摘要
动脉粥样硬化的 心血管疾病 尽管急性护理取得了重大进展,(动脉粥样硬化性心血管疾病)仍然是全球首要的死亡原因。现代预防心脏病学越来越认识到 载脂蛋白 B (载脂蛋白B)–containing 脂蛋白 作为……的必要和因果驱动因素 动脉粥样硬化. 来自 遗传学, 流行病学, ,且随机试验支持 累积暴露 该模型中,ApoB暴露的幅度和持续时间决定了终生风险。本综述综合了基础生物学发现、具有里程碑意义的 临床试验, 孟德尔随机化 研究,以及新兴的基因疗法,它们共同标志着从被动治疗向……的转变 原始预防.

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现代预防范式
尽管急性 心肌梗死 已大幅下降,由于持续暴露于可改变的危险因素,全球 ASCVD 负担仍然很高 风险因素. 。 PURE 研究 证明了传统危险因素在全球不同人群中占心血管事件的大多数1].
因此,预防心脏病学正在从治疗晚期事件转向预防 斑块 完全形成——这是一种与原始预防概念一致的策略。.
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LDL受体与ApoB的核心作用
降脂治疗的生物学基础在于 低密度脂蛋白受体 (低密度脂蛋白受体) 途径,由 Brown 和 Goldstein 描述 [2]。肝脏 LDLR 表达的增加促进了循环中 含载脂蛋白B的颗粒 (低密度脂蛋白, 极低密度脂蛋白 残余颗粒物,Lp(a)),从而降低致动脉粥样硬化负荷。.
他汀类药物 抑制 HMG-CoA还原酶, ,上调LDLR表达。. PCSK9 抑制剂 阻止 LDLR 降解,延长受体循环。在 FOURIER 试验, 依洛尤单抗 使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低了约59%,并显著降低了主要心血管事件的发生率[3]。这些结果进一步强化了这样一个原则:更大程度地降低ApoB可以带来更大程度的心血管风险降低。.
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载脂蛋白B作为致病颗粒:累积暴露模型
由Ference等人主导的欧洲动脉粥样硬化学会共识声明确立了含ApoB的脂蛋白是ASCVD的致病因素[4]. 流通总量 致动脉粥样硬化颗粒——而不仅仅是 LDL-C 浓度——决定了动脉暴露量。.
遗传学、流行病学和临床试验数据支持累积负担模型(“胆固醇年”概念):
风险 ≈ 载脂蛋白B的幅度 × 暴露持续时间.
短期10年 风险计算器 可能会低估在其面前有长期暴露的年轻个体的终生风险。将ApoB测量作为更准确代表 致动脉粥样硬化性颗粒数 已由 Sniderman 等人进行了详细阐述 [5].
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重新评估高密度脂蛋白(HDL):为什么提高 HDL 宣告失败
药理学的 高密度脂蛋白 当载脂蛋白B(ApoB)负担保持不变时,升高[某指标/剂量等]屡次未能减少心血管事件。.
这 AIM-HIGH 试验 未显示出增加任何递增益处 烟酸 进行强化他汀治疗 [6]。 HPS2-THRIVE 试验 同样没有显示出对主要血管事件的有意义的减少,并发现烟酸治疗增加了不良事件7].
这些试验将焦点从作为治疗靶点的HDL-C转移开,并巩固了降低ApoB作为ASCVD风险的主要可干预驱动因素的地位。.
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苯佩多酸:上游低密度脂蛋白受体(LDLR)调节
贝佩托酸 抑制 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACL),这是一种位于上游的酶 胆固醇合成. 它主要在肝脏中被激活,而不在骨骼肌中,从而限制了肌肉对药物活性成分的暴露。.
在 CLEAR Outcomes 试验中,Bempedoic acid(贝mp托酸)降低了 主要不良心血管事件 在不能耐受他汀类药物的患者中8]。虽然与对照组相比,肌肉相关副作用并未显著增加 安慰剂, ,更高的利率 高尿酸血症 并观察到痛风[8因此,贝mp度酸代表了一种额外的、通过LDLR介导的ApoB降低策略,并具有独特的安全性特征。.
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遗传学作为一种自然随机试验
孟德尔 随机化 研究提供了对终生 LDL/ApoB 暴露的深入了解。Ference 等人证明,终生基因决定的较低 LDL-C 与显著更大程度的降低相关,降幅体现在 冠心病 风险,比在短期药物试验中观察到的风险要高[9].
自出生起每降低 1 mmol/L LDL-C 所带来的获益幅度,超过了通常在 5 年他汀类药物试验中观察到的风险降幅,这支持了更早、更持久地降低 ApoB 会产生更大终身获益的原理9].
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RNA疗法与基因编辑
PCSK9 siRNA(英克利西兰)
英克利西兰利用小干扰RNA(siRNA)抑制肝脏中PCSK9的产生。在ORION-1试验及随后的III期临床试验中,英克利西兰在初始给药和3个月给药后,每6个月进行一次维持给药,可使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平持续降低约50% [10,11].
CRISPR碱基编辑 (PCSK9)
在灵长类动物研究中,对 PCSK9 的体内 CRISPR碱基编辑实现了持久的 LDL-C 降低12]. 这项基础性工作为首次人体基因编辑试验(如 heart-1 (Verve-101))奠定了科学基础,这些试验旨在通过单次干预实现含 ApoB 颗粒的长期减少 [12].
- 现代降脂策略的比较
| 治疗 | 给药频率 | 主要机制 | 关键证据 |
| 他汀类药物 | 每日 | HMG-CoA还原酶抑制 → ↑ LDLR | 具有里程碑意义的他汀类药物试验 |
| PCSK9单抗 | 每2–4周 | 阻止 LDLR 降解 | 傅里叶 [3] |
| 贝佩多酸 | 每日 | ACL 抑制(肝脏激活) | CLEAR 结果研究8] |
| 英克利西兰 | 第1天,3个月,然后每6个月 | siRNA 阻断 PCSK9 产生 | ORION-1、ORION-10/11 [10,11] |
| PCSK9 碱基编辑 | 研究性 | 永久性基因编辑 | 灵长类动物数据 [12] |
参考文献
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- Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232(4746):34-47. doi:10.1126/science.3513311
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
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- AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267. doi:10.1056/NEJMoa1107579
- HPS2-THRIVE Collaborative Group, Landray MJ, Haynes R, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-212. doi:10.1056/NEJMoa1300955
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- Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376(15):1430-1440. doi:10.1056/NEJMoa1615758
- Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. doi:10.1056/NEJMoa1912387
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