هل لزيت الزيتون تأثير وقائي مستقل على القلب؟

تقييم نقدي للبحوث الوبائية،, بعد تناول الطعام, ، و«الأدلة السريرية»
مراجعة مصنفة حسب مستوى الأدلة تتضمن تقييمًا صريحًا لاستقلالية التمويل

ملخص

خلفية. زيت الزيتون البكر الممتاز زيت زيتون (زيت الزيتون البكر الممتاز) يُروَّج له على نطاق واسع باعتباره غذاءً يحمي القلب بحد ذاته. تقيِّم هذه الدراسة الاستعراضية ما إذا كان لزيت الزيتون بمفرده خصائص داخلية لحماية القلب، بصرف النظر عن الأنماط الغذائية التي يُستهلك في إطارها، وبصرف النظر عن تمويل الصناعة التي تهيمن على قاعدة أدلتها.

الطرق والنطاق. المصادر الأولية التي خضعت لمراجعة الأقران (أفعال مستقبلية, تجارب معشاة ذات شواهد [التجارب العشوائية المضبوطة]،, الوراثة العشوائية المندلية [MR]، والدراسات المضبوطة بعد تناول الطعام) تم تقييمها من حيث تقديرات التأثير المُبلغ عنها، والأدلة درجة, ، واستقلالية التمويل. ونظرًا لأن قطاع تجارة زيت الزيتون يمول جزءًا كبيرًا من الأبحاث العلمية المتعلقة بفعالية زيت الزيتون البكر الممتاز، فإن كل دراسة عن زيت الزيتون تُصنف صراحةً على أنها مستقلة أو متأثرة بالصناعة، كما يتم الإشارة في النص إلى أي قدر متبقي من عدم اليقين بدلاً من التستر عليه.

النتائج. الارتباطات الوبائية بين زيت الزيتون وانخفاض معدل الوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية هي ارتباطات حقيقية، لكنها تتكرر بالكامل مع الزيوت النباتية الأخرى، وتختفي عند مقارنة زيت الزيتون بالزيوت النباتية الأخرى بدلاً من مقارنته بالدهون الحيوانية. ولم تجد دراسة MR أي فائدة سببية للقلب والأوعية الدموية من تناول الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة (MUFAs), ، وهو الدهن الرئيسي في زيت الزيتون؛ ومسارات الإشارات المسببة أبروليپوبروتين بأبوبروتين ب) عدد الجسيمات بدلاً من ذلك. يسبب زيت الزيتون البكر الممتاز المعزول ضعفًا حادًّا في الوظيفة البطانية بعد تناول الطعام، وهو تأثير لا يظهر عند تناول الدهون ضمن مكونات الأطعمة الكاملة. وقد ثبت أن الأنماط الغذائية الصارمة القائمة على الأطعمة النباتية الكاملة (WFPB) منخفضة الدهون، والتي تستبعد جميع الزيوت المضافة، هي وحدها التي توقف مرض الشريان التاجي المثبت بالأشعة وتؤدي إلى عكس مساره جزئيًا. وقد أظهرت الدراستان الرئيسيتان اللتان أُجريتا على زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) في إطار تجارب عشوائية محكومة (RCTs) (PREDIMED, كورديوبريف) يتم تمويلهما على حد سواء من قبل هيئة تجارة زيت الزيتون التراث المجتمعي لزراعة الزيتون, ، وقد تم سحب دراسة PREDIMED وإعادة نشرها بعد أن عشوائية تبيّن أن النظام قد تعرض للاختراق.

الخلاصة. لا تُظهر الأدلة المستقلة المتوفرة حالياً أي تأثير وقائي على القلب ذي أهمية سريرية لزيت الزيتون يتجاوز استبدال الدهون المشبعة و الدهون المتحولة; ؛ ومن الأفضل فهمه على أنه بديل أقل ضررًا نسبيًّا للدهون الحيوانية، وليس كغذاء له نشاط جوهري فريد مثبت. وهذا تصريح يشير إلى عدم وجود أدلة مقنعة، وليس دليلاً على عدم وجود أي تأثير. ولا توجد أي تجربة عشوائية محكومة (RCT) كبيرة ومستقلة تمامًا تركز على النتائج الملموسة تتناول زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) بمفرده؛ وهذه الفجوة في الأدلة هي في حد ذاتها استنتاج رئيسي.

ملاحظة حول قاعدة الأدلة وتمويلها

تتمثل إحدى الصعوبات المتكررة في هذا المجال في أن جميع التجارب العشوائية المضبوطة (RCT) تقريبًا، التي تزعم إثبات فعالية زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) على النتائج المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية، قد تم تمويلها، نقدًا أو عينيًّا، من قبل قطاع تجارة زيت الزيتون. فقد تلقى كل من دراستي PREDIMED وCORDIOPREV زيت التدخل الخاص بهما من التراث المجتمعي لزراعة الزيتون, ، وهي منظمة يهدف هدفها الصريح إلى تعزيز صادرات زيت الزيتون الإسباني. [73,76] لا يؤدي تمويل الصناعة في حد ذاته إلى إبطال صحة النتيجة، ولكن منهجي إن ارتباط مجمل الأدبيات المتعلقة بالتجارب العشوائية المضبوطة (RCT) حول فعالية زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) بطرف واحد ذي مصلحة يُعد أساسًا مشروعًا يدعو إلى توخي الحذر. [67,69] وفي حالة وجود مصدر مستقل يدعم نفس النقطة، يُستشهد به على سبيل الأفضلية. وفي حالة عدم وجود أي مصدر — كما هو الحال غالبًا بالنسبة لزيت الزيتون البكر الممتاز — يتم الإبقاء على الدراسة الممولة من قبل الصناعة مع الإشارة إلى ذلك في النص، ويتم نقل حالة عدم اليقين الناتجة عن ذلك إلى التفسير. وينبغي على القارئ أن يتعامل مع كل تقدير لفعالية زيت الزيتون البكر الممتاز الوارد أدناه على أنه مؤقت إلى هذا الحد.

1. التقييم الكمي الوبائي لفعالية زيت الزيتون المستقلة في حماية القلب

لتقييم ما إذا كان زيت الزيتون المنعزل يتمتع بخصائص مستقلة لحماية القلب،, الوبائيات الغذائية يجب تحليلها من منظور ديناميات الاستبدال والسياق الغذائي. وتأتي البيانات الاستباقية الأكثر شمولاً في المجموعات غير المتوسطية من ’دراسة صحة الممرضات» (NHS) و«دراسة متابعة المهنيين الصحيين» (HPFS)، اللتين تابعتا معاً 92,383 رجلاً وامرأةً من الولايات المتحدة خالين من أمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان عند بدء الدراسة لمدة تصل إلى 28 عامًا. [1]

تُظهر التحليلات المُعدَّلة وفقًا لمتغيرات متعددة أن الأفراد الذين يندرجون في الفئة الأعلى من استهلاك زيت الزيتون — والمُعرَّفة بأنها أكثر من نصف ملعقة كبيرة يوميًا (>7 غ/يوم) — أظهروا انخفاضًا بنسبة 19% في معدل الوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية (نسبة الخطر [HR] 0.81؛ 95% فترة الثقة [CI] 0.75–0.87) وانخفاض بمقدار 19% في الوفيات لجميع الأسباب (نسبة الخطر 0.81؛ نطاق الثقة 95٪ 0.78–0.84) مقارنةً بغير المستهلكين. [1] كما ارتبط ارتفاع معدل الاستهلاك بانخفاض خطر الإصابة بـ 18% مرض الشريان التاجي (نسبة الخطر 0.82؛ نطاق الثقة 95٪ 0.73–0.91)، دون وجود ارتباط ذي دلالة إحصائية بالنسبة لـ سكتة دماغية. [2]

كما أظهرت البيانات انخفاضًا في خطر الوفاة بسبب السرطان بمقدار 17% (نسبة الخطر 0.83؛ الفاصل الثقة 95% 0.78–0.89)، وانخفاضًا في خطر الوفاة بسبب الأمراض العصبية التنكسية بمقدار 29% (نسبة الخطر 0.71؛ 95% CI 0.64–0.78)، وانخفاض خطر الوفاة بسبب أمراض الجهاز التنفسي بنسبة 18% (HR 0.82؛ 95% CI 0.72–0.93). [1] أوردت مسودة سابقة أن الفاصل الثقة (CI) الخاص بالأمراض العصبية التنكسية يبلغ 0.78–0.89، وهو ما يستحيل أن يكون تقديرًا نقطيًا لقيمة 0.71، بل إنه في الواقع ينتمي إلى تقدير مرض السرطان؛ أما الفاصل الثقة المصحح فهو 0.64–0.78.

تقرير منفصل استجابة الجرعة تحليل تلوي أظهرت 13 دراسة أتباعية مستقبلية أن كل 5 غرامات إضافية يوميًا من زيت الزيتون ترتبط بانخفاض طفيف ولكنه ذو دلالة إحصائية في خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (نسبة الخطر 0.96؛ نطاق الثقة 95٪ 0.93–0.99) والوفيات من جميع الأسباب (نسبة الخطر 0.96؛ 95% CI 0.95–0.96). [3] هذا الرقم الخاص بكل زيادة مستمد من دراسة شيا وزملائه، وليس من دراسات الأتراب التي أجرتها جامعة هارفارد، وقد نُسب وفقًا لذلك.

الاختبار الوبائي الحاسم هو المقارنة المباشرة مع الزيوت النباتية الأخرى. ضمن نفس المجموعات، ارتبط استبدال 10 غرامات يومياً من الدهون الحيوانية الغنية بالدهون المشبعة (المارجرين، الزبدة، المايونيز، دهون الألبان) بزيت الزيتون بانخفاض خطر الوفاة الإجمالية والوفاة لأسباب محددة بنسبة تتراوح بين 8% و34%. [1] ولكن عند مقارنته مباشرةً بمجموع الزيوت النباتية الأخرى، أظهر زيت الزيتون لا يوجد فرق ذو دلالة إحصائية بالنسبة للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية بشكل عام، أو أمراض القلب التاجية، أو السكتة الدماغية. [1,2] وبناءً على هذه البيانات، فإن الفائدة الظاهرة ترتبط باستبدال الدهون الحيوانية المسببة لتصلب الشرايين، وليس بأي خاصية جوهرية في التركيب الأساسي للدهون الموجودة في زيت الزيتون.

