions annually), Robb Wolf (Paleo Solution, NovOS supplement company), Mark Sisson (Primal Blueprint, Primal Kitchen brand acquired by Kraft Heinz), and Chris Kresser (Kresser Institute functional medicine training program) — has built substantial revenue streams through cookbooks, certification programs, supplement sales, and online subscription services. While the Paleo framework has contributed useful public health messaging around ultra-processed food avoidance, the industry has concurrently promoted a secondary narrative that is scientifically unfounded: that ancestral humans had uniformly low ASCVD burden and that high red meat and saturated fat consumption is therefore cardiovascular-neutral.

This narrative is contradicted by several lines of evidence. Hladik et al. and Thompson et al., examining CT imaging of mummified remains from four geographically and dietarily diverse ancient populations, documented probable or definite atherosclerosis in 47 of 137 mummies (34%), including in hunter-gatherer populations with no access to modern processed foods. The Paleo industry’s selective presentation of ancestral cardiovascular data to support high red-meat consumption constitutes motivated reasoning directly analogous to the food industry funding practices documented in Section 5.

6.4 The High-Protein Supplement Industry

The animal-derived protein supplement industry — encompassing whey protein, カゼインThe dominant protein in cow's milk, accounting for roughly 80% of its total protein content; rodent studies have shown that casein can promote tumour growth at high intake levels and suppress it at lower levels, findings that have been influential but also contested when extrapolated to other animal proteins., collagen, beef protein isolate, and related products — has financial incentives to promote protein-centric dietary frameworks that emphasize high animal protein consumption and minimize concern about accompanying saturated fat and dietary cholesterol intake. Industry-funded research in this area has been used to advocate protein intakes well above established guidelines (often 1.6–2.4 g/kg/day or higher) while arguing that the associated increases in saturated fat intake are either metabolically irrelevant or actively beneficial due to effects on LDL particle size.

The LDL particle size argument — that large, “fluffy” LDL particles are benign even when elevated — has been formally examined and rejected in the scientific literature. Mendelian randomization studies using genetic instruments that specifically alter LDL particle size without changing LDL-C demonstrate that it is LDL particle number (i.e., ApoB) rather than size that mediates atherogenic risk. Large LDL particles are atherogenic at elevated concentrations; their larger size does not prevent 内皮下貯留Subendothelial retention is the process by which ApoB-containing lipoprotein particles that have crossed the endothelial barrier become electrostatically bound to proteoglycans in the arterial intima and are unable to diffuse back into the bloodstream; it is considered the non-redundant first step in atherosclerosis under the response-to-retention framework..

6.5 Gary Taubes and the Nutrition Science Initiative (NuSI)

Gary Taubes’ books Good Calories, Bad Calories (2007) and The Case Against Sugar (2016) have been enormously influential in establishing the popular narrative that the lipid hypothesis was fraudulently established by institutional suppression of the carbohydrate-insulin model of 肥満肥満とは、健康に影響を及ぼすほど過剰な体脂肪を蓄えている状態を意味します。.. Taubes co-founded the Nutrition Science Initiative (NuSI) with Peter Attia in 2012, raising approximately $40 million from philanthropic donors to fund studies challenging the diet-heart hypothesis. The NuSI-funded studies generally failed to overturn the energy balance model of obesity, and the organization was effectively wound down by 2021. Nevertheless, Taubes’ argument — that Ancel Keys’ Seven Countries Study was cherry-picked and that the entire lipid hypothesis rests on a corrupt foundation — continues to circulate widely in the low-carbohydrate community.

The scientific problem with this framing is that it is entirely backward-looking. Even if one accepts every criticism of Keys’ original epidemiological work, the subsequent 50 years of Mendelian randomization, statin trials, PCSK9 inhibitor trials, and ezetimibe trials represent an entirely independent evidentiary base that did not exist when Keys was working and that conclusively establishes ApoB-particle causality through mechanisms that are immune to the confounding Taubes invokes against observational epidemiology.

