صلب الشرايين المرتبط بالعمر: آليات شيخوخة الأوعية الدموية، والشيخوخة الخلوية، والتخفيف متعدد الوسائط

مراجعة سرديةالمراجعة السردية هي نوع من المقالات العلمية التي تلخص الأبحاث الموجودة حول موضوع ما من خلال اختيار الخبراء وتفسيرهم بدلاً من إجراء بحث شامل مسجل مسبقاً مع تسجيل رسمي للانحياز؛ وعلى عكس المراجعة المنهجية أو التحليل التلوي، يمكن أن تعكس استنتاجاتها التقييم التحريري للمؤلفين في اختيار الدراسات التي يجب التركيز عليها.

ملخص

تصلب الشرايين أمراض القلب والأوعية الدمويةأمراض القلب والأوعية الدموية هي مصطلح شامل للمشكلات المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية، بما في ذلك النوبات القلبية، والسكتات الدماغية، وانسداد شرايين الساق. يرفع بشكل حاد مع تقدم العمر، لكن العمر الزمني ليس تعرضاً مسبباً واحداً. تبحث هذه المراجعة السردية في كيفية تراكم أبروليپوبروتينالبروتين الدهني المساعد هو بروتين مرتبط بجزيء ناقل للدهون في دمك. لا تختلط الدهون بالماء، لذا تعمل هذه البروتينات وكأنها غلاف يسمح للدهون بالانتقال بأمان عبر مجرى الدم. مُحتَوٍ على البورون بروتين دهنيالبروتين الدهني عبارة عن حزمة صغيرة تحمل الدهون والكوليسترول عبر مجرى الدم. وبما أن الدهون لا تذوب في الماء، فإنها تحتاج إلى غلاف بروتيني لتنتقل. التعرض يتفاعل مع إعادة الهيكلة الوعائية المرتبطة بالعمر،, الشيخوخة الخلويةCellular senescence is a state in which damaged cells permanently stop dividing but remain metabolically active, secreting inflammatory signals that can promote local tissue damage; in aging arteries, senescent cells cluster at plaque sites and contribute to chronic low-grade vascular inflammation., ، والخلل الوظيفي الميتوكوندري، واختلال مراقبة جودة الميتوكوندريا، وتكون الدم النسلي. والدلة مفصولة بوضوح إلى مستويات بشرية عشوائية، وبشرية رصديّة/نسيجية/جينية، وما قبل السريرية. تدعم البيانات البشرية إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية المرتبطة بالعمر، وتصلب الشرايين، والأنماط الظاهرية المرتبطة بالشيخوخة، وتكون الدم النسلي كمساهمين في المخاطر الوعائية، في حين أن العديد من آليات الميتوكوندريا والعلاج الشيخوخي تظل في الغالب مرحلة ما قبل السريرية. ويظل التخفيف السريري متعدد الوسائط: تدعم الأدلة العشوائية خافض للدهونخفض الدهون يَعني تقليل الجزيئات الضارة الحاملة للبروتين الدهني (أ) في دمك - من خلال الطعام أو الدواء أو كليهما. في الوقاية الثانويةالوقاية الثانوية هي علاج شخص أصيب بالفعل بنوبة قلبية أو سكتة دماغية أو دعامة، وذلك لمنع حدوث النوبة التالية., السيطرة على ضغط الدم لدى كبار السن، واختيار استراتيجيات غذائية ومضادة للالتهابات في فئات سكانية محددة، في حين أن الأدلة المخصصة لـ ستاتينتعمل الستاتينات على إبطاء الإنزيم الذي يستخدمه كبدك لتصنيع الكوليسترول. يستجيب كبدك عن طريق سحب المزيد من الكوليسترول من دمك، وهذا هو مصدر الفائدة الحقيقية. التشغيل في الوقاية الأوليةالوقاية الأولية هي معالجة شخص لم يتعرض من قبل لنوبة قلبية أو سكتة دماغية، لمنع وقوع الأولى. يظل محدوداً بعد سن الخامسة والسبعين. الأدوية الحالة للخلايا الهرمةSenolytics are a class of drugs or compounds designed to selectively kill senescent cells; they are under investigation as potential anti-aging therapies but have not been tested in human trials for cardiovascular outcomes, and animal studies suggest they may worsen plaque stability in advanced disease., البلعمة الذرية للميتوكوندرياMitophagy is the cellular process by which damaged or dysfunctional mitochondria are selectively identified and broken down, serving as a quality-control mechanism; impaired mitophagy has been proposed as a contributor to vascular aging, though the evidence in humans remains largely preclinical. لم تُظهر المُحسِّنات وغيرها من الاستراتيجيات المُطيلَة للعمر أيَّ فائدة سريرية في النتائج المُتعلقة بتصلب الشرايين لدى البشر. الشيخوخة الوعائيةThe progressive structural and functional deterioration of arteries over time, characterized by loss of elasticity, increased stiffness, and accumulation of microscopic damage that makes arterial walls more susceptible to lipid deposition and chronic inflammation. يضيف آليات إلى، بدلاً من أن يحل محل، الآليات التراكمية بوساطة البروتينات الدهنية تكون العصيد الشريانيتكون العصيد الشرياني هو العملية تدريجية لتشكل اللويحة., وتتبدل قوة الأدلة بشكل كبير عبر المسارات المقترحة.

كلمات مفتاحية تصلب الشرايينتصلب الشرايين هو المرض الكامن وراء معظم النوبات القلبية والعديد من السكتات الدماغية. عالقة جزيئات الكوليسترول في جدار الشريان، فيرسل الجسم خلايا مناعية للتنظيف، وعلى مدى سنوات تتصلب هذه الفوضى لتتحول إلى لويحات.; شيخوخة الأوعية الدموية؛ الهرم الخلوي؛ تكون الدم النسلي؛ الخلل الوظيفي الميتوكوندري؛ كبار السن؛ الوقاية القلبية الوعائية.

نهج مراجعة وتقييم الأدلة

هذا سرد وليس مراجعة منهجيةتبحث المراجعة المنهجية عن كل دراسة حول سؤال ما باستخدام طريقة معلن عنها مسبقاً، ثم تقيمها وفقاً لمعايير متسقة.. تم اختيار المصادر لتمثل الأدبيات الآلية والسريرية الرئيسية المتعلقة بتصلب الشرايين المرتبط بالعمر، وتم التحقق من الادعاءات الكمية مقابل المنشورات الأولية عندما تكون متاحة بدلاً من قبولها من الاستشهادات الثانوية أو المراجعة.

تُستمد الادعاءات من ثلاث فئات، يُحافظ على استقلالها طوال الوقت: (أولاً) أدلة التجارب العشوائية في البشر؛ (ثانياً) الأدلة الرصدية والنسيجية والوراثية-الوبائية في البشر؛ و(ثالثاً) الأدلة الميكانيكية وما قبل السريرية في نماذج الخلايا والحيوانات. تُصنَّف نتائج الفئة (ثالثاً) على أنها ما قبل سريرية أينما ظهرت وليست قابلة للتطبيق السريري. ولا تُفسَّر الارتباطات الرصدية البشرية على أنها تُؤسِّس لوساطة سببية ما لم تكن مدعومة بأدلة تدخلية أو جراثيمية (وراثية) أو تجريبية متقاربة. تشير تسميات فئات الأدلة داخل الجداول إلى المصادر المُستشهد بها في هذا الصف، وليس إلى المجال عموماً.

تضمن هذه المراجعة السردية عدم وجود تسجيل أصلي للمشاركين البشر أو الحيوانات، وعدم توليد أي بيانات محددة الهوية على مستوى المشاركين.

1. الحركيات الوبائية عبء الأمراض في متأخرات العمر

تصلب الشرايين هو مرض التهابي تقدمي في جدار الشريان يبدأ مبكراً في الحياة، وترتفع نسبة حدوث الأحداث العصيدية السريرية بشكل حاد مع تقدم العمر [2التغيرات المرتبطة بالعمر في جدار الأوعية الدموية — ومنها إعادة تشكيل المصفوفة، والشيخوخة، وخلل الميتوكوندريا ضعف التحكم في جودتها، وتولد الدم النسلي — تورطت في تكوين تصلب الشرايين، وفي النماذج التجريبية والدراسات القلاصية البشرية، في السمات المرتبطة بـ لوحةاللويحات هي تراكم الكوليسترول، والخ الخلايا المناعية، والنسيج الندبي، والكالسيوم داخل جدار الشريان. الهشاشة. هذا لا يثبت أن المعدل الطولي لتراكم اللويحات البشرية نفسها يزداد بشكل غير خطي مع العمر الزمني؛ لم يتم إثبات هذه القضية، ولا تزال العتبات ذات المغزى السريري لتطور اللويحات التاجية غير حاسمة.

العمر هو أحد أقوى العوامل المسببة لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين (ASCVD) المتوقع المطلق في نماذج المخاطر المعاصرة32]. هذه عبارة عن بيان حول الوزن ضمن نماذج المخاطر، وليست إثباتاً على أن العمر يتفوق على التعرض التراكمي للدهون كعنصر مسبب رئيسي؛ فالاثنين غير قابلين للمقارنة، لأن العمر يدمج جزئياً وقت التعرض. الخطوط الدهنيةالتخطيط الدهني هو أركر مرحلة مرئية لتصلب الشرايين - وهي لطخة صفراء مسطحة من الخلايا المناعية المليئة بالكوليسترول تحت بطانة الشريان مباشرة. وانար تثخن الغلاف الداخليIntimal thickening is an early adaptive or pathological increase in the thickness of the innermost layer of an artery (the intima), which can reflect either normal developmental changes or the accumulation of smooth muscle cells, lipids, and inflammatory cells that precede overt plaque formation. It is measurable non-invasively by carotid intima-media thickness ultrasound. تتطور في سن المراهقة وبداية البلوغ، بينما تكون سريرياً انسدادية، وغير مستقرة، ومتكلسة آفاتفي أمراض القلب، تشير الآفة إلى منطقة منفصلة من اللويحة تصلب الشرايين تضيق الشريان التاجي، وعادة ما توصف من خلال نسبة انسداد التجويف الذي تسببه. تصف المقالة أربع آفات متبقية أصغر من أن تقبل الدعامة في قطر الوعاء الدموي بعد علاج الآفة الأكثر أهمية. تصبح منتشرة بشكل متزايد بعد العقد السادس2].

قد تصبح مساهمة الآليات الإضافية المرتبطة بالعمر أكثر صلة عبر مراحل الحياة2]. في البالغين الشباب ومنوسطي العمر، تتطلب تصلب الشرايين التعرض التراكميالتعرض التراكمي هو الإجمالي الكلي لجزيئات الكوليسترول الضارة التي غرقت فيها شرايينك طوال حياتك - أي مدى ارتفاع مستواها، مضروباً في مدة استمرارها. إلى البروتينات الدهنية التي تحتوي على بروتين شحمي ب6] ويقودها بشكل مهم ذلك التعرض جنباً إلى جنب مع تدخينتدمر التدخين بطانة الأوعية الدموية، وترفع ضغط الدم، وتجعل الدم يتجلط بسهولة أكبر، وتسرع نمو اللويحات., ضغط الدمضغط الدم هو قوة دفع الدم ضد جدران الشرايين. ويُكتب على شكل رقمين، مثل 120/80. الرقم العلوي هو الضغط عندما ينقبض قلبك، والفل السفلي هو عندما يسترخي., مرض السكريمرض السكري هو حالة يبقى فيها سكر الدم مرتفعاً للغاية، إما لأن الجسم ينتج كمية قليلة جداً من الإنسولين أو لأنه يتوقف عن الاستجابة للإنسولين الذي ينتجه., ، وغيرها من العوامل المسببة، على خلفية إصلاح وعائي سليم نسبياً [2]. لا يمكن ترتيب المساهمة النسبية لهذه التعرضات من البيانات المجمعة هنا. لدى كبار السن، تستمر العملية المدفوعة بالدهون وتتراكب على شيخوخة الأوعية الدموية الذاتية للخلايا، والطفرات الجسدية المكونة للدم، واضعاف مراقبة جودة الالتهام الذاتي، وتدهور المصفوفة خارج الخلية [2الفرق هو فرق في الآلية المضافة، وليس في الآلية المستبدلة.