عوامل التباس متبقية ويزيد هذا الأمر من حدة المشكلة. فقد اتسم الأشخاص الذين تناولوا أكبر كميات من زيت الزيتون بأنماط حياة أكثر صحة بشكل عام (ممارسة المزيد من النشاط البدني، وتقليل تدخين, ، والمزيد من الفواكه والخضروات)، وقد أقر المؤلفون بأن الإفراط في تناول زيت الزيتون قد يكون مجرد مؤشر على مستوى اجتماعي-اقتصادي أعلى وجودة عامة أفضل للنظام الغذائي. [1]

1.1 إطار عمل «PREDIMED» للوقاية الأولية

قامت دراسة «PREDIMED» بتوزيع 7,447 بالغًا إسبانيًّا من الفئة عالية الخطورة عشوائيًا على مجموعة حمية البحر الأبيض المتوسط بالإضافة إلى زيت الزيتون البكر الممتاز المجاني، أو نظام غذائي متوسطي مع المكسرات، أو نظام غذائي مرجعي (نصائح لتقليل الدهون)، مع متوسط مدة متابعة بلغت 4.8 سنوات. وأظهرت المجموعة التي تناولت زيت الزيتون البكر الممتاز معدلًا مركبًا أقل لـ احشاء عضلة القلب, ، والسكتة الدماغية، والوفاة الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية (نسبة الخطر 0.69؛ نطاق الثقة 95% 0.53–0.91) مقارنةً بالمجموعة الضابطة، وهو ما يمثل انخفاضًا نسبيًا بنحو 30%. [4]

هناك تحفظان يضعفان هذه النتيجة. أولاً، في التحليلات الثانوية، لم تسدِ العلاقة العكسية بين تناول زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) في بداية الدراسة والأحداث القلبية إلا في المجموعات التي خضعت لتجربة «المتوسطي» العشوائية، بينما انعدمت في المجموعة الضابطة منخفضة الدهون — لذا يبدو أن فائدة زيت الزيتون مرتبطة بالنمط الغذائي المحيط بها وليس بخصائصه الذاتية. [4]

ثانياً، والأمر الأكثر خطورة، تم سحب دراسة PREDIMED. وقد توصلت دراسة إعادة تحليل أجراها كارلايل في عام 2017 إلى أن التوزيعات الأساسية غير متوافقة إحصائيًا مع التوزيع العشوائي. [6] كشفت عملية التدقيق أن عملية التوزيع العشوائي قد فشلت في حالة حوالي 1,588 مشاركًا من أصل 7,447 مشاركًا (حوالي 21%): حيث تم توزيع أفراد الأسرة بشكل جماعي في أحد المواقع؛ ولم يُستخدم جدول التوزيع العشوائي بشكل صحيح في موقع ثانٍ؛ وتم توزيع عيادة بأكملها بشكل عشوائي كوحدة واحدة في موقع ثالث. سحبت مجلة «نيوجيرسن» (NEJM) الورقة البحثية الصادرة عام 2013 في يونيو 2018 وأعادت نشر تحليل مُعدّل لمراعاة التجميع. [4,5] وبما أن دراسة PREDIMED لم تعد تعتمد بشكل صارم على التوزيع العشوائي الفردي، فإن أفضل طريقة لتفسيرها هي اعتبارها تدخلاً شبه عشوائي؛ وقد سبق أن اعتبر معهد NICE أنها تنطوي على خطر جسيم من التحيز فيما يتعلق بنتائج الأمراض القلبية الوعائية الفردية. [71]

1.2 الوقاية الثانوية: CORDIOPREV

في دراسة «كورديوبريف» (CORDIOPREV)، تم توزيع 1,002 مريضًا إسبانيًا يعانون من أمراض الشريان التاجي عشوائيًا إلى مجموعتين: مجموعة اتبعت نظامًا غذائيًّا متوسطيًّا غنيًّا بزيت الزيتون البكر الممتاز (حوالي 35% من الدهون، وحوالي 22% من الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة)، ومجموعة اتبعت نظامًا غذائيًّا قليل الدهون، وذلك على مدار 7 سنوات. بلغ معدل تكرار الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) 28.1 لكل 1,000 شخص-سنة (النظام المتوسطي) مقابل 37.7 لكل 1,000 شخص-سنة (النظام منخفض الدهون)، وتراوحت نسب الخطر المعدلة متعددة المتغيرات عبر النماذج من 0.719 (95% CI 0.541–0.957) إلى 0.753 (95% CI 0.568–0.998) لصالح النظام الغذائي المتوسطي، وهو ما يمثل انخفاضًا نسبيًا بنحو 25–28% (قيمة p لاختبار لوغ-رانك = 0.039). [8] الرقم 28.1 يمثل معدل الإصابة في منطقة البحر الأبيض المتوسط لكل 1,000 شخص-سنة، وليس النسبة المئوية لانخفاض المخاطر؛ أما نطاق الثقة (CI) 0.62–0.89 الوارد في مسودة سابقة فلا يرد في المصدر، وقد تم استبداله بنطاق النموذج المذكور.

لم يكن النظام الغذائي الذي تم مقارنته نظامًا غذائيًا حقيقيًّا قليل الدسم. لم تخفض المجموعة الضابطة إجمالي الدهون إلا إلى حوالي 32% من السعرات الحرارية — وهو ما يقل عن العتبة السريرية البالغة <30%، ويبعد كثيرًا عن النطاق <10–15% الذي حدده أورنيش وإيسيلستين عكس التجارب. الدهون المشبعة كان الفرق بين المجموعتين شبه متطابق (~7.9% مقابل ~7.1%)، بينما تناولت المجموعة الضابطة كمية إضافية بلغت ~10% بروتين, ، ومعظمها من مصادر حيوانية، مع كمية أقل من البقوليات والخضروات والفواكه. وقد تعزى هذه الفائدة إلى ضعف المجموعة المقارنة وليس إلى أي تأثير فريد لزيت الزيتون البكر الممتاز. [8]

ويؤكد ذلك تحليل فرعي جيني: فقد حافظ حاملو الأليل الخطير rs964184 في جين ZPR1 الذين يتبعون النظام الغذائي المتوسطي على مستويات مرتفعة من الجلوكوز في الدم أثناء الصيام وبعد تناول الطعام الدهون الثلاثية, ، في حين أن أولئك الذين اتبعوا النظام الغذائي قليل الدهون استطاعوا إعادة مستوياتها إلى طبيعتها — لذا، بالنسبة لبعض الأنماط الجينية، كان النظام الغذائي الغني بزيت الزيتون البكر الممتاز أقل فعالية في التخلص من الدهون الثلاثية. [9]

1.3 التوزيع العشوائي الميندلي: لا توجد إشارة سببية بالنسبة للأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة (MUFA)

إذا كان حمض الأوليك — وهو الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة السائدة في زيت الزيتون — يوفر حماية مباشرة للقلب، فإن ارتفاع مستويات الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة في الدم، الذي يرجع إلى عوامل وراثية، ينبغي أن يقلل من مخاطر الإصابة. ولم تجد تحليلات المتغيرات الوسيطة أي دليل مقنع على وجود تأثير وقائي سببي للأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة في الدم على مرض القلب التاجي أو النوبة القلبية أو سكتة دماغية إِشْكِيميّة. [10] وهذا يمثل فشلًا في الكشف عن تأثير ما، وليس دليلًا قاطعًا على عدم وجوده، لكنه يزيل ركيزة أساسية من الادعاء بوجود فائدة جوهرية. ويولي تحليل MR متعدد المتغيرات الأولوية باستمرار لبروتين ApoB و عدد جزيئات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة باعتبارها العوامل الدهنية المسببة، دون وجود مؤشر مستقل على أحادي غير مشبع. [11,12] وتُعد هذه البيانات، التي تستند إلى العوامل الوراثية وتستقل عن أي صناعة، من بين أقوى الأدلة على أن الارتباطات الملاحظة في المجموعات التي تُعزى إلى زيت الزيتون تتأثر بشكل كبير بنمط حياة المستهلكين ونظامهم الغذائي.

الجدول 1. الدراسات الرئيسية حول زيت الزيتون والنتائج المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية

دراسة / أتراب	السكان والتصميم	التعرض / التدخل	تقدير التأثير (نطاق الثقة 95%)	التحفظات الرئيسية
معدلات الوفيات في كل من NHS وHPFS [1]	92,383 بالغًا أمريكيًّا؛ دراسة أتباعية مستقبلية مدتها 28 عامًا	أعلى مستويات الاستهلاك (>7 غ/يوم) مقارنةً بعدم المستهلكين	جميع الأسباب: نسبة الخطر 0.81 (0.78–0.84) الأمراض القلبية الوعائية: نسبة المخاطر 0.81 (0.75–0.87)	يتم استبدال هذه الفائدة بالكامل بزيوت نباتية أخرى؛ وذلك في إطار التحول عن استخدام الدهون الحيوانية
حالات الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية في كل من NHS وHPFS [2]	92,978 بالغًا أمريكيًا؛ دراسة أتباعية مستقبلية مدتها 24 عامًا	أعلى مستويات الاستهلاك مقارنة بغير المستهلكين	إجمالي أمراض القلب والأوعية الدموية: نسبة الخطر 0.86 (0.79–0.94) CHD: معدل المخاطر (HR) 0.82 (0.73–0.91)	لا توجد صلة بالسكتة الدماغية؛ ولا يوجد فرق مقارنة بالزيوت النباتية الأخرى
PREDIMED الوقاية الأولية [4]	7,447 بالغًا إسبانيًّا من الفئات عالية الخطورة؛ دراسة شبه عشوائية مدتها 4.8 سنوات	النظام الغذائي المتوسطي + زيت الزيتون البكر الممتاز مقابل النصائح المتعلقة بتقليل الدهون	مؤشر MACE المركب: معدل المخاطر (HR) 0.69 (0.53–0.91)	تم سحب الدراسة / أعيد نشرها؛ ~21%: خطأ في التوزيع العشوائي؛ زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) من هيئة تجارة زيت الزيتون
كورديوبريف الوقاية الثانوية [8]	1,002 مريضًا إسبانيًّا مصابًا بأمراض الشريان التاجي؛ تجربة عشوائية محكومة مدتها 7 سنوات	النظام الغذائي المتوسطي + زيت الزيتون البكر الممتاز مقابل النظام الغذائي قليل الدهون	الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة المتكررة: نسبة المخاطر (HR) 0.719–0.753 (على سبيل المثال، 0.541–0.957)	“منخفض الدهون” يقتصر على ~32% من الدهون؛ بتمويل من هيئة تجارة زيت الزيتون
التوزيع العشوائي المندلي [10–12]	البنك الحيوي البريطاني & التحليلات التلوية لدراسات الارتباط الجيني على نطاق واسع (GWAS)	مستوى حمض الأوليك (دهون أحادية غير مشبعة) المتداول في الدم والمحدد وراثيًا	أمراض القلب التاجية / احتشاء عضلة القلب / السكتة الدماغية: لا توجد علاقة سببية	الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة (MUFA) لا توفر حماية سببية؛ أما البروتين الدهني ApoB فهو السمة السببية

التظليل الأخضر = أدلة مستقلة تدعم الفرضية المتشككة. التظليل الأحمر = التجارب العشوائية المضبوطة (RCT) حول فعالية زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) الممولة من قبل الصناعة (تم الاحتفاظ بها مع تحفظ؛ انظر النص).

