动脉粥样硬化逆转、斑块稳定与跨模态成像协调

全面 叙述性综述 疾病的机制、药理和生活方式策略 反转

摘要

背景。. 动脉粥样硬化的 心血管疾病 （ASCVD）仍然是全球范围内单一最大的死亡原因。在过去的二十年中，临床管理 冠状动脉疾病 经历了根本性的概念转变，从被动的脂质降低转向主动诱导 斑块消退, 纤维帽 增稠，以及 坏死核心 耗竭。一系列血管内和无创影像试验、随机心血管终点试验以及关于……的机制研究 载脂蛋白 B (载脂蛋白B)-含 脂蛋白 留存率共同转变了 动脉粥样硬化 从一种呈进行性发展的疾病转变为一种可被显着逆转的疾病。.

目标。. 综合支持动脉粥样硬化逆转及预防的统一、多通路治疗策略的机制、影像学、生活方式及药物学证据 主要不良心血管事件 （MACE），明确关注引用的严谨性、跨模态成像同质化，以及适度体积的表面悖论的调和 斑块 回归和临床事件的大幅减少。.

方法. 对 PubMed/MEDLINE、EMBASE 和 Cochrane 图书馆进行了截至 2026 年 4 月的结构化叙述性综述。检索优先考虑以下方面的原始出版物： 柳叶刀，新英格兰医学杂志，美国医学会杂志，循环，美国心脏病学会杂志，欧洲心脏病学杂志，动脉硬化，临床研究杂志，, 以及 动脉硬化, 血栓形成, ，及血管生物学. 通过检索取得了有代表性的心血管终点试验、系列影像学研究和机制研究。研究结果与科克伦数据库进行了交叉核对。 系统评价 以及最近的欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）联合指南 胆固醇, ，预防，和 血运重建 指南.

主要发现. 载脂蛋白B颗粒 保持假说 [28,29,30] 仍然是统一的机制基础，用于 动脉粥样硬化发生. 胆固醇治疗试验者协作组 (CTT) 的荟萃分析1,2] 建立了 对数线性关系 绝对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低程度与主要血管事件发生率之间的关联，其中22% 相对危险度 每降低1 mmol/L（≈39 mg/dL），风险降低（率比0.78，95%置信区间0.76–0.80）。. 傅里叶 [3] 显示，复合主要心血管终点事件发生率降低了 15%，其中 依洛尤单抗 （HR 0.85，95% 置信区间 0.79–0.92，p<0.001），在以下背景下： 他汀 治疗. 奥德赛 结果 [4] 显示，MACE 发生率降低了 15%，其中 依洛尤单抗 在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中（HR 0.85，95% 置信区间 0.78–0.93，p<0.001），且在 全因死亡率 (HR 0.85，95% 置信区间 0.73–0.98，p=0.026)。. 木星 [5] 确立了 瑞舒伐他汀 对于高灵敏度指标升高的初级预防患者，每日20毫克 C反应蛋白 (hsCRP ≥2 mg/L) 降低了 复合端点 由 44% 提供（HR 0.56，95% 置信区间 0.46–0.69，p<0.00001）。.

系列 血管内超声 试验—反转 [7], 小行星 [8], 土星 [9], GLAGOV [10], PACMAN-AMI [11]—以及冠状动脉 计算机断层扫描 血管造影（CCTA）试验，包括 EVAPORATE [22] 和 PARADIGM 登记处 [44] 一贯表明，当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降至70 mg/dL以下时，可阻止斑块进展；而当水平降至30–40 mg/dL以下时，60–80%的受试者中可观察到可测量的斑块逆转。通过 卡纳单抗 在 坎托斯 [15]（150 毫克剂量的 HR 为 0.85，95% 置信区间为 0.74–0.98，p=0.021）以及通过 秋水仙碱 在 COLCOT [13] (HR 0.77，95% 置信区间 0.61–0.96，p=0.02)，LoDoCo2 [14] (HR 0.69，95% 置信区间 0.57–0.83，p<0.001)，以及 COLOCT [12]（显著的纤维帽增厚和脂质弧减少）显著降低了心血管事件，独立于 降脂. 贝佩托酸 在 CLEAR Outcomes [16]（HR 0.87，95% 置信区间 0.79–0.96，p=0.004）将事件发生率的降低效果扩展到了无法耐受他汀类药物的患者群体。新兴的RNA靶向治疗药物——英克西兰 [17]以及脂蛋白(a)靶向药物 培拉卡生 [18] 和 奥帕西兰 [19—实现通过每季度至每半年给药一次，持续、大幅度地降低致动脉粥样硬化性脂蛋白水平。.

强化的生活方式干预——以植物为主的饮食模式（生活方式心脏试验 [20,21], DASH风格的干预措施在 DISCO-CT [35)，以及受监督 有氧运动 (Madssen 等人 [27])——生产持久的结构和 生物标志物 与影像学定义的消退一致的改善。一种同时实现超低 LDL-C 并抑制的多通路联合方案 NLRP3炎症小体 激活，通过饮食和运动消除残余脂蛋白和炎症风险，并强化血管生物学机制 易损斑块 转化为静止的、微钙化的、抗破裂的纤维瘢痕。.

结论。. 冠状动脉斑块逆转和临床事件预防已不再是遥不可及的终点目标；通过有针对性地、基于证据的多效性治疗，这些目标是可以实现的。“治疗量与疗效悖论”——即即使仅实现1–3%的适度减少， 斑块体积 可使严重临床事件发生率降低15–30%——其机制可归因于结构上的 斑块稳定纤维帽增厚，坏死核心减少, 巨噬细胞 清除，以及将零星分布转化为密集分布 钙化. 未来的研究应进一步完善个性化升级治疗算法，验证无创影像学生物标志物，确立超低 LDL-C 达成值联合抗炎治疗的长期安全性，并将针对 Lp(a) 的疗法转化经临床终点验证的实践。.

关键词

动脉粥样硬化逆转; 低密度脂蛋白胆固醇; 载脂蛋白B; PCSK9 抑制剂; ；卡纳单抗；秋水仙碱；冠状动脉计算机断层扫描血管造影；血管内超声；; 光学相干断层扫描; 心血管疾病预防; 脂蛋白(a); 残余炎症风险; 以植物为主的饮食; ；高强度间歇训练

缩写词

ACS — 急性冠状动脉综合征

AHA/ACC — 美国心脏协会 / 美国心脏病学会

AI-QCT 人工智能定量计算机断层扫描

载脂蛋白A-I / 载脂蛋白B — 载脂蛋白A-I / 载脂蛋白B

动脉粥样硬化性心血管疾病 — 动脉粥样硬化性心血管疾病

CAC — 冠状动脉的 动脉 钙

CCTA — 冠状动脉计算机断层扫描血管造影

CTT — 胆固醇治疗试验协作组

EEM — 外弹力膜

内皮型一氧化氮合酶 — 内皮 一氧化氮 合成酶

美国环境保护署 — 二十碳五烯酸

ESC — 欧洲心脏病学会

FCT — 纤维帽厚度

GLP-1 受体激动剂 — 胰高血糖素样肽-1受体激动剂

高密度脂蛋白胆固醇 — 高密度脂蛋白胆固醇

HIIT / 中等强度持续训练 — 高强度间歇训练 / 中等强度持续训练

超敏C反应蛋白 — 高灵敏度 C-反应蛋白 蛋白质

ICA — 侵入性冠状动脉造影

白介素-1β / 白介素-6 — 白介素-1β / 白介素-6

国际政治经济学 — 二十碳五烯酸乙酯

血管内超声 / 虚拟组织学血管内超声 — 血管内超声 / 虚拟组织学血管内超声

轻型装甲车 / 轻型装甲多用途车 — 低衰减斑块 / 低衰减斑块体积

LDL-C — 低密度脂蛋白胆固醇

脂蛋白(a) — 脂蛋白(a)

LXR — 肝X受体

梅斯 — 主要不良心血管事件

小米 — 心肌梗死

妈卖批 — 基质金属蛋白酶

NLRP3 — NLR家族pyrin结构域包含3（炎症小体）

NNT — 需治数

十月 — 光学相干断层扫描

氧化低密度脂蛋白 — 氧化低密度脂蛋白

PAV — 粥样斑块体积百分比

PCSK9 — 前蛋白转化酶 枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型

ROS — 活性氧

SGLT2 — 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2

高铁 — 总计 动脉粥样硬化斑块 体积

全美中国人金融协会 — 薄帽纤维粥样硬化斑块

TNCP — 总计 非钙化斑块

血管细胞黏附分子-1 / 细胞间黏附分子-1 — 血管 / 细胞间细胞黏附分子-1

全植物饮食 — 全食物植物性饮食

1. 引言

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）约占全球死亡人数的三分之一，至今仍是工业化经济体中单一最大的死因。半个多世纪以来，临床管理一直遵循着一种渐进式的范式：识别风险、延缓进展，并在出现以下情况时进行机械干预 缺血 出现症状。这一范式带来了显著效益——1980年至2010年间，美国经年龄调整后的冠心病死亡率下降了约50%——但它将动脉粥样硬化的自然病程视为动脉中脂质和炎症负担不可避免的累积， 而药物治疗和血管重建术仅能在边际上对其产生微弱调节。.

过去二十年来不断累积的证据已经打破了这种宿命论。Glagov及其同事的开创性观察[34] 确定了代偿性外向 动脉重塑 掩盖了实质 斑块负荷 直到疾病进展到晚期——这一发现既解释了管腔血管造影术预测急性事件的失败，又促成了能够直接显示动脉壁本身的血管内成像技术的诞生。2000年代初期的系列血管内超声（IVUS）试验——REVERSAL [7], 小行星 [8], 土星 [9]——首次证明了使用他汀类药物进行强化降脂不仅能阻止，而且在特定人群中能逆转冠状动脉斑块负荷。由FOURIER开启的PCSK9抑制剂时代[3] 和 ODYSSEY OUTCOMES [4] 并由 GLAGOV [ 推广至影像学10] 和 PACMAN-AMI [11]，将可实现的 LDL-C 水平降至 30 mg/dL 以下，并证实了斑块消退在人群规模上是确实可重复的。.

平行发现重塑了动脉粥样硬化发生的炎症框架。Cochain 等人的单细胞 RNA 测序研究 [31], 威廉姆斯 [32]，以及其他研究表明，内膜巨噬细胞并非以二元的 M1/M2 极化状态存在，而是呈现为一个激活状态的连续谱，包括血小板衍生趋化因子 CXCL4 诱导的 M4 表型、氧化磷脂诱导的 Mox 表型、负责消退出血的 Mhem 表型，以及在消退病变中富集的富含脂质的 Trem2⁺ 亚群 病变 [33]. 坎托斯 [15]随后提供了确定性的临床证据，证明抗炎治疗（通过卡纳单抗靶向白介素-1β）可减少心血管事件，且独立于对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的影响，从而验证了残余炎症风险的概念42,43] 并开辟平行的治疗轴。.

并行成像技术的进展——特别是结合人工智能驱动的定量分析的冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA-AI-QCT）[44,45], 近红外光谱技术 (NIRS), ，以及高分辨率光学相干断层扫描（OCT）[48—现已允许对斑块成分进行亚毫米分辨率的无创纵向追踪。结合严格的核心实验室跨模态协调方案，这些技术能够对纤维帽厚度进行连续测量，, 脂质核心 体积、巨噬细胞浸润和重塑指数，将斑块生物学从推断变为观察。.

最后，生活方式研究——从基础的生活方式心脏试验 [20,21] 通过更近期的 DISCO-CT 饮食干预 [35] 和 Madssen 及其同事的运动 IVUS 试验 [27]——已证明饮食和身体活动对冠状动脉壁具有生物学意义上和结构上可测量的影响，产生与药物逆转相似的生物标志物和形态学变化。.

尽管取得了这些进展，当代的临床实践对动脉粥样硬化的治疗依然不足。现实世界的数据登记显示，只有少数确诊冠心病的患者达到了指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标，并且抗炎治疗、残余风险靶向治疗以及结构化的生活方式干预在临床上的应用仍然很不一致。因此，临床上的机遇并非发现新的药物，而是将现有的、经过验证的疗法合理整合为一个建立在机制、影像学和预后基础上的统一的多通路方案。.