الفئات العمرية المستخدمة في هذا الاستعراض - 20-39، 40-59، 60-79، و80 عاماً فأكثر - هي إطار تنظيمي توضيحي وليست عتبات بيولوجية مستمدة تجريبياً. لم يتم ربط أي نقطة انعطاف في الآليات التي تمت مناقشتها بنعمر زمني محدد لدى البشر؛ بل إن هذه الفئات هي وسيلة للعرض وتتطابق بشكل عام مع شرائح الترصد الشائعة.

1.0 ما الذي تعنيه “المسارعة” في هذه المراجعة

ونظراً لأن مصطلح تصلب الشرايين المتسارع يُستخدم بشكل غير متسق، فإنه يُعرّف إجرائياً هنا على أنه عبء تصلب الشرايين، أو الخلل الوظيفي الأوعية الدموية، أو بصمة الشيخوخة البيولوجية، أو أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين السريري الذي يحدث في وقت مبكر، أو بدرجة أكبر، أو يتقدم بشكل أسرع مما هو متوقع بالنسبة للعمر الزمني والتعرض لعوامل الخطر التقليدية المقاسة.

هذه أنماط ظاهرية تشغيلية بديلة للشيخوخة الوعائية وتصلب الشرايين المتسارعة وليست مظاهر لبنية واحدة مثبتة. وهي غير قابلة للتبادل، ويتم قياسها بأدوات مختلفة، وقد يستوفي الشخص معياراً واحداً دون الآخر. إن ضعف الوظيفة الوعائية وبصمات الشيخوخة البيولوجية ليست مقاييس لعبء تصلب الشرايين؛ وقد جُمعت هنا فقط لأن نفس المصطلحات تُطبق عليها في الأدبيات. طوال هذه المراجعة، تشير الشيخوخة الوعائية إلى التغيرات الهيكلية والوظائفية المرتبطة بالعمر في شريانالشريان هو وعاء دموي يحمل الدم بعيداً عن القلب إلى باقي الجسم. الجدار بصرف النظر عن اللويحة؛ ويشير الشيخوخة تصلب الشرايين إلى المجموعة الفرعية من هذا التغيير المتعلق بتكوين اللويحة أو تركيبها؛ ويُخصص تصلب الشرايين المتسارع للأنماط الظاهرية التشغيلية المذكورة أعلاه.

الجدول 1. التصنيفات التشغيلية البديلة المجمعة تحت “تصلب الشرايين المتسارع”.” هذه بنايات متميزة ذات قواعد قياس متميزة؛ والجدول ليس نظام تدريج، وليست هناك عتبة مصادق عليها سريرياً لاتخاذ القرار الفردي.

النمط الظاهري	أساس القياس النموذجي	ما تثبته النتيجة غير الطبيعية	الالقيد الرئيسي
عبء تشريحي مفرط بالنسبة للعمر	نقاط كالسيوم الشريان التاجينتيجة الكالسيوم في الشريان التاجي، أو نتيجة (CAC)، تأتي من تصوير سريع بالأشعة المقطعية يقيس مقدار اللويحات المتصلبة الموجودة في شرايين قلبك. بدون صبغة، وبدون إبر، وتستغرق حوالي عشر دقائق., مساحة لويحات السباتية أو عددها، تصوير الشرايين التاجية المقطعي المحوسب حجم اللويحةحجم اللويحة هو الكمية الفيزيائية الإجمالية للويحة في امتداد من الشريان، ويُقاس بالمليمترات المكعبة.	يتجاوز عبء المرض التوزيع المعياري المرجعي حسب العمر والجنس؛ كما تُصنَّف بعض المجموعات المرجعية إضافياً حسب العرق أو الاثنية.	موضع النسبة المئوية ليس معدل تقدم؛ والتوزيعات المرجعية خاصة بكل فوج
تقدم هيكلي متسارع	متسلسلة سماكة الطبقة الداخلية الوسطى للشريان السباتي، متسلسلة درجة الكالسيوم التاجي، متسلسلة حجم لويحات تصوير الشرايين التاجية المقطعي المحوسب، أساساً في البيئات البحثية	يتجاوز التغير بمرور الزمن ما يُلاحظ في مجتمع مرجعي مناسب أو عتبة بحثية محدّدة مسبقاً	يتطلب قياسين معياريين؛ قد يقترب التغيير من دقة الفحص الفردي أو ينخفض عنها
الضعف الوظيفي الوعائي	سرعة الموجة النبضيةPulse wave velocity measures how fast the pressure wave from each heartbeat travels along your arteries. Stiffer arteries carry it faster., التوسع الوسيط بالتدفق، زيادة الضغط المركزي	تصلب الشرايين أو اختلال وظيفة بطانة الأوعية الدمويةاضطراب البطانة الوعائية يحدث عندما تتوقف تلك البطانة الرقيقة عن أداء وظيفتها بشكل جيد. فالأوعية الدموية لا تتسع بشكل صحيح، ويصبح الحاجز أكثر تسريباً. تجاوز مرجع سنوي	ترتبط المقاييس الوظيفية بشكل غير تام مع عبء اللويحاتعبء اللويحات هو الكمية الإجمالية للويحات في الشرايين، في كل مكان، وليس فقط في أسوأ نقطة منفردة.
بصمة الشيخوخة البيولوجية	مقدرات العمر الجيني والبروتيني، طول التلَمير، مؤشرات الشيخوخة الخلوية	يُشير مقدّر الشيخوخة البيولوجية إلى تغير جزيئي مرتبطة بالعمر أكبر من المتوقع بالنسبة للعمر الزمني	تدابير بحثية؛ لا يوجد حد علاج تم التحقق من صحته
مرض القلب والأوعية الدموية تصلبي الشرايين السريري المبكر	حدث وقع في سن مبكرة بشكل غير معتاد وفقًا لتعريف الدراسة أو الدليل المستخدم	مرض سريري أبكر من المتوقع في المجتمع	الحدث هو نقطة نهاية منفصلة، وليس معدلاً

1.1 الانتشار والمعدل السنوي للإصابة — مع إيلاء الاهتمام لتعريف الحالة

غالباً ما يتم الاستشهاد بأرقام معدلات انتشار “أمراض القلب والأوعية الدموية” لدى كبار السن دون التحفظ التعريفي الذي يفسرها. ففي إحصاءات جمعية القلب الأمريكية، تتضمن فئة أمراض القلب والأوعية الدموية المركبة ارتفاع ضغط الدمارتفاع ضغط الدم هو المصطلح الطبي لارتفاع ضغط الدم.. باستخدام بيانات المسح الوطني للصحة والتغذية (NHANES) للفترة 2015-2018 كما وردت في تقرير مراقبة جمعية القلب الأمريكية (AHA)، يبلغ معدل انتشار أمراض القلب والأوعية الدموية في الفئة العمرية 60-79 عامًا 77.5% لدى الذكور و75.4% لدى الإناث، ويرتفع إلى 89.4% و90.8%، على التوالي، في الفئة العمرية 80 عامًا فما فوق [3]. تضييق تعريف الحالة إلى مرض الشريان التاجيمرض الشريان التاجي هو تضيق أو انسداد الشرايين التي تغذي عضلة القلب بالدم، والذي يحدث بسبب تراكم اللويحات تصلب الشرايين؛ وهو السبب الرئيسي للنوبة القلبية والوفاة القلبية في جميع أنحاء العالم. وتُظهر البيانات نفسها أرقامًا أقل بكثير: 22.0% من الذكور و13.4% من الإناث في الفئة العمرية 60-79 عامًا، و33.9% و21.6% في الفئة العمرية 80 عامًا فأكثر [3]. ونظرًا لأن هذه المراجعة تتناول تصلب الشرايين وليس ضغط الدم، فإن الأرقام المتعلقة بأمراض القلب التاجية هي الأكثر صلة بالموضوع بشكل مباشر؛ وينبغي فهم التقديرات المتداولة على نطاق واسع والتي تقترب من 86-90% على أنها تشمل حالات ارتفاع ضغط الدم.

يتم استخدام دورة الفحص الوطني للصحة والتغذية (NHANES) للفترة 2015-2018 لأنها توفر المقارنة المصنفة حسب الجنس والعمر المطلوبة هنا. تتوفر مراقبة أحدث في التحديث الإحصائي لعام 2026 [4]. وبالمثل، ترتفع المعدلات الخاصة بالعمر لأولى الأحداث القلبية الوعائية بشكل ملحوظ خلال العقود اللاحقة من الحياة [4]. وبما أن المعدلات المطلقة خاصة بالجنس، وفترة التقويم، وطريقة التحديد، وتعريف الحالة، فلا توجد مجموعة واحدة من تقديرات النقاط يتم اقتباسها هنا.

1.2 “مفارقة الدهون” لدى كبار السن جداً

الفارق الوبائي الدقيق لدى الثمانينيين والتسعينيين هو ضعف، وأحياناً انعكاس، ارتباطات عوامل الخطر التقليدية - ما يُسمى مفارقة الدهونThe lipid paradox refers to the observation in people in their 80s and 90s that the usual positive association between LDL cholesterol and heart disease weakens or even reverses, an apparent anomaly explained by reverse causation from illness lowering cholesterol, survivorship selection, and competing causes of death rather than any change in LDL's underlying biology., ، وُصِف في شكل مبكر قبل ثلاثة عقود [5ولا يزال موضع نقاش34]. تسود ثلاثة تفسيرات وليست استباقية متبادلة: السببية العكسيةالسببية العكسية تحدث عندما يشير السهم في الاتجاه المعكس — أي أن المرض هو ما سبب التعرض وليس التعرض هو ما سبب المرض. و ربط مربكالخلط الإحصائي هو عندما يجعل عامل خفي ثالث شيئين غير مرتبطين يبدوان مترابطين. بسبب المرض، بسبب الضعف، أو الخبيث الخفي، أو العدوى المزمنة،, فشل القلبقصور القلب يعني أن القلب لا يستطيع الضخ بشكل جيد بما يكفي لتلبية احتياجات الجسم. الاسم مضلل فهو لا يعني أن القلب قد توقف., ويمكن لهدر الطاقة البروتينية أن يخفض كوليسترولالكوليسترول هو مادة شمعية يحتاجها جسمك. وهو يدخل في تكوين جدران الخلايا، والهرمونات، وفيتامين د، والصفراء التي تهضم طعامك. كنت ستتموت دونه. [5]; واختيار البقاء على قيد الحياة، نظراً لأن الأكثر عرضة لتكون العصيدي المدفوع بالبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) قد تعرضوا بشكل غير متناسب لأحداث أو توفوا قبل العقد التاسع؛ والمخاطر المتنافسة، نظراً لأن تصاعد خطر الوفاة غير المرتبطة بتصلب الشرايين يغير علاقات الأسباب المحددة والحدوث التراكمي الملاحظة.

ضعف الارتباط الرصدي لدى المسنين جداً ليس دليلاً ضده البروتين الدهني منخفض الكثافةإن البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL)، أو ما يُعرف بالبروتين الدهني منخفض الكثافة، هي الجسيم الرئيسي الذي ينقل الكوليسترول عبر الدم، والجسيم الرئيسي الذي يترسب في جدران الشرايين. السببية. تدعم الأدلة الجينية سببية البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) طوال مسار الحياة، وتُظهر أدلة الستاتينات العشوائية انخفاضاً في الأحداث الوعائية الكبرى بين كبار السن، لا سيما أولئك الذين يعانون من أمراض وعائية قائمة6,7]. يظل الععبء المطلق لأمراض القلب والأوعية الدبنية تصلب الشرايين أعلى لدى كبار السن [3,4]، مما يعكس إعادة الهيكلة الوعائية المرتبطة بالعمر والمضافة إلى عقود من التعرض للبروتينات الدهنية [2].

1.3 نماذج المخاطر والعتبات البيولوجية

تدمج أطر التنبؤ المعاصرة العمر كمتغير مشترك مستمر ولا تحدد عتبة عمرية بيولوجية منفصلة. هذه خاصية لهيكل النموذج وليست نتيجة حول بيولوجيا الأوعية الدموية: غياب مصطلح العتبة في معادلة التنبؤ ليس دليلاً على عدم وجود نقطة انعطاف بيولوجية، كما أن معامل العمر القوي ليس دليلاً على وجودها.