1.4 أقوى حجة لصالح زيت الزيتون

تقتضي النزاهة الفكرية عرض الحجج المؤيدة في أقوى صيغتها قبل شرح الأسباب التي تجعلها غير كافية لإثبات فعالية مستقلة. وهناك العديد من النتائج الحقيقية والقابلة للتكرار التي تدعم اعتبار زيت الزيتون أحد مكونات نمط غذائي صحي للقلب.

استبدال الدهون المشبعة و البروتين الدهني منخفض الكثافة. يؤدي استبدال زيت الزيتون بالزبدة أو شحم الخنزير أو غيرهما من الدهون المشبعة إلى خفض الكوليسترول الضار كما تُظهر تحليلات الاستبدال الخاصة بـ ApoB وNHS/HPFS انخفاضًا ملحوظًا في معدلات الوفيات عند استبدال الدهون الحيوانية بزيت الزيتون. [1,65] نظرًا لأن LDL/ApoB هو العامل المسبب لـ تصلب الشرايين, ، فإن هذا التأثير البديل حقيقي وذو فائدة سريرية.

ضغط الدم وعلامات الخلايا البطانية. وقد ارتبطت زيوت الزيتون الغنية بالفينولات بانخفاض طفيف في ضغط الدم وتحسن في بعض المؤشرات المتعلقة بالبطانة الوعائية والالتهابات، وتُظهر البيانات المشتركة المتعلقة بالفينولات وزيت الزيتون والنبيذ الأحمر أن هذا المزيج قد يؤدي حتى إلى تحسن حاد في متلازمة FMD. [16,65] إن الادعاء المتعلق بالمواد الفينولية المعترف به من قبل الهيئة الأوروبية لسلامة الأغذية (EFSA)، أياً كانت تكلفته السعرية الفعلية، يستند إلى حقيقة حقيقية في المختبر و خارج الجسم الحي مضاد للأكسدة إشارة. [22]

إشارة النمط المتوسطي. في إطار النمط الغذائي المتوسطي الشامل، أدت الأنظمة الغذائية المُعززة بزيت الزيتون البكر الممتاز إلى خفض الأحداث القلبية الخطيرة في كل من دراستي PREDIMED وCORDIOPREV، كما خفضت تصلب الشريان السباتي لوحة التقدم المحرز في مشروع «كورديوبريف». [4,8] هذه نتائج على مستوى التجارب العشوائية المضبوطة (RCT)، وليست مجرد نتائج قائمة على الملاحظة، ولا ينبغي تجاهلها.

لماذا لا يُثبت هذا فعالية مستقلة؟. يمكن تفسير كل من هذه الفوائد دون اللجوء إلى خاصية فريدة من نوعها في دهون زيت الزيتون. فأثره على الكوليسترول الضار (LDL) ومعدل الوفيات هو تأثير استبدالي يمكن أن تحققها زيوت نباتية أخرى؛ أما تأثيره على ضغط الدم والمؤشرات الصحية، فيشترك فيه العديد من الأطعمة الكاملة الغنية بالبوليفينول التي توفر هذه الفوائد بتكلفة سعرات حرارية أقل بكثير؛ أما الإشارة المضادة للأكسدة الفينولية، فلم تترجم إلى تأثير خاص بالفينول في الجسم الحي النتيجة التي تم الحصول عليها في الاختبار الأكثر دقةً وتحت رقابة صارمة [24]؛ وقد تم قياس فوائد التجارب العشوائية المضبوطة (RCT) مقارنةً بمجموعات ضابطة ضعيفة أو غنية بالبروتين الحيواني، ضمن أنماط غذائية متعددة المكونات، وفي تجارب ممولة من قطاع تجارة زيت الزيتون. تثبت الحجج المؤيدة أن زيت الزيتون بديل جيد للدهون الحيوانية وجزء معقول من نظام غذائي غني بالنباتات. لكنها لا تثبت أن زيت الزيتون، بمفرده، يحمي القلب بشكل مستقل — وهو الادعاء المحدد الذي تتناوله هذه المراجعة.

2. ديناميكيات الأوعية الدموية بعد تناول الطعام: الزيوت المعزولة مقابل الدهون الموجودة في الأطعمة الكاملة

يظهر التأثير الوعائي الحاد لتناول الدهون في حالة ما بعد تناول الطعام — وهو تأثير عابر اختلال وظيفة بطانة الأوعية الدموية, الإجهاد التأكسدي, ، والإشارات الالتهابية. والمؤشر القياسي هو التوسع الوسيط بالتدفق للعضدية شريان, ، وهي استجابة تعتمد على أكسيد النيتريك. ويؤدي تناول الزيوت الغذائية المعزولة، بما في ذلك زيت الزيتون البكر الممتاز، بشكل ثابت إلى انخفاض حاد وملحوظ في مؤشر FMD. [13]

في تجربة تقاطعية تاريخية، أدت وجبة واحدة تبلغ قيمتها الحرارية 900 كيلو كالوري وتحتوي على 50 غرامًا من الدهون المستخلصة من زيت الزيتون إلى خفض مستوى FMD بمقدار ~31% بعد 3 ساعات، من مستوى أساسي قدره 14.3 ± 4.2% إلى 9.9 ± 4.5% (p = 0.008)؛ وكان هذا الانخفاض مرتبطًا عكسيًّا بارتفاع الدهون الثلاثية بعد تناول الطعام (r = −0.47، p < 0.05). [13] ذكرت مسودة سابقة أن مؤشر FMD انخفض “إلى ~4.5%”؛ حيث إن 4.5% هو الانحراف المعياري، وليس المتوسط. والقيمة الصحيحة بعد تناول الطعام هي 9.9%، والدراسة المرجعية هي دراسة فوغل وآخرون (2000).

تُظهر الدراسات المقارنة وجود اختلافات من حيث مصفوفة الغذاء: تساعد وجبة الجوز على الحفاظ على مستوى FMD أو تحسينه، في حين أن وجبة زيت الزيتون ذات المحتوى الدهني المماثل تؤدي إلى تدهوره. [14] ملاحظة: المقارنة بين الجوز والزيت [14] تم تمويله من قبل لجنة الجوز في كاليفورنيا، وكان أحد المؤلفين عضوًا في مجلسها الاستشاري العلمي. ولم يتم العثور على أي تجربة مقارنة مباشرة ومستقلة تمامًا بين الجوز والزيت بعد تناول الطعام؛ لذا ينبغي النظر إلى هذه النتيجة على أنها تدعم الاتجاه العام، لكنها متأثرة بالصناعة.

هناك تحفظ أساسي ينطبق على هذا القسم بأكمله. لم يتم إثبات سوى الخطوة الأولى من السلسلة المفترضة — وهي أن الزيت المعزول يقلل بشكل حاد من مؤشر FMD — بشكل مباشر. ولم يثبت بعد ما إذا كانت هذه الاضطرابات المؤقتة في البطانة بعد تناول الطعام تؤدي إلى تسريع تصلب الشرايين، وبالتالي إلى حدوث أحداث قلبية وعائية سريرية. هذا التسلسل معقول بيولوجياً ويتوافق مع إطار «الاستجابة للاحتفاظ»، لكنه يظل استنتاجاً وليس تسلسلاً سببياً مثبتاً لدى البشر. ولذلك، ينبغي تفسير البيانات المتعلقة بفترة ما بعد تناول الطعام على أنها إشارة آلية، وليس دليلاً على وجود ضرر طويل الأمد ناجم عن زيت الزيتون.

2.1 الآلية: بقايا الكيلومكرونات ونموذج «الاستجابة للاحتجاز»

يرتبط هذا الضعف الحاد بـ شحميات الدم بعد الأكل و نموذج الاستجابة للاحتفاظ من تكون العصيد الشرياني. [29,33] يؤدي الامتصاص السريع للثلاثي الغليسيرول المستحلب المستخرج من الزيت المعزول إلى حدوث طفرة في الكيلومكرونات; ؛ ثم ينتج عن التحلل بواسطة ليبوبروتين-ليباز بقايا أصغر حجمًا ومسببة لتصلب الشرايين (<70 نانومتر) تعبر الشرايين بطانة الأوعية الدموية عبر «أكتيف» التبرعم الخلوي بوساطة مستقبلات الزبال من الفئة ب من النوع 1 (SR-BI) وكيناز 1 الشبيه بمستقبلات الأكتيفين (ALK1). [30] بيانات آلية (بيانات الخلايا/الحيوانات والعلامات الحيوية البشرية)، وليست من مستوى التجارب العشوائية المضبوطة.

في الشعيرات الدموية، يتم تثبيت عملية التحلل المائي هذه بواسطة بروتين GPIHBP1، الذي يربط بروتين LPL بالسطح اللمعي؛ أما الشرايين الأكبر حجماً فتفتقر إلى بروتين GPIHBP1، لذا تتفاعل البقايا السليمة مباشرةً مع جدار الشريان. [31,32] ترتبط البقايا المحتوية على البروتين ApoB المتبقية بالبروتيوغليكانات تحت البطانة، وتتعرض للأكسدة لتتحول إلى ألدهيدات تفاعلية مثل 4-هيدروكسينونينال (4-HNE)، وتقوم بتنشيط NF-κB في البطانة و البالعات الكبيرة, ، مما يؤدي إلى جزيء التصاق الخلايا الوعائية-1, الكاكام-1, ، و«إي-سيليكتين»؛ ثم تلتصق الخلايا الأحادية، وتنتقل عبر الأنسجة، وتصبح خلايا رغوية. [33,37,39] كل خطوة على حدة في هذه السلسلة مدعومة تجريبياً، لكن التسلسل الكامل بدءاً من كتلة الزيت الغذائي مروراً بتكوين البقايا، والعبور الخلوي، وتكوين الخلايا الرغوية، وصولاً إلى اللويحات، يُستنتج من خلال تجميع تلك الخطوات. لا يزال هذا المسار المتكامل مجرد فرضية آلية، ولم يتم إثباته تجريبياً باعتباره تسلسلاً متواصلاً لدى البشر.