本叙事性综述综合了支持动脉粥样硬化逆转和斑块稳定的机制、影像学、生活方式及药物学证据。其组织结构遵循该疾病的生物学逻辑：从动脉粥样硬化的分子起始（第3节）到将其可视化的影像学方法（第4节）、调节该过程的生活方式干预（第5节）、驱动逆转的药物疗法（第6节），以及将这些干预手段整合为一个连贯临床策略的多途径综合（第7节）。讨论部分（第8节）探讨了体积-结果悖论、残余炎症风险、临床实施障碍以及尚未解决的方法学问题。结论部分（第9节）明确阐述了从这些证据中得出的核心论点：动脉粥样硬化现已成为一种可逆的疾病，实现广泛逆转的主要障碍不再是生物学层面的，而是操作层面的。.

2. 方法

本叙述性综述于2026年1月至4月期间进行，明确旨在综合关于 冠状动脉粥样硬化逆转, ，斑块稳定，以及跨模态成像谐调。该方法虽然未遵循PRISMA系统评价标准，但其结构旨在最大化引用的严谨性，最大限度地减少对三级来源的依赖，并确保每一个数字主张都能追溯到其原始出版物，做到透明可查。.

2.1 检索策略

检索在 PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane 对照试验中心注册库 (CENTRAL) 以及 Cochrane 系统评价数据库中进行。检索结合了受控词表（MeSH/Emtree）和跨以下领域的自由词：（a）脂质代谢和含 apoB 的脂蛋白；（b）动脉粥样硬化发生、斑块生物学和血管 炎症; (c) 血管内和无创的 冠状动脉成像 (IVUS, VH-IVUS, OCT, CCTA, NIRS, CAC, AI-QCT); (d) 他汀类药物、PCSK9 抑制剂的心血管结局试验，, 依折麦布, ，bempeoic acid， inclisiran， icosapent ethyl， colchicine， canakinumab，, SGLT2 抑制剂, GLP-1 受体激动剂, ，以及针对Lp(a)的疗法；(e) 生活方式干预，包括极低脂肪以植物为主的饮食、地中海和DASH饮食模式，以及有氧运动方案。.

通过检索 FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES、JUPITER、REVERSAL、ASTEROID、SATURN、GLAGOV、PACMAN-AMI、REDUCE-IT、EVAPORATE、CHERRY、CANTOS、COLCOT、LoDoCo2、COLOCT、CLEAR Outcomes、ORION-10/11、Lifestyle Heart Trial、DISCO-CT、LEADER、SUSTAIN-6、EMPA-REG OUTCOME 以及胆固醇治疗协作组（Cholesterol Treatment Trialists’）的荟萃分析等关键试验（Pivotal trials），以确保没有因索引变异而漏掉任何里程碑式的研究。.

2.2 资源质量层级

引用优先级按以下降序分配：

1. 高影响力核心心脏病学和综合医学期刊的主要出版物： 柳叶刀，新英格兰医学杂志，美国医学会杂志，JAMA心脏病学，循环，循环研究，美国心脏病学会杂志，JACC：心血管影像，欧洲心脏病学杂志，动脉硬化，临床研究杂志，, 以及 动脉粥样硬化、血栓形成与血管生物学.
2. 收录于《考克兰系统评价数据库》的考克兰系统评价与荟萃分析。.
3. 现行的欧洲心脏病学学会、美国心脏协会/美国心脏病学会联合会以及美国心脏协会/美国心脏病学会/多学会联合指南文件和科学声明。.
4. 欧洲动脉硬化学会和国际动脉硬化学会的共识文件，以及心血管计算机断层扫描学会的标准文件。.
5. 机制性原始出版物收录于 Nature, Nature Medicine, Nature Reviews Cardiology, Cell, Cell Metabolism, 以及 免疫 对于分子和细胞基础。.

仅摘要检索（即在审查窗口期内只能访问到摘要的出版物）被保留，并在参考文献列表中标记为[Abstract Verified]（已核实摘要）而非被排除，以保持对设付费墙的里程碑式文献的覆盖。非一手来源（未经后续同行评议的预印本、学会博客、大众新闻媒体和三手评论）被排除，但用于佐证那些也已被一手来源独立引用的共识声明的情况除外。.

2.3 数字验证

每个 风险比, 95% 置信区间, P值, ，将文本中报告Need-to-Treat数（需治数）、效应量、变化百分比以及浓度值追溯至其原始出版物。如果某个数值既出现在最初的试验出版物中，又出现在随后的指南或 元分析, ，引用了主要文献。当初步数值与最终发表数值并存时，采用最终发表数值。有三项数值——Yellow III纤维帽厚度无应答率（约30%）、 COLOCT脂质弧度减少值（Δ ≈ –31°），以及PARADIGM年度非钙化斑块进展率——这三项数据已在正文中标注为“中等可信度”，待与原始来源的PDF文件进行最终交叉核对后，可能需要在投稿前由编辑进行核实。.

2.4 指南交叉核对

关键临床主张与2019年ESC/EAS血脂异常管理指南、2021年ESC心血管疾病预防指南、2018年AHA/ACC/多学会血液胆固醇管理指南、2023年AHA/ACC/多学会慢性冠心病患者管理指南以及关于他汀类药物、PCSK9抑制剂和降脂治疗的相关Cochrane系统评价进行了交叉核对。在指南对临界值存在分歧的情况下（例如，极高危患者的LDL-C目标值） 二级预防)，两个职位都附有其来源文件。.

2.5 评估方法范围与局限性

这是一篇叙述性而非系统性的综述，因此存在选择性综合固有的局限性：未对单项试验进行正式的偏倚风险评估；未进行定量荟萃分析；证据的纳入反映的是对相关性的学术判断，而非预设的纳入标准。为采用叙述性综合而接受的权衡是，它实现了高度异质性证据链（细胞生物学、成像物理学、结果试验、生活方式科学）之间的机制与临床深度整合，而这是范围严格受限的系统综述所无法跨越的。读者应将第7节中的建议视为立足于所引用的原始证据、经专家综合的临床指导，而非注册系统性流程的产物。.

3. 动脉粥样硬化发生与消退的机制基础

3.1 载脂蛋白B颗粒滞留假说

动脉粥样硬化的统一机制基础是 对内质网滞留反应学说, ，由Williams和Tabas于1995年提出[29]，由 Tabas、Williams 和 Borén 于 2007 年拓展 [28]，最近一次在 2020 年欧洲动脉粥样硬化学会共识声明中进行了编纂[30]。该假说认为，动脉粥样硬化的发生始于含载脂蛋白 B (apoB) 的脂蛋白——主要是低密度脂蛋白 (低密度脂蛋白），还包括残粒脂蛋白、中密度脂蛋白（IDL)，以及脂蛋白(a) [Lp(a)]——穿过内皮屏障并滞留在内皮下 内膜 通过载脂蛋白B与内膜之间的离子相互作用 细胞外基质 蛋白聚糖，特别是 大窝素糖蛋白 以及 decorin。一旦被滞留，这些脂蛋白就会发生氧化和酶促修饰，使其具有免疫原性，从而触发内皮细胞激活、单核细胞招募、巨噬细胞泡沫细胞形成以及定义斑块生物学的慢性炎症级联反应。.

该保留模型具有三个具有临床决定意义的启示。首先，动脉粥样硬化的形成取决于循环中 apoB 颗粒浓度的剂量效应——这并非取决于胆固醇的绝对质量本身，而是取决于其数量 致动脉粥样硬化颗粒 能够穿透并滞留于动脉内膜中。其次，载脂蛋白B颗粒浓度与斑块负荷之间的关系近似呈对数线性，这与胆固醇治疗试验者协作组（Cholesterol Treatment Trialists’）荟萃分析所确定的已达到的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与心血管事件发生率之间的对数线性关系相呼应。1,2第三，动脉粥样化形成是可逆的：当载脂蛋白B颗粒的进入速率低于颗粒清除速率和内膜脂质外流速率时，动脉壁的平衡就会向净消退方向倾斜。第三个推论是第六节讨论的所有药物消退策略的生物学基础。.

滞留模型也解释了为什么在条件允许的情况下，apoB测定在风险分层方面优于LDL-C：LDL-C测量的是胆固醇的质量，而apoB测量的是颗粒数量，在不一致的情况下——特别是在以下患者中： 代谢综合征, ，高甘油三酯血症或小而密低密度脂蛋白表型——载脂蛋白B（apoB）能更准确地反映致动脉粥样硬化负荷 [30因此，当代指南，尤其是2019年ESC/EAS血脂异常指南，承认载脂蛋白B（apoB）是降脂治疗的一个可接受的目标，在特定患者中更是首选目标。.

3.2 内皮细胞激活与单核细胞招募

修饰的载脂蛋白B低密度脂蛋白的滞留触发了其上方的 内皮细胞 表达血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1），从而促进循环中的 Ly6Cʰⁱ 经典单核细胞的滚动、黏附和跨内皮迁移33]一旦进入内膜，被招募的单核细胞遇到巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）并分化为巨噬细胞。这些巨噬细胞表达清道夫受体（CD36、SR-A）以及凝集素样 氧化低密度脂蛋白 受体1（LOX-1）热切地吞噬滞留的、氧化的和聚集的低密度脂蛋白（LDL）颗粒，转化为充满脂质的 泡沫细胞——早期粥样斑块的组织学特征。.

内皮细胞活化还会受到切应力模式的放大：低切应力或振荡切应力区域 壁面剪切应力, ，特别是在动脉分支点和内侧弯曲处，易于发生脂蛋白潴留和激活，这解释了斑块在冠状动脉分叉处以及左前降支和回旋支近端节段的公认解剖学分布规律。相反，高层流剪切应力上调 内皮型一氧化氮合酶（eNOS） 以及Krüppel样因子2（KLF2），从而产生具有抗动脉粥样硬化的内皮转录程序——这一机制部分解释了规律有氧运动对血管的益处（第5.3节）。.

3.3 斑块进展和消退中的巨噬细胞异质性

单细胞 RNA 测序极大地精细化了人类动脉粥样硬化斑块的细胞图谱。简化的 M1/M2 二元论——经典激活的促炎巨噬细胞与替代激活的组织修复巨噬细胞——已被更丰富的激活状态分类法所取代，这种分类法由转录特征、代谢底物利用以及斑块内的地形分布来定义 [31,32,33].

M1型巨噬细胞, ，主要由核因子-κB（NF-κB）和信号转导及转录激活因子1（STAT1）的转录控制下的无氧糖酵解提供能量，定位于不稳定, 富脂斑块 核心。它们分泌 白细胞介素-1β (IL-1β), 白细胞介素-6（IL-6）, ，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和活性氧（ROS），促使纤维帽变薄以及基质金属蛋白酶（MMP）介导的纤维帽降解。.

M2 巨噬细胞, 由线粒体脂肪酸氧化提供能量，并受信号转导及转录激活因子6（STAT6）、干扰素调节因子4（IRF4）、克鲁佩尔样因子4（KLF4）以及过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）调控，在消退中的斑块中富集。它们表达CD163、甘露糖受体1（CD206）和精氨酸酶-1，分泌转化生长因子-β（TGF-β）和胶原蛋白，并有助于斑块稳定和炎症消退。.

M4 巨噬细胞, 由血小板衍生趋化因子 CXCL4（血小板因子 4）诱导的，其特征在于血红蛋白-结合珠蛋白清除受体 CD163 的完全下调。这一缺陷阻碍了细胞保护酶血红素加氧酶-1 (HO-1) 的上调以响应 斑块内出血. M4型巨噬细胞还表现出受损的吞噬和胞葬能力，同时产生MMP-7、S100A8、IL-6和TNF-α，直接加速纤维帽降解和坏死核心扩大。.

Mox巨噬细胞, ，由氧化低密度脂蛋白中的氧化磷脂诱导，可防止 氧化应激 通过核因子E2相关因子2（NRF2）驱动的血红素加氧酶-1、硫氧还原蛋白还原酶-1和巯氧还蛋白还原酶-1（或亚硫酸还原酶-1/硫氧还原蛋白过氧化还原酶-1）的表达。.

Mhem 巨噬细胞, ，在斑块内出血部位富集，具有抗动脉粥样硬化保护作用：它们通过高表达肝 X 受体（LXRα 和 LXRβ）以及 ATP 结合盒式胆固醇外排转运体，吞噬红细胞残余物，清除游离血红蛋白，并抵抗泡沫细胞的形成 ABCA1 和 ABCG1。.

Trem2⁺Cd9⁺Spp1⁺ 巨噬细胞, ，在小鼠和人类单细胞图谱中识别出31,32]，代表了一个专门的脂质处理细胞群体：富含脂质，组织蛋白酶 D 和骨桥蛋白高表达，但促炎细胞因子低表达。这些细胞似乎在已建立的斑块内脂质管理中发挥稳态作用，并且在正在消退的病变中富集。.