الجدول 2. عبء المرض المصنف حسب الفئات العمرية والآليات التوضيحية. مستخلصات معدل الانتشار مأخوذة من مراقبة جمعية القلب الأمريكية [3] وتظهر فقط للطبقات التي تبلغ عنها المصادر مباشرة؛ وتشير الشَرطة الطويلة إلى عدم توفر قيمة مفصلة حسب العمر والجنس مبلغ عنها مباشرة. تعبيرات العمر هي توضيحية ولا تشير إلى بداية بيولوجية، أو حصرية، أو نظام مرحلة مصدق عليه.

الفئة العمرية (بالسنوات)	انتشار أمراض الأوعية الدموية القلبية، شامل لارتفاع ضغط الدم3]	انتشار أمراض القلب الخلقية3]	آلية بارزة في هذه الفئة العمرية (ثانية)	المظاهر الشائعة لتصلب الشرايين العصيدي
20-39	—	—	اختلال وظائف البطانة، الثخن البطاني المنتشر، احتباس الدهون المبكر (2.1)	خطوط دهنية صامتة، آفات مبكرة غنية بالدهون
40-59	—	—	ما سبق، بالإضافة إلى التراكمي أبو ب-١٠٠الـ ApoB هو بروتين يوجَد على السطح الخارجي لكل جزيء كوليسترول يمكن أن يلتصق بجدار الشريان ويسبب اللويحات. ويحمل كل جزيء من هذه الجزيئات بروتين ApoB واحداً بالضبط. التعرض، هجرة الخلايا العضلية الملساء الوعائية وتحول النمط الظاهري (1، 2.2)	مستقر ذبحة صدريةالذبحة الصدرية هي انزعاج في الصدر يحدث عندما لا تحصل عضلة القلب على كمية كافية من الأكسجين. يصفها الناس بأنها ضغط أو شعور بالضيق أو العصر أو الحرقان، ويمكن أن تمتد إلى الذراع أو الرقبة أو الفك., متلازمات الشريان التاجي الحادةمتلازمة الشريان التاجي الحادة (ACS) هي مصطلح شامل لأي انخفاض مفاجئ في تدفق الدم إلى القلب - بدءاً من الذنب الصدري غير المستقر وصولاً إلى النوبة القلبية الكاملة - والذي ينجم عن تمزق أو تآكل مفاجئ في اللويحة.
60-79	77.5% ذكور / 75.4% إناث	22.0% ذكور / 13.4% إناث	ما سبق، بالإضافة إلى شيخوخة الأوعية الدموية، والتصلب، وأنواع الأكسجين التفاعلية الميتوكوندريا،, تکلسالتكلس هو ترسب الكالسيوم في اللويحة، مما يجعل جزءاً منها صلباً وعظمياً. (2.1-2.4)	احشاء عضلة القلبراجع "نوبة قلبية" للاطلاع على المقالة الكاملة., سكتة دماغية إِشْكِيميّةتحدث السكتة الدماغية الإقفائية عندما ينقطع تدفق الدم إلى جزء من الدماغ وتبدأ أنسجة الدماغ بالموت., العرج
80+	89.4% ذكور / 90.8% إناث	33.9% للذكور / 21.6% للإناث	ماسبق، إلى جانب تزايد انتشار الورم الدموي ذو الأهمية غير المقررة (CHIP)، والتراكمي إلاستينElastin is a structural protein in the arterial wall that allows blood vessels to stretch and recoil with each heartbeat; with age it degrades and is replaced by stiffer collagen, contributing to arterial stiffening and rising systolic blood pressure. وتعديل المصفوفة، والضعف المرتبط بالعمر في إصلاح الأوعية الدموية (2.5-2.6)	مرض الشريان التاجي المعقد متعدد الأوعية؛ فقر الدم الحوضي / نقص التروية سكتة دماغيةتحدث السكتة الدماغية عندما يتوقف تدفق الدم إلى جزء من الدماغ، إما بسبب انسداد أو بسبب نزيف.; أمراض الشرايين الطرفية أو المتعددة المناطق

2. الآليات الداخلية والخارجية لشيخوخة الأوعية الدموية

إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية، والغلظة (أو الغليكوزة)، والإجهاد القصي الديناميكي الدموي

يؤدي التقدم في السن إلى تغيير الخصائص الميكانيكية للشرايين المرنة المركزية، مما ينشئ حلقة تغذية راجعة فيوغرافية (أو حيوية فيزيائية) يُقترح أنها تعزز تكوين تصلب الشرايين [8يؤدي الإجهاد النابض المزمن إلى تحلل الإيلاستين، وزيادة تنظيم إنزيم الإيلاستيز، وتفكك ليفات الإيلاستين، مصحوباً بترسب الكولاجين التعويضي وتشابكه.8]. يسهم التعرض التراكمي لنسب السكر في الدم في تكوين وتراكم النواتج النهائية للجلケーション المتقدم (AGEs)المواد السكرية المتقدمة (AGEs) هي مركبات تتكون عندما تتعرض البروتينات أو الدهون للسكريات أو لدرجات حرارة الطهي العالية؛ وفي اللحوم المطبوخة على حرارة عالية، ترتبط بمستقبل يُسمى RAGE على خلايا الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى تحفيز سلسلة من الالتهابات. تُدرجها المقالة كواحدة من عدة مكونات في اللحوم الحمراء - إلى جانب الدهون المشبعة والحديد الهيمي - التي قد تضر بصحة القلب والأوعية الدموية بشكل مستقل عن مركب TMAO. على الهياكل طويلة الأمد بروتيناتالبروتين هو العنصر الغذائي الذي يستخدمه جسمك لبناء وإصلاح العضلات والأنسجة.; هذه التعديلات تخضع لبطء في سرعة الإنجاز بدلاً من أن تكون غير قابلة للإلغاء تماماً8إرتباط الكولاجين المتقدم بالغليكوزيل يضعف المطاوعة8في حين أن ارتباط AGE-RAGE ينشط إشارات NF-kB البطانية ويضخم تعبير الجزيئات الالتهابية والالتصاقية61يُعدّ تراكم النواتج النهائية للغلظة المتقدمة (AGEs) أحد العوامل المساهمة العديدة في تصلب الشرايين المرتبط بالعمر.

النتيجة الديناميكية الدموية هي التصلب، والذي يتجلى في ارتفاع سرعة موجة نبض الشريان السباتي الفخذي والضغط الانقباضي المركزي، مع انخفاض الضغط الانبساطي عادةً على مستوى السكان بعد العقد السادس واتساع ضغط النبض [8].

المناطق المعرضة لإجهاد القص البطاني (ESS) المنخفض أو المتذبذب - وهو قوة الاحتكاك المماسية للدم الجاري، معبراً عنها بالداين/سم2 - تكون عرضة للإصابة بتصلب العصيدي بشكل تفضيلي9]. تtvariet النطاقات الفسيولوجية ونطاقات إجهاد القص الجداري (ESS) المنخفضة حسب الوعاء الدموي، والمنهاجية، والنوع، والمعدل الزمني، ويجب التعامل معها كطاقات مرجعية تجريبية بدلاً من كونها عتبات عالمية. وقد تم الإبلاغ عن قيم تتراوح تقريباً بين 15 و70 داين/سم2 للأجزاء المستقيمة نسبياً تحت التدفق النابض أحادي الاتجاه، في حين أن مناطق التدفق المضطرب عند التفرعات، والانحناءات، والجدران الفرعية الخارجية قد تظهر مقادير متوسطة زمنياً تقل عن حوالي 10-12 داين/سم2 أو إجهاد قص جداري تذبذبي بمتوسط زمني يقارب الصفر [9]. الإجهاد القصي المنخفض يحبط تنظيم إنزيم أكسيد النيتريك البطاني، ويحفز تنظيم جزيء التصاق الخلايا الوعائية-1VCAM-1 is a sticky molecule that appears on an inflamed vessel lining and grabs passing white blood cells so they can burrow into the wall. و الكاكام-1ICAM-1 is a molecule that appears on the surface of the blood vessel lining and acts like Velcro, catching passing immune cells., ويُسهل احتباس البروتينات الدهنية والهجرة عبر بطانة الأوعية الدموية للوحيدات9].

المؤهل الخاص بالشيخوخة مهم. الشيخوخة تمدد الشرايين وتصلبها [8، والمناطق ذات إجهاد القص المنخفض تكون عرضة لتصلب الشرايين [9، ولكن لم يتم إثبات الادعاء المركب القائل بأن الشيخوخة توسع نطاق مناطق الإجهاد القصي المنخفض (ESS) بشكل واضح في دراسات الديناميكا الدموية البشرية الخاصة بالشيخوخة. قد تؤدي التغيرات الهندسية والميكانيكية المرتبطة بالعمر إلى توسيع مناطق الإجهاد القصي المنخفض؛ ويجري اختبار ذلك بشكل مباشر في الفئات العمرية الطبقية تصوير الأوعية المرجلة بالشرايين التاجية بالأشعة المقطعيةتصوير الشرايين التاجية بالأشعة المقطعية، أو (CCTA)، هو فحص بالأشعة المقطعية يتم إجراؤه باستخدام صبغة في الأوردة لإنتاج صور مفصلة لشرايين قلبك. تen cohorts with computational fluid dynamics would be informative.

2.2 إشارات الرينين-أنجيوتنسين المحلية في جدار الشريان المتقدم في السن

يتم خلط حقيقتين شائعاً في الأدبيات الثانوية وتم فصلهما هنا. أولاً، يُنظم الأنجيوتنسين الثاني (Ang-II) في جدار الشريان محلياً ويمكن أن يختلف بشكل كبير عن المستويات الدائرية [10]. قياسات الأنسجة والبلازما ليست متافئة من الناحية المنهجية، لذا ينبغي فهم ذلك على أنه انفصال بين الحجيرات بدلاً من كونه مجرد نسبة تركيز بسيطة. هذا الانفصال موجود طوال مرحلة البلوغ وليس في حد ذاته زيادة مرتبطة بالعمر.

ثانياً، تم الإبلاغ عن زيادة مكونات متعددة للجهاز المحلي للرينين-أنجيوتنسين — بما في ذلك أنجيوتنسينوجين، ونشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) والـchymase، ووفورة الأنجيوتنسين-II، وإشارات مستقبلات AT1 — في الأنسجة الشراينية المتقدمة في العمر عبر نماذج الحيوانات ودراسات الأنسجة البشرية، في حين أن نشاط الرينين في البلازما والأنجيوتنسين-II الدائر في الدم يميلان إلى الانخفاض مع تقدم العمر [10,11]. ينبغي عدم الخلط بين الزيادة داخل الجدران المرتبطة بالعمر وبين الفرق الحيوي بين الأنسجة والبلازما.

يعمل الأنجيوتنسين-2 المحلي كمحفز للانقسام الخلايا وعامل رافع للضغط، مما يدفع تضخم خلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMC)، وتحول النمط الظاهري التخليقي، والهجرة، و مصفوفة ميتالوبروتيازMatrix metalloproteinases are enzymes that cut through the collagen scaffolding of tissue. Immune cells inside plaques release them. إفراز، ولا سيما MMP-210,11].

في المتابعة الطولية لمدة 16 عاماً لفوج نظام مالمو الغذائي والسرطان، متوسط الشريان السباتي الأصلي سُمك البطانة الوسطانيةIntima-media thickness, or IMT, is a measurement of how thick the inner layers of an artery have become, usually taken in the neck with ultrasound. تقدم بمعدل 0.011 مم/سنة لدى الرجال و0.010 مم/سنة لدى النساء، مع تقدم أسرع عند التشعب (0.036 و0.030 مم/سنة على التوالي) [12]. بالتالي، فإن نحو 0.01 ملم/سنة، أو 0.1 ملم كل عقد بالنسبة للشريان السباتي الأصلي، يمثل خلاصة معقولة لهذه البيانات الطولية. أما دراسات الفئات العمرية المستعرضة (المقطعية) فتسجل فروقاً أكبر بين الأعمار [8,13]، ولكن لا ينبغي تحويل الكميات المستعرضة والطولية حسابياً إلى بعضها البعض. كما يتضمن سُمك طبقتي الإنتماء والوسطى في الشريان السباتي (IMT) تضخم الطبقة الوسطى غير العصيدي وتثخن الجدار التكيفي، وبالتالي فهو قراءة بنيوية وليس مقياساً مباشرًا لتراكم اللويحات.