6.6 Nina Teicholz and “The Big Fat Surprise”

Nina Teicholz’s 2014 book The Big Fat Surprise and her ongoing advocacy through The Nutrition Coalition constitute the most organized popular challenge to dietary fat guidance in the United States. A detailed fact-checking analysis by the BMJ found that Teicholz’s characterizations of the scientific literature contained multiple inaccuracies in the treatment of the evidence. Her work has been cited extensively by the meat and dairy industries and has been used to lobby for modifications to U.S. Dietary Guidelines. Teicholz’s central methodological error is identical to that of Taubes: she treats the historical epidemiological debate around dietary fat as dispositive for the question of lipoprotein causality in ASCVD, while refusing to engage with Mendelian randomization evidence — which is the most causally rigorous evidence type available — on the grounds that genetic studies are “not the same” as dietary intervention studies. This argument, while technically containing a kernel of truth (genetic LDL lowering and dietary LDL lowering may differ in magnitude), does not address the core point: both operate through the identical biological mechanism of reducing ApoB-particle infiltration of the arterial wall.

Section 7 — Organized Cholesterol Denialism: THINCS, Academic Contrarians, and Supplement Markets

Beyond commercially motivated skepticism, a distinct intellectual tradition of organized cholesterol denialism has emerged, characterized by coordinated advocacy for the position that LDL-C and ApoB have no causal role in ASCVD and, in extreme formulations, that elevated cholesterol may be protective. This movement is frequently cited in popular discourse as representing a legitimate scientific minority view, and it warrants systematic rebuttal.

7.1 The International Network of Cholesterol Skeptics (THINCS)

The International Network of Cholesterol Skeptics (THINCS) was founded by Danish physician Uffe Ravnskov, author of The Cholesterol Myths (2000) and Fat and Cholesterol Are Good for You (2009). THINCS maintains a manifesto — signed by approximately 100 physicians and researchers — asserting that the cholesterol hypothesis is unsupported by evidence, that cholesterol-lowering drugs provide no net benefit, and that high serum cholesterol is neutral or protective, particularly in elderly populations. The THINCS network publishes selectively in lower-tier journals, issues press releases to popular media, and maintains an active web presence that generates significant lay readership.

The principal scientific claims of THINCS fail under rigorous analysis on multiple grounds:

The “J-curve” in elderly populations: Ravnskov, David Diamond, and Malcolm Kendrick cite observational studies showing inverse or U-shaped associations between LDL-C and 全因死亡率全死因死亡とは、心疾患に限らず、あらゆる原因による死亡を意味し、研究が測定できる最も広範で、ごまかしが最も効かない結果です。. in elderly populations as evidence that lower cholesterol is harmful. This argument commits two fundamental errors. First, it relies on reverse 因果関係Causation means one thing actually makes another thing happen. It is different from correlation, which only means two things tend to show up together.: in elderly or chronically ill individuals, low LDL-C is frequently a consequence of liver dysfunction, malignancy, cardiac cachexia, or chronic inflammation — not a cause of mortality. When this confounding is controlled by excluding early deaths (“leave-one-out” analyses) or by using Mendelian randomization, the apparently protective association disappears entirely. Second, all-cause mortality and ASCVD-specific mortality are different endpoints; even if LDL-C were inversely associated with all-cause mortality in frail elderly individuals (which is entirely explicable by reverse causation), this would not bear on the causal relationship between ApoB and ASCVD that operates across a decades-long biological timescale.

“Statins are harmful and their benefits are exaggerated”: Ravnskov, John Abramson, and Kendrick have argued in peer-reviewed publications and popular books that statin benefits are overstated through relative rather than absolute risk framing, and that statins cause widespread muscle damage, cognitive impairment, and metabolic harm. The absolute-versus-relative risk framing argument is a general concern in medical communication and does not address the underlying biology. The cognitive impairment claim was amplified following an FDA label update in 2012 but has not been confirmed in any prospective, blinded, randomized trial. The largest meta-analyses of statin safety data — encompassing hundreds of thousands of patient-years of follow-up — confirm that serious adverse events are uncommon and that statin therapy is well-tolerated in the vast majority of patients.