该分类学的临床意义在于，消退并非仅仅是没有进展：它是一个积极的生物学过程，其特征是驻留斑块巨噬细胞表型从 M1/M4 向 M2/Mhem/Trem2⁺ 状态转换，同时伴有炎性单核细胞自病灶中迁出以及消退期细胞群的迁入。33实现了影像学逆转的药物和生活方式干预措施，可以被理解为促进了这种表型转换的干预措施。.

3.4 临床前模型的转化效度

机制上的见解主要源自基因修饰小鼠模型——载脂蛋白E⁻/⁻ 和 低密度脂蛋白受体—喂食致动脉粥样硬化饮食的 apoE⁻/⁻ 小鼠以及兔和猪模型。在 apoE⁻/⁻ 小鼠中，持续 高胆固醇血症 驱动以M1型为主的炎症浸润。当高胆固醇血症逆转时——通过将主动脉移植到血脂正常的受体中、通过apoE重建进行肝脏基因治疗，或通过微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制——单核细胞的募集在几天内停止，并且驻留的斑块巨噬细胞经历从M1向M2的表型极化，该过程依赖于STAT6信号传导。33].

CXCL4/M4轴的转化有效性得到了以下基因敲除的支持 Pf4 （编码CXCL4）敲低或抑制于apoE⁻/⁻小鼠中，可显著减少动脉粥样硬化斑块的总负荷、降低巨噬细胞积聚、减少血管细胞粘附分子的表达，并加速动脉壁内胆固醇裂隙的溶解——重现了人类稳定、消退斑块的细胞特征。.

存在重要注意事项。小鼠动脉粥样硬化与人类疾病在时间尺度（数月对数十年）、脂蛋白谱（载脂蛋白B-48 对比. 载脂蛋白B-100 优势）以及斑块形态学（有限的自发性纤维帽破裂）。因此，小鼠体内的药理学发现需要在临床推论之前，通过连续成像试验在人体中进行验证。第6部分中回顾的连续IVUS和OCT试验正是为了发挥这种验证功能。.

3.5 斑块易损性的 人类生物标志物

虽然全身生物标志物——LDL-C、apoB、非HDL-C、Lp(a)和hsCRP——仍然是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评估的临床标准，但它们并不能直接反映动脉壁活跃的细胞动态。血小板源性趋化因子，具体为CXCL4和RANTES（CCL5），可作为血管内血栓性炎症的更早期近端标志物。CXCL4通过增强对氧化脂蛋白的细胞摄取来促进巨噬细胞泡沫细胞的形成；RANTES则驱动白细胞向已激活的 内皮.

DISCO-CT 随机试验证明了 CXCL4 作为一种可干预、可修饰的生物标志物的临床相关性 [35]，其中营养师主导的强化 DASH 样饮食干预使非阻塞性冠心病患者循环 CXCL4 得到持续抑制。值得注意的是，DISCO-CT 研究中的 CXCL4 抑制在积极指导停止整整六年之后依然持久存在，尽管人体测量学指标和血脂出现了反弹——这表明饮食诱导的血管重编程的某些成分在积极干预结束后仍然持续存在 [35].

其他新兴生物标志物包括 脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）, ，以及生长分化因子15（GDF-15）和炎症复合指标 IL-6/hsCRP/纤维蛋白原，尽管尚未有哪一个在以 LDL-C、apoB、hsCRP（CANTOS）为标准的严格随机终点试验中被验证为治疗靶点，且 甘油三酯 (REDUCE-IT).

4. 斑块负荷、成分和消退的多模态成像

追踪斑块的进展、消退和形态学稳定需要对血管内成像和无创成像的优势、局限性以及跨模态对齐有细致的理解。当代斑块消退科学中最相关的四种成像模态——冠状动脉计算机断层扫描血管成像（CCTA）、血管内超声（IVUS）、光学相干断层扫描（OCT）以及传统的侵入性冠状动脉造影（ICA）——在以下方面有所不同 空间分辨率, ，组织穿透能力，以及它们能够解析的斑块生物学组分。.

4.1 冠状动脉计算机断层扫描血管造影术 (CCTA)

冠状动脉CT血管成像（CCTA）是一种无创成像方法，可生成整个冠状动脉树的容积增强重建图像。现代多排和双源扫描仪的面内空间分辨率约为0.3–0.5毫米，面外空间分辨率约为0.5–0.6毫米，且可在单次屏气内完成整个冠状动脉的采集。CCTA可识别高危斑块特征，包括低衰减斑块（LAP，定义为亨氏单位阈值<30 HU，作为坏死脂质核心的经验证替代指标）、点状钙化、, 正向重塑, ，以及 餐巾环征 [22,44].

CCTA在斑块消退科学方面的主要优势在于其无创性、适合连续纵向成像，以及能够绘制整个冠状动脉树而非仅针对单个置入器械的血管。其主要局限性在于空间分辨率不足以直接分辨薄纤维帽（与组织学定义的<65微米TCFA阈值相比，分辨率差距大约有一个数量级），以及钙化‘绽放’伪影可能会掩盖相邻血管 流明, ，以及虽小但非零的 累积暴露 对电离辐射和碘化造影剂。.

这 EVAPORATE 试验 [22] 通过18个月的连续CCTA检查证实，与病变进展相比，每日4克艾科沙潘乙酯可使低衰减斑块体积相对减少17%。 安慰剂 （组间差异 p<0.01），确立了 CCTA 作为斑块成分变化的可靠无创替代指标。PARADIGM 登记研究 [44] 将 CCTA 应用于大型多中心队列，量化了他汀类药物治疗对斑块成分的差异化影响——接受他汀类药物治疗的患者显示出总斑块负荷进展较慢，但非钙化斑块向 钙化斑块, ，与影像学定义的稳定一致。.

4.2 血管内超声（IVUS）与虚拟组织学血管内超声

血管内超声及其射频衍生变体, 虚拟组织学血管内超声, ，仍然是体内粥样斑块体积定量分析的金标准47]。IVUS 使用 20–60 MHz 基于导管的超声换能器，测量以下部位的声学边界： 外弹力膜 以及管腔边缘，从而能够精确计算粥样硬化斑块体积百分比（PAV）和 动脉粥样硬化总体积. 轴向分辨率约为 100–200 µm，可对全层血管壁进行成像至 外膜.

VH-IVUS分析背向散射的射频信号，将斑块成分分类为四个典型成分：纤维组织、纤维脂质组织、致密钙化和坏死核心。尽管PAV/TAV测量的重复性很高，但IVUS的分辨率不足以直接分辨薄纤维帽；它能够识别坏死核心和致密钙化的存在，但系统性地将薄纤维帽归类错误 纤维粥样斑块 （TCFA，纤维帽厚度 <65 µm）作为厚帽纤维粥样斑块。因此，IVUS 可以权威地量化斑块负荷，但无法在纤维帽水平判定斑块易损性。.

过去二十年中每一项主要的冠状动脉逆转试验——REVERSAL [7], 小行星 [8], 土星 [9], GLAGOV [10], PACMAN-AMI [11]——已使用 连续血管内超声 以匹配的冠状动脉节段在基线和随访采集之间的 PAV 变化为主要终点。.

4.3 光学相干断层扫描（OCT）

光学相干断层成像利用波长约为1300纳米的近红外光背向散射来实现10–20微米的轴向分辨率——比血管内超声（IVUS）高约十倍[48]。这种显微分辨率使OCT成为唯一能够直接测量最小纤维帽厚度、将巨噬细胞浸润识别为帽表面高亮斑点信号并可视化的临床部署冠状动脉成像模态 胆固醇结晶, 新生血管形成, ，以及侵蚀位点。.

OCT的主要局限性在于组织穿透深度较浅（1–3毫米，受富脂组织中光衰减的限制）、在采集过程中需要短暂的造影剂或生理盐水冲洗以清除成像视野中的血液，以及无法在高衰减富脂斑块中显示深部斑块边界或外弹力膜。这些互补的优势和劣势促成了跨模态协调（第4.5节）。.

OCT 在 COLOCT 试验中被用作主要的成像模态 [12]，这表明在接受最大耐受剂量降脂治疗的急性冠脉综合征（ACS）后且伴有富脂斑块的患者中，每日联用低剂量秋水仙碱0.5 mg在12个月内显著促进了纤维帽增厚、脂质弧缩小以及巨噬细胞聚集减少。Yellow III试验使用连续OCT联合IVUS和NIRS，以三角验证依洛尤单抗对接受他汀类药物治疗的二级预防患者斑块成分的影响。.

4.4 有创冠状动脉造影 (ICA)

传统的有创冠状动脉造影可提供充盈造影剂的血管管腔的高分辨率二维轮廓，从而能够确定百分比 直径狭窄 以及 定量冠状动脉造影 指标。ICA 仍然是血运重建规划的临床标准，也是奠基性的生活方式心脏试验（Lifestyle Heart Trial）中使用的模态。20,21]，其中记录了 血管造影消退 直径百分比 狭窄 在一年的和五年的随访中。.

ICA的根本局限性在于其几何学本质：它无法直接显像动脉壁本身，并且完全无法识别代偿性正向（向外）重构——即格拉戈夫现象（Glagovian phenomenon）34] 这种机制使得不断生长的斑块向外扩展至外膜间隙，而不会损害管腔。因此，在 ICA 上显示正常管腔轮廓的血管，其管壁内可能潜藏着巨大的、富含脂质的易损斑块。这种盲区解释了为什么血管造影显示的轻度狭窄与随后发生病变的解剖部位之间存在众所周知的较差相关性。 罪犯病变 在急性冠脉综合征中 [46].

4.5 成像模态的比较总结

表1总结了CCTA、IVUS/VH-IVUS、OCT和ICA的比较技术规格、分辨率和临床效用。.

模态	物理学	轴向分辨率	渗透	作文评估	关键限制
CCTA	X射线衰减	300–500 µm	无限（无创）	低衰减斑块（<30 HU）作为坏死核心的替代指标；点状钙化；正性重构	过曝伪影; 辐射；碘造影剂
血管内超声 / 虚拟组织学血管内超声	声学反向散射（20–60 MHz）	100–200 µm	全层至外膜	纤维性、纤维脂肪性、致密钙化、坏死核心（射频分类）	侵入性；无法解析 <100 µm 的纤维帽厚度
十月	近红外光干涉（约 1300 nm）	10–20 µm	1–3 毫米（浅表）	纤维帽厚度；巨噬细胞浸润；胆固醇结晶；新生血管形成	侵入性；需要血液清除冲洗；在富脂斑块中无法看到外弹力膜（EEM）
ICA	二维X射线荧光透视	~200 µm	无（仅显示管腔）	无 — 仅见管腔轮廓	侵入性；无法评估正向重塑和斑块负荷

4.6 跨模态协调：管腔轮廓与真实斑块负荷

将传统的血管造影狭窄与真实的斑块负荷进行调和，需要明确计算代偿性重构。重构指数定义为病变部位外弹力膜（EEM）横截面积与近端参考节段面积之比，重构指数大于1.05表示正性重构[34]. 在动脉粥样硬化早期，血管壁会向外扩张以维持管腔面积，直到斑块负荷超过临界阈值——生物物理建模表明，这一转变在体内更接近50%的斑块负荷，而非历史上基于体外加压标本得出的40%值。.

粥样斑块体积百分比（PAV）作为经典的IVUS终点，整合了匹配纵向节段内的病变EEM和管腔面积，在数学上对正性重构免疫，从而揭示了被ICA掩盖的真实解剖学斑块负荷。因此，PAV是连续消退试验的合适终点，而源自ICA的直径狭窄百分比对于血运重建规划仍然有用。.

4.7 跨模态协调：声学分辨率与光学分辨率

IVUS（100–200 µm）与OCT（10–20 µm）之间存在数量级的分辨率差异，这导致了薄帽纤维粥样斑块的系统性分类误差。由于组织学TCFA阈值（<65 µm）低于IVUS的轴向分辨率，灰阶IVUS和VH-IVUS无法可靠地将易损的薄纤维帽与稳定的厚纤维帽区分开来 [48因此，IVUS 系统会将 TCFA 误分类为稳定的纤维组织。.

现代核心实验室通过共配准的双模态采集来弥补这一分辨率差距：IVUS和OCT的回撤图像在匹配的纵向解剖标记（分支血管、钙化灶）处进行对齐，并将高分辨率的OCT纤维帽测量值投影到更广阔的IVUS衍生容积图上。结合了IVUS和OCT的导管目前正处于临床开发的后期阶段，最终将允许通过单次回撤采集实现数学上一致的配准。.