2.3 الشيخوخة الخلوية والنمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة

تلف الحمض النووي، وتآكل التيلومير، والالتهاب المزمن الإجهاد التأكسديالإجهاد التأكسدي هو عدم توازن بين الجزيئات التفاعلية الضارة وقدرة الجسم على تحييدها. تحفيز مثبات الكيناز المرتبطة بالسيكلين p16INK4a و p21CIP1/WAF1، مما ينتج عنه توقف دائم للتضاعف في الأوعية الدموية الخلايا البطانيةالطبقة الرقيقة من الخلايا التي تبطن السطح الداخلي لجميع الأوعية الدموية؛ وهي تنظم التوتر الوعائي، وتمنع التجلط، وتتحكم في مرور المواد إلى جدار الشريان — ويُعد خلل وظيفتها خطوة مبكرة وحاسمة في الإصابة تصلب الشرايين. وخلايا العضلات الملساء للأوعية الدموية [1,14في عينات استئصال العصيدة واستئصال الشريان التاجي البشرية، تتركز الخلايا التي تظهر إيجابية بيتا-جالاكتوزيداز المرتبطة بالشيخوخة مع تقصير التليروميرات في مواقع تصلب الشرايين وتغيب إلى حد كبير عن الأنسجة السليم المجاورة14]. لا يُعد أي من المكونين محددًا بشكل فردي للشيخوخة، لذا فإن هذه النتائج تحدد نمطًا ظاهريًا مرتبظًا بالشيخوخة بدلاً من تحديدها بشكل قطعي الخلايا الهرمةCells that have permanently stopped dividing in response to stress or damage and instead secrete a cocktail of inflammatory cytokines, proteases, and growth factors; in the arterial wall, their accumulation with age drives chronic inflammation and accelerates plaque growth..

تطور الخلايا الهرمة نمطاً إفرازياً مرتبطاً بالهرم ومؤيداً للالتهاب (SASP)، بما في ذلك إفراز إنترلوكين-6إنترلوكين-6، أو IL-6، هو جزيء إشارة يستخدمه الجهاز المناعي لنشر رسالة التهابية في جميع أنحاء الجسم., ، إنترلوكين-1 بيتا، عامل نخر الورم-ألفا، البروتين الجاذب لخلايا الدم البيضاء-1/CCL2، والأنزيمات المحللة للمصفوفة مثل ميتالوبروتيناز المصفوفة-2 وميتالوبروتيناز المصفوفة-9 [1,15تشير البيانات الرصدية البشرية إلى وجود علامات مرتبطة بالشيخوخة تتواجد في نفس مواقع مناطق الآفات المتقدمة والتكلس داخل اللويحات.14-16أظهرت الدراسات على الحيوانات أن استهداف الخلايا الهرمة جراثيمياً أو دوائياً يمكن أن يقلل من الإشارات المرتبطة بالنمط الإفرازي المرتبط بالهرم (SASP)، أو تحلل المصفوفة، أو التكلس، أو خلل الأوعية الدموية.15,45يُعد ترقق الغطاء الليفي واختلال إعادة بطانة الأوعية الدموية نتيجتين مترابطتين من الناحية الميكانيكية، إلا أن التسلسلات السببية لم تُثبت بعد في البشر.15].

الشيخوخة في اللويحات ليست ضارة بشكل موحد. الخلايا العضلية الملساء الوعائية ضرورية لمصفوفة الغطاء الليفي واستقراره، في حين أن شيخوخة هذه الخلايا تضعف الإصلاح القائم على التكاثر وإنتاج المصفوفة15. بناءً على ذلك، فإن تأثيرات التخلص من الخلايا الهرمة تعتمد على المرحلة النموذجية. في فئران Ldlr-/-، أدى التخلص الجيني الموجه بـ p16 إلى تقليل عبء اللويحات وزيادة سمك الغطاء، بينما نافيتوكلاكسNavitoclax is an experimental senolytic drug that promotes apoptosis in senescent cells; in animal studies of advanced atherosclerosis it reduced the cells maintaining the fibrous cap, leading to thinner caps and increased mortality — an outcome opposite to its intended benefit. عبء لويحات الأبهر المخفض57في الفئران من نوع Apoe-/-، لم يؤدِ الإزالة المدفوعة بـ p16 إلى تقليل عبء اللويحات، أو سمك الغطاء، أو اللب النخرياللب النخري هو المركز الميت والرخ لويحة متقدمة، ويتكون من خلايا مناعية التزمت الكوليسترول المحاصر ثم ماتت في مكانها. مساحة وزيادة الخلايا المبرمجة للموت (المستميتة) و التهابالالتهاب هو استجابة جهازك المناعي للإصابة أو لأي شيء يعتبره جسماً غريباً. إنه يجلب التورم، والحرارة، وخلايا تنظيف., ، بينما قلل نافيتوكلاكس من حجم الآفة دون زيادة سمك الغطاء58في الفئران المصابة بنقص بروتين الأبوليبيوprotein E (Apoe-/-) والتي تعاني من آفات متقدمة وفرط شحوم الدم المستمر، أدى دواء نافيتوكلَاكس إلى تقليل الخلايا المشتقة من العضلات الملساء داخل غِلاف ليفيالغطاء الليفي هو طبقة صلبة من الأنسجة تغطي اللويحة، تفصل لبها الدهني عن مجرى الدم., ، وانخفاض سمك الغطاء، وزيادة معدل الوفيات [59. وبالتالي، فإن التحلل الدوائي للخلايا الهرمة (senolysis) في حالات تصلب الشرايين التجريبي المتقدم يمكن أن يستنفد خلايا الغطاء الإصلاحية ويضعف استقرار اللويحة، مما يؤدي إلى تقييد الاستدلال العلاجي بشكل ملموس.

2.4 خلل الميتوكوندريا، والتهام الميتوكوندريا، والشيخوخة الالتهابية الوعائية

في نماذج شيخوخة الأوعية الدموية الفئرانية، يُظهر النسيج الشرياني الهرم انخفاضاً في عدد نسخ الحمض النووي الميتوكوندري (mtDNA) وتراجعاً في تعبير منظِمات عدد النسخ TFAM، وPGC-1alpha، وهيليكاز الحمض النووي الميتوكوندري Twinkle [17]. تتوافق هذه التغييرات مع انخفاض التنفس الميتوكوندري، وانخفاض مطاوعة السباتي وقابليته للتمدد، وارتفاع سرعة موجة نبض الأبهر [17إن التعبير المفرط الجينات لإنزيم التوينكل المعدل وراثياً يزيد من عدد نسخ الحمض النووي الريبي المتقدري (mtDNA)، ويحسن التنفس الشرياني، ويؤخر شيخوخة الأوعية الدموية في هذا النموذج، في حين أن الفئران الطفرية لإنزيم بوليميراز-غاما ذات السلامة المتدهورة للحمض النووي الريبي المتقدري تتقدم في العمر بشكل أسرع17في الفئران من نوع (ApoE-/-)، يؤدي الإنقاذ الميتوكوندري المرتبط إلى تقليل مساحة اللب النخري وزيادة النسبة النسبي لسمك الغطاء الليفي.18]. تستند هذه الأدلة في الغالب إلى الفئران؛ ولا توجد بيانات بشرية طولية مكافئة عن بروتين "توينكل" الوعائي.

يتم التخلص من الميتوكوندريا التالفة عن طريق البلعمة الذاتية للميتوكوندريا (المايتوفاج). في مسار PINK1/Parkin الرئيسي، يؤدي ززال الاستقطاب إلى تثبيت بروتين PINK1 على الغشاء الخارجي وتجنيد بروتين Parkin، الذي يقوم بؤبنة بروتينات الغشاء الخارجي بما في ذلك MFN1 و MFN2 و VDAC1 ويهدف العضية للتحلل الذاتي-الليزوسومي [19]. توجد أيضًا مسارات مستقلة عن باركين.

العلاقة بين الشيخوخة وتدفق الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في جدار الوعاء الدموي أكثر تعقيداً من مجرد انخفاض بسيط. في الفئران المسنة الوريد الأبهرThe aorta is the biggest artery in your body. It carries blood out of the heart and down through the chest and belly, sending branches everywhere., ، كما أن بروتين باركين وعلامات الالتهام الذاتي للميتوكوندريا تزداد جنباً إلى جنب مع ارتفاع إنترلوكين-6 واختلال التنفس، وهو ما يتوافق مع الالتهام الذاتي للميتوكوندريا التعويضي أو المتوقف الذي يستجيب للعبء المتزايد للعضيات التالفة بدلاً من مجرد الفقدان البسيط للمسار19]. لا تثبت مؤشرات المسار المتزايدة زيادة التدفق الناجح. تنخفض القدرة التهامية الذاتية العامة مع تقدم العمر في العديد من الأنسجة، والبيانات المتاحة متسقة مع أن التخلص يصبح غير كافٍ نسبياً مقارنة بعبء العضيات التالفة في الشريان المتقدم في السن [50]. يمكن للميتوكوندريا التالفة المستمرة أن تولد ميتوكوندريا أنواع الأكسجين التفاعليةأنواع الأكسجين التفاعلية هي جزيئات غير مستقرة تحتوي على الأكسجين وتنتج كمنتج ثانوي للعمليات الأيضية الطبيعية. وتُطلق أنماط الجزيئات المرتبطة بتلف الميتوكوندريا، بما في ذلك الحمض النووي الريبي من الأجزاء غير המُمثّلة CpG mtDNA، إلى السيتوسول19].

أنماط الجزيئات المرتبطة بالتلف الميتوكوندري السايتوسولي ترتبط بـ الجسد الالتهابي NLRP3جسيمات NLRP3 الالتهابية هي مركب بروتيني داخل الخلايا في الخلايا المناعية، والتي عند تنشيطها بواسطة بلورات الكوليسترول، أو الدهون المؤكسدة، أو إشارات الخطر الأخرى داخل اللويحة العصيدية، تحفز إطلاق السيتوكينات الالتهابية إنترلوكين-1بيتا وإنترلوكين-6، مما يؤدي إلى تسارع نمو اللويحة وعدم استقرارها. وإشارات TLR9/MyD88. في النموذج الفئراني الذي تم فيه توضيح هذا المسار، تساهم هذه الإشارات في حلقة التهابية مرتبطة بـ IL-6 ذات التغذية المرتدة، والتي تربط الخلل الوظيفي الميتوكondري بالحث المتزايد لتصلب الشرايين [19لم يثبت وجود تسلسل سببي طولاني مماثل لدى البشر.

التكون النسجي للخلايا الدموية ذات الإمكانات غير المحددة (CHIP)

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) denotes age-related acquisition of somatic mutations in leukemia-associated driver genes within hematopoietic stem and progenitor cells, traditionally operationalized by detection of a driver mutation at variant allele fraction (VAF) >=2% in the absence of persistent unexplained cytopenia and without a diagnosable hematologic neoplasm [20]. When persistent otherwise unexplained cytopenia coexists with clonality, current classifications designate clonal cytopenia of undetermined significance (CCUS), which carries a different malignant-progression risk [21]. The cardiovascular literature summarized here concerns CHIP, not CCUS. Prevalence rises from <1% below age 40 to approximately 10% among adults older than 70 in early sequencing cohorts, with higher estimates when deep sequencing detects clones below the 2% threshold [20]. The 2% VAF cutoff is an assay and reporting convention, not a biological boundary.

Dominant drivers include DNMT3A, TET2, and ASXL1, with JAK2 V617F less common but functionally distinctive [20,22]. In Tet2-deficient murine البالعات الكبيرةالبالعة الكبيرة هي خلية مناعية ضخمة تبتلع الفضلات والغزاة. الاسم يعني حرفياً "آكل كبير".", loss of function augments IL-1beta and IL-6 signaling in association with NLRP3إن (NLRP3) هو نظام إنذار داخل الخلايا المناعية. وعندما يكتشف شيئاً يتعامل معه على أنه تهديد، فإنه يطلق موجة من إشارات الالتهاب. inflammasome activation [23].