“The lipid hypothesis was not proven in women”: Some THINCS-affiliated arguments claim that 脂質低下脂質低下とは、食事、薬、あるいはその両方によって、血中のアポBを運ぶ有害な粒子を減らすことを意味します。. has not been shown to reduce cardiovascular events in women. This is directly contradicted by CTT collaborationThe Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration pools the raw data from every major statin trial rather than just comparing published summaries. subgroup analyses, the JUPITER trialThe JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial enrolled individuals with 'normal' LDL-C but elevated hs-CRP and showed that rosuvastatin significantly reduced cardiovascular events in this population, demonstrating that inflammatory risk exists and is clinically significant even when conventional cholesterol metrics appear acc… (ロスバスタチンRosuvastatin, sold as Crestor, is the most potent statin available and stays largely in the liver rather than spreading through the body. in primary prevention, demonstrating consistent benefit in women), and Mendelian randomization data that show proportional ASCVD risk reduction in females across all genetic LDL-lowering instruments.

7.2 The “Cholesterol Is Vital” Non-Sequitur

A rhetorical device common to both THINCS and the high-protein diet community is the invocation of cholesterol’s essential biological functions — steroid hormone synthesis, cell membrane integrity, 胆汁酸胆汁酸は、肝臓でコレステロールから生成され、脂肪の消化を助けるために腸内に放出されます。. production, neuronal function, vitamin D synthesis — to imply that elevated circulating levels of cholesterol-carrying lipoproteins are therefore beneficial or benign. This represents a categorical logical error that Zoë Harcombe deploys with particular frequency on her website and in peer-reviewed correspondence.^[67]

Cholesterol is essential at the cellular level, and intracellular cholesterol biosynthesis is exquisitely regulated by the メバロン酸経路The mevalonate pathway is the multi-step biochemical route by which cells, primarily in the liver, synthesize cholesterol and related molecules; statins and bempedoic acid act at two separate nodes of this pathway to reduce cholesterol production.. The pathological entity in ASCVD is not cholesterol per se but ApoB-containing lipoproteins — macromolecular particles capable of crossing the endothelial barrier and being retained within the 内皮下腔内皮下腔は、動脈の内膜のすぐ下、1層の細胞とその下の筋肉の間にある狭い隙間である。. through interaction with proteoglycans. Neonates and other primates maintain plasma LDL-C in the range of 40–70 mg/dL with entirely normal steroid hormone levels, cell membrane composition, and neurological function, demonstrating that cholesterol’s essential biological functions are fully served at concentrations far below those associated with ASCVD risk in Western populations. The argument that “cholesterol is vital” is thus a biological truism that has no bearing on the pathological effects of elevated plasma ApoB-particle burden.

7.3 The Alternative Medicine and Supplement Industry Interface

The cholesterol denialism ecosystem intersects substantially with the functional medicine and alternative health supplement industries. By characterizing statins as toxic agents whose benefits are systematically overstated by pharmaceutical company-funded research, this ecosystem creates demand for proprietary “natural” alternatives: red yeast riceA dietary supplement made from rice fermented with Monascus purpureus that naturally contains monacolin K, a compound chemically identical to the prescription statin lovastatin; it lowers LDL cholesterol through the same HMG-CoA reductase pathway as pharmaceutical statins., berberine, omega-3 concentrates, CoQ10 products (marketed to address the widely promoted but poorly substantiated claim that statins deplete CoQ10 and cause fatigue), polyphenol extracts, plant ステロールステロールは、同じ4つの環状構造を基盤とするワックス状の分子のグループです。コレステロールは動物が作るものであり、植物は独自のステロールを作り出します。. supplements, and various combination products sold by functional medicine practitioners and direct-to-consumer online pharmacies.