2.2 أكسيد النيتريك، وADMA، وفك ارتباط إنزيم eNOS

يُعزى ضعف الأداء بعد تناول الطعام إلى حد كبير إلى انخفاض التوافر البيولوجي لأكسيد النيتريك. تقوم إنزيمات أكسيد النيتريك البطانية (eNOS) بتكوين أكسيد النيتريك من L-أرجينين؛ ويقوم ثنائي ميثيل أرجينين غير المتماثل (ADMA) بتثبيط إنزيمات eNOS بشكل تنافسي، ويتم التخلص منه عادةً بواسطة إنزيم ثنائي ميثيل أرجينين ثنائي ميثيل أمين هيدرولاز (DDAH). [40,43] أثناء حالة الليبيميا، تعمل الجذور الحرة (ROS) وألدهيد الدهون 4-HNE على تثبيط إنزيم DDAH، فيتراكم ADMA، وتفصل إنزيم eNOS إنتاج الأكسيد الفائق و بيروكسينيتريت, ، مما يؤدي إلى خلل حاد في وظيفة الخلايا البطانية. [40,41] هذا نموذج مدعوم آليًّا؛ ولم تثبت التجارب العشوائية المضبوطة (RCT) التفاصيل السببية المتعلقة بالنظام الغذائي.

2.3 تمنع مصفوفة الأغذية الكاملة انخفاض مستوى السكر في الدم بعد تناول الطعام

في العديد من الدراسات المضبوطة، يبدو أن مصادر الدهون الموجودة في الأطعمة الكاملة (الأفوكادو الطازج، الجوز النيء) تخفف من ضعف البطانة الذي يظهر بعد تناول الزيوت المعزولة أو تمنعه، بدلاً من القضاء عليه بشكل مؤكد. [14,15] في دراسة عشوائية متقاطعة، استُبدل الأفوكادو الطازج من نوع «هاس» بالزيت المكرر كربوهيدرات تحسن مؤشر FMD بعد تناول الطعام وانخفاض مستويات الدهون الثلاثية البروتينات الدهنية مقارنةً بمجموعة مراقبة متطابقة من حيث نسبة الدهون. [15] تنويه: غالبًا ما يتم تمويل الأبحاث المتعلقة بتناول الأفوكادو بعد الوجبات من قبل مجلس هاس للأفوكادو؛ لذا ينبغي التحقق من بيان التمويل المحدد، واعتبار النتائج متأثرة بالصناعة. السليم أليفاف كما تعمل المصفوفة الخلوية على إبطاء عملية إفراغ المعدة ووصول الليباز، مما يؤدي إلى تسوية منحنى الدهون الثلاثية، في حين تعمل مضادات الأكسدة التي يتم امتصاصها بشكل مشترك على تحييد الجذور الحرة، والحفاظ على إنزيم DDAH، والحفاظ على اقتران إنزيم eNOS. [44,47]

كما يمكن تعديل المؤشر السلبي الذي يظهر بعد تناول الطعام من خلال مضادات الأكسدة التي يتم تناولها في نفس الوقت. ففي تجربة فوغل، أدت إضافة فيتامينات C وE، أو سلطة بالخل البلسمي، إلى الوجبة التي تحتوي على زيت الزيتون إلى منع انخفاض مؤشر FMD تمامًا. [13] وأفادت دراسة تقاطعية منفصلة أن الجمع بين 50 غرامًا من زيت الزيتون الأخضر الغني بالفينولات و250 مل من النبيذ الأحمر أدى إلى تحسن تآزري في مؤشر FMD بعد تناول الطعام استمر لمدة تصل إلى ساعتين (p = 0.002). [16] بيان التمويل الخاص بـ [16] غير قابل للاسترجاع؛ تعامل مع هذه النتيجة على أنها غير مؤكدة من حيث الاستقلالية. تجدر الإشارة إلى أن هذه النتيجة تشير إلى أن “السياق الفينولي وسياق الأطعمة الكاملة لهما أهمية”، وليس إلى فائدة الزيت المعزول. خلاصة القول هي أن الضرر الذي يلحق بالبطانة الوعائية جراء تناول الزيت بمفرده يتوقف على السياق، وليس ثابتًا — لكن الطريقة الأكثر أمانًا لتجنبه هي تناول الدهون في شكل أطعمة كاملة.

الجدول 2. التسلسل التصلبي بعد تناول الطعام عقب تناول الزيت بمفرده (نموذج آلي)

المرحلة	الوسطاء الرئيسيون	الآلية	التأثير على إنزيم eNOS / النفاذية
1. الليبيما وتكوين البقايا	ثلاثي غليسيرول، الكيلومكرونات، إنزيم LPL	الامتصاص السريع للدهون المعزولة → زيادة مفاجئة في الكيلومكرونات؛ التحلل المائي لبروتين LPL → بقايا صغيرة كثيفة (<70 نانومتر)	ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية يضعف استجابة الأوعية الدموية في الجسم
2. الانتقال عبر الخلايا والاحتفاظ	البقايا، SR-BI، ALK1، البروتيوغليكانات	تتجاوز البقايا الطبقة البطانية عبر SR-BI/ALK1 وتتراكم في بطانة	زيادة النفاذية؛ ترتبط جسيمات ApoB بالبروتيوغليكانات
3. التعديل التأكسدي	ROS، 4-HNE، بقايا مؤكسدة	تتأكسد الجسيمات المحتجزة لتتحول إلى ألدهيدات سامة للخلايا	يثبط 4-HNE إنزيم DDAH؛ وتفك eNOS ارتباطها لتتحول إلى سوبروكسيد
4. تنشيط الخلايا البطانية	NF-κB، VCAM-1، ICAM-1، E-selectin	تعمل الدهون المؤكسدة على تنشيط NF-κB → التعبير الجيني لجزيئات الالتصاق	تصبح بطانة الأوعية الدموية ملتصقة بالكريات البيضاء
5. تجنيد الخلايا الأحادية والخلايا الرغوية	الخلايا الأحادية، البلاعم، مستقبلات إزالة الفضلات،, إنترلوكين-6, ، TNF-α	تنتقل الخلايا الأحادية الملتصقة عبر الأنسجة، وتتمايز، وتشكل خلايا رغوية	مستمر التهاب; ؛ فقدان التوتر الوعائي الموسع للأوعية

هذه السلسلة تمثل توليفًا آليًّا لدراسات الخلايا والحيوانات والعلامات الحيوية البشرية [29–43]؛ ولم يثبت بعد وجود سلسلة سببية من النوع الذي تتطلبه التجارب العشوائية المضبوطة (RCT) لدى البشر.

3. آليات عكس آثار الأنظمة الغذائية القائمة على الأطعمة النباتية الكاملة

في حين أن الأنماط الغذائية القياسية منخفضة الدهون وأنماط الحمية المتوسطية تُبطئ عمومًا من تقدم المرض، فإن التدخلات الغذائية الصارمة القائمة على نظام غذائي نباتي كامل (WFPB) منخفض الدهون هي البرامج الغذائية الوحيدة التي أثبتت التراجع التصويري الوعائي لأمراض الشريان التاجي في الدراسات التدخلية المنشورة. وتتميز قاعدة الأدلة هذه بأنها محدودة، ومختارة بعناية فائقة، وتتضمن عدة تغييرات متزامنة في نمط الحياة، ولم يتم تكرارها بشكل مستقل على نفس النطاق، وقد تم وصفها هنا مع توضيح تلك القيود صراحةً، بدلاً من اعتبارها دليلاً قاطعاً على التفوق. [54]

أورنيش تجربة نمط حياة القلب (تجربة عشوائية محكومة صغيرة، العدد = 48) جمعت بين ~10% والدهون نظام غذائي نباتي بدون زيوت مضافة، وممارسة الرياضة، وإدارة التوتر، والدعم الجماعي. التصوير الوعائي التاجي الكمي أظهرت انخفاضًا في متوسط النسبة المئوية للقطر تضيق (40.0% → 37.8% في المجموعة التي خضعت للتدخل مقابل تفاقم الحالة من 42.7% → 46.1% في المجموعة الضابطة) بعد مرور عام واحد، مع تباين أكبر بعد مرور 5 أعوام. [17,18] LDL كوليسترول انخفض بمقدار ~37% دون استخدام أدوية خفض الدهون،, ذبحة صدرية انخفض معدل الإصابة انخفاضًا ملحوظًا، وكان عدد الحالات لدى المرضى في المجموعة الضابطة ضعف ذلك تقريبًا أحداث قلبية بحلول السنة الخامسة. [18] دراسة من فئة التجارب العشوائية المضبوطة (RCT) ولكنها صغيرة الحجم، كما أن التدخل متعدد المكونات، لذا لا يمكن عزل تأثير النظام الغذائي بمفرده.

تتبعت سلسلة الحالات التي أجراها إيسلستين 198 مريضًا مصابين بأمراض قلبية وعائية مؤكدة، وقد نُصحوا باتباع نظام غذائي نباتي كامل صارم يستبعد جميع الزيوت المضافة؛ والتزم 177 من أصل 198 مريضًا (89%) بهذا النظام. ومن بين المرضى الملتزمين، وقعت حالة واحدة متكررة (0,6%)، مقابل 13 من أصل 21 (62%) بين غير الملتزمين، على مدى متوسط مدته 3,7 سنوات. [19] دراسة مستقلة (أعلن المؤلف عدم وجود تضارب في المصالح) لكنها غير خاضعة للرقابة، ومختارة ذاتيًا، وذات طبيعة رصدية — وليست من فئة التجارب العشوائية المضبوطة (RCT). ويستند الادعاء بـ“الانعكاس” إلى تجربة عشوائية مضبوطة صغيرة [17,18] بالإضافة إلى هذه المجموعة غير الخاضعة للرقابة؛ وينبغي على القراء أخذ ذلك في الاعتبار عند تقييم النتائج.