Effect sizes require precision. CHIP carriers had approximately 1.9- to 2.0-fold the risk of incident coronary heart disease in nested case-control analyses of the BioImage and Malmö Diet and Cancer cohorts and approximately 4-fold higher odds of early-onset myocardial infarction in ATVB and PROMIS [22]. The often-quoted ~12-fold figure applies specifically to JAK2 V617F carriers in the original cohort estimate, whereas DNMT3A, TET2, and ASXL1 were associated with roughly 1.7- to 2.0-fold risk [22]. It is gene-specific, not clone-size-specific, and should not be restated as “VAF above 10% confers a 12-fold increase.” Larger clones (VAF >=10%) are separately associated with greater cardiovascular and all-cause risk in observational cohorts, and CHIP carriers show higher coronary artery نقاط الكالسيومدرجة الكالسيوم (درجة كالسيوم الشريان التاجي) هي رقم مشتق من التصوير المحوري المحوسب يحدد الكمية الإجمالية للبلاك المتكلس في الشرايين التاجية؛ تشير النتيجة القاتمة (صفر) إلى عدم وجود بلاك متكلس يمكن اكتشافه، بينما تعكس الدرجات الأعلى عبئاً أكبر من البلاك وارتفاعاً في مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. than noncarriers [20,22].

Biological causality is supported in mice: in hyperlipidemic Ldlr-/- animals, reconstitution with Tet2-deficient bone marrow increases lesion size and necrotic-core burden [23]. These experiments establish that the mechanism can operate, not the magnitude or universality of a causal effect in humans.

In an exploratory genomic substudy of كانتوسكانت دراسة CANTOS (دراسة نتائج الكاناكينوماب المضادة للالتهاب والتخثر) تجربة عشوائية واسعة النطاق اختبرت عقار الكاناكينوماب، وهو دواء يثبط الإشارة الالتهابية IL-1β، مقارنةً بدواء وهمي؛ وبالجرعة المحددة مسبقًا البالغة 150 ملغ، قلل هذا الدواء من الأحداث القلبية الوعائية الكبرى بنسبة تقارب 15% دون خفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL)، مما يوفر دليلاً مباشرًا على أن الالتهاب يؤدي إلى النوبات القلبية عبر مسار مستقل…, 338 sequenced participants (8.6%) carried clonal hematopoiesis; TET2 carriers appeared to derive greater MACE reduction from كاناكينومابكاناكينوماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف إنترلوكين-1 بيتا (IL-1β)، وهو بروتين إشارة التهابي رئيسي؛ وكان هو الدواء الفعال في تجربة CANTOS، حيث قلل من الأحداث القلبية الوعائية دون التأثير على كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL). than noncarriers [24]. This is hypothesis-generating subgroup evidence, not a demonstrated treatment-effect modifier.

Counter-evidence remains important. In a pooled analysis of 63,700 participants from five randomized cardiovascular outcome trials, CHIP carriage was not significantly associated with major cardiovascular events (adjusted HR 1.07, 95% CI 0.99-1.16) [25]. في أتراب بيساPESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) is a Spanish prospective cohort of asymptomatic adults aged 40 to 54 in which multisite vascular imaging detected subclinical atherosclerosis in 63 percent of participants, demonstrating the high burden of silent arterial disease in middle age., baseline clonal hematopoiesis was associated with subsequent de novo femoral atherosclerosis over approximately six years, whereas atherosclerotic burden did not measurably accelerate mutant-clone expansion over the same period [26]. These findings support a predominant direction from clonal hematopoiesis toward atherosclerosis while not excluding reciprocal effects in other settings. CHIP remains biologically compelling and experimentally supported; its independent prognostic value in intensively treated secondary-prevention populations is less certain than community-cohort literature implies.

2.6 Endothelial progenitor cells and proteotoxic stress

Circulating cell populations historically classified as endothelial progenitor cellsBone-marrow-derived precursor cells that circulate in the bloodstream and home to sites of endothelial injury, where they participate in re-endothelialization and microvascular repair; their mobilization is enhanced by statins, aerobic exercise, and whole-food plant-based nutrition. show age-associated reductions in number or function in some assays, but findings depend on assay and surface-marker phenotype [1]. “Endothelial progenitor cell” does not denote a single defined lineage. Many populations given that label are hematopoietic or angiogenic cells rather than bona fide endothelial progenitors, and endothelial colony-forming cells are not equivalent to CD34/KDR flow-cytometric or culture-based assays. The association between reduced progenitor measures and vascular dysfunction in older adults is reasonably consistent; the inference that progenitor failure causes impaired repair is not established.

Experimental and observational evidence also suggests that aging can compromise vascular proteostasisThe cellular maintenance of a stable, functional protein pool through the coordinated balance of protein synthesis, folding, and degradation pathways including autophagy and the ubiquitin-proteasome system; its impairment with age allows damaged proteins to accumulate and is linked to neurodegeneration and other age-related diseases.: declining ubiquitin-proteasome activity and impaired chaperone function may permit accumulation of misfolded and aggregated proteins in endothelial cells and VSMCs, promoting proteotoxic stress, unfolded-protein responses, and ER-stress-mediated apoptosis [1]. Individual steps are better established in nonvascular tissue than in the human arterial wall, so this sequence is presented as a mechanistic model rather than a demonstrated human pathway.

Table 3. Mechanisms of vascular aging, mediators, and atherosclerosis-related phenotype or effect.

Biological mechanism	Primary molecular mediators	Direct vascular consequence	Atherosclerosis-related phenotype or effect	Evidence tier (as cited)
Matrix degradation and AGE cross-linking [8,9]	Collagen cross-linkingA biochemical process in which collagen fibers within arterial walls form stable chemical bonds between adjacent molecules, reducing tissue elasticity and contributing to irreversible arterial stiffening; it is accelerated by sedentary behavior and advancing age., AGE-RAGE, elastase, MMPs	Stiffening, rising PWV and systolic BP, reduced compliance	Lipoprotein retention and monocyte entry in low-ESS regions (<10-12 dyn/cm2 is a commonly used research definition; method-dependent)	Human observational + mechanistic
Local Ang-II signaling [10,11]	Locally regulated intramural Ang-II; ACE, chymase, AT1	VSMC hypertrophy, synthetic switching, MMP-2 activation	Age-associated إعادة تشكيل الشرايينRemodeling is the way an artery changes shape as plaque builds up. Often the artery bulges outward to make room, keeping the opening in the middle wide enough for blood to pass.; carotid IMT increases longitudinally by ~0.01 mm/yr in population data [12]	Animal + human tissue
Cellular senescence and SASP [1,14-16]	p16INK4a, p21CIP1, SA-beta-gal, MMP-2/9, IL-6, IL-1beta	Replicative arrest, ECM degradation, paracrine spread	Co-localization with calcified and advanced lesion regions in human tissue; causal effects primarily in animal models, with cap effects model- and stage-dependent	Human histology [14] + animal [15,45]
Mitochondrial dysfunction and dysregulated or insufficient mitophagic quality control [17-19,50]	Reduced mtDNA copy number, TFAM, PGC-1alpha, Twinkle; PINK1/Parkin dysregulation; mtDAMPs	Elevated mROS, NLRP3 and TLR9/MyD88 activation	Feed-forward IL-6/mROS signaling in animal models; reduced compliance; necrotic core [18]	Animal primary; human inferred
CHIP [20,22-24]	TET2, DNMT3A, ASXL1, JAK2 V617F (VAF >=2%)	Driver-dependent myeloid skewing, monocyte hyper-reactivity, IL-1beta/IL-6 excess	~2x CHD; ~4x early-onset MI; JAK2 V617F ~12x CHD risk in the original cohort estimate; higher CAC; lesion growth in mice	إنسان علم الوبائياتعلم الأوبئة هو دراسة أنماط الصحة في مجموعات كبيرة من الناس — من يمرض، وأين، وما الذي كان مشتركاً بينهم. + causal animal model + longitudinal human imaging; prognostic magnitude heterogeneous in treated trial populations [25,26]
Progenitor decline and proteotoxicity [1]	Heterogeneous progenitor populations, telomere attrition, UPS dysfunction, UPR	Association with impaired endothelial repair; intracellular proteotoxicity	Barrier disruption and apoptosis (model, not demonstrated pathway)	Human observational, methodologically heterogeneous

3. Therapeutic mitigation strategies

3.1 Nutritional therapeutics: the CORDIOPREV evidence

The randomized, single-blind تجربة كوردويبريفتعد دراسة «كورديوبريف» (CORDIOPREV) تجربة عشوائية محكومة قارنت بين النظام الغذائي المتوسطي ونظام غذائي منخفض الدهون بشكل معتدل (حوالي 28–30% من السعرات الحرارية من الدهون) لدى مرضى مصابين بمرض الشريان التاجي المؤكد؛ وقد أكدت الدراسة تفوق النظام الغذائي المتوسطي على النظام المقارن، لكنها لم تختبر النظام الغذائي منخفض الدهون للغاية ( enrolled 1,002 patients with established coronary heart disease and followed them for a median of 7 years, comparing a Mediterranean dietary pattern enriched in extra-virgin زيت زيتونزيت الزيتون هو الدهن الرئيسي في حمية البحر الأبيض المتوسط، وهو غني بالدهون الأحادية غير المشبعة، وفي شكله البكر الممتاز، بمركبات نباتية تسمى البوليفينول. (EVOO; 35% total fat, 22% monounsaturated fatty acids, <50% كربوهيدراتالكربوهيدرات هي السكريات والنشويات الموجودة في الطعام — الخبز، والأرز، والمكرونة، والفواكه، والبطاطس، والحلويات.) with a low-fat diet (28% fat, 12% monounsaturated fatty acids, >55% -omplex carbohydrate) [27,28]. The cohort had a mean age of 59.5 years (SD 8.7) and was 82.5% male [28], so extension to octogenarians is extrapolation. It. Is important to note that the low fat arm herein is substantially higher than other diets and is only slightly lower than the EVOO component.

Among 939 participants with baseline carotid imaging, the حمية البحر الأبيض المتوسطتركز حمية البحر الأبيض المتوسط على الخضروات، والفواكه، والبقوليات، والحبوب الكاملة، والمكسرات، وزيت الزيتون، مع تناول الأسماك والقليل من اللحوم الحمراء. decreased common carotid IMT at 5 years (-0.027 +/- 0.008 mm; P<0.001) and maintained the reduction at 7 years (-0.031 +/- 0.008 mm; P<0.001) relative to baseline; the low-fat diet produced no change [27]. Maximum carotid plaque height was reduced in the Mediterranean arm relative to the low-fat arm across follow-up, whereas plaque number did not differ [27]. These are group-level structural changes. Common carotid IMT progression is not a validated surrogate for cardiovascular-event reduction; in the PROG-IMT individual-participant تحليل تلويالتحليل التلوي يجمع إحصائياً نتائج العديد من الدراسات المنفصلة في تقدير إجمالي واحد., IMT progression did not independently predict cardiovascular events [54].

الـ كورديوبريفCORDIOPREV compared a Mediterranean diet against a low-fat diet in people who already had coronary disease, following them for seven years. primary endpoint was a prespecified composite of myocardial infarction, إعادة الترويةإعادة التروية هي إجراء طبي أو جراحي - مثل تطعيم مجازة الشريان التاجي أو التدخل الجلي بالطريق الجلدية - يُجرى لاستعادة تدفق الدم عبر شريان تاجي مسدود أو متضيق، مع معالجة الانسداد الجسدي بدلاً من عملية تصلب الشرايين الكامنة., ischemic stroke, مرض الشرايين المحيطيةPeripheral artery disease is plaque narrowing the arteries in your legs., and cardiovascular death [28], not the same MACE definition used in many pharmacological trials. Events occurred in 198 participants: 87 in the Mediterranean arm and 111 in the low-fat arm (28.1 versus 37.7 per 1,000 person-years; log-rank P=0.039) [28]. Multivariable-adjusted نسب الخطرنسبة الخطر تقارن مدى سرعة حدوث الأحداث في مجموعتين. تعني النسبة البالغة 0.75 أن الأحداث حدثت بثلاثة أرباع المعدل في المجموعة المعالجة. across model specifications ranged from 0.719 (95% CI 0.541-0.957) to 0.753 (95% CI 0.568-0.998), corresponding to approximately 25-28% lower estimated hazard [28]. The upper confidence bound in the least favorable model approaches unity, and the trial was single-center and unblinded to participants.