The commercial irony of this position is pointed: red yeast rice contains モナコリンKThe active cholesterol-lowering compound in red yeast rice; it is chemically identical to lovastatin and inhibits HMG-CoA reductase, the same enzyme targeted by prescription statin drugs. — the chemically identical molecule to lovastatin — at pharmacologically active concentrations. The anti-statin argument is therefore not fundamentally about mechanism but about directing revenue from generic pharmaceutical products toward higher-margin proprietary supplements sold outside the regulatory framework that governs prescription drugs. Practitioners promoting this substitution do their patients a disservice on two levels: they deny them a therapy with an extensive, validated safety and efficacy record, and they replace it with a preparation whose monacolin K content varies up to 100-fold between brands and is not subject to pharmacovigilance.

7.4 The “Research Corruption” Meta-Argument and Its Limits

Perhaps the most rhetorically powerful tool in the cholesterol denial ecosystem is the “research corruption” meta-argument: the claim that the entire evidence base for lipid-lowering is compromised by pharmaceutical industry funding of statin trials, regulatory capture of guideline-writing bodies, and financial relationships between academic lipidologists and PCSK9 inhibitor manufacturers. This argument is not entirely without foundation — conflicts of interest in cardiovascular medicine are real and warrant ongoing scrutiny. However, as deployed in the denialist literature, it is used to dismiss entire categories of evidence rather than to improve its quality.

The fundamental problem with the research corruption argument is that it cannot account for the Mendelian randomization evidence, which is entirely independent of pharmaceutical funding, is generated from national biobanks and population registries using publicly available genetic data, and produces results in complete concordance with the trial evidence. The individuals with loss-of-function PCSK9 variants who have 54% lower lifetime CHD risk were not enrolled in a pharmaceutical trial and received no intervention — their protection derives from a genetic variant that was present at conception, before any pharmaceutical company existed to fund research about it. Dismissing this evidence requires a conspiratorial framework that has no foundation in the scientific record.

Section 8 — The Threshold Model and Evolutionary Context

A synthesis of the Tsimane, Hadza, and pre-industrial data into a coherent model suggests that atherosclerosis is not an inevitable consequence of aging but a condition of high-lipoprotein exposure sustained over time.

The Genetic Normative Environment

For most of human evolutionary history, LDL-C levels were likely in the range of 40 to 70 mg/dL — similar to those seen in modern non-human primates and human neonates.^[11] In this range, ApoB particles are present at such a low concentration that their rate of infiltration and subendothelial entrapment is negligible. Subclinical atherosclerosisSubclinical atherosclerosis means plaque is present but has not yet caused any symptoms or events., however, begins early in high-lipoprotein environments. Autopsy data from the ボガルサ心臓研究ボガルサ・ハート・スタディは、ルイジアナ州の町で事故により死亡した子どもや若年成人の動脈を調査した。. そして CARDIACARDIA has followed young adults from their twenties into later life, tracking fitness, cholesterol, blood pressure, and what eventually happened to them. show that aortic 脂肪線条脂肪条斑はアテローム性動脈硬化の最も初期の目に見える段階であり、動脈の内壁のすぐ下にある、コレステロールを含んだ免疫細胞の平らな黄色いしみである。. and fibrous plaques begin forming in the second decade of life and are strongly correlated with LDL-C and VLDL levels measured in childhood.^[69,70] This finding has profound implications: the atherosclerotic clock begins before adulthood, and the cumulative exposure integral — ApoB concentration × time, or “アポB年ApoB-years（アポB年）は、時間経過に伴うアポBの累積曝露量を表す提案中の研究用指標であり、mg/dL・年単位のアポB対年齢曲線の下面積として表されます。これは、単一の測定値よりも直接的に統合された動脈硬化惹起性粒子の負荷をとらえることを目的としていますが、臨床ツールや治療閾値としてはまだ検証されていません。.” — is the primary determinant of eventual clinical risk.