3.1 التخلص المباشر من بروتين ApoB المتداول في الدم

النظام الغذائي النباتي الكامل القائم على الأطعمة الكاملة (WFPB) يزيل تقريبًا الكوليسترول الغذائي والدهون المشبعة/المتحولة، مع توفير الألياف القابلة للذوبان و ستيرولات نباتية, ، مما يؤدي إلى استنفاد مخزونات الكوليسترول في الكبد، وتفعيل ستيرول البروتينات المرتبطة بالعناصر التنظيمية، وزيادة التعبير الجيني مستقبلات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة. [48] ينخفض مستوى البروتين الدهني ApoB والكوليسترول LDL-C في الدم، وغالبًا ما يقل عن 70 ملغ/ديسيلتر، مما يقلل من التدرج الذي يدفع البروتينات الدهنية إلى دخول الطبقة الداخلية للأوعية الدموية ويضعف الخطوة الأولى في سلسلة الاستجابة للاحتباس. [33,35,36] وقد ثبت بشكل قاطع، استنادًا إلى البيانات الجينية والسريرية، أن بروتين ApoB هو العامل المسبب. [35,36]

3.2 استعادة نشاط إنزيم eNOS والتوافر البيولوجي لغاز الأكسيد النيتريك

يؤدي التخلص من الزيوت المضافة والدهون المصنعة إلى خفض مستويات الدهون الثلاثية والوقاية من ما يتوسطه ADMA فصل إنزيم eNOS; ؛ حيث توفر الخضروات الورقية النترات غير العضوية التي تتحلل إلى نتريت ثم إلى أكسيد النيتريك (NO) النشط بيولوجيًا؛ كما أنها غنية بـ بوليفينولات حماية التتراهيدروبيوبترين (BH4)، مما يحافظ على ارتباط إنزيم eNOS. [43,50] هذه مسارات مدعومة آليًّا وليست مؤشرات سريرية محددة.

3.3 مسار TMAO

ثلاثي ميثيل أمين-N-أوكسيد (تريتيلمين N-أكسيد)، وهو مستقلب مرتبط بالميكروبيوم المعوي مستمد من الغذاء كارنيتين و كولين, ، ويرتبط بتسريع تصلب الشرايين من خلال تأثيراته على مستقبلات الكاسحات في البلاعم و النقل العكسي للكوليسترول. [52,53] يؤدي التحول إلى نظام غذائي قائم على النباتات (WFPB) إلى زيادة أعداد الفئات الحية التي تعمل على تخمير الألياف وتناقص الأنواع المنتجة لغاز الأمونيا ثلاثي الميثيل (TMA)،, تخفيض ملحوظ في إنتاج مادة TMAO. [53] ذكرت مسودة سابقة أن النظام الغذائي النباتي القائم على الأطعمة الكاملة (WFPB) “يلغي تمامًا” مادة TMAO؛ وهذا ادعاء مبالغ فيه. فالمتبعون للنظام النباتي ينتجون كميات أقل بكثير من مادة TMAO بعد اختبار الكارنيتين، لكن عملية التمثيل الغذائي للكولين داخل الجسم والنشاط الميكروبي المتبقي يعنيان أن مادة TMAO تنخفض، ولا تُزال تمامًا. وقد تم تصحيح هذا الادعاء ليصبح “ينخفض بشكل ملحوظ”.”

3.4 تخفيف الالتهاب الجهازي

ينتج عن تخمير الألياف أحماض دهنية قصيرة السلسلة تقلل الالتهاب الجهازي؛ وتقلل أنماط النظام الغذائي القائم على النباتات الكاملة (WFPB) من الحساسية المفرطة البروتين التفاعلي C ويقلل من التعبير الجيني لجزيئات الالتصاق التي يتحكم فيها NF-κB، مما يحول جدار الشريان من مرحلة التجنيد النشط إلى مرحلة التهدئة. [54,62] تختلف أحجام التأثير باختلاف التجارب الصغيرة، ولا ينبغي المبالغة في تقديرها.

الجدول 3. التأثيرات المقارنة لثلاثة أنماط غذائية

معامل	مجموعة المقارنة منخفضة الدهون (30–35% من الدهون)	البحر الأبيض المتوسط + زيت الزيتون البكر الممتاز	نظام غذائي نباتي كامل (WFPB) صارم بدون زيوت مضافة
الكوليسترول الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) / بروتين ApoB	انخفاضات طفيفة إلى متواضعة؛ وغالبًا ما تفشل في خفض مستوى البروتين ApoB إلى النطاق الفسيولوجي	انخفاضات طفيفة؛ وعادةً ما يظل مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) في نطاق 80–100 ملغ/ديسيلتر، مما يترك مخاطر متبقية مرتبطة بالجسيمات	انخفاضات كبيرة؛ غالبًا ما يكون مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) أقل من 70 ملغ/ديسيلتر، مما يقلل إلى أدنى حد من تغلغله في البطانة
FMD بعد تناول الطعام / NO	ضعف مؤقت ناتج عن تناول الكربوهيدرات المكررة أو الدهون المشبعة	انخفاض حاد في معدل الإصابة بمرض الحمى القلاعية (حوالي 31% في [13]) ما لم يتم تناولها مع مضادات الأكسدة	تم الحفاظ على مؤشر FMD بعد تناول الطعام؛ بدون إضافة زيت، وتوافر بيولوجي عالٍ لـ NO
الالتهاب الجهازي (hs-CRP)	انخفاض طفيف	تم الإبلاغ عن انخفاض ملحوظ (تجارب مرتبطة بالصناعة؛ مع مراعاة التحفظات)	انخفاض كبير؛ انخفاض مستوى NF-κB
تطور الترسبات	استمرار التقدم حتى مع ستاتين	تأخر في تطور المرض؛ انخفاض طفيف في سماكة الجدار الداخلي للشريان (IMT)؛ استمرار تكرار الأحداث	توقف موثق في التصوير الوعائي وتراجع جزئي (دراسات صغيرة)
TMAO الميكروبي	مرتفع؛ تحويل مستمر للكارنيتين/الكولين	متغير؛ يستمر مع الأسماك والدواجن ومنتجات الألبان	انخفض بشكل ملحوظ (ولم يتم إلغاؤه بالكامل)

تستند التقديرات الخاصة بعمودي «البحر الأبيض المتوسط» و«النظام الغذائي القائم على النباتات» إلى تجارب تختلف في حجمها ودرجة استقلاليتها التمويلية؛ انظر النص والقسم 4 للاطلاع على التحفظات.

4. تحليل الرعاية الصناعية والادعاءات الغذائية

4.1 حالات سحب الدراسة وفشل التوزيع العشوائي في دراسة PREDIMED

كانت دراسة «PREDIMED»، التي نُشرت في مجلة «نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين» (NEJM) عام 2013، هي الدراسة الأكثر تأثيرًا التي تدعم النظام الغذائي المتوسطي وزيت الزيتون البكر الممتاز. [68] أظهرت إعادة التحليل التي أجراها كارلايل في عام 2017 أن التوزيعات الأساسية غير متوافقة مع التوزيع العشوائي (p < 0.0001). [6] كشفت عملية التدقيق الداخلي عن انحرافات منهجية عن إجراءات التوزيع العشوائي أثرت على حوالي 1,588 مشاركًا (حوالي 21% من المجموعة): حيث تم توزيع الأسر بشكل جماعي في أحد المواقع، واستخدام غير سليم لجدول التوزيع العشوائي في موقع آخر، وتوزيع على مستوى العيادة (بدلاً من التوزيع الفردي) في موقع ثالث. [4,5] قامت مجلة «نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين» (NEJM) بسحب الورقة البحثية الصادرة عام 2013 في يونيو 2018 وأعادت نشر تحليل مُعاد؛ ونظرًا لأنها لم تعد عشوائية بشكل صارم، انخفضت درجة أدلتها لتصبح بمستوى التدخل شبه العشوائي من نوع الدراسة الأترابية. وكان المعهد الوطني للرعاية الصحية (NICE) قد صنفها على أنها تنطوي على خطر جسيم من التحيز مع جودة بيانات منخفضة إلى منخفضة جدًا بالنسبة للنتائج الفردية. [71]

4.2 CORDIOPREV: مقارنة ضعيفة

يُشار إلى دراسة «كورديوبريف» (CORDIOPREV) باعتبارها التجربة الرائدة في مجال الوقاية الثانوية التي تفضل النظام الغذائي المتوسطي على النظام الغذائي منخفض الدهون، لكن المجموعة الضابطة في الدراسة لم تصل إلى هدف حقيقي لانخفاض نسبة الدهون (حوالي 32% من السعرات الحرارية من الدهون، مقابل التعريف السريري الذي يقل عن 30%، وما يقل عن 10–15% وفقًا لأورنيش وإيسيلستين). [8] كانت نسبة الدهون المشبعة متطابقة تقريبًا بين المجموعتين، واستهلكت المجموعة الضابطة كمية أكبر من البروتين — معظمها من مصادر حيوانية — تبلغ حوالي 10%، في حين تناولت كميات أقل من الأطعمة النباتية الكاملة. وقد يعكس الانخفاض في معدل MACE البالغ حوالي 26% سوء النظام الغذائي للمجموعة الضابطة، وليس أي آلية فريدة لزيت الزيتون البكر الممتاز. [8]

4.3 مصادر التمويل وتضارب المصالح

الشركتان الرئيسيتان النتيجة الملموسة التجارب العشوائية المضبوطة (RCT) المتعلقة بزيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) التي نناقشها هنا هي «PREDIMED» و«CORDIOPREV»؛ وهناك العديد من التجارب العشوائية المضبوطة الأصغر حجمًا التي تناولت تأثير زيت الزيتون على المؤشرات البديلة وهناك دراسات أخرى أيضًا، لكن لا توجد أي منها تختبر النتائج النهائية الخطيرة المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية بشكل مستقل عن تجارة زيت الزيتون. وقد تلقت دراسة PREDIMED، على الرغم من تمويلها الحكومي في المقام الأول، تبرعات من زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) من شركة Hojiblanca و التراث المجتمعي لزراعة الزيتون, ، بالإضافة إلى المكسرات التي تبرعت بها لجنة الجوز في كاليفورنيا وجهات أخرى. [73] ومن بين حالات تضارب المصالح المعلنة لأعضاء لجنة التوجيه: إميليو روس (حصل على منح بحثية من لجنة كاليفورنيا للجوز، وهو عضو في لجنتها الاستشارية العلمية)؛ وجوردي سالاس-سالفادو (حصل على منح من المجلس الدولي للمكسرات والفواكه المجففة، وهو عضو استشاري غير مدفوع الأجر فيه). [74] كانت مسودة سابقة تنسب تمويلًا من المجلس الدولي للمكسرات إلى م. أ. مارتينيز-غونزاليس؛ إلا أن هذا النسب لا تستند إليه الإفصاحات وقد تم حذفه. أما الارتباط المؤكد بصناعة المكسرات فينطبق على سالاس-سالفادو.