Long-term consumption of the EVOO-rich Mediterranean diet was also associated with slower decline in estimated الترشيح الكبيبيGlomerular filtration is the process by which the kidney's glomeruli — tiny capillary networks — filter waste products and small molecules, including TMAO, from the bloodstream into the urine; adequate glomerular filtration clears fish-derived TMAO within roughly 24 hours, whereas chronic kidney disease reduces this clearance and allows TMAO to accumulate. rate, with a larger difference among participants with type 2 diabetes or mild renal impairment [29]. This is a secondary renal-function outcome, not a demonstrated renoprotective clinical effect. MEDLIFE analyses are observational within the randomized cohort and are discussed in Section 3.4.

CORDIOPREV tested a whole dietary pattern and cannot attribute effects to isolated EVOO components. مؤشر حيويالمؤشر الحيوي هو شيء قابل للقياس في الجسم يخبرك عن الصحة أو المرض - مثل قيمة مخبرية، أو نتيجة مسح، أو قراءة ضغط الدم. substudies demonstrate modulation of circulating AGEs in association with IMT change but do not establish a component-specific mechanism [31]. Assertions that individual بوليفينولاتالبوليفينول هو فئة واسعة من المركبات المستمدة من النباتات ذات خصائص مضادة للأكسدة؛ ويتميز زيت الزيتون البكري الممتاز بأنها غنية جداً بها، وغالباً ما يُستشهد بها كسبب لكون زيت الزيتون البكري الممتاز أكثر وقاية من زيت الزيتون المكرر، على الرغم من أن التجارب التي تقيس نقاط النهاية القلبية الوعائية الصارمة لم تؤكد وجود فائدة سريرية مهمة. suppress SASP secretion require separate primary experimental evidence and are not supported by the تجربة سريريةالتجربة السريرية هي دراسة يقوم فيها الباحثون بإعطاء مجموعة واحدة علاجاً ومجموعة أخرى دواءً وهمياً أو رعاية قياسية، ثم يقارنون بين ما يحدث. itself.

3.2 Pharmacological interventions

The March 2026 ACC/AHA/Multisociety DyslipidemiaDyslipidemia is the medical word for an unhealthy pattern of fats in the blood. It can mean high LDL, high triglycerides, low HDL, or some combination. Guideline replaced the 2018 blood cholesterol guideline. It adopts the منع المعادلاتThe PREVENT (Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs) equations are a cardiovascular risk model adopted in the 2026 ACC/AHA guidelines that estimate both 10-year and 30-year lifetime risk of ASCVD, replacing the older Framingham-based Pooled Cohort Equations and enabling earlier risk stratification beginning at age 30. to guide primary-prevention lipid-lowering decisions, restores LDL-C and non-HDL-C treatment goals with lower targets for higher-risk groups, expands the role of coronary artery calcium scoring for risk إعادة تصنيففي تقييم المخاطر القلبية الوعائية، تشير إعادة التصنيف إلى العملية التي يؤدي من خلالها اختبار إضافي — مثل فحص الكالسيوم التاجي (CAC) أو قياس البروتين الدهني (أبو ب) — إلى نقل المريض من فئة خطر إلى أخرى، مما يدفع إلى تغيير في قرارات العلاج لم يكن حاسبة المخاطر القياسية وحدها لتُحدثه., recommends measuring بروتين دهني (أ)البروتين الدهني (أ)، الذي يُكتب (Lp(a)) ويُقنط بـ "إل-بي-صغيرة-أ"، هو جسيم شبيـه بالبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) مع بروتين إضافي لزج مرتبط به. at least once, and states that after age 75 years LDL-C-lowering pharmacotherapy can be considered in conjunction with lifestyle interventions to reduce ASCVD risk [32]. Thus, the post-75 population does not lack contemporary guidance; what remains limited is dedicated randomized evidence specifically addressing statin initiation for primary prevention after age 75.

In the Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration meta-analysis of 28 trials, statin therapy produced a significant proportional reduction in major vascular events per 1.0 mmol/L LDL-C reduction in participants older than 75 with pre-existing vascular disease, with no evidence that proportional benefit is abolished by age [7]. Higher baseline event rates can translate preserved relative effects into larger absolute benefits, although realized benefit depends on competing risk, التزامالالتزام يعني في الواقع تناول دواتك بالطريقة التي وصف بها، يوماً بعد يوم., and treatment horizon [7,34].

Dedicated randomized evidence for primary prevention after age 75 remains limited. STAREE (NCT02099123) randomized 9,971 community-dwelling Australians aged >=70 years (mean 74.7; 40% >=75; 52% women; mean baseline LDL-C 126 mg/dL) without clinical cardiovascular disease, diabetes, or dementia to أتورفاستاتينأتورفاستاتين، الذي يُباع تحت اسم ليبيتور، هو أحد أقوى نوعين من ستاتين ومن أكثر الأدوية وصفاً في العالم. 40 mg or دواء موهمالعلاج الوهمي (البلاسيبو) هو علاج شكلي - كحبة سكر أو حقنة محلول ملحي - يتم إعطاؤه لكي يتمكن الباحثون من معرفة ما يفعله الدواء الحقيقي بالفعل., with co-primary endpoints of disability-free survival and major cardiovascular events [35]. Recruitment ran from July 2015 through March 2023. As of August 13, 2026, no peer-reviewed primary-outcome report had been published.

PREVENTABLE (NCT04262206) is randomizing 20,000 US adults aged >=75 years without clinically evident cardiovascular disease, disability, or dementia to atorvastatin 40 mg or placebo across approximately 100 sites. Its primary outcome is survival free of new dementia or persisting disability; cardiovascular events are secondary outcomes [36]. No peer-reviewed primary results had been published as of August 13, 2026. The endpoint asymmetry matters: PREVENTABLE’s primary endpoint is a geriatric functional composite rather than conventional MACE. The US Preventive Services Task Force continues to judge evidence insufficient to assess benefits and harms of statin initiation for primary prevention in adults aged 76 years and older [37].

A separate 2026 French pragmatic, open-label non-inferiority trial addressed discontinuation rather than initiation. Among 1,160 adults aged >=75 years who had taken a statin for at least one year for primary prevention and had no ASCVD history, three-year الوفيات لجميع الأسبابمعدل الوفيات الإجمالي يعني الموت بسبب أي سبب كان، وليس فقط أمراض القلب - وهي النتيجة الأوسع نطاقاً والأصعب في التلاعب بها والتي يمكن لأي دراسة قياسها. was 7.2% after discontinuation versus 7.9% with continuation, meeting the prespecified non-inferiority criterion [55]. This finding does not establish cardiovascular-event equivalence, does not answer the initiation question, and should be interpreted in light of open-label design and lower-than-anticipated mortality.

Age-related pharmacokinetic changes are heterogeneous. Reduced total body water and كتلة صلبةالنسبة من وزن الجسم المنسوبة إلى العضلات والعظام والأعضاء بدلاً من الدهون؛ وتُرتبط الكتلة الخالية من الدهون الأعلى بصحة أيضية أفضل، ويتم تحديدها في المقال باعتبارها محركاً جينياًupstream لكل من الحد الأقصى لاستهلاك الأكسجين (VO₂ max) وطول العمر., lower functional hepatic volume, and declining renal function can alter distribution and clearance [33,38]. Renal clearance contributes more to several hydrophilic statins, whereas atorvastatin and simvastatin rely predominantly on hepatic metabolism and transporter-mediated handling [38]. Older adults report statin-associated muscle symptoms more frequently in observational settings, but this does not establish greater statin-attributable muscle toxicity because multimorbidity, interacting medications, background musculoskeletal symptoms, and ascertainment differ [38]. The SAMS-CI can support structured assessment [39]. في شمشونكانت تجربة سامسون (SAMSON) تجربة غير معتادة تناول فيها المرضى الذين توقفوا عن تناول الستاتينات بسبب الآثار الجانبية، بترتيب عشوائي، الستاتين، ودواءً وهمياً مطاب تماماً، ودون تناول أي حبة على الإطلاق. n-of-1 crossover trial, most of the excess symptom burden participants attributed to statins was also observed during placebo exposure [40]. Management options include dose reduction, alternate-day dosingA prescribing strategy in which a statin is taken every other day rather than daily, used clinically to reduce muscle symptoms in intolerant patients while preserving a meaningful portion of LDL-lowering effect, particularly with longer-half-life statins., agent switching, and non-statin add-on therapy [38]. في المشترياختبرت دراسة جوبيتر عقاراً مخفضاً للكوليسترول (ستاتين) على أشخاص كانت مستويات الكوليسترول لديهم طبيعية ولكن بروتين التفاعل (CRP) مرتفعاً، مما يشير إلى وجود التهاب خفي., روزوفراتاستينروزواستاتين، الذي يُباع تحت اسم كريستور، هو أقوى أنواع الستاتين المتاحة، ويتركز إلى حد كبير في الكبد بدلاً من الانتشار في جميع أنحاء الجسم. was associated with a 28% relative increase in incident diabetes among participants with at least one major diabetes عامل خطرعامل الخطر هو شيء يزيد من احتمالية إصابتك بمرض ما – مثل جزيئات الكوليسترول المرتفعة، وارتفاع ضغط الدم، والتدخين، ومرض السكري، والتاريخ العائلي., with no significant excess among those without such risk factors; vascular events and deaths prevented exceeded incident diabetes cases in that population [41].

CANTOS demonstrated that quarterly canakinumab reduced recurrent cardiovascular events in post-myocardial-infarction patients with hsCRP >=2 mg/L independently of lipid lowering [42]. A secondary analysis associated larger on-treatment hsCRP reductions with greater event reduction, but because it stratified by post-randomization response it does not establish a predictive biomarker strategy [60]. Canakinumab increased fatal infection and is not approved for a cardiovascular indication.

LoDoCo2 showed that کولشیسينالكولشيسين هو دواء قديم رخيص المضاد للالتهابات، استُخدم لقرون في علاج النقرس، والآن يُعاد توجيهه لعриض أمراض القلب. 0.5 mg once daily reduced its primary نقطة نهاية مركبةنقطة النهاية المركبة تجمع عدة نتائج مختلفة معاً وتحسب أياً منها يحدث أولاً. in chronic coronary disease (HR 0.69, 95% CI 0.57-0.83) [43], with a numerical excess of non-cardiovascular death that remains incompletely explained. By contrast, CLEAR SYNERGY (OASIS 9) found no reduction in cardiovascular death, recurrent myocardial infarction, stroke, or ischemia-driven revascularization after acute MI treated with PCI: 9.1% versus 9.3% with placebo (HR 0.99, 95% CI 0.85-1.16; P=0.93) [56]. ال عدم توافقراجع اختلاف أوب لت الاطلاع على المُدخل الكامل. does not support a uniform benefit narrative. Differences in disease phase, dose regimen, background therapy, event rates, and trial conduct have been proposed but not established as explanations.

Colchicine safety is particularly relevant in geriatric polypharmacy. Renal or hepatic impairment and concomitant strong CYP3A4 or P-glycoprotein inhibitors materially affect toxicity and dosing. Interacting drugs include clarithromycin, several azole antifungals, verapamil, diltiazem, and cyclosporine; current product labeling and the 2023 chronic coronary disease guideline should be consulted [44]. The guideline assigns low-dose colchicine a Class 2b recommendation in chronic coronary disease [44]. LoDoCo2 did not select patients by hsCRP or another inflammatory biomarker; it should therefore not be described as biomarker-directed.

3.3 Geroprotective strategies: preclinical status

All approaches in this section are preclinical or early-phase with respect to atherosclerotic endpoints. None is clinically indicated for atherosclerosis.