Table 3: Cumulative ApoB Exposure and Plaque Development — The ApoB-Year Model

Population / Context	Lifetime ApoB Target (approx.)	Onset of Raised Fibrous Plaque	Clinical Event Risk
Pre-Industrial (Tsimane)	~50 mg/dL	Rare/absent	Near-zero
Modern Western Average	~90–110 mg/dL	2nd–3rd Decade	High (Age 50+)
Heterozygous FH (untreated)	>150 mg/dL	Childhood	Extreme (Age 30+)

Synthesized from Bogalusa Heart Study, Tsimane cohort data, and FH registry data.^{[11,15,69,70]}

This threshold model predicts that to avoid meaningful atherosclerosis, the lifetime average ApoB should be maintained below approximately 50–60 mg/dL. Once the cumulative ApoB-year exposure exceeds a critical threshold, the burden of subendothelial plaque reaches the point at which 不安定プラーク破裂するリスクが高いプラークが脆弱性プラークであり、その特徴は、薄い線維性皮膜、大きな脂質コア、活発な炎症、そしてしばしば動脈の外側への突出です。. rupture, 血栓症血栓症とは、血管内で血液が固まって血栓ができることです。., and acute coronary events become increasingly probable. The therapeutic implication is that earlier treatment initiation produces disproportionately greater lifetime benefit — consistent with every line of evidence from MR, RCTs, and population data.

Conclusion: The Preponderance of Evidence and Falsification Criteria

The totality of evidence from biochemistry, large prospective cohorts, Mendelian randomization, and randomized controlled trials unequivocally establishes that ApoB-containing lipoproteins are the causal agents of ASCVD.^[1,2] The scientific consensus is not genuinely “uncertain”; rather, uncertainty has been systematically manufactured by a coalition of interests: (1) the sugar and refined 炭水化物炭水化物は、パン、米、パスタ、果物、ジャガイモ、お菓子などの、食べ物に含まれる糖分やデンプンです。. industries, which redirected scientific attention away from sucrose in the 1960s^[48]; (2) the egg, dairy, and meat commodity industries, which continue to fund research designed to minimize the perceived significance of dietary lipid-raising^[54,57,60]; (3) the high-protein, ketogenic, carnivore, and Paleolithic diet commercial ecosystem, which has direct revenue interest in denying the atherogenic role of saturated fat and red meat consumption^[27]; (4) the organized THINCS cholesterol denial network and its associated alternative medicine markets; and (5) a small group of academic contrarians whose arguments consistently avoid engagement with Mendelian randomization evidence — the most causally rigorous data type available.

Falsification Criteria

To scientifically falsify the atherogenic lipoprotein hypothesisThe atherogenic lipoprotein hypothesis is the scientific proposition that apolipoprotein B-containing lipoproteins are the primary causal drivers of atherosclerotic cardiovascular disease, meaning the number of these particles circulating in the blood directly determines the rate of plaque formation in arterial walls., a researcher would need to demonstrate at least one of the following:

• Identify a population with high lifetime ApoB levels (above 100 mg/dL sustained) that does not develop coronary 動脈動脈は、心臓から全身へ血液を送り出す血管です。. calcium or atherosclerosis even in the eighth or ninth decade of life. The LMHR cohort is the only current candidate, but current data span only 12 months in 100 individuals — wholly insufficient to falsify a hypothesis about decades-long biological accumulation.
• Conduct a randomized trial in which a substantial, isolated reduction in ApoB-containing particles fails to produce a proportional reduction in cardiovascular events over a minimum of five years. No such trial has been conducted, and such a trial would face serious ethical barriers given the existing evidence.

To date, every study conducted has further confirmed the model. The preponderance of evidence supports a “lower is better, and lower for longer is best” paradigm, with ApoB serving as the most accurate quantitative metric for the atherogenic particle burden driving disease. The argument that high LDL-C or ApoB is irrelevant to ASCVD is not a scientific minority view competing on equal epistemic footing with the consensus — it is a commercially motivated claim that has failed every rigorous empirical test to which it has been subjected.

参考文献

All references are peer-reviewed journal publications.