4.8 无创外推：CCTA至IVUS/OCT等效性

建立无创冠状动脉CT血管成像（CCTA）与有创血管内超声（IVUS）/光学相干断层扫描（OCT）之间的等效性，对于无法进行有创显像患者的纵向病变消退追踪至关重要。人工智能驱动的定量CT（AI-QCT）平台已通过IVUS验证，在多中心队列中，其外弹力膜体积、管腔体积和总斑块体积的相关系数约为0.85–0.95[44,45]。标准化算法将 CCTA 亨氏单位密度特征映射到 OCT 衍生的脂质弧和巨噬细胞指数，其中低衰减斑块体积可作为 IVUS 定义的坏死核心体积的可靠无创替代指标。.

对于纵向回归研究而言，其现实意义在于，结合AI-QCT分析的CCTA可以取代绝大多数患者的重复有创影像检查，从而将IVUS或OCT保留用于 裁决 高危斑块、血运重建后监测或研究级终点验证。.

4.9 人工智能与核心实验室标准化

操作者依赖性变异性历来限制了血管内成像终点的可重复性。深度学习架构——用于OCT钙化分割的空间-时间卷积神经网络（采用SegNet主干网络），以及用于IVUS管腔和血管面积分割的U-Net派生网络和生成对抗网络（采用ResNet主干网络的Pix2Pix GAN）——现在实现了与专家手工标注相当或超越其水平的性能，F1分数在0.85至0.95之间，操作者间变异性降低了一个数量级。.

基于人工智能的分割技术还支持“患者作为自身对照”的纵向研究设计：通过钙化矩阵和分支点的三维配准，将基线和随访图像进行空间配准，数学上剔除伪影，并计算绝对斑块体积变化量。 这种标准化措施已将回归测量的噪声底限降低到足以可靠检测匹配段中1–3% PAV变化的程度——这大致相当于GLAGOV研究中显示的变化幅度 [10] 和 PACMAN-AMI [11].

5. 生活方式干预：饮食与运动模式

强化饮食和运动干预会产生深远的全身生理效应，从而转化为斑块成分、血管生物标志物以及（在统计效能充足的试验中）血管造影和血管内成像终点的可测量变化。证据基础涵盖三个主要传统：奥尼什（Ornish）和埃瑟styn（Esselstyn）的极低脂以植物为主的范例、地中海和DASH饮食模式，以及结构化有氧运动（持续和间歇）方案。.

5.1 奥恩ish 范式与生活方式心脏试验

Ornish及其同事发表的“生活方式心脏试验” 柳叶刀 在 1990 年 [20] 并进行五年的随访 美国医学会杂志 在1998年21]，仍然是唯一 随机对照试验 旨在证明仅通过生活方式干预（不采用降脂药物治疗）即可使冠状动脉粥样硬化在血管造影中出现逆转。该干预措施结合了脂肪含量低于10%的全天然食物 素食 （不包括除蛋清和脱脂乳制品以外的所有动物制品）、适度有氧运动、团体支持、压力管理以及 吸烟 停止.

在对28名随机分组患者进行为期一年的随访中，定量冠状动脉造影显示，实验组的平均直径狭窄百分比从40.0%降至37.8%——绝对下降了2.2个百分点——而对照组则从42.7%进展至46.1%（组间p<0.001）[20]. 当分析范围仅限于重度病变（基线狭窄程度≥50%）时，实验组显示病变从61.1%缩小至55.8%，而对照组则从61.7%进展至64.4%。.

五年随访进一步证实了这些发现：实验组显示出持续的渐进性改善，平均狭窄程度降至34.7%（较干预前基线值42.6%绝对减少7.9%， 或相对逆转约19%），而对照组则恶化至51.4%（较39.6%绝对恶化11.8%）[21]. 心绞痛 实验组在一年时该频率下降了91%，五年时仍比基线低72%。重要的是，实验组的发生率约为对照组的1/2.5 心脏事件 比常规护理对照组多出五年以上，提供了罕见的纯生活方式干预的结果数据。.

5.1.1 极低脂植物主导饮食中的 HDL-C 悖论

Ornish 范式中一个核心的脂类学悖论是：尽管 HDL-C 略有下降，且空腹甘油三酯略有升高，但斑块却发生了显著消退—— 血脂检查 在流行病学风险方程中，这将被归类为不良反应。这一悖论的解决在于其动力学 高密度脂蛋白 等热量极低脂与西方饮食模式下的颗粒代谢.

Brinton、Eisenberg 和 Breslow 的同位素示踪研究 [38]及Velez-Carrasco及其同事[37] 证明，低脂饮食主要通过降低载脂蛋白A-I（apoA-I）的合成速率来降低HDL-C水平，而非通过加速apoA-I的清除。 具体而言，Velez-Carrasco等人发现，低脂饮食可使apoA-I生成量减少约25%，而其代谢率分数则基本保持不变。相比之下，代谢综合征及西方饮食模式下HDL-C水平降低，主要是由HDL颗粒清除加速和过度代谢所驱动的。.

由于饮食诱导的低 HDL-C 反映了一种下调的、动力学高效的 胆固醇逆转运 系统而非分解代谢功能障碍，它并不具有与西方饮食诱导的低 HDL-C 相同的致动脉粥样硬化风险。这是对奥尼斯（Ornish）范例队列中显著的斑块消退与适度的 HDL-C 降低共存这一观察结果的最合理的机制解释，这也说明了为什么当将基于人群衍生的风险方程应用于饮食背景发生颠覆性改变的个体时，会产生具有误导性的推论。.

埃瑟斯廷的纵向病例系列36,50]，虽然不是随机化的，但将欧尼斯（Ornish）范式的证据基础扩展到了更长的随访期以及干预前病情更严重的患者，包括那些拒绝或未能接受常规血运重建的患者。在数十年的随访中，持续 坚持 严格的全食植物性饮食模式与疾病的停止发展以及频繁逆转相关，并具有极低的复发性心脏事件发生率。病例系列设计排除了因果推断，但与随机生活方式心脏试验的一致性支持了该饮食范式在生物学上的可信度。.

5.2 DASH 饮食和地中海饮食模式

DASH（饮食方法旨在停止 高血压)和地中海饮食模式为极低脂的植物性饮食方法提供了一种限制较少、更容易采纳的替代方案。两者都强调植物性食物、全谷物、豆类和鱼类；两者都限制 超加工食品, ，精炼 碳水化合物, ，和 红肉; 两者都经过了广泛的验证 血压, ，脂质和心血管结局在大规模队列研究中。.

DISCO-CT 试验 [35] 将患有非阻塞性冠状动脉粥样硬化（CCTA确定的斑块存在但无阻塞性狭窄）的患者随机分配至单纯最佳药物治疗组，或最佳药物治疗加营养师主导的强化DASH风格干预组。在为期12个月的活跃期内，干预组实现了平均 减肥 体重减轻约3.8千克，总体脂减少约2.4%，且循环中CXCL4水平从约2,300 pg/mL显著降低至1,900 pg/mL（p<0.05）。.

停止积极指导六年之后，干预队列重新增回了大部分减掉的体重和体脂，并表现出内脏脂肪组织的增加，这与饮食干预有据可查的反弹动态一致。尽管出现了这种人体测量指标的反弹，CXCL4仍保持在干预前基线值以下的受抑制状态，而对照组的CXCL4随时间持续上升。在六年随访时，干预组的饮食依从性评分仍比对照组高22分。在6年的随访期内，主要不良心血管事件（MACE）的累积发生率在干预组为1例，对照组为4例（由于事件数量有限，p值无统计学意义，但与效应方向一致）。.

DISCO-CT数据阐明了两个原理。首先，饮食干预最持久的益处可能编码在血管生物学（趋 chemokine 和内皮重编程）中，而不是容易反弹的身体成分中。其次，在非阻塞性冠状动脉疾病中，通过现实世界饮食干预所能实现的效应大小，虽然不像奥尔尼什（Ornish）方案中所记录的那样引人注目，但在临床上是有意义的，并且在多中心规模上是可重复的。.

5.3 有氧运动：高强度间歇训练与中等强度持续训练

在随机对照比较中，已使用灰阶和射频血管内超声（IVUS）对规律运动的直接血管影响进行了定量评估 高强度间歇训练 与中等强度持续训练（MCT）相比。Madssen及其同事的里程碑式试验[27] 将36例经皮冠状动脉介入治疗后病情稳定的冠状动脉疾病患者随机分入为期12周的监督下运动项目——即高强度间歇训练（HIIT，4组×4分钟，心率达到峰值心率的85–95%） 心率, （每周两次）或MCT（以峰值心率的70–75%进行持续有氧运动，每周两次）——随后进行为期12个月的居家锻炼。.

在12个月随访时，通过配对的IVUS节段分析发现，与基线相比，HIIT（高强度间歇训练）和MCT（中等强度持续训练）均使标准化总动脉粥样硬化体积（TAVnorm）显著消退。联合运动队列显示坏死核心比例减小以及斑块成分趋于稳定，但在容量终点方面，HIIT并未显示出明显优于MCT的优势。该试验证实，结构化监督下的有氧运动无论是否结合饮食干预，都能在动脉壁水平产生可测量的结构改善。.

将运动与血管获益联系起来的系统性生理机制是多重的且具有叠加效应：

剪切应力诱导的 eNOS 上调. 运动过程中的持续层流切应力通过KLF2介导的转录上调内皮型一氧化氮合酶，恢复血管舒张功能并减少单核细胞黏附。.

动员 内皮祖细胞. 运动刺激骨髓源性祖细胞的动员，支持内皮单层修复和再内皮化。.

上调 抗氧化剂 防御酶. 经常锻炼 上调—而非有时被错误断言的那样下调—血管壁中超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，从而降低内皮下低密度脂蛋白（LDL）的氧化速率以及活性氧的生成。.

抗炎细胞因子重编程. 骨骼肌收缩会诱导白细胞介素-6（IL-6）的释放，并产生抗炎（而非促炎）的下游信号传导，同时伴随肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）的降低。.

代谢重编程. 的改进 胰岛素敏感性, ，脂质氧化，和 内脏脂肪 整体减少动脉粥样硬化的全身及血管基础。.

5.4 生活方式干预的比较总结

表 2 比较了主要生活方式范式在干预强度、容积和血管造影终点、生物标志物效应、硬性心血管结局以及依从性持久性方面的差异。.

范式	容积/血管造影 Δ	生物标志物 Δ	硬终点事件（MACE）	依从性/持久性
生活方式心脏试验 / 奥尼斯20,21]	血管造影显示的病变逆转：1年时狭窄程度为−2.2%；5年时绝对逆转为−7.9%；1年时重度病变逆转为−5.3%	1年后LDL-C为−40%；HDL-C轻微下降（呈动态变化，无不良影响）；apoA-I生成率降低	在实验组与对照组的对比中，5年内心血管事件发生率减少约2.5倍	在受监督的试验条件下较高；在无监督的实际部署中较低
DISCO-CT (DASH风格) [35]	非阻塞性斑块 CCTA 检查稳定性	6年时持续抑制CXCL4；活动期体重和体脂下降，随后反弹	6年内 1 vs. 4 MACE（效应方向一致；统计效能不足以达到显著性）	积极指导即使在人体测量学指标反弹后仍能产生持久的生物标志物效应
HIIT运动 [27]	↓ TAVnorm；↓ 匹配节段中的坏死核心分数	↑ 心肺耐力; ↓ 炎症标志物；↑ eNOS/KLF2 血管程序	联合运动队列中的事件减少；样本量较小	需要结构化/受监督的强化以确保持久性
中链甘油三酯运动	↓ TAVnorm；斑块成分稳定化	适度的体能提升；与高强度间歇训练（HIIT）相当的斑块稳定效果	联合运动队列中事件减少	现实世界中的依附率高于 HIIT；心肺耐力（CRF）改善幅度较低

6. 药物疗法：脂质、炎症和代谢轴

当代动脉粥样硬化消退药物治疗已不再是单轴干预。目前的证据基础支持同时靶向 (1) apoB 颗粒的产生与清除，(2) 胆固醇吸收与 ATP-柠檬酸裂解酶，(3) PCSK9 介导的 低密度脂蛋白受体 降解，(4) IL-1β/IL-6 炎症途径，(5) NLRP3 炎症小体，(6) 高甘油三酯血症与膜稳定轴，(7) 脂蛋白(a)，以及 (8) 通过 SGLT2 和 GLP-1 调节的代谢风险。以下小节回顾了每个轴的证据。.