Dasatinib plus quercetin and the BCL-2-family inhibitor navitoclax can preferentially induce apoptosis in certain senescent-cell populations. “Senolytic” is not a mechanism with a predictable class effect: these agents differ substantially in molecular target and in the senescent-cell populations they deplete. In aged and atherosclerotic mice, chronic senolytic treatment can alleviate vasomotor dysfunction and reduce aortic calcification and intrinsic wall stiffness [45]. Effects on plaque stability, however, are stage- and model-dependent. In advanced lesions, navitoclax has reduced smooth-muscle-derived fibrous-cap cells, decreased cap thickness, and increased mortality, conflicting with earlier reports of cap thickening [57-59]. Human experience is confined to small open-label and early-phase studies in idiopathic pulmonary fibrosis [46] and diabetic مرض الكلىKidney disease means the kidneys have lost some of their ability to filter waste from your blood. [47], with physical-function or senescent-cell-burden endpoints. No human trial has tested a senolytic against an atherosclerotic clinical endpoint.

Oral spermidine improved aortic pulse wave velocity and nitric-oxide-mediated endothelial dilation and reduced aortic AGEs, collagen I, nitrotyrosine, and superoxide in aged mice [48]. In aged hyperlipidemic mice, spermidine attenuated mitochondrial dysfunction and atherogenesis [19]. In ApoE-/- mice, spermidine reduced necrotic-core formation and lipid accumulation without changing plaque size or cellular composition, and the effect required intact smooth-muscle التلتهام الذاتيالالتهام الذاتي هو عملية تدبير منزلي خلوية تقوم الخلايا من خلالها بتحكس وتحطيم وإعادة تدوير البروتينات والعضيات التالفة؛ وفي البلاعم الشريانية، يساعد في إزالة حطام الدهون ويمنع تراكم اللويحات. تشير نتائج المقالة المنشورة في مجلة "نيتشر ميتابوليزم" لعام 2024 إلى أن جرعات البروتين العالية في وجبة واحدة قد تثبط الالتهام الذاتي في هذه الخلايا المناعية، مما قد يؤدي إلى تفاقم تصلب الشرايين في نموذج حيواني… [49].

Metformin has been proposed as a geroprotective agent, and the Targeting Aging with Metformin (TAME) concept remains a framework for testing whether intervention on aging biology can delay multimorbidity [51]. TAME remains a design proposal rather than a completed study, and no TAME efficacy data had been published as of August 13, 2026. No clinical evidence demonstrates that metformin improves atherosclerotic outcomes through a distinct geroprotective mechanism. mTOR inhibitors attenuate mitochondrial ROS and modulate SASP in model systems, but vascular-specific evidence is thinner and rapalogs carry immunosuppressive and dyslipidemic effects that are non-trivial in older adults.

3.4 Hemodynamic and lifestyle mitigation

Psychosocial stress is associated with adverse cardiovascular outcomes through interacting behavioral, autonomic, neuroendocrine, inflammatory, and hemodynamic pathways [62]. The contribution of individual vascular-aging mechanisms in humans remains uncertain.

Blood-pressure control has direct randomized support in older adults. In HYVET, خافض ضغط الدممُخفّض ضغط الدم هو أي دواء يُستخدم لخفض ارتفاع ضغط الدم. تُميّز المقالة بين خافضات ضغط الدم — التي أصبح استخدامها شائعاً اعتباراً من سبعينيات القرن العشرين فصاعداً — وبين أدوية الستاتين، مشيرةً إلى أن أدوية ضغط الدم أسهمت في انخفاض الوفيات الناجمة عن أمراض الشريان التاجي قبل فترة طويلة من توفر علاج الستاتين. treatment in patients aged 80 years and older reduced stroke, heart failure, and all-cause mortality [52]. في سبرنتSPRINT tested whether pushing systolic blood pressure below 120 was better than the usual target of under 140. subgroup aged >=75 years, intensive systolic targeting reduced major cardiovascular events and all-cause mortality, with broadly consistent findings across frailty strata [53]. Intensive treatment requires monitoring for hypotension, syncope, electrolyte abnormalities, and acute kidney injury; SPRINT did not demonstrate an excess of injurious falls [53]. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibition additionally reduces Ang-II signaling and can favorably affect vascular remodeling and central hemodynamics [8,10], but HYVET and SPRINT do not establish that these vascular-aging mechanisms mediate clinical benefit.

In a five-year prospective analysis of 851 CORDIOPREV participants, high MEDLIFE adherence (>13 points) was associated with lower adjusted odds of developing متلازمة الأيضمتلازمة الأيض هي مجموعة من خمس مشكلات تميل للظهور معاً: محيط الخصر الكبير، ارتفاع الدهون الثلاثية، انخفاض الكوليسترول النافع، ارتفاع ضغط الدم، وارتفاع سكر الدم. ويُشترط وجود ثلاث مشكلات منها أو أكثر لتشخيصها. (OR 0.37, 95% CI 0.19-0.75) and higher odds of reversing pre-existing metabolic syndrome (OR 2.08, 95% CI 1.11-3.91) versus the low-adherence group (<12 points) [30]. These are observational associations within a randomized cohort: participants were not randomized to the lifestyle index, adherence was self-reported, and residual confoundingThe bias that remains in an observational study even after statistical adjustment, because some shared risk factors — such as poverty, smoking, or diabetes — cannot be fully measured or removed; with a modest relative risk like 1.20, residual confounding alone could plausibly explain the entire observed association. is likely. Regular aerobic activity is associated with better-preserved الوظيفة البطانيةقدرة البطانة الداخلية للأوعية الدموية على تنظيم توتر الأوعية الدموية، والالتهاب، والتجلط؛ حيث تطلق خلايا البطانة السليم أكسيد النيتريك للحفاظ على استرخاء الشرايين ومقاومتها لتكون اللويحات. in older adults [1]. Proposed mechanisms — including shear-related eNOS signaling, lower circulating inflammatory cytokines, and improved mitochondrial quality control — are supported chiefly by physiological and animal studies rather than randomized vascular-outcome data.

Table 4. Mitigation strategies by domain, mechanism, outcome, and evidence tier. Evidence-tier labels describe the sources cited in each row.

نطاق	تدخل	Targeted mechanism	Principal outcome	Evidence tier (as cited)
Nutritional [27-29,31]	EVOO-rich Mediterranean dietary pattern	Whole-pattern anti-inflammatory and endothelial effects; AGE modulation	CORDIOPREV adjusted HR 0.719-0.753 (~25-28% lower estimated hazard) for the prespecified cardiovascular composite; IMT-CC -0.031 mm at 7 yr (group-level structural outcome, not a validated event surrogate); slower eGFR decline as a secondary outcome	RCT (mean age 59.5 yr; extrapolation to older adults)
Lipid management [7,32,35-38,55]	Moderate/ستاتين عالي الفعاليةالستاتين عالي الشدة هو جرعة متوقعة لخفض الكوليسترول الضار (LDL) بنسبة 50 بالمائة أو أكثر - وفي الممارسة العملية، الجرعات الأعلى من أتورفاستاتين أو روزوڤاستاتين. and other LDL-lowering therapy as appropriate	إنزيم HMG-CoA المختزلHMG-CoA reductase is the rate-limiting enzyme in the liver's cholesterol biosynthetic (mevalonate) pathway; statins work by competitively blocking it, reducing the liver's own cholesterol production and prompting it to pull more LDL out of the bloodstream. inhibition, apoB lowering, استقرار اللويحةاستقرار اللويحة هو جعل اللويحة الموجودة أقل عرضة للتمزق — عن طريق ثخانة غطائها، وتقليص لبها الدهني، وتخفيف التهابها الداخلي.	Established secondary-prevention benefit in older adults; 2026 guideline permits consideration of LDL-C-lowering pharmacotherapy after 75; dedicated initiation trials pending; discontinuation trial did not establish cardiovascular equivalence or answer initiation	RCT/meta-analysis + current guideline
Anti-inflammatory [42-44,56]	Colchicine 0.5 mg daily; canakinumab (not approved for CV use)	Microtubule-dependent inflammatory signaling; IL-1beta/NLRP3-related pathways	LoDoCo2: HR 0.69 in chronic coronary disease; CLEAR SYNERGY: 9.1% vs 9.3% after MI; neither colchicine trial biomarker-selected	RCT (discordant) + guideline (Class 2b)
Geroprotective [15,19,45-51,57-59]	Senolytics, spermidine, metformin, rapalogs	Senescent-cell clearance, autophagy/mitophagy modulation, mTOR inhibition	Preclinical effects include reduced necrotic core, calcification, or vasomotor dysfunction; cap effects are stage- and model-dependent and conflicting; no demonstrated human atherosclerotic outcome benefit	Preclinical; early-phase human in other indications
Hemodynamic [8,10,52,53]	Antihypertensive therapy; ACE inhibition/ARB	BP lowering; blockade of intramural Ang-II signaling	HYVET and SPRINT >=75 subgroup: reduced clinical events and mortality	RCT + mechanistic
Lifestyle [1,30]	MEDLIFE adherence, تمرين هوائيالتمرين الهوائي هو نشاط منتظم يجعل تنفسك أسرع لفترة من الوقت، مثل المشي السريع، أو ركوب الدراجات، أو السباحة، أو الجري الخفيف.	Favorable endothelial shear-related signaling, eNOS up-regulation, reduced الالتهاب المرتبط بالشيخوخةA chronic, low-grade, sterile inflammatory state that develops with advancing age as the immune system loses its ability to fully resolve acute inflammatory responses; in the arteries it promotes endothelial dysfunction, lipid retention, and plaque progression.	MEDLIFE observational associations: incident metabolic syndrome OR 0.37; عكسقارنت دراسة REVERSAL بين العلاج المعتدل والمكثف بالستاتين، باستخدام الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية لقياس ما حدث لترسبات الشرايين التاجية. OR 2.08	Observational within randomized cohort

4. Limitations

First, this is a narrative review. Sources were selected for representativeness rather than by a prespecified search and screening protocol, and selection bias toward well-cited mechanistic literature cannot be excluded.

Second, the mechanistic architecture of vascular aging rests substantially on rodent and nonhuman-primate work. For several pathways, human evidence remains predominantly cross-sectional tissue, biomarker, or associative data rather than direct longitudinal intervention.

Third, the randomized dietary evidence anchoring Section 3.1 comes from a single-center trial with a predominantly male, middle-aged cohort, and its generalization to geriatric populations is inferential.

Fourth, the CHIP literature remains in flux. Causal animal data are strong, community- and population-based cohort associations are robust, and treated-trial-population data are comparatively null. Endpoint heterogeneity, clone composition, background therapy, القوة الإحصائيةStatistical power is a study's ability to detect a real effect if one exists. It depends mostly on how many events occur., and selection into randomized trials all differ across these datasets; attributing discordance to any single explanation would be premature.

Fifth, carotid IMT is used as a structural readout, but IMT progression has not been shown to predict events independently in individual-participant meta-analysis [54]; structural regression should not be equated with event reduction.

5. Conclusions

The incidence of clinical atherosclerotic events rises steeply with advancing age [4]. Age-related vascular mechanisms may contribute to earlier clinical disease and to greater atherosclerotic burden than would be predicted from measured conventional risk factors alone — two of the operational phenotypes defined in Section 1.0. Whether the longitudinal rate of human plaque accumulation itself accelerates with chronological age remains undemonstrated. The rise in event incidence among older adults is best understood as age-associated vascular processes superimposed on cumulative apoB exposure rather than replacement of lipoprotein-mediated atherogenesis [2,6].

In the aging vessel wall, matrix degradation, AGE cross-linking, altered intramural angiotensin II signaling, mitochondrial dysfunction, impaired mitochondrial quality control, and cellular senescence constitute candidate or experimentally supported pathways capable of promoting atherogenesis or contributing to features associated with plaque vulnerability [16]. Evidence strength is not uniform: human tissue and histologic data support matrix, angiotensin-II, and senescence pathways, whereas mitochondrial and mitophagy evidence is primarily murine and lacks an equivalent longitudinal human vascular counterpart.