وقد حظي مشروع «كورديوبريف» بدعم من مؤسسة التراث المجتمعي لزراعة الزيتون, ، وهي منظمة مكرسة لتعزيز صادرات زيت الزيتون الإسباني؛ ويشير اختصار اسمها بحد ذاته إلى اهتمام الجهة الراعية. [76] هذه الروابط المنهجية بين مصلحة تجارية واحدة ومجمل الأدبيات المتعلقة بالتجارب العشوائية المضبوطة (RCT) حول فعالية زيت الزيتون البكر الممتاز تبرر توخي الحذر عند التعامل مع تصوير “زيت الزيتون كغذاء فائق”. [67,69]

4.4 دراسة ليون حول النظام الغذائي والقلب: زيت الكانولا، وليس زيت الزيتون

الـ دراسة حمية ليون للقلب وغالبًا ما يُستشهد به في سياق الوقاية الثانوية في منطقة البحر الأبيض المتوسط، حيث يُشير إلى انخفاض معدل الوفيات من جميع الأسباب بنحو 70% (نسبة المخاطر المعدلة 0.30؛ 95% CI 0.11–0.82). [27,28] لكن الدهون المضافة لم تكن زيت الزيتون: فقد تلقت المجموعة التجريبية مارجرينًا مصنوعًا خصيصًا من زيت الكانولا، ومصممًا ليحاكي التركيبة الغذائية الكريتية، وهو غني بـ حمض ألفا-لينولينيك (ALA), ، مع نسبة منخفضة من أوميغا-6 إلى أوميغا-3 (~2.8). [27,79] وعزا الباحثون الفائدة في خفض معدل الوفيات بشكل كبير إلى التأثيرات المضادة لاضطراب النظم القلبي والمضادة لتكوّن الجلطات التي يتمتع بها حمض الألفا-لينولينيك (ALA)، وليس إلى زيت الزيتون. [78] ويعكس اختيار زيت الكانولا، جزئياً، تاريخ «متلازمة الزيت السام» في إسبانيا، والذي جعل تجارب زيت بذور اللفت محفوفة بالتوتر الاجتماعي هناك؛ وهذا سياق تاريخي، وليس ادعاءً بحماية القلب.

4.5 “هالة الصحة” المرتبطة بالبوليفينول وفجوة الكفاءة الحرارية

ومن أهم الحجج التسويقية التي تُسوق بزيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) محتواها من المركبات البيوفينولية (الهيدروكسيتيروسول، والأوليوروبين،, أوليوكانثال, ، أولياسين). في عام 2011، وافقت الهيئة الأوروبية لسلامة الأغذية على ادعاء مفاده أن البوليفينولات الموجودة في زيت الزيتون تحمي الدهون في الدم من الإجهاد التأكسدي، بشرط أن يحتوي كل 20 غرامًا من الزيت على 5 ملغ أو أكثر من الهيدروكسيتيروسول ومشتقاته، عند تناول 20 غرامًا يوميًا. [22,23]

لكن زيت الزيتون يُعدّ مصدرًا غنيًّا بالسعرات الحرارية للبوليفينول. فهو عبارة عن دهون تبلغ حوالي 100% (حوالي 900 كيلو كالوري/100 غرام، وحوالي 120 كيلو كالوري لكل ملعقة كبيرة)، مع نسبة ضئيلة جدًّا من الألياف والبروتينات والمغذيات الدقيقة القابلة للذوبان في الماء. [47] غالبًا ما يكون محتوى البوليفينول في زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) التجاري أقل من الحد الأدنى الذي حددته الهيئة الأوروبية لسلامة الأغذية (EFSA)، وحتى الزيوت عالية الجودة الغنية بالبوليفينول تتطلب كميات كبيرة من الدهون لتوفير جرعة ذات قيمة من البوليفينول، في حين أن الأطعمة النباتية الكاملة توفر كمية أكبر بكثير من البوليفينول لكل سعرة حرارية. [21,85] تستند القيم الواردة أدناه للبوليفينول في كل نوع من أنواع الأطعمة إلى قاعدة بيانات «Phenol-Explorer»، وتختلف باختلاف طريقة التحليل والاستخلاص؛ أما الأرقام المستمدة بالجرام لكل سعرة حرارية فهي حسابات توضيحية وليست نتائج قياسات تجريبية.

الجدول 4. السعرات الحرارية اللازمة للحصول على 500 ملغ من البوليفينول حسب المصدر الغذائي

مصدر الطعام	البوليفينول (ملغ/100 غ)	الطاقة (كيلو كالوري/100 غرام)	الكتلة لكل 500 ملغ (غ)	السعرات الحرارية (كيلو كالوري)
زيت الزيتون البكر الممتاز كسلعة	~10	900	5,000	45,000
زيت الزيتون البكر الممتاز الغني بالفينولات	~50	900	1,000	9,000
التوت الأزرق الطازج	560	57	89	51
التوت الأسود	1,022	47	49	23
الشوكولاتة الداكنة (≥70%)	1,664	598	30	180
القرنفل المجفف	15,188	274	3.3	9

تركيزات البوليفينول المستمدة من موقع Phenol-Explorer [21,85]; القيم المتعلقة بالطاقة مأخوذة من وزارة الزراعة الأمريكية (USDA). الأحمر = مصادر البوليفينول الغنية بالسعرات الحرارية؛ الأخضر = مصادر الأطعمة الكاملة ذات الكفاءة العالية. يجب التحقق من القيم في كل خلية على حدة قبل النشر، حيث تختلف نتائج اختبار فولين باختلاف الطريقة المستخدمة.

4.6 هل تُفرز المركبات الفينولية داخل الجسم الحي؟

أظهرت تجربة متقاطعة خاضعة للرقابة أن زيت الزيتون المُعزَّز بمركبات الفينولية القطبية أو غير القطبية أدى إلى زيادة زمن تأخر أكسدة الكوليسترول الضار (LDL) بنحو 8 دقائق — لكن نفس الزيادة حدثت مع الزيت الخالي من البوليفينول دواء موهم الزيت، مما يشير إلى تأثير غير محدد مرتبط بالوجبة أو الوقت، وليس إلى فائدة فريدة من نوعها تعود إلى مركبات الفينول. [24] لا يمكن لتجربة واحدة أن تقلب النتائج السائدة في مجال ما، كما أن هناك أبحاثًا أخرى تشير إلى تأثيرات خاصة بالفينول؛ لكن هذه الدراسة المستقلة نسبيًّا (التي قادتها جامعة فاغينينغن) تثير تساؤلات مهمة حول حجم آلية مضادات الأكسدة المقترحة، وتحذر من اعتبارها حقيقة ثابتة. [24] وكانت التحليلات ذات الصلة بأكسدة البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) التي أجراها نفس الفريق مرتبطة بشركة «يونيليفر» أو ممولة من المجلس الدولي لزيت الزيتون [89]; المقالة التي تمت الإشارة إليها تحديدًا في مجلة «أبحاث الجذور الحرة» لعام 2001 [24] هو المصدر الأكثر دقة، وقد استُخدم هنا.

تشير بعض الدراسات السريرية المرتبطة بالصناعة (مثل دراسة «يوروليف» ودراسات وظائف البروتينات الدهنية عالية الكثافة) إلى فوائد مركبات الفينول. [49,86] وقد أُشير إلى هذه المصادر حرصًا على الاكتمال، لكنها تنطوي على تحفظات تتعلق بالتمويل، ولا ينبغي اعتبارها تأكيدًا مستقلًا. [61,63]

إن التأثير الدوائي للأوليوكانثال حقيقي، لكنه يختلف عن الحماية السريرية للقلب: فهو يثبط إنزيمي COX-1 وCOX-2 بشكل يعتمد على الجرعة، مثل الإيبوبروفين، [25] في حين أن الإحساس بالوخز الفلفلي في الحلق الناتج عن الزيت الغني بالفينول يتم تخفيفه بواسطة قنوات TRPA1 المقتصرة على الجزء الخلفي من البلعوم الفموي — وهي ظاهرة حسية لا يوجد لها تأثير مؤكد على النتائج القلبية الوعائية. [26]

5. الاستنتاجات

يشير تحليل نقدي إلى أن الأدلة المستقلة الحالية لا تثبت وجود تأثير وقائي على القلب ذي أهمية سريرية لزيت الزيتون بمفرده، بخلاف استبداله للدهون المشبعة والمتحولة. وهذا استنتاج يتعلق بغياب أدلة مقنعة على وجود فائدة فريدة، وليس دليلاً قاطعاً على عدم وجود مثل هذه الفائدة. الارتباطات الوبائية حقيقية، لكنها تتكرر مع الزيوت النباتية الأخرى وتتوافق مع استبدال الدهون الحيوانية؛ ولم تجد دراسة MR أي دليل مقنع على وجود تأثير سببي للأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة (MUFA)، بل أشارت بدلاً من ذلك إلى بروتين ApoB. [1,2,10,11]

من الناحية الفسيولوجية، يؤدي تناول زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) بمفرده إلى إضعاف حاد في وظيفة البطانة بعد تناول الطعام، وذلك عن طريق تسريع تكوين بقايا الكيلومكرونات واحتباسها — وهو تأثير يبدو أن مصادر الدهون الموجودة في الأطعمة الكاملة تخفف من حدته. ولم يثبت بعد ما إذا كان هذا الضعف المؤقت بعد تناول الطعام يؤدي إلى تصلب الشرايين على المدى الطويل وإلى أحداث سريرية؛ فهذه صلة آلية محتملة، وليست صلة مؤكدة، وينبغي عرضها على هذا النحو. [13,14,15]

في حين أن الأنظمة الغذائية المُعززة بزيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) يمكن أن تبطئ من تقدم المرض مقارنةً بالأنظمة الغذائية الأقل فعالية، فقد ثبت أن الأنماط الغذائية النباتية الكاملة (WFPB) الصارمة منخفضة الدهون — والتي تستبعد الزيوت المضافة — هي وحدها القادرة على وقف تقدم مرض الشريان التاجي المثبت بالأشعة الوعائية وعكسه جزئيًا؛ على الرغم من أن هذه الأدلة تستند إلى تجربة عشوائية محكومة (RCT) واحدة صغيرة ودراسة أتباع غير خاضعة للرقابة، وينبغي تناولها بقدر مناسب من التواضع. [17,18,19]