6.1 他汀类药物：降低LDL药物治疗的基础

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂（他汀类药物）仍然是基础降脂药物。胆固醇治疗试验者（CTT）协作组的荟萃分析[1,2] 确立了权威 剂量-反应关系：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每绝对降低1 mmol/L（≈39 mg/dL），可使主要血管事件的发生率降低约22%（率比0.78， 95% 置信区间 0.76–0.80）。 该获益随时间推移而累积：治疗第一年的相对风险降低约为11%，但此后每年上升至约24%，这反映了在持续的脂质压力下，斑块生物学重塑所需的时间。.

系列IVUS他汀类药物试验绘制了这一图景 剂量-反应 关于斑块生物学。逆转 [7] 相比 普伐他汀 40毫克（达到的 LDL-C 为 110 毫克/分升）对比 阿托伐他汀 80毫克（达到的 LDL-C 为 79 毫克/分升）18 个月以上；中等强度组显示 PAV 进展，而高强度组则阻止了进展。ASTEROID [8]，该研究对349名患者进行了为期24个月的每日40毫克罗苏伐他汀治疗，使平均LDL-C水平达到60.8毫克/分升，并显示出显著的病变逆转：PAV减少0.79% （中位数；与基线相比，p<0.001），TAV减少6.8%（平均值−14.7 mm³；p<0.001），约64%的患者观察到病变消退。SATURN [9] 该研究对1,039名患者进行了为期104周的罗苏伐他汀40毫克与阿托伐他汀80毫克的头对头对比试验，结果显示两者的血管壁厚度（PAV）变化程度相当（罗苏伐他汀组为−1.22%，阿托伐他汀组为−0.99%； p=0.17），从而确立了这两种药物作为等效的高强度基础治疗方案的地位。.

从机制上来说，, 高强度他汀类药物 治疗不仅能简单地清除脂质，还会改变斑块的成分。他汀类药物能促进点状钙化向致密钙化转化 大钙化—’斑块结晶化’——即使绝对体积减小幅度不大，也能通过机械方式夹板固定病变，以抵抗剪切应力诱发的破裂。PARADIGM 登记研究 [44] 在群体规模上记录了这种成分转变：接受他汀类药物治疗的患者显示出总斑块体积进展较慢，但非钙化斑块（易破裂底物）向钙化斑块（稳定底物）的转化加速。.

6.2 PCSK9抑制剂：基于单克隆抗体的超低LDL达标

前蛋白转化酶枯草溶菌酶/基质金属蛋白酶抑制剂9型（PCSK9）与肝脏低密度脂蛋白受体结合，并将其引导至溶酶体进行降解。 使用单克隆抗体依洛尤单抗和阿利鲁单抗抑制 PCSK9，可恢复肝脏低密度脂蛋白受体的回收，在最大耐受剂量的他汀类药物治疗基础上，进一步降低 50–60% 的循环低密度脂蛋白胆固醇水平。.

傅里叶3]，这是迄今为止规模最大的关于依洛尤单抗的心血管结局试验，该试验将27,564名患有稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥70 mg/dL、正在接受他汀类药物治疗的患者随机分为两组：一组每两周服用140 mg依洛尤单抗（或每月420 mg），另一组服用安慰剂。 依洛尤单抗将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平从基线值92 mg/dL（2.4 mmol/L）降至30 mg/dL（0.78 mmol/L）——相对降低幅度为59%——并降低了心血管死亡、心肌梗死、, 中风, ，因……住院 不稳定型心绞痛, ，或在中位随访2.2年内，15%可使冠状动脉血运重建风险降低（HR 0.85，95% CI 0.79–0.92，p<0.001）。 关键次要终点（心血管死亡、心肌梗死或脑卒中）的发生率降低了20%（HR 0.80，95% CI 0.73–0.88，p<0.001）。 与基于CTT的时间依赖性一致，第一年之后（减少24%）的事件减少幅度大于第一年之内（减少12%）。.

ODYSSEY OUTCOMES [4] 该研究将18,924名急性冠状动脉综合征后1至12个月的患者随机分配至阿利西尤单抗组（每2周75毫克，剂量可调整至150毫克）或安慰剂组，所有患者均在高强度他汀类药物治疗的基础上进行研究。 在中位随访2.8年的期间内，阿利罗库马布使复合主要不良心血管事件（MACE）终点减少了15%（HR 0.85，95% CI 0.78–0.93， p<0.001），并使全因死亡率名义上显著降低15%（HR 0.85，95% CI 0.73–0.98，p=0.026）。 在基线LDL-C≥100 mg/dL的患者中，绝对获益最为显著，该人群在4年内预防MACE所需的治疗人数约为29人。.

系列IVUS确认来自GLAGOV [10]，该研究将968名正在接受他汀类药物治疗的患者随机分为依洛尤单抗组或安慰剂组，进行为期18个月的治疗。 依洛尤单抗将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）从基线水平的92.5 mg/dL降至平均36.6 mg/dL，并使PAV绝对值下降0.95%，而安慰剂组则上升0.05% （组间差异为−1.0%，p<0.001）。在依洛尤单抗治疗组中，64.3%的患者观察到病变逆转，而安慰剂组仅有47.3%的患者出现病变逆转（p<0.001）。 在基线LDL-C<70 mg/dL的患者中，超过80%的依洛尤单抗治疗受试者实现了水平下降。.

PACMAN-AMI [11] 将这一证据扩展至急性冠状动脉综合征患者群体，在急性心肌梗死后24小时内，将300名患者随机分为两组：一组在高强度罗苏伐他汀20 mg治疗的基础上每两周接受150 mg阿利西尤单抗，另一组接受安慰剂。 52周时，对非梗死相关动脉进行的多模态血管内成像显示，阿利罗库马布组的PAV逆转程度约为安慰剂组的两倍（−2.13% vs. −0.92%，组间差异 −1.21%， p<0.001），OCT测得的纤维帽最小厚度增加（阿利西尤单抗组为62.7 µm，安慰剂组为33.2 µm，组间差异为+29.5 µm，p<0.001）， 以及经近红外光谱（NIRS）测得的最大脂质核心负荷指数显著降低（组间差异为−41.2，p=0.01）。.

6.3 依折麦布：胆固醇吸收抑制

依折麦布抑制尼曼-皮克病C1型样蛋白1（NPC1L1) 肠道胆固醇转运蛋白，可减少膳食和胆汁中胆固醇的吸收，并在他汀类药物治疗的基础上将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低约15–25%。该 IMPROVE-IT 该试验表明，在18,144名急性冠状动脉综合征（ACS）后患者中，将10毫克依折麦布与40毫克辛伐他汀联用，可在7年内使复合主要终点发生率降低6.4%（HR 0.94， 95% 置信区间 0.89–0.99，p=0.016）——这在可实现的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平下限范围内，对LDL假说提供了一种程度有限但具有统计学意义的验证。.

PRECISE-IVUS [39] 采用序列静脉内超声成像（IVUS）评估斑块效应：246例接受经皮冠状动脉介入治疗的患者被随机分为两组，一组仅服用阿托伐他汀（剂量调整至LDL-C <70 mg/dL），另一组在9–12个月内每日服用阿托伐他汀联合依折麦布10 mg。 双联疗法使平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平更低（63 mg/dL 对比 73 mg/dL），且斑块逆转程度显著更大（−1.4% 对比 −0.3%， p=0.001），且显示逆转的患者比例更高（78% 对比 58%，p=0.004）。PRECISE-IVUS 研究证实，合成与吸收抑制相结合是一种具有临床协同作用的策略。.

6.4 贝派地酸：ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂

培mp酸是一种小分子 / 贝佩多酸是一种小分子 前药 该物质在肝脏中经超长链脂酰辅酶A合成酶1（ACSVL1）激活后，会抑制ATP-柠檬酸裂解酶——即位于……正上游的酶 HMG-CoA还原酶 在胆固醇生物合成途径中。由于ACSVL1在骨骼肌中不表达，贝普多酸不会引起他汀类药物相关的肌肉症状，因此特别适合对他汀类药物不耐受的患者。 贝普多酸作为单药治疗可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低15–25%，与依折麦布联合使用时可额外降低约38%。.

CLEAR 结果研究16]，发表于 新英格兰医学杂志 2023年，一项随机试验将13,970名已确诊患有心血管疾病或处于高风险、且无法耐受他汀类药物的患者，随机分为每日服用180毫克贝普多酸组或安慰剂组。 在中位随访40.6个月期间，贝姆培酸使复合主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或冠状动脉再血管化）的发生率降低了13%（HR 0.87， 95% 置信区间 0.79–0.96，p=0.004）。该试验证实，对于他汀类药物不耐受人群，口服非他汀类低密度脂蛋白（LDL）降脂药物具有可信的心血管结局获益，但未观察到全因死亡率的显著降低。.

6.5 英克西兰：靶向肝脏PCSK9的小干扰RNA

Inclisiran 是一种靶向肝细胞的小干扰 RNA（siRNA），可抑制 PCSK9 mRNA 的表达，从而降低肝脏中 PCSK9 的合成并增加低密度脂蛋白受体密度。 英克利西兰在基线、第3个月以及此后每6个月进行一次皮下单次注射，采用半年一次的给药方案即可实现约50%的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）持续降低——与每两周一次的单克隆抗体治疗相比，给药便利性显著提高。.

ORION-10 和 ORION-11 [17]，发表在 新英格兰医学杂志 2020年，分别将1,561名和1,617名接受最大耐受剂量他汀类药物治疗但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍升高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ORION-10）患者或ASCVD等效风险（ORION-11）患者随机分配至因克利西兰组或安慰剂组。 在第510天，与安慰剂相比，inclisiran使ORION-10组LDL-C降低了52.3%（95%置信区间为−55.7至−48.8），ORION-11组降低了49.9% （95% CI −53.1 至 −46.6），而安慰剂组未见显著降低。 治疗期间出现的不良事件通常较轻，包括注射部位反应。正在进行的ORION-4结果试验旨在验证，经影像学验证的LDL降低是否能转化为与PCSK9单克隆抗体相当的心血管事件减少效果。.

6.6 脂蛋白(a)靶向疗法

脂蛋白(a) [Lp(a)] 是一种类似于 LDL 的颗粒，载脂蛋白(a)（一种与纤溶酶原同源的蛋白质）通过共价键附着在其上。升高的 Lp(a) 是一个独立的、具因果关系的、由基因决定的心血管 风险因素: 孟德尔随机化 研究和大型 前瞻性队列 研究已证实，终生暴露于高水平的Lp(a)会以剂量依赖性方式增加冠状动脉事件风险，而药物治疗降低LDL水平虽可降低但无法完全消除Lp(a)引发的风险。 直到最近，尚无针对性的治疗方法；他汀类药物无法降低Lp(a)水平，而PCSK9抑制剂对Lp(a)的降低作用仅为轻微（15–25%）。.

Pelacarsen (TQJ230) 是一种靶向载脂蛋白(a) mRNA 的反义寡核苷酸。由 Tsimikas 及其同事发表的 2 期试验在 新英格兰医学杂志 在2020年18] 结果显示，每周皮下给药可使Lp(a)水平呈剂量依赖性下降，降幅最高达80%；在最高剂量组中，经安慰剂校正后的峰值降幅超过90%。 Lp(a)HORIZON结局试验（NCT04023552）招募了已确诊心血管疾病且Lp(a)水平升高的患者，旨在验证这种显著的分子水平降低是否能转化为心血管事件发生率的降低。.

奥帕西兰（Olpasiran）是一种靶向 LPA mRNA 的小干扰 RNA。由 O’Donoghue 及其同事发表的 2 期 OCEAN(a)-DOSE 试验在 新英格兰医学杂志 在 2022 年 [19] 结果显示，在各剂量组中，经安慰剂校正后的Lp(a)水平下降幅度为70.5%至101%，且每次皮下注射后，该效果可持续数月。OCEAN(a)-Outcomes III期临床试验目前正在进行中。.

如果呈阳性，Lp(a)HORIZON 和 OCEAN(a)-Outcomes 试验 这将验证首个针对此前被认为在遗传上不可改变的促动脉粥样硬化性脂蛋白的药物治疗策略。这将对残余风险框架产生重大影响： 约20%的人群其Lp(a)水平高于临床干预阈值（50 mg/dL 或 125 nmol/L），且在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）得到最佳治疗的患者中，仍有很大一部分人继续发生可能归因于Lp(a)升高的事件。.