1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
2. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-2639. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017
3. Doherty S, Hernandez S, Rikhi R, et al. Lipoprotein(a) as a Causal Risk Factor for Cardiovascular Disease. Curr Cardiovasc Risk Rep. 2025;19(1):8. doi:10.1007/s12170-025-00760-1
4. Du Y, Ding W, Ye Z, et al. Impact of LDL-C and Apolipoprotein B Level Discordance and associated Lipoprotein Particle Alterations on Cardiovascular Outcomes in a large primary prevention population. Eur J Prev Cardiol. Published online November 24, 2025. doi:10.1093/eurjpc/zwaf750
5. Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol. 2016;27(5):473-483. doi:10.1097/MOL.0000000000000330
6. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
7. Bang HO, Dyerberg J, Hjøorne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand. 1976;200(1-2):69-73. doi:10.1111/j.0954-6820.1976.tb08198.x
8. Fodor JG, Helis E, Yazdekhasti N, Vohnout B. “Fishing” for the origins of the “Eskimos and heart disease” story: facts or wishful thinking?. Can J Cardiol. 2014;30(8):864-868. doi:10.1016/j.cjca.2014.04.007
9. Howard BV, Devereux RB, Cole SA, et al. A genetic and epidemiologic study of cardiovascular disease in Alaska natives (GOCADAN): design and methods. Int J Circumpolar Health. 2005;64(3):206-221. doi:10.3402/ijch.v64i3.17985
10. Howard BV, Robbins DC, Sievers ML, et al. LDL cholesterol as a strong predictor of coronary heart disease in diabetic individuals with insulin resistance and low LDL: The Strong Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(3):830-835. doi:10.1161/01.atv.20.3.830
11. Kaplan H, Thompson RC, Trumble BC, et al. Coronary atherosclerosis in indigenous South American Tsimane: a cross-sectional cohort study. Lancet. 2017;389(10080):1730-1739. doi:10.1016/S0140-6736(17)30752-3
12. Gurven M, Kaplan H, Winking J, Finch C, Crimmins EM. Aging and inflammation in two epidemiological worlds. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(2):196-199. doi:10.1093/gerona/63.2.196
13. Thompson RC, Allam AH, Lombardi GP, et al. Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations.
14. Trumble BC, Stieglitz J, Blackwell AD, et al. Apolipoprotein E4 is associated with improved cognitive function in Amazonian forager-horticulturalists with a high parasite burden. FASEB J. 2017;31(4):1508-1515. doi:10.1096/fj.201601084R
15. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90a. doi:10.1093/eurheartj/eht273
16. Defesche JC, Gidding SS, Harada-Shiba M, Hegele RA, Santos RD, Wierzbicki AS. Familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17093. Published 2017 Dec 7. doi:10.1038/nrdp.2017.93
17. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015;36(36):2425-2437. doi:10.1093/eurheartj/ehv157
18. Besseling J, Hovingh GK, Huijgen R, Kastelein JJP, Hutten BA. Statins in Familial Hypercholesterolemia: Consequences for Coronary Artery Disease and All-Cause Mortality. J Am Coll Cardiol. 2016;68(3):252-260. doi:10.1016/j.jacc.2016.04.054
19. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.
20. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJ, O’Connor AM. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2013;34(13):962-971. doi:10.1093/eurheartj/eht015
21. Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ, et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385(9965):341-350. doi:10.1016/S0140-6736(14)61374-X
22. Ibrahim S, Reeskamp LF, de Goeij JN, et al. Beyond early LDL cholesterol lowering to prevent coronary atherosclerosis in familial hypercholesterolaemia. Eur J Prev Cardiol. 2024;31(7):892-900. doi:10.1093/eurjpc/zwae028
23. Law M, Wald N. Why heart disease mortality is low in France: the time lag explanation. BMJ. 1999;318(7196):1471-1476. doi:10.1136/bmj.318.7196.1471
24. Simini B. Serge Renaud: from French paradox to Cretan miracle. Lancet. 2000;355(9197):48. doi:10.1016/S0140-6736(05)71990-5
25. Ferrières J. The French paradox: lessons for other countries. Heart. 2004;90(1):107-111. doi:10.1136/heart.90.1.107