وأخيرًا، فإن الأدبيات المتعلقة بفعالية زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بتجارة زيت الزيتون، وقد تم سحب الدراسة الأكثر تأثيرًا في هذا المجال بسبب فشلها في التوزيع العشوائي. أما أقوى الأدلة في هذه المراجعة — وهي المقارنة التي لم تسفر عن نتائج ذات دلالة إحصائية مع الزيوت النباتية الأخرى، ونتائج دراسة معدل استهلاك الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة (MUFA) التي لم تسفر عن نتائج ذات دلالة إحصائية، والدراسة التي لم تسفر عن نتائج ذات دلالة إحصائية بشأن تأثير مركبات الفينول على أكسدة الكوليسترول الضار (LDL) — فتأتي من أبحاث مستقلة أو ممولة من الحكومة. [1,10,24]

الفجوة الرئيسية في الأدلة: لا توجد أي تجربة عشوائية محكومة كبيرة ومستقلة تمامًا تركز على زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) بمفرده فيما يتعلق بالنتائج النهائية الخطيرة المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية. وإلى أن يتم إجراء مثل هذه التجربة، ينبغي اعتبار الادعاءات المتعلقة بقدرة زيت الزيتون الفريدة على حماية القلب غير مثبتة، وللقارئ الحق في الاحتفاظ بالشك المتبقي الذي سعت هذه المراجعة إلى توضيحه طوال النص.

المراجع

تتبع المراجع أسلوب IEEE ويتم ترقيمها حسب ترتيب ظهورها لأول مرة. وقد تم استخدام المصادر الأولية التي خضعت لمراجعة الأقران (PubMed/PMC) في جميع أجزاء الدراسة؛ وتشير البنود التي تحمل علامة “آلية” إلى أدلة ما قبل السريرية أو على مستوى المؤشرات الحيوية، بدلاً من النتائج السريرية من فئة التجارب العشوائية المضبوطة (RCT). كما تمت الإشارة في النص إلى التحفظات المتعلقة بتمويل المصادر المرتبطة بصناعة زيت الزيتون.