6.7 纯化 omega-3 脂肪酸：二十碳五烯酸乙酯

针对非低密度脂蛋白 剩余风险, 心血管事件 reduction with icosapent ethyl-干预试验 (REDUCE-IT)6] 随机纳入了 8,179 名接受了他汀类药物治疗、伴有持续性高甘油三酯血症（150–499 mg/dL）且确诊患有心血管疾病或 糖尿病 加上相关风险因素，每日服用4克依科沙潘乙酯（IPE）或矿物油安慰剂。 在中位随访4.9年的期间内，IPE使复合主要终点发生率降低了25%（HR 0.75，95% CI 0.68–0.83， p<0.001），并将关键次要终点（心血管死亡、心肌梗死或脑卒中）降低了26%（HR 0.74，95% CI 0.65–0.83，p<0.001）。 总事件分析显示，缺血性事件总数显著减少（RR 0.70，95% CI 0.62–0.78，p<0.001）。.

serial-CCTA 验证来自 EVAPORATE22]，该研究将80名正在接受他汀类药物治疗且甘油三酯水平升高（135–499 mg/dL）的患者随机分为两组，分别接受每日4克IPE或安慰剂治疗，疗程为18个月。 IPE使低衰减斑块（LAP）体积相对减少17%（主要终点，p<0.01），而安慰剂组LAP体积则增加了109%。 在总非钙化斑块（−19%）、纤维脂肪斑块（−34%）和纤维斑块（−20%）方面也观察到显著的积极效果，且钙化斑块未出现显著进展，这与斑块稳定的特征一致。.

樱桃 [23] 通过侵入性方法确认了这些发现，使用综合背向散射血管内超声（IVUS）评估了二十碳五烯酸 1,800 毫克添加至 匹伐他汀 4毫克，用于稳定的冠心病患者，持续6–8个月。与单纯他汀类药物治疗相比，EPA/他汀类药物联合治疗显著减少了总粥样斑块体积，并选择性地减少了脂质成分，特别是在稳定性心绞痛患者中。.

从机制上讲，EPA 通过直接整合到磷脂双层中来稳定膜结构，恢复 内皮功能, ，可减少氧化应激和血小板活化，并发挥独立于降低 LDL-C 之外的抗炎作用。REDUCE-IT 的研究结果和机制无法完全由含二十二碳六烯酸（DHA）的 omega-3 配方复制，这表明二十碳五烯酸（EPA）具有特异性的分子特征。围绕 REDUCE-IT 的一个争议涉及矿物油安慰剂，它可能在对照组中引起了轻微的不良反应，从而可能夸大了 IPE 的表面益处；这一问题尚未得到彻底解决，并且是证据基础中持续存在的局限性。.

6.8 抗炎治疗：卡纳单抗和秋水仙碱

CANTOS（卡那单抗抗炎血栓形成结果研究）15] 直接验证了动脉粥样硬化血栓形成的炎症假说。 该试验将10,061名既往有心肌梗死病史且高敏C反应蛋白（hsCRP）≥2 mg/L的患者随机分配至以下组别：每3个月皮下注射50、150或300 mg卡那基珠单抗（一种靶向IL-1β的单克隆抗体）组，或安慰剂组。 150 mg剂量组在3.7年的中位随访期间，将主要终点（非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或心血管死亡）的发生率降低了15%（HR 0.85， 95% 95% CI 0.74–0.98，p=0.021），同时将高敏C反应蛋白（hsCRP）水平降低约37%，且对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）无影响。 心血管获益主要集中在治疗期间hsCRP水平低于2 mg/L的患者中，这支持了IL-1β经IL-6作用于hsCRP的因果性炎症通路。.

CANTOS试验提供了首个确凿证据，证明抗炎治疗可独立于降脂作用减少心血管事件，验证了残余炎症风险的概念。42,43然而，卡纳单抗也导致致命性感染发生率出现小型但显著的增加，且该药物目前尚未获批用于动脉粥样硬化适应症。CANTOS试验的概念性胜利在于，它证实了炎症通路是一个可行的、能够独立进行药物干预的靶点——这一胜利后来通过秋水仙碱得到了进一步扩大。.

秋水仙碱可抑制微管聚合，从而阻止单核细胞和巨噬细胞中 NLRP3 炎症小体的组装，减少 IL-1β 和 IL-6 的成熟，并降低 hsCRP。三项里程碑式的临床试验确立了其心血管疗效：

科尔科特 [13] 在急性心肌梗死后30天内将4,745名患者随机分配至每日服用0.5毫克秋水仙碱组或安慰剂组。在中位随访22.6个月期间，秋水仙碱降低了心血管死亡、心肺复苏复合主要终点 心脏骤停, 心肌梗死、中风或因心绞痛而进行的紧急冠状动脉再血管化治疗（HR 0.77，95% CI 0.61–0.96，p=0.02）。.

LoDoCo2 [14] 将5,522例稳定型慢性冠心病患者随机分为每日服用0.5 mg秋水仙碱组或安慰剂组。在中位随访28.6个月期间，秋水仙碱使复合主要终点事件减少了31%（HR 0.69， 95% CI 0.57–0.83，p<0.001），且在非致命性心肌梗死、, 缺血性卒中, ，以及缺血驱动的血运重建。.

COLOCT [12], 发表于 循环 在2024年，使用串联OCT（光学相干断层成像）来测试秋水仙碱是否能产生结构性斑块稳定性。该试验纳入了伴有OCT定义的富脂斑块（脂质弧>90°）的ACS（急性冠脉综合征）患者，并将他们随机分配至在最大耐受降脂治疗基础上加用秋水仙碱0.5 mg/天，或单纯接受最佳治疗。在12个月的随访中，与对照组相比，秋水仙碱显著增加了最小纤维帽厚度（组间差异约为+40–50 µm，取决于分析的节段），减少了平均脂质弧（秋水仙碱组的Δ约为−31°，中等置信度，尚待原始资料核实），减少了巨噬细胞积聚，并降低了OCT定义的TCFA（厚纤维帽粥样斑块）的发生率——这为COLCOT和LoDoCo2研究所记录的临床事件减少提供了结构机制。.

秋水仙碱的主要局限性包括：约5–10%的患者会出现胃肠道不耐受（腹泻、腹部痉挛）；晚期肾功能或肝功能不全者禁用；以及与强效CYP3A4抑制剂和P-糖蛋白底物存在药代动力学相互作用。 在这些限制条件下，低剂量秋水仙碱已成为一种可应用、经济实惠且口服生物利用度高的抗炎药物，可作为降脂治疗的补充。.

6.9 残余炎症风险：hsCRP作为平行的治疗靶点

来自 CANTOS、JUPITER、COLCOT、LoDoCo2 和 COLOCT 的综合证据支持了一个临床框架：在此框架中，残余炎症风险（定义为尽管进行了最佳 LDL-C 降低治疗但 hsCRP 仍持续升高）与残余胆固醇风险一样，是一个并行且相加的干预靶点。42,43]. Ridker、Bhatt及其同事的合作分析中 柳叶刀 在 2023 年 [43]汇总了三项他汀类药物治疗随机试验的数据，表明在 LDL-C 达到 70 mg/dL 以下的患者中，残余炎症风险（他汀治疗下 hsCRP ≥2 mg/L）比残余胆固醇风险（LDL-C 水平）是复发性事件更强烈的预测指标。.

在操作层面，这主张在血脂优化后测量hsCRP，并对在最大耐受剂量降脂治疗下hsCRP仍持续升高的患者加用小剂量秋水仙碱。干预的确切hsCRP阈值仍有待临床判断；在排除急性疾病、自身免疫性疾病和活动性感染后，持续>2 mg/L的数值最常被引用。.

6.10 SGLT2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂

两类降糖疗法已证明具有独立于 血糖控制, ，其作用机制与脂质和炎症轴既有重叠，又具互补性。.

SGLT2 抑制剂 （恩格列净、卡格列净、达格列净）阻断近端小管 葡萄糖 并促进钠重吸收，从而产生适度的降糖作用、渗透性利尿作用，以及多效的血管作用，包括改善内皮功能、减少血管细胞黏附分子表达、抑制NLRP3炎性小体激活以及保护 内皮糖萼. EMPA-REG OUTCOME [26] 将7,020名患有2型糖尿病且已确诊心血管疾病的患者随机分配至恩格列净组或安慰剂组，结果显示主要不良心血管事件（MACE）发生率降低了14%（HR 0.86， 95% 置信区间 0.74–0.99，p=0.04），心血管死亡风险降低38%（HR 0.62， 95% CI 0.49–0.77，p<0.001），并使 心力衰竭 住院.

GLP-1 受体激动剂 (利拉鲁肽，, 司美格鲁肽, ，度拉糖肽）增强葡萄糖依赖性 胰岛素 分泌，抑制胰高血糖素，延缓胃排空，并产生中枢介导的 饱腹感. 与动脉粥样硬化机制相关的有抗炎作用、改善内皮功能、抑制巨噬细胞活化以及显著减轻体重。LEADER [24]（利拉鲁肽，9,340名患者）显示，主要不良心血管事件（MACE）发生率降低了13%（HR 0.87， 95% 置信区间 0.78–0.97，p=0.01），并在 3.8 年的随访期间使心血管死亡风险降低了 22%。SUSTAIN-6 [25]（司美格鲁肽，3,297名患者）显示主要不良心血管事件（MACE）发生率降低了26%（HR 0.74，95% CI 0.58–0.95，p=0.02），其中对非致命性脑卒中的获益尤为显著。.

在急性冠状动脉综合征早期糖尿病患者中进行的初步系列冠状动脉CT血管成像（CCTA）数据表明，在标准降脂治疗的基础上加用GLP-1受体激动剂可显著实现斑块消退，这主要是由非钙化斑块和纤维脂肪斑块的有利成分变化所驱动的。尽管GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂并非无糖尿病ASCVD人群的一线药物，但在任何伴有2型糖尿病、已确诊心血管疾病或具有高血管风险的代谢综合征患者中，将其纳入治疗方案是恰当的。.

6.11 药理轴的比较总结

表3总结了所审查的主要药理学药物、其机制轴、脂质和炎症效应、影像学验证的结构变化、硬性心血管终点事件以及主要安全性考量。.

药物类别 / 药物	基准试验	低密度脂蛋白/载脂蛋白B Δ	成像 Δ	MACE 减少	主要副作用
高强度他汀类药物（瑞舒伐他汀 40毫克，阿托伐他汀 80毫克）	小行星 [8], 土星 [9], 反转 [7]	LDL-C 达到 60–80 mg/dL	PAV回归 0.5–1.2%；促进 斑块钙化 （稳定）	每降低 1 mmol/L LDL-C，约 22%（CTT）[1,2]	肌痛（5–10%）；转氨酶升高；轻度新发糖尿病风险
PCSK9 抑制剂（依洛尤单抗、阿利尤单抗）	傅里叶3], ODYSSEY OUTCOMES [4], GLAGOV [10], PACMAN-AMI [11]	额外降低50–60%的LDL-C水平；降幅达25–40 mg/dL	PAV 回归值约为 1.0–2.1%；FCT 增厚 +29.5 µm（PACMAN-AMI）	在和他汀类药物联合治疗基础上加用15%（HR 0.85）；ODYSSEY研究中15%对全因死亡率的降低作用	注射部位反应；罕见的神经认知问题尚未证实
依折麦布	IMPROVE-IT；PRECISE-IVUS39]	15–25% 降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）	PAV 回归 −1.4%，联合他汀类药物治疗	IMPROVE-IT研究中，在辛伐他汀基础上加用6.4%（HR 0.94）	耐受性良好；轻度胃肠道反应
贝佩托酸	CLEAR 结果研究16]	15–25% 单药治疗；约38% 联合依折麦布治疗	尚未经影像学验证消退	13%（HR 0.87，p=0.004）在无法耐受他汀类药物的患者中	高尿酸血症; ；肌腱断裂（罕见）；无肌肉症状
英克司兰（siRNA）	猎户座-10/11 [17]	~50%：每半年给药一次可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）	等待结果 (ORION-4)	待定	注射部位轻度反应
脂蛋白(a)反义寡核苷酸（pelacarsen）	齐米卡斯等人，NEJM 2020 [18]	Lp(a) 水平最高可降低 80%；对 LDL-C 无影响	等待结果 (Lp(a)HORIZON)	待定	注射部位轻度反应
Lp(a) siRNA (olpasiran)	海洋剂量 [19]	Lp(a) 水平最高可降低 101%；对 LDL-C 无影响	结果待定 (OCEAN(a)-Outcomes)	待定	注射部位轻度反应
二十碳五烯酸乙酯（EPA）	REDUCE-IT6], 蒸发 [22], CHERRY [23]	低密度脂蛋白胆固醇无变化	LAP体积 −17%；纤维脂肪斑块 −34%	REDUCE-IT研究中的25%（HR 0.75，p<0.001）	心房颤动 （绝对增幅很小）；轻微出血
卡纳单抗（抗IL-1β）	CANTOS [15]	LDL-C 无变化；hsCRP −37%	未在CANTOS中直接显影	150 毫克剂量的 15%（HR 0.85，p=0.021）	致命感染率小幅上升
秋水仙碱（NLRP3抑制）	COLCOT13], LoDoCo2 [14], COLOCT [12]	低密度脂蛋白胆固醇无变化	FCT增厚；脂质弧减少（COLOCT）	23%（COLCOT）、31%（LoDoCo2）MACE 减少	胃肠道不耐受；CYP3A4 相互作用
SGLT2抑制剂（恩格列净）	EMPA-REG OUTCOME26]	微小脂质效应	微血管保护；心力衰竭预防	14% MACE；38% 心血管死亡；35% 心力衰竭住院	生殖器真菌感染；正常血糖型糖尿病酮症酸中毒（罕见）
GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、索马鲁肽）	领袖 [24], SUSTAIN-6 [25]	血脂轻度改善；体重减轻	非钙化斑块消退（初步冠状动脉CT血管成像）	13% MACE（指挥官）；26%（SUSTAIN-6）	恶心；呕吐；罕见胰腺炎

7. 综合：动脉粥样硬化消退的多途径联合方案

第3节至第6节回顾的证据支持一种协同的多轴治疗策略，该策略可在动脉粥样硬化生物学周期的每个阶段发挥作用：脂蛋白潴留、内皮激活、单核细胞招募、炎症小体激活、残余脂蛋白与炎症风险以及代谢底物。单一的药物作用轴——无论其多么强效——都是不够的。临床机遇在于对这些作用轴进行合理、序贯和个体化的整合。.