26. GBD 2023 Disease and Injury and Risk Factor Collaborators. Burden of 375 diseases and injuries, risk-attributable burden of 88 risk factors, and healthy life expectancy in 204 countries and territories, including 660 subnational locations, 1990-2023: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2023. Lancet. 2025;406(10513):1873-1922. doi:10.1016/S0140-6736(25)01637-X
27. Norwitz NG, Feldman D, Soto-Mota A, et al. The impact of sustained LDL-C elevation on coronary plaque progression: primary results from the KETO-CTA study. medRxiv. 2026. doi:10.64898/2026.01.15.26343955v1
28. Norwitz NG, Soto-Mota A, Feldman D, Parpos S, Budoff M. Case Report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” Phenotype Presents in the Context of a Low Saturated Fat Carbohydrate-Restricted Diet. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:830325. Published 2022 Apr 14. doi:10.3389/fendo.2022.830325
29. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
30. Packard C, Caslake M, Shepherd J. The role of small, dense low density lipoprotein (LDL): a new look. Int J Cardiol. 2000;74 Suppl 1:S17-S22. doi:10.1016/s0167-5273(99)00107-2
31. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357(21):2109-2122. doi:10.1056/NEJMoa0706628
32. HPS2-THRIVE Collaborative Group, Landray MJ, Haynes R, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-212. doi:10.1056/NEJMoa1300955
33. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;367(22):2089-2099. doi:10.1056/NEJMoa1206797
34. AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267. doi:10.1056/NEJMoa1107579
35. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5
36. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
37. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107. doi:10.1056/NEJMoa1801174
38. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489
39. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207. doi:10.1056/NEJMoa0807646
40. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272. doi:10.1056/NEJMoa054013
41. Ference BA, Majeed F, Penumetcha R, Flack JM, Brook RD. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol. 2015;65(15):1552-1561. doi:10.1016/j.jacc.2015.02.020
42. Burgess S, Ference BA, Staley JR, et al. Association of LPA Variants With Risk of Coronary Disease and the Implications for Lipoprotein(a)-Lowering Therapies: A Mendelian Randomization Analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(7):619-627. doi:10.1001/jamacardio.2018.1470
43. Patel AP, Wang (汪敏先) M, Pirruccello JP, et al. Lp(a) (Lipoprotein[a]) Concentrations and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights From a Large National Biobank. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):465-474. doi:10.1161/ATVBAHA.120.315291
44. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa0902604
45. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, et al. Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C-Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease. JAMA. 2019;321(4):364-373. doi:10.1001/jama.2018.20045
46. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16):1500-1509. doi:10.1056/NEJMoa1500858
47. O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Long-Term Evolocumab in Patients With Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation. 2022;146(15):1109-1119. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620
48. Kearns CE, Schmidt LA, Glantz SA. Sugar Industry and Coronary Heart Disease Research: A Historical Analysis of Internal Industry Documents.
49. Kearns CE, Apollonio D, Glantz SA. Sugar industry sponsorship of germ-free rodent studies linking sucrose to hyperlipidemia and cancer: An historical analysis of internal documents. PLoS Biol. 2017;15(11):e2003460. Published 2017 Nov 21. doi:10.1371/journal.pbio.2003460
50. Nestle M. Food company sponsorship of nutrition research and professional activities: a conflict of interest?. Public Health Nutr. 2001;4(5):1015-1022. doi:10.1079/phn2001253
51. Stuckler D, Nestle M. Big food, food systems, and global health. PLoS Med. 2012;9(6):e1001242. doi:10.1371/journal.pmed.1001242
52. Nestle M. Food Industry Funding of Nutrition Research: The Relevance of History for Current Debates. JAMA Intern Med. 2016;176(11):1685-1686. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5400