1. 1. Guasch-Ferré M, Li Y, Willett WC, et al. Consumption of Olive Oil and Risk of Total and Cause-Specific Mortality Among U.S. Adults. J Am Coll Cardiol. 2022;79(2):101-112. doi:10.1016/j.jacc.2021.10.041
   2. Guasch-Ferré M, Liu G, Li Y, et al. Olive Oil Consumption and Cardiovascular Risk in U.S. Adults. J Am Coll Cardiol. 2020;75(15):1729-1739. doi:10.1016/j.jacc.2020.02.036
   3. Xia M, Zhong Y, Peng Y, Qian C. Olive oil consumption and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: A meta-analysis of prospective cohort studies. Front Nutr. 2022;9:1041203. Published 2022 Oct 18. doi:10.3389/fnut.2022.1041203
   4. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. doi:10.1056/NEJMoa1800389
   5. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Retraction and Republication: Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90 [retraction of: N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1279-90. doi: 10.1056/NEJMoa1200303.]. N Engl J Med. 2018;378(25):2441-2442. doi:10.1056/NEJMc1806491
   6. Carlisle JB. Data fabrication and other reasons for non-random sampling in 5087 randomised, controlled trials in anaesthetic and general medical journals. Anaesthesia. 2017;72(8):944-952. doi:10.1111/anae.13938
   7. Martínez-González MÁ, Toledo E, Arós F, et al. Extravirgin olive oil consumption reduces risk of atrial fibrillation: the PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea) trial. Circulation. 2014;130(1):18-26. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.006921
   8. Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomised controlled trial. Lancet. 2022;399(10338):1876-1885. doi:10.1016/S0140-6736(22)00122-2
   9. Alcala-Diaz JF, Arenas-de Larriva AP, Torres-Peña JD, et al. A Gene Variation at the ZPR1 Locus (rs964184) Interacts With the Type of Diet to Modulate Postprandial Triglycerides in Patients With Coronary Artery Disease: From the Coronary Diet Intervention With Olive Oil and Cardiovascular Prevention Study. Front Nutr. 2022;9:885256. Published 2022 Jun 17. doi:10.3389/fnut.2022.885256
   10. Mazidi M, Katsiki N, Shekoohi N, Banach M. Monounsaturated Fatty Acid Levels May Not Affect Cardiovascular Events: Results From a Mendelian Randomization Analysis. Front Nutr. 2020;7:123. Published 2020 Sep 2. doi:10.3389/fnut.2020.00123
   11. Zagkos L, Dib MJ, Pinto R, et al. Associations of genetically predicted fatty acid levels across the phenome: A mendelian randomisation study. PLoS Med. 2022;19(12):e1004141. Published 2022 Dec 29. doi:10.1371/journal.pmed.1004141
   12. Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020;17(3):e1003062. Published 2020 Mar 23. doi:10.1371/journal.pmed.1003062
   13. Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455-1460. doi:10.1016/s0735-1097(00)00896-2
   14. Cortés B, Núñez I, Cofán M, et al. Acute effects of high-fat meals enriched with walnuts or olive oil on postprandial endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8):1666-1671. doi:10.1016/j.jacc.2006.06.057
   15. Wang L, Bordi PL, Fleming JA, Hill AM, Kris-Etherton PM. Effect of a moderate fat diet with and without avocados on lipoprotein particle number, size and subclasses in overweight and obese adults: a randomized, controlled trial. J Am Heart Assoc. 2015;4(1):e001355. Published 2015 Jan 7. doi:10.1161/JAHA.114.001355
   16. Karatzi K, Papamichael C, Karatzis E, et al. Postprandial improvement of endothelial function by red wine and olive oil antioxidants: a synergistic effect of components of the Mediterranean diet. J Am Coll Nutr. 2008;27(4):448-453. doi:10.1080/07315724.2008.10719724
   17. Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336(8708):129-133. doi:10.1016/0140-6736(90)91656-u
   18. Ornish D, Scherwitz LW, Billings JH, et al. Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA. 1998;280(23):2001-2007. doi:10.1001/jama.280.23.2001
   19. Esselstyn CB Jr, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD?. J Fam Pract. 2014;63(7):356-364b.
   20. Esselstyn CB Jr. Updating a 12-year experience with arrest and reversal therapy for coronary heart disease (an overdue requiem for palliative cardiology). Am J Cardiol. 1999;84(3):339-A8. doi:10.1016/s0002-9149(99)00290-8
   21. Pérez-Jiménez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Identification of the 100 richest dietary sources of polyphenols: an application of the Phenol-Explorer database. Eur J Clin Nutr. 2010;64 Suppl 3:S112-S120. doi:10.1038/ejcn.2010.221
   22. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to polyphenols in olive and protection of LDL particles from oxidative damage (ID 1333, 1638, 1639, 1696, 2865), maintenance of normal blood HDL cholesterol concentrations (ID 1639), maintenance of normal blood pressure (ID 3781), “anti-inflammatory properties” (ID 1882), “contributes to the upper respiratory tract health” (ID 3468), “can help to maintain a normal function of gastrointestinal tract” (3779), and “contributes to body defences against external agents” (ID 3467) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA J. 2011;9(4):2033. Published 2011 Apr 8. doi:10.2903/j.efsa.2011.2033
   23. Commission Regulation (EU) No 432/2012 of 16 May 2012 establishing a list of permitted health claims made on foods, Off. J. Eur. Union, L 136, pp. 1–40, May 2012.
   24. Vissers MN, Zock PL, Leenen R, Roodenburg AJ, van Putte KP, Katan MB. Effect of consumption of phenols from olives and extra virgin olive oil on LDL oxidizability in healthy humans. Free Radic Res. 2001;35(5):619-629. doi:10.1080/10715760100301621
   25. Beauchamp GK, Keast RS, Morel D, et al. Phytochemistry: ibuprofen-like activity in extra-virgin olive oil. Nature. 2005;437(7055):45-46. doi:10.1038/437045a
   26. Peyrot des Gachons C, Uchida K, Bryant B, et al. Unusual pungency from extra-virgin olive oil is attributable to restricted spatial expression of the receptor of oleocanthal. J Neurosci. 2011;31(3):999-1009. doi:10.1523/JNEUROSCI.1374-10.2011
   27. de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994;343(8911):1454-1459. doi:10.1016/s0140-6736(94)92580-1
   28. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999;99(6):779-785. doi:10.1161/01.cir.99.6.779
   29. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551-561. doi:10.1161/01.atv.15.5.551
   30. Bolanle IO, de Liedekerke Beaufort GC, Weinberg PD. Transcytosis of LDL Across Arterial Endothelium: Mechanisms and Therapeutic Targets. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2025;45(4):468-480. doi:10.1161/ATVBAHA.124.321549
   31. Beigneux AP. GPIHBP1 and the processing of triglyceride-rich lipoproteins. Clin Lipidol. 2010;5(4):575-582. doi:10.2217/clp.10.43
   32. Goldberg IJ, Bornfeldt KE. Lipids and the endothelium: bidirectional interactions. Curr Atheroscler Rep. 2013;15(11):365. doi:10.1007/s11883-013-0365-1
   33. Tabas I, Williams KJ, Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation. 2007;116(16):1832-1844. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.676890
   34. Badimon L, Vilahur G. LDL-cholesterol versus HDL-cholesterol in the atherosclerotic plaque: inflammatory resolution versus thrombotic chaos. Ann N Y Acad Sci. 2012;1254:18-32. doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06480.x
   35. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
   36. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
   37. Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature. 2021;592(7855):524-533. doi:10.1038/s41586-021-03392-8
   38. van Oostrom AJ, Rabelink TJ, Verseyden C, et al. Activation of leukocytes by postprandial lipemia in healthy volunteers. Atherosclerosis. 2004;177(1):175-182. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2004.07.004
   39. Tsimikas S, Witztum JL. Oxidized phospholipids in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2024;21(3):170-191. doi:10.1038/s41569-023-00937-4
   40. Böger RH. The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor. Cardiovasc Res. 2003;59(4):824-833. doi:10.1016/s0008-6363(03)00500-5
   41. Böger RH. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk marker in cardiovascular medicine and beyond. Ann Med. 2006;38(2):126-136. doi:10.1080/07853890500472151
   42. Zhao G, Etherton TD, Martin KR, Gillies PJ, West SG, Kris-Etherton PM. Dietary alpha-linolenic acid inhibits proinflammatory cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in hypercholesterolemic subjects. Am J Clin Nutr. 2007;85(2):385-391. doi:10.1093/ajcn/85.2.385
   43. Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-837d. doi:10.1093/eurheartj/ehr304
   44. Kris-Etherton PM, Hecker KD, Bonanome A, et al. Bioactive compounds in foods: their role in the prevention of cardiovascular disease and cancer. Am J Med. 2002;113 Suppl 9B:71S-88S. doi:10.1016/s0002-9343(01)00995-0
   45. Ornish D. Avoiding revascularization with lifestyle changes: The Multicenter Lifestyle Demonstration Project. Am J Cardiol. 1998;82(10B):72T-76T. doi:10.1016/s0002-9149(98)00744-9
   46. Dreher ML, Davenport AJ. Hass avocado composition and potential health effects. Crit Rev Food Sci Nutr. 2013;53(7):738-750. doi:10.1080/10408398.2011.556759
   47. Rajaram S. The effect of vegetarian diet, plant foods, and phytochemicals on hemostasis and thrombosis. Am J Clin Nutr. 2003;78(3 Suppl):552S-558S. doi:10.1093/ajcn/78.3.552S
   48. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A, et al. Effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods vs lovastatin on serum lipids and C-reactive protein. JAMA. 2003;290(4):502-510. doi:10.1001/jama.290.4.502
   49. Covas MI, Nyyssönen K, Poulsen HE, et al. The effect of polyphenols in olive oil on heart disease risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145(5):333-341. doi:10.7326/0003-4819-145-5-200609050-00006
   50. Kapil V, Khambata RS, Robertson A, Caulfield MJ, Ahluwalia A. Dietary nitrate provides sustained blood pressure lowering in hypertensive patients: a randomized, phase 2, double-blind, placebo-controlled study. Hypertension. 2015;65(2):320-327. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04675
   51. Karatzi K, Papamichael C, Karatzis E, et al. Postprandial improvement of endothelial function by red wine and olive oil antioxidants: a synergistic effect of components of the Mediterranean diet. J Am Coll Nutr. 2008;27(4):448-453. doi:10.1080/07315724.2008.10719724
   52. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368(17):1575-1584. doi:10.1056/NEJMoa1109400
   53. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576-585. doi:10.1038/nm.3145
   54. Tuso P, Stoll SR, Li WW. A plant-based diet, atherogenesis, and coronary artery disease prevention. Perm J. 2015;19(1):62-67. doi:10.7812/TPP/14-036
   55. Esselstyn CB. A plant-based diet and coronary artery disease: a mandate for effective therapy. J Geriatr Cardiol. 2017;14(5):317-320. doi:10.11909/j.issn.1671-5411.2017.05.004
   56. Esselstyn CB Jr, Ellis SG, Medendorp SV, Crowe TD. A strategy to arrest and reverse coronary artery disease: a 5-year longitudinal study of a single physician’s practice. J Fam Pract. 1995;41(6):560-568.
   57. Fernández-Rodríguez R, Bizzozero-Peroni B, Díaz-Goñi V, et al. Plant-based meat alternatives and cardiometabolic health: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2025;121(2):274-283. doi:10.1016/j.ajcnut.2024.12.002
   58. Campbell TC. A plant-based diet and animal protein: questioning dietary fat and considering animal protein as the main cause of heart disease. J Geriatr Cardiol. 2017;14(5):331-337. doi:10.11909/j.issn.1671-5411.2017.05.011
   59. Dinu M, Abbate R, Gensini GF, Casini A, Sofi F. Vegetarian, vegan diets and multiple health outcomes: A systematic review with meta-analysis of observational studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(17):3640-3649. doi:10.1080/10408398.2016.1138447
   60. Weech M, Altowaijri H, Mayneris-Perxachs J, et al. Replacement of dietary saturated fat with unsaturated fats increases numbers of circulating endothelial progenitor cells and decreases numbers of microparticles: findings from the randomized, controlled Dietary Intervention and VAScular function (DIVAS) study. Am J Clin Nutr. 2018;107(6):876-882. doi:10.1093/ajcn/nqy018
   61. M.-I. Covas et al., “Minor components of olive oil: Evidence to date of health benefits in humans,” Nutr. Rev., vol. 64, no. 10 pt 2, pp. S20–S30, 2006 (industry-linked review; funding caveat in text).
   62. Kahleova H, Levin S, Barnard N. Cardio-Metabolic Benefits of Plant-Based Diets. Nutrients. 2017;9(8):848. Published 2017 Aug 9. doi:10.3390/nu9080848
   63. Estruch R. Anti-inflammatory effects of the Mediterranean diet: the experience of the PREDIMED study. Proc Nutr Soc. 2010;69(3):333-340. doi:10.1017/S0029665110001539
   64. Nishi SK, Paz-Graniel I, Ni J, et al. Effect of nut consumption on blood lipids: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2025;35(5):103771. doi:10.1016/j.numecd.2024.10.009
   65. Schwingshackl L, Hoffmann G. Monounsaturated fatty acids, olive oil and health status: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Lipids Health Dis. 2014;13:154. Published 2014 Oct 1. doi:10.1186/1476-511X-13-154
   66. Ros E, Martínez-González MA, Estruch R, et al. Mediterranean diet and cardiovascular health: Teachings of the PREDIMED study. Adv Nutr. 2014;5(3):330S-6S. Published 2014 May 14. doi:10.3945/an.113.005389
   67. Nestle M. Food Industry Funding of Nutrition Research: The Relevance of History for Current Debates. JAMA Intern Med. 2016;176(11):1685-1686. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5400
   68. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Retraction and Republication: Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90 [retraction of: N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1279-90. doi: 10.1056/NEJMoa1200303.]. N Engl J Med. 2018;378(25):2441-2442. doi:10.1056/NEJMc1806491
   69. Bero L. Industry sponsorship and research outcome: a Cochrane review. JAMA Intern Med. 2013;173(7):580-581. doi:10.1001/jamainternmed.2013.4190
   70. A.-M. Chang et al., commentary on PREDIMED randomization irregularities, republished analysis context, N. Engl. J. Med., 2018 (see [4], [5]).
   71. Evidence review for dietary cholesterol strategies: Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); May 2023.
   72. Alcala-Diaz JF, Arenas-de Larriva AP, Torres-Peña JD, et al. A Gene Variation at the ZPR1 Locus (rs964184) Interacts With the Type of Diet to Modulate Postprandial Triglycerides in Patients With Coronary Artery Disease: From the Coronary Diet Intervention With Olive Oil and Cardiovascular Prevention Study. Front Nutr. 2022;9:885256. Published 2022 Jun 17. doi:10.3389/fnut.2022.885256
   73. PREDIMED Study Investigators, “Funding and food-industry donations disclosure,” in [4] supplementary appendix, N. Engl. J. Med., 2018.
   74. Conflict-of-interest disclosures, PREDIMED steering committee, in [4] supplementary appendix (E. Ros: California Walnut Commission; J. Salas-Salvadó: International Nut and Dried Fruit Council), N. Engl. J. Med., 2018.
   75. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. doi:10.1056/NEJMoa1800389
   76. Fundación Patrimonio Comunal Olivarero, funding acknowledgment, in CORDIOPREV [8], Lancet, 2022.
   77. de Lorgeril M, Salen P. The Mediterranean diet in secondary prevention of coronary heart disease. Clin Invest Med. 2006;29(3):154-158.
   78. Visioli F, Galli C. Alpha-linolenic acid and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2002;75(6):1121-1122. doi:10.1093/ajcn/75.6.1121
   79. de Lorgeril M, Salen P. Modified Cretan Mediterranean diet in the prevention of coronary heart disease and cancer. World Rev Nutr Diet. 2000;87:1-23.
   80. Hu FB. The Mediterranean diet and mortality–olive oil and beyond. N Engl J Med. 2003;348(26):2595-2596. doi:10.1056/NEJMp030069
   81. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food allergens (NDA), Turck D, Bohn T, et al. Olive oil polyphenols and the maintenance of normal HDL-cholesterol concentrations: Evaluation of a health claim pursuant to Article 13(5) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA J. 2025;23(5):e9372. Published 2025 May 2. doi:10.2903/j.efsa.2025.9372
   82. Fabiani R. Anti-cancer properties of olive oil secoiridoid phenols: a systematic review of in vivo studies. Food Funct. 2016;7(10):4145-4159. doi:10.1039/c6fo00958a
   83. Owen RW, Giacosa A, Hull WE, et al. Olive-oil consumption and health: the possible role of antioxidants. Lancet Oncol. 2000;1:107-112. doi:10.1016/s1470-2045(00)00015-2
   84. Crespo MC, Tomé-Carneiro J, Dávalos A, Visioli F. Pharma-Nutritional Properties of Olive Oil Phenols. Transfer of New Findings to Human Nutrition. Foods. 2018;7(6):90. Published 2018 Jun 11. doi:10.3390/foods7060090
   85. Neveu V, Perez-Jiménez J, Vos F, et al. Phenol-Explorer: an online comprehensive database on polyphenol contents in foods. Database (Oxford). 2010;2010:bap024. doi:10.1093/database/bap024
   86. Hernáez Á, Fernández-Castillejo S, Farràs M, et al. Olive oil polyphenols enhance high-density lipoprotein function in humans: a randomized controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):2115-2119. doi:10.1161/ATVBAHA.114.303374
   87. Key TJ, Fraser GE, Thorogood M, et al. Mortality in vegetarians and nonvegetarians: detailed findings from a collaborative analysis of 5 prospective studies. Am J Clin Nutr. 1999;70(3 Suppl):516S-524S. doi:10.1093/ajcn/70.3.516s
   88. Yeung AWK. Food Composition Databases (FCDBs): A Bibliometric Analysis. Nutrients. 2023;15(16):3548. Published 2023 Aug 11. doi:10.3390/nu15163548
   89. Castañer O, Covas MI, Khymenets O, et al. Protection of LDL from oxidation by olive oil polyphenols is associated with a downregulation of CD40-ligand expression and its downstream products in vivo in humans. Am J Clin Nutr. 2012;95(5):1238-1244. doi:10.3945/ajcn.111.029207