Age-related somatic mutation in hematopoietic stem cells, manifesting as CHIP, can promote driver-dependent inflammatory signaling and is causally sufficient to accelerate atherogenesis in experimental models. Human imaging supports a predominant direction from clonal hematopoiesis toward atherosclerosis, without excluding reciprocal contribution, while CHIP’s independent prognostic weight in intensively treated human populations remains contested [22-26].

Mitigation is multimodal. CORDIOPREV supports a Mediterranean dietary pattern in secondary prevention but was not a geriatric trial [27,28]. Statin therapy has established secondary-prevention benefit in older adults, and the 2026 multisociety guideline states that LDL-C-lowering pharmacotherapy can be considered after age 75 alongside lifestyle intervention; STAREE and PREVENTABLE are intended to inform remaining primary-prevention uncertainty [32,35,36]. Low-dose colchicine reduced events in LoDoCo2 in chronic coronary disease but was neutral in CLEAR SYNERGY after myocardial infarction [43,56]. Blood-pressure lowering has direct randomized support in adults aged 75 years and older [52,53]. Senotherapeutic and mitophagy-directed strategies remain investigational, with no demonstrated clinical atherosclerotic outcome benefit in humans [15,19,45-51,57-59].

Current management therefore remains centered on lowering exposure to apoB-containing lipoproteins, blood-pressure control, smoking avoidance and cessation, management of diabetes and related metabolic risk where applicable, dietary quality, and physical activity. Low-dose colchicine may be considered in appropriately selected patients with chronic coronary disease according to contemporary guidelines and patient-specific contraindications.

إعلانات

التمويل. This work received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

Conflicts of interest. The author declares no competing interests.

توفر البيانات. Not applicable. This article is a narrative review and reports no original participant-level data.

Ethics approval. Not applicable. This narrative review involved no original enrollment of human participants or animals and no generation of identifiable participant-level data.

Use of generative AI. The author used a large language model to assist with drafting, editing, and reference formatting. The author reviewed and verified all content, is responsible for all scientific claims and citations, and takes full responsibility for the integrity and accuracy of the submitted work.

المراجع

1. Head T, Daunert S, Goldschmidt-Clermont PJ. The aging risk and atherosclerosis: a fresh look at arterial homeostasis. Front Genet. 2017;8:216.
2. Tyrrell DJ, Goldstein DR. Ageing and atherosclerosis: vascular intrinsic and extrinsic factors and potential role of IL-6. Nat Rev Cardiol. 2021;18(1):58-68.
3. Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, Benjamin EJ, Bittencourt MS, Callaway CW, et al. Heart disease and stroke statistics-2021 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(8):e254-e743.
4. Palaniappan LP, Allen NB, Almarzooq ZI, Anderson CAM, Arora P, Avery CL, et al. 2026 heart disease and stroke statistics: a report of US and global data from the American Heart Association. Circulation. 2026;153(9):e275-e906.
5. Hazzard WR, Ettinger WH Jr. Aging and atherosclerosis: changing considerations in cardiovascular disease prevention as the barrier to immortality is approached in old age. Am J Geriatr Cardiol. 1995;4(4):16-36.
6. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472.
7. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019;393(10170):407-415.
8. Fleg JL, Strait J. Age-associated changes in cardiovascular structure and function: a fertile milieu for future disease. Heart Fail Rev. 2012;17(4-5):545-554.
9. Chatzizisis YS, Coskun AU, Jonas M, Edelman ER, Feldman CL, Stone PH. Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: molecular, cellular, and vascular behavior. J Am Coll Cardiol. 2007;49(25):2379-2393.
10. Lakatta EG, Wang M, Najjar SS. Arterial aging and subclinical arterial disease are fundamentally intertwined at macroscopic and molecular levels. Med Clin North Am. 2009;93(3):583-604.
11. Wang M, Takagi G, Asai K, et al. Aging increases aortic MMP-2 activity and angiotensin II in nonhuman primates. Hypertension. 2003;41(6):1308-1316.
12. Rosvall M, Persson M, Östling G, et al. Risk factors for the progression of carotid intima-media thickness over a 16-year follow-up period: the Malmö Diet and Cancer Study. Atherosclerosis. 2015;239(2):615-621.
13. Ebrahim S, Papacosta O, Whincup P, et al. Carotid plaque, intima-media thickness, cardiovascular risk factors, and prevalent cardiovascular disease in men and women: the British Regional Heart Study. Stroke. 1999;30(4):841-850.
14. Minamino T, Miyauchi H, Yoshida T, Ishida Y, Yoshida H, Komuro I. Endothelial cell senescence in human atherosclerosis: role of telomere in endothelial dysfunction. Circulation. 2002;105(13):1541-1544.
15. Molnár ÁÁ, Pásztor DT, Tarcza Z, Merkely B. Cells in atherosclerosis: focus on cellular senescence from basic science to clinical practice. Int J Mol Sci. 2023;24(24):17129.
16. Chakrabarti A, Goldstein DR, Sutton NR. Age-associated arterial calcification: the current pursuit of aggravating and mitigating factors. Curr Opin Lipidol. 2020;31(5):265-272.
17. Foote K, Reinhold J, Yu EPK, Figg NL, Finigan A, Murphy MP, et al. Restoring mitochondrial DNA copy number preserves mitochondrial function and delays vascular aging in mice. Aging Cell. 2018;17(4):e12773.
18. Yu EPK, Reinhold J, Yu H, et al. Mitochondrial respiration is reduced in atherosclerosis, promoting necrotic core formation and reducing relative fibrous cap thickness. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(12):2322-2332.
19. Tyrrell DJ, Blin MG, Song J, et al. Age-associated mitochondrial dysfunction accelerates atherogenesis. Circ Res. 2020;126(3):298-314.
20. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371(26):2488-2498.
21. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719.
22. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111-121.
23. Fuster JJ, MacLauchlan S, Zuriaga MA, et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science. 2017;355(6327):842-847.
24. Svensson EC, Madar A, Campbell CD, et al. TET2-driven clonal hematopoiesis and response to canakinumab: an exploratory analysis of the CANTOS randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2022;7(5):521-528.
25. Marston NA, Pirruccello JP, Melloni GEM, et al. Clonal hematopoiesis, cardiovascular events and treatment benefit in 63,700 individuals from five TIMI randomized trials. Nat Med. 2024;30(9):2641-2647.
26. Díez-Díez M, Ramos-Neble BL, de la Barrera J, et al. Unidirectional association of clonal hematopoiesis with atherosclerosis development. Nat Med. 2024;30(10):2857-2866.
27. Jimenez-Torres J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Mediterranean diet reduces atherosclerosis progression in coronary heart disease: an analysis of the CORDIOPREV randomized controlled trial. Stroke. 2021;52(11):3440-3449.
28. Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al.; CORDIOPREV Investigators. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomised controlled trial. Lancet. 2022;399(10338):1876-1885.
29. Podadera-Herreros A, Alcala-Diaz JF, Gutierrez-Mariscal FM, et al. Long-term consumption of a Mediterranean diet or a low-fat diet on kidney function in coronary heart disease patients: the CORDIOPREV randomized controlled trial. Clin Nutr. 2022;41(2):552-559.
30. Romero-Cabrera JL, Garcia-Rios A, Sotos-Prieto M, et al. Adherence to a Mediterranean lifestyle improves metabolic status in coronary heart disease patients: a prospective analysis from the CORDIOPREV study. J Intern Med. 2023;293(5):574-588.
31. Gutierrez-Mariscal FM, Lopez-Moreno A, Torres-Peña JD, et al. Modulation of circulating levels of advanced glycation end products and its impact on intima-media thickness of both common carotid arteries: CORDIOPREV randomised controlled trial. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):361.
32. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, Johnson HM, Anderson TS, Bittner VA, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of dyslipidemia: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757.
33. Nguyen TN, Woodward M, Butt JH, McMurray JJV, Lip GYH, Kaski JC. Optimizing cardiovascular pharmacotherapy in older adults with frailty. Nat Rev Cardiol. 2026;23:433-443.
34. Baratta F, Moscucci F, Lospinuso I, Cocomello N, Bruno G, Cangemi R, et al. Lipid-lowering therapy and cardiovascular prevention in elderly. Drugs. 2025;85(6):801-812.
35. Zoungas S, Curtis A, Tonkin A, et al. Baseline characteristics of participants in STAREE: a randomized trial for primary prevention of cardiovascular disease events and prolongation of disability-free survival in older people. J Am Heart Assoc. 2024;13(23):e036357.
36. Joseph J, Pajewski NM, Dolor RJ, et al.; PREVENTABLE Trial Research Group. Pragmatic evaluation of events and benefits of lipid lowering in older adults (PREVENTABLE): trial design and rationale. J Am Geriatr Soc. 2023;71(6):1701-1713.
37. US Preventive Services Task Force. Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2022;328(8):746-753.
38. Stone J, Kumar M, Orkaby AR. The role of statin therapy in older adults: best practices and unmet challenges. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2024;22(7):301-311.
39. Rosenson RS, Miller K, Bayliss M, et al. The Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index (SAMS-CI): revision for clinical use, content validation, and inter-rater reliability. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31(2):179-186.
40. Wood FA, Howard JP, Finegold JA, et al. N-of-1 trial of a statin, placebo, or no treatment to assess side effects. N Engl J Med. 2020;383(22):2182-2184.
41. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012;380(9841):565-571.
42. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
43. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al.; LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847.
44. Virani SS, Newby LK, Arnold SV, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA guideline for the management of patients with chronic coronary disease. Circulation. 2023;148(9):e9-e119.
45. Roos CM, Zhang B, Palmer AK, et al. Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging Cell. 2016;15(5):973-977.
46. Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. 2019;40:554-563.
47. Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456.
48. LaRocca TJ, Gioscia-Ryan RA, Hearon CM, Seals DR. The autophagy enhancer spermidine reverses arterial aging. Mech Ageing Dev. 2013;134(7-8):314-320.
49. Michiels CF, Kurdi A, Timmermans JP, De Meyer GRY, Martinet W. Spermidine reduces lipid accumulation and necrotic core formation in atherosclerotic plaques via induction of autophagy. Atherosclerosis. 2016;251:319-327.
50. Zeng Y, Buonfiglio F, Li J, Pfeiffer N, Gericke A. Mechanisms underlying vascular inflammaging: current insights and potential treatment approaches. Aging Dis. 2025;16(4):1889-1917.
51. Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA. Metformin as a tool to target aging. Cell Metab. 2016;23(6):1060-1065.
52. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al.; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358(18):1887-1898.
53. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB, et al.; SPRINT Research Group. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged >=75 years: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(24):2673-2682.
54. Lorenz MW, Polak JF, Kavousi M, et al.; PROG-IMT Study Group. Carotid intima-media thickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative project): a meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2012;379(9831):2053-2062.
55. Bonnet F, Poulizac P, Rousselot N, Couffinhal T, Galli G, Berdaï D, et al.; SAGA/SITE Study Group. Discontinuation of statins for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in adults aged 75 years or older (SAGA/SITE): a multicentre, open-label, pragmatic, non-inferiority randomised trial. Lancet Healthy Longev. 2026;7:100884.
56. Jolly SS, d’Entremont MA, Lee SF, et al.; CLEAR Investigators. Colchicine in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2025;392(7):633-642.
57. Childs BG, Baker DJ, Wijshake T, Conover CA, Campisi J, van Deursen JM. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science. 2016;354(6311):472-477.
58. Garrido AM, Kaistha A, Uryga AK, et al. Efficacy and limitations of senolysis in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2022;118(7):1713-1727.
59. Karnewar S, Karnewar V, Shankman LS, Owens GK. Treatment of advanced atherosclerotic mice with ABT-263 reduced indices of plaque stability and increased mortality. JCI Insight. 2024;9:e173863.
60. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, Libby P, Thuren T, Glynn RJ; CANTOS Trial Group. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10118):319-328.
61. Basta G, Lazzerini G, Massaro M, et al. Advanced glycation end products activate endothelium through signal-transduction receptor RAGE: a mechanism for amplification of inflammatory responses. Circulation. 2002;105(7):816-822.
62. Levine GN, Cohen BE, Commodore-Mensah Y, et al. Psychological health, well-being, and the mind-heart-body connection: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(10):e763-e783.