53. Moodie R, Stuckler D, Monteiro C, et al. Profits and pandemics: prevention of harmful effects of tobacco, alcohol, and ultra-processed food and drink industries. Lancet. 2013;381(9867):670-679. doi:10.1016/S0140-6736(12)62089-3
54. Barnard ND, Long MB, Ferguson JM, Flores R, Kahleova H. Industry Funding and Cholesterol Research: A Systematic Review. Am J Lifestyle Med. 2019;15(2):165-172. Published 2019 Dec 11. doi:10.1177/1559827619892198
55. Zhong VW, Van Horn L, Cornelis MC, et al. Associations of Dietary Cholesterol or Egg Consumption With Incident Cardiovascular Disease and Mortality. JAMA. 2019;321(11):1081-1095. doi:10.1001/jama.2019.1572
56. Shin JY, Xun P, Nakamura Y, He K. Egg consumption in relation to risk of cardiovascular disease and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2013;98(1):146-159. doi:10.3945/ajcn.112.051318
57. Johnston BC, Zeraatkar D, Han MA, et al. Unprocessed Red Meat and Processed Meat Consumption: Dietary Guideline Recommendations From the Nutritional Recommendations (NutriRECS) Consortium. Ann Intern Med. 2019;171(10):756-764. doi:10.7326/M19-1621
58. Zeraatkar D, Johnston BC, Bartoszko J, et al. Effect of Lower Versus Higher Red Meat Intake on Cardiometabolic and Cancer Outcomes: A Systematic Review of Randomized Trials. Ann Intern Med. 2019;171(10):721-731. doi:10.7326/M19-0622
59. Micha R, Michas G, Mozaffarian D. Unprocessed red and processed meats and risk of coronary artery disease and type 2 diabetes–an updated review of the evidence. Curr Atheroscler Rep. 2012;14(6):515-524. doi:10.1007/s11883-012-0282-8
60. Guo J, Astrup A, Lovegrove JA, Gijsbers L, Givens DI, Soedamah-Muthu SS. Milk and dairy consumption and risk of cardiovascular diseases and all-cause mortality: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol. 2017;32(4):269-287. doi:10.1007/s10654-017-0243-1
61. Willett WC, Ludwig DS. Milk and Health. N Engl J Med. 2020;382(7):644-654. doi:10.1056/NEJMra1903547
62. Satija A, Bhupathiraju SN, Spiegelman D, et al. Healthful and Unhealthful Plant-Based Diets and the Risk of Coronary Heart Disease in U.S. Adults. J Am Coll Cardiol. 2017;70(4):411-422. doi:10.1016/j.jacc.2017.05.047
63. Krauss RM, Blanche PJ, Rawlings RS, Fernstrom HS, Williams PT. Separate effects of reduced carbohydrate intake and weight loss on atherogenic dyslipidemia. Am J Clin Nutr. 2006;83(5):1025-1205. doi:10.1093/ajcn/83.5.1025
64. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB, Krauss RM. Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2010;91(3):535-546. doi:10.3945/ajcn.2009.27725
65. Keys A, Menotti A, Karvonen MJ, et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol. 1986;124(6):903-915. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a114480
66. Menotti A, Puddu PE. How the Seven Countries Study contributed to the definition and development of the Mediterranean diet concept: a 50-year journey. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25(3):245-252. doi:10.1016/j.numecd.2014.12.001
67. Ravnskov U, Diamond DM, Hama R, et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open. 2016;6(6):e010401. Published 2016 Jun 12. doi:10.1136/bmjopen-2015-010401
68. Ference BA, Bhatt DL, Catapano AL, et al. Association of Genetic Variants Related to Combined Exposure to Lower Low-Density Lipoproteins and Lower Systolic Blood Pressure With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease. JAMA. 2019;322(14):1381-1391. doi:10.1001/jama.2019.14120
69. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP 3rd, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med. 1998;338(23):1650-1656. doi:10.1056/NEJM199806043382302
70. Pletcher MJ, Bibbins-Domingo K, Liu K, et al. Nonoptimal lipids commonly present in young adults and coronary calcium later in life: the CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) study. Ann Intern Med. 2010;153(3):137-146. doi:10.7326/0003-4819-153-3-201008030-00004
71. McGill HC Jr, McMahan CA, Herderick EE, Malcom GT, Tracy RE, Strong JP. Origin of atherosclerosis in childhood and adolescence. Am J Clin Nutr. 2000;72(5 Suppl):1307S-1315S. doi:10.1093/ajcn/72.5.1307s
72. Stary HC, Chandler AB, Glagov S, et al. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Arterioscler Thromb. 1994;14(5):840-856. doi:10.1161/01.atv.14.5.840