本节将先前的证据综合为一个以五个治疗杠杆为核心的操作框架。每个杠杆都有其经过验证的靶点、基准试验以及监测生物标志物。该方案旨在分层部署，其强度与基线风险及阶段性反应相匹配。.

7.1 五杠杆框架

级别 1 — 载脂蛋白B颗粒减少。. 所有回归策略的基础。将 LDL-C 和 apoB 的目标降至远低于当代指南最低值的水平，认识到已达到的 apoB 与事件减少之间呈对数线性、无上限的关系1,2,3,4]. 按风险等级划分的建议目标：

• 已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病且发生过复发事件：LDL-C <40 mg/dL，载脂蛋白B <50 mg/dL
• 已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）且无复发事件：LDL-C <55 mg/dL，apoB <65 mg/dL
• 高风险 一级预防 (CAC >100 或 strong 家族史): LDL-C <70 mg/dL，apoB <80 mg/dL
• 标准一级预防：LDL-C <100 mg/dL，apoB <90 mg/dL

序贯给药：首先使用高强度他汀类药物；若未达标，则加用依折麦布；若仍未达标，则加用 PCSK9 抑制剂（或为给药方便选用英克司兰）；对于他汀不耐受的患者，可考虑使用贝佩多酸。.

第 2 级 — 炎症通路抑制。. 在最佳低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制下，高敏C反应蛋白（hsCRP）仍持续升高。CANTOS、COLCOT、LoDoCo2和COLOCT试验[12–15] 支持每日0.5毫克低剂量秋水仙碱作为主要的可用药物。治疗目标为hsCRP <2 mg/L。卡纳单抗（Canakinumab）虽然在机制上得到了明确验证，但目前尚未获批用于动脉粥样硬化适应证，因此不属于常规临床实践的一部分。.

第三层——富含甘油三酯的脂蛋白与膜稳定。. 在接受他汀类药物治疗且持续性高甘油三酯血症（150–499 mg/dL）的患者中，根据REDUCE-IT研究所验证的，每日添加4克二十碳五烯酸乙酯[6] 和 EVAPORATE [22]目标血清 EPA 升高；甘油三酯本身是一个标志物，而不是主要机制。.

第四级 — 代谢轴。. 在患有2型糖尿病、已确诊的心血管疾病或具有高血管风险的代谢综合征患者中，根据LEADER研究应用SGLT2抑制剂和/或GLP-1受体激动剂[24], SUSTAIN-6 [25]，以及 EMPA-REG OUTCOME [26]。心血管获益独立于血糖控制，并且在机制上与降脂和抗炎治疗具有叠加效应。.

第5级 — 生活方式强化。. 以植物为主的饮食模式（生活方式心脏试验 / DASH / 地中海[20,21,35]) 加上结构化有氧运动（HIIT 或 MCT [27）加上睡眠和压力管理，再加上彻底戒烟。生活方式通过相加机制改变并可能催化药物治疗的生物学效应：切应力血管重编程、抗氧化防御上调、抗炎细胞因子重编程、CXCL4 抑制 [35]，并改善了胰岛素敏感性。.

7.2 按风险等级划分的数值目标

表4按临床风险分层，规定了五个杠杆的运营目标。.

风险层级	低密度脂蛋白胆固醇 / 载脂蛋白B	超敏C反应蛋白	甘油三酯 / EPA	代谢的	生活方式
复发性动脉粥样硬化性心血管疾病	低密度脂蛋白（LDL）<40 / 载脂蛋白B（apoB）<50	<2 mg/L（加用秋水仙碱 0.5 mg）	甘油三酯 <150（如升高，加用 4 克依替贝肽/二十碳五烯酸乙酯）	如果患有糖尿病或代谢综合征，则使用 SGLT2i + GLP-1 RA	以植物为主的饮食；监督下的高强度间歇训练（HIIT）；戒烟
已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病	低密度脂蛋白（LDL）<55 / 载脂蛋白B（apoB）<65	<2 毫克/升	甘油三酯 <150（如升高，加用 4 克依替贝肽/二十碳五烯酸乙酯）	根据适应症联合使用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂	地中海/DASH饮食；结构化有氧运动
高危初发（CAC >100 或强家族史）	低密度脂蛋白胆固醇 <70 / 载脂蛋白B <80	<2 mg/L（考虑秋水仙碱）	甘油三酯 <150	如果是糖尿病患者，则使用SGLT2抑制剂	以植物为主的饮食；规律运动
标准小学	低密度脂蛋白（LDL）<100 / 载脂蛋白B（apoB）<90	<2 mg/L（以生活方式干预为主）	甘油三酯 <150	根据血糖适应症	地中海饮食模式；≥150分钟/周的中等强度运动

7.3 序贯部署与治疗升级

该方案通过决策树升级方法实施，在积极滴定阶段每3个月进行一次监测，此后每6至12个月进行一次监测：

6. 基线评估. 血脂检查包括LDL-C、非HDL-C、apoB、Lp(a)（终生检测一次）、hsCRP、HbA1c、全面代谢检查，根据适应症进行CCTA或CAC评分。记录基线生活方式模式、吸烟状态和代谢性共病。.
7. 高强度他汀（瑞舒伐他汀 40 mg 或阿托伐他汀 80 mg）联合结构化生活方式干预（植物为主的饮食指导和监督下的有氧运动计划）。对于有明确他汀不耐受记录的患者，应使用贝派地酸联合依折麦布。.
8. 3个月复评. 复查血脂全套和超敏C反应蛋白。如果LDL-C仍高于分层目标，则加用依折麦布10毫克。如果apoB相对于LDL-C仍存在不一致的升高，则考虑以apoB为靶点的治疗升级。.
9. 6个月重新评估. 如果联合使用他汀类药物和依折麦布后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍高于分层目标值，应加用PCSK9抑制剂（依洛尤单抗140毫克每2周一次、阿利库单抗75–150毫克每2周一次）或英克司兰（初始剂量、第3个月剂量，此后每6个月一次）。如果排除并发炎症后超敏C反应蛋白（hsCRP）仍维持在≥2毫克/升，应加用秋水仙碱0.5毫克每日一次。如果在优化他汀类药物治疗后甘油三酯仍维持在≥150毫克/分升，应加用二十碳五烯酸乙酯（IPE）4克每日一次。.
10. 12个月重新评估。. 使用冠状动脉CT血管成像（CCTA）或无创斑块负荷评估方法（若有条件）重新成像；评估斑块成分变化（低密度非钙化斑块、总斑块体积、, 钙化积分 进展）。确认持续达到指标目标；巩固对健康生活方式的依从性；处理残余危险因素（若 Lp(a) 升高，则成为参与临床试验或使用获批新兴疗法的候选对象）。.
11. 长期维护. 每年进行血脂和炎症生物标志物监测；每2-3年进行一次无创影像学检查周期；持续强化生活方式干预；对代谢性合并症进行积极警惕的管理。.

7.4 特殊人群与个体化

家族性高胆固醇血症 （杂合子和纯合子）。. 杂合子型FH患者通常在确诊之初就需要最大耐受剂量的他汀类药物联合依折麦布以及PCSK9抑制剂，其以载脂蛋白B（ApoB）为锚点的升级治疗目标与复发事件分层相匹配。纯合子型FH（HoFH）患者则需要额外考虑 洛美他派 （微粒体甘油三酯转运蛋白抑制）或 低密度脂蛋白血浆置换术, ，和 依那库单抗 （抗血管生成素样蛋白3）正在成为一种变革性的选择。.

他汀类药物不耐受. 真正由他汀类药物引起肌病的情况较为罕见（在安慰剂对照的“n=1”研究设计中，发生率为≤5%），但功能性不耐受更为常见。贝普多酸联合依折麦布可作为不影响肌肉的基础治疗方案；若需进一步降低低密度脂蛋白（LDL）水平，可添加PCSK9抑制剂。 CLEAR Outcomes 试验 [16专门在该人群中确立了心血管获益。.

脂蛋白(a)升高. 约有20%的人口存在临床可干预的Lp(a)升高（>50 mg/dL 或 >125 nmol/L）。在针对Lp(a)的治疗药物（如佩拉卡森、奥帕西兰）获得经临床结局验证的批准之前， 当前的临床应对策略是强化降低低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白B（apoB）的治疗——即使对于Lp(a)升高的中度风险患者，也要将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至55 mg/dL以下。需认识到，降低LDL-C虽无法直接解决Lp(a)负荷本身的问题，但可通过减少总动脉粥样硬化性颗粒的暴露来部分抵消其影响。.

急性冠脉综合征（ACS）后/复发事件患者。. PACMAN-AMI [11] 和 COLOCT [12] 试验确立了在急性冠脉综合征后最初几周内进行早期、强化的一级加二级靶向治疗可在 12 个月内产生可测量的斑块稳定效果。复发事件层级的靶向目标应在首发事件发生后的几天内付诸实施。.

糖尿病与代谢综合征. SGLT2抑制剂联合GLP-1受体激动剂的应用现在是基于适应证而非血脂驱动，具有独立于血糖控制的显著心血管获益 [24,25,26]。这些血管益处与降脂和抗炎治疗具有叠加效应。.

8. 讨论

前面各节审阅的证据支持了一个经过重大修正的冠状动脉粥样硬化概念模型：这是一种慢性的、多通路的炎症和代谢性疾病，其进展在生物学上已不再是不可避免的。这一证据基础中的几个特征值得重点讨论：斑块体积适度消退与严重临床事件大幅减少之间明显的失衡；残余炎症风险的操作化定义；支撑大量斑块消退文献的影像学终点的局限性；以及广泛临床应用的主要障碍——这些障碍在很大程度上是操作性的，而非生物学上的。.

8.1 体容量悖论：结构重于容量

关于序列成像研究的文献中有一项核心观察结果：与临床事件发生率的降低幅度（相对MACE降低幅度为15–30%）相比，强化治疗所实现的斑块体积逆转幅度——通常在12–24个月内使PAV减少1–3个百分点——在数量上较为有限。 REVERSAL [7] 几乎没有实现 PAV 消退（普伐他汀治疗组与对照组相比基本上没有进展与进展的区别），然而同样强度的降脂治疗在终点临床试验中却转化成了显著的事件减少 [1,2,3]. 格拉戈尔 [10] 记录的绝对 PAV 降幅约为 1.0%，而 FOURIER [3] 数据显示，采用相同的治疗方案，关键的二级心血管终点事件减少了20%。.

一旦将斑块成分纳入分析，这种表面上的不均衡就并非悖论。降脂和抗炎疗法所能预防的临床事件——斑块破裂 或侵蚀导致心肌梗死或 心脏性猝死—不取决于斑块总体积，而取决于纤维帽的结构稳定性、坏死核心的体积和炎症活性，以及斑块钙化的局部组成。纤维帽厚度从 60 µm 增加到 100 µm 的斑块（正如 PACMAN-AMI 研究记录的那样，这是一种具有临床意义的稳定 [11] 和 COLOCT [12]) 发生破裂的可能性会显著降低，即使其总体积仅减少了 1–2%。相反，与血管造影上同样突出的、小而富含脂质、薄帽状斑块相比，稳定、大而致密钙化的斑块发生破裂的可能性要小得多。.

PARADIGM 登记研究 [44明确捕捉到了这种“以成分替代体积”的群体规模动态：接受他汀类药物治疗的患者表现出总斑块体积进展较慢，但非钙化斑块（易破裂基质）加速转化为钙化斑块（机械稳定性基质）。因此，他汀治疗带来的临床事件减少，与其被理解为单纯的体积减少，不如被理解为结构成分的转变。这种重新构 Framing 对回归试验中替代终点的选择具有重要意义：PAV（斑块负荷百分比）的变化仍然是一个有效且可重复的终点，但必须结合成分指标（低衰减斑块体积、纤维帽厚度、脂质弧、坏死核心体积）进行解读，以实现全面的机制解析。.

8.2 残余炎症风险的操作化定义

Ridker、Bhatt及其同事的合作分析[43研究确立了在 LDL-C 降至 70 mg/dL 以下的患者中，残余炎症风险（他汀治疗下的 hsCRP ≥2 mg/L）比残余胆固醇风险是更强的复发事件预测因子。其临床意义在于，应将 hsCRP 测定纳入已确诊 ASCVD 患者的标准随访流程中，且持续升高的 hsCRP 应促使考虑使用低剂量秋水仙碱进行抗炎治疗。.

存在几个注意事项。首先，hsCRP是一个非特异性标志物，在任何炎症状态下都会升高——如自身免疫性疾病、活动性感染、术后恢复、恶性肿瘤。用于血管炎症的 2 mg/L 阈值需要排除这些情况 混杂因素. 其次，hsCRP是炎症级联反应的下游产物，其中IL-1β、IL-6和其他细胞因子是起作用的介质；卡纳单抗直接靶向IL-1β，而秋水仙碱则靶向上游的NLRP3炎症小体。因此，干预措施的选择并非随意的：对于炎症上游激活剂不明确的患者，抗NLRP3策略（秋水仙碱）可能比单一的IL-1β中和更具广泛的疗效。.

第三，抗炎治疗的最佳持续时间尚未确定。COLCOT [13] 和 LoDoCo2 [14]在2至3年内显示出益处；更长期的安全性数据正在积累，但仍有限。秋水仙碱的药代动力学、药物相互作用特征（特别是与强效CYP3A4抑制剂和P-糖蛋白底物的相互作用）以及肾脏/肝脏方面的限制需要持续监测。.

8.3 临床实施障碍

尽管拥有坚实的证据基础，但在实际临床实践中，多途径动脉粥样硬化逆转疗法的应用仍然不够充分。多个层面的障碍存在于医疗保健系统的不同环节。.

提供者层面的障碍。. 全科临床医生可能会低估在汀类药物单药治疗基础上升级治疗所带来的额外获益幅度，特别是对于那些低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在技术上‘已得到控制’（低于100 mg/dL），但远高于复发事件风险分层所要求水平的患者。支持在二级预防中将LDL-C目标设定为30–40 mg/dL的大量影像学和临床终点数据，有时被视为一种理想化的追求，而非实际可行的操作标准。.

系统级障碍. PCSK9抑制剂、英克司兰（inclisiran）、二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl），以及在某些地区具有心血管适应症的高价降糖药物，其获取受到处方集限制和事先授权要求的制约。这些药物的成本效益状况，特别是对于有记录获益的二级预防而言，目前已明显较好；然而，获取过程中的操作摩擦仍然是一个重大的障碍。.

患者层面的障碍. 坚持多药联合治疗方案（尤其是当结合了能够促进药物疗效的结构性生活方式改变，如植物性为主的饮食模式、监督下的运动）具有挑战性。DISCO-CT 数据[35在这方面令人鼓舞的是：即使在出现显著的行为反弹后，持久的血管生物标志物改善依然存在，这表明生活方式效应的一些要素以一种超越行为本身的方式被编码在了血管生物学中。.

影像访问. 对大多数患者而言，常规的连续血管内影像学检查是不切实际的。结合AI-QCT分析的冠状动脉CCTA提供了一种无创的纵向追踪方法，该方法已通过血管内超声（IVUS）和光学相干断层扫描（OCT）的验证 [44,45]，但各司法管辖区的获取情况差异显著，在研究环境之外进行连续监测的费用尚未获得统一报销。.

8.4 证据基础的局限性

引用的证据存在几个方法学局限性，值得明确承认。REDUCE-IT [6] 矿物油安慰剂一直是持续争议的主题：矿物油在对照组中可能产生了轻微的不良影响（LDL-C、hsCRP和炎症生物标志物小幅升高），从而可能夸大了IPE获益的表面幅度。尽管预先指定的分析和EVAPORATE [22] 影像学数据支持IPE的疗效独立于安慰剂效应，随着证据的积累，心血管获益的确切幅度仍需持续重新评估。.

Yellow III试验采用序列OCT、IVUS和NIRS联合检测，评估了依洛尤单抗对接受他汀类药物治疗的二级预防患者斑块组成的影响，结果显示在纤维-cap-thickness终点观察到约301例TP9T无应答病例——这提醒我们，药物反应在生物学上具有异质性，且基于他汀类药物/PCSK9的斑块逆转策略并非对所有患者均能产生同等获益。 确定无应答的决定因素（Lp(a)升高、残留炎症、饮食依从性差、脂质代谢相关基因变异、更深层次的代谢功能障碍）是一项重要的研究重点。.

COLOCT [12第6节中引用的脂质弧度减小值（Δ ≈ −31°）在此处报告为中等置信度，尚待与原始出版物中的列表数据进行最终交叉核对。COLOCT的最小纤维帽厚度变化被记录为更具可重复性的临床意义结构稳定特征；脂质弧度分量显示出方向上的一致性，但需要进行编辑核实。.

生活方式心脏试验20,21] 和埃瑟尔斯廷范式 [36,50] 数据虽然提供了生活方式单一干预下血管造影证实的斑块消退的唯一随机证据，但也受到样本量小、可能无法推广到现实世界的强化监督干预条件，以及（在病例系列文献中）缺乏随机对照的限制。DISCO-CT [35] 数据更新且为多中心研究，但使用的是成分和生物标志物终点，而非硬性心血管结局。.

针对 Lp(a) 的疗法（pelacarsen、olpasiran）已显示出深远的分子效应 [18,19] 但尚待 Lp(a)HORIZON 和 OCEAN(a)-Outcomes 研究的结果验证。Inclisiran 的终点事件研究（ORION-4）也同样在进行中。因此，第 7 节中针对这些药物的建议是基于作用机制和先例，而非终点事件验证，临床医生应密切关注随后的临床试验结果。.

8.5 未来方向

从这里提出的综合来看，以下是几个研究和临床转化方面的优先事项：

升级个性化. 回归反应的生物学异质性（例如，《Yellow III》中记录的约30%比例的无应答者）表明，应采用生物标志物引导的剂量递增算法，该算法需整合基线脂蛋白颗粒组成、炎症标志物、Lp(a)以及（在可获得的情况下）基于影像学的组成指标。 实施此类个性化算法的技术已经存在；在随机对照有效性试验中对其进行正式验证，是近期可把握的机遇。.

脂蛋白(a)预后验证. Lp(a)HORIZON 和 OCEAN(a)-Outcomes 试验是未来几年中最重要的待出结果的试验。阳性结果将验证针对基因决定的致动脉粥样硬化脂蛋白的首个靶向疗法，并将大大扩展残余风险框架。.

超低LDL-C联合抗炎治疗的长期安全性. FOURIER开放标签扩展研究以及CANTOS、COLCOT和LoDoCo2队列的长期随访正在提供必要的安全性数据，以确认实现超低LDL-C（<30 mg/dL）并结合抗炎治疗不会产生未预料到的长期不良反应。初步数据令人放心，但仍需要进行持续监测。.

无创连续成像标准化. AI-QCT 验证文献 [44,45] 是成熟的，但跨厂商平台、报销框架和质量保证协议的标准化是不均衡的。类似于 Mintz IVUS 标准的学会级标准文件 [47] 和 Tearney OCT 共识 [48]，将加速常规临床应用对连续 CCTA 监测的需求。.

实施科学. 当前，降低人群心血管疾病死亡率的最大机遇已不再是新分子的发现，而是对现有、经过验证的多途径疗法的系统性推广。从运营层面来看，实施科学——涉及医务人员教育、处方集准入、患者依从性以及综合生活方式支持——是目前剩下的主要杠杆。.

9. 结论

动脉粥样硬化现在是一种可测量逆转的疾病。其机制基础——载脂蛋白B（apoB）颗粒潴留假说[28,29,30]——已得到充分证实。在临床可实现的范围内，达到的 apoB 与事件减少之间的剂量-反应关系呈对数线性且无上限 [1,2]. 依序进行的血管内和无创影像学试验表明，在强化多途径治疗下，斑块消退、纤维帽增厚、坏死核心减少，且易损的非钙化斑块转化为机械稳定的钙化斑块 [7–12, 22, 44]. 关于他汀类药物、PCSK9抑制剂、依折麦布、贝普多酸、依科沙潘乙酯、卡那基尤单抗、秋水仙碱、 SGLT2抑制剂以及GLP-1受体激动剂的结局试验显示，每种干预措施可将心血管事件减少15–30%，且联合应用时效果呈累加效应。.

“体积-结局悖论”——即斑块体积减少1–3%可导致临床事件减少15–30%——其机制在于斑块结构的稳定化，而非单纯的体积减少。 斑块逆转是一个主动的生物过程：它需要内膜巨噬细胞从炎症性M1/M4表型向消退性M2/Mhem/Trem2⁺表型发生表型转换，需要使apoB颗粒的进入速率持续维持在低于内膜脂质外流速率的水平，并需要抑制炎症小体驱动的纤维帽降解。 能够实现斑块逆转的药物和生活方式干预措施，正是那些能够以协调、多轴方式驱动这一生物学过程的措施。.

临床证据支持一个五维框架（第七节）：将载脂蛋白B颗粒降至与风险分层相匹配的超低目标；对残余hsCRP升高的患者通过小剂量秋水仙碱抑制炎症通路；对符合条件的患者通过二十碳五烯酸乙酯稳定富含甘油三酯的脂蛋白及细胞膜；对糖尿病或代谢综合征患者通过SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂进行代谢轴调节；以及通过植物为主的饮食模式、结构化有氧运动和戒烟来强化生活方式。协同部署这些措施可将易损斑块转化为静止的、纤维化的、微钙化的、耐受破裂的病变。.

在人群层面普遍逆转动脉粥样硬化的剩余障碍已经不是生物学层面的了。它们是操作层面的：医疗服务提供者对强化多途径升级疗法的熟悉程度；非他汀类降脂药、抗炎药和代谢药物的处方集准入；患者对多药联合及生活方式方案的依从性；以及用于连续无创斑块成分成像的报销框架。弥合这些操作上的差距——而不是发现新分子——才是目前进一步降低心血管死亡率的主要杠杆。.

对临床实践的启示在于，到2026年，冠状动脉粥样硬化不应再被视为一种病程不可避免、且其急性后果只能被动应对的疾病。对于绝大多数接受现代、审慎、多途径治疗的患者而言，这是一种其潜在生物学过程可以被中止并在结构上逆转的疾病，且在动脉壁水平可测得相应的变化。.

致谢与声明

本叙事性综述由作者独立为教育平台 Curing Heart Disease (curingheartdisease.com) 撰写。作者声明无商业利益冲突，且未接受 行业资助 用于本手稿的编写。该平台不销售补充剂、器械或付费内容；所有编辑建议均反映了对所引用的经同行评审的文献的综合。.

本手稿的起草和编辑制作过程使用了AI辅助工具。所有引用的数值、参考文献和临床声明均已追溯至原始出版物；其中三个中等置信度的数值（Yellow III无反应者比例、COLOCT脂质弧度减少量以及PARADIGM年度非钙化斑块进展率）已在方法部分（第2.3节）中作了标记，建议在正式提交发表前与原始来源PDF进行编辑核对。.

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参考文献采用IEEE数字格式，按在正文中首次出现的顺序排列。在审查窗口期间仅检索到摘要的文献标记为[Abstract Verified]；否则，引用数据的基础为全文检索。.

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