ما الفرق بين حمية البحر الأبيض المتوسط وحمية الأغذية النباتية الكاملة لأمراض القلب؟

الأنماط الغذائية للشريان التاجي تصلب الشرايين: فصل الأدلة الخاصة بـ تراجع اللويحات من دراسة الحد من الأحداث القلبية الوعائية

سُلَّمان، مُصنَّفان حسب الأدلة مراجعة سردية للأنماط الغذائية النباتية الغالبة، والمتوسطية، والمحافظة (بورتفوليو)، ونظام داش

الرسالة الرئيسية

تعتمد تصلب الشرايين التاجية في المقام الأول على التعرض التراكمي إلى المحتوي على بروتين الأبوليبيوprotein B (أو: إلى البروتين الدهني المحتوي على ApoB) البروتينات الدهنية, ، ويُعد النظام الغذائي محددًا هامًا وقابلاً للتعديل طوال العمر لذلك التعرض في معظم السكان. تُظهر دراسات المهاجرين والأتراب أن معدل الإصابة بأمراض الشريان التاجي يتتبع البيئات الغذائية المرتبطة بمستوى أعلى طوال العمر أبوبروتين ب التعرض؛ هذا الدليل يثبت أن النظام الغذائي مساهم رئيسي ولكنه لا يرتب، بمفرده، النظام الغذائي مقابل كل محدد آخر للتعرض لـ ApoB مدى الحياة. إن الحيز الغني بالدهون والمعرض للتمزق يعد من بين المكونات الأكثر قابلية للتعديل ديناميكياً للمراحل المتقدمة لوحةفي تجارب منضبطة على الرئيسيات غير البشرية، يؤدي تطبيع عبء البروتينات الدهنية المسببة تصلب الشرايين بوسائل غذائية إلى استنفاد واستقرار ذلك الحيز تحديداً، وتكرر التجارب الدوائية البشرية التغيير التركيبي نفسه. ولا يوجد حتى الآن إثبات بشري مكافئ يعتمد على النظام الغذائي وحده. تتقارب الأدوية الخافضة لـ ApoB والنظام الغذائي في مسار مشترَك مهم — وهو عبء البروتينات الدهنية المسببة تصلب الشرايين، الذي يؤثر فيه النظام الغذائي باستمرار طوال حياته بينما تخفضه الأدوية بفعالية بدءاً من منتصف العمر — في حين يؤثر النظام الغذائي أيضاً في مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية عبر مسارات إضافية؛ فهما رافعتان متكاملتان وليستا متنافستين. الخلاصة العملية هي التحول نحو نمط غذائي غني بالنباتات وقليل المعالجة.

ملخص

يعود سبب تصلب الشرايين التاجية في المقام الأول إلى التعرض التراكمي لـ أبروليپوبروتين البروتينات الدهنية المحتوية علىB، والتي يُعد النظام الغذائي محددًا مهمًا لها طوال الحياة وقابلًا للتعديل في معظم السكان؛ تطرح هذه المراجعة السردية تساؤلاً حول ما يعنيه هذا الإطار السببي وما لا يعنيه بالنسبة لعكس مسار المرض المُستَحكَم. باستخدام إطار السُّلِّمَيْن ونفصل بين الأدلة التي تثبت التغيرات الإيجابية في التصوير الشرياني وتلك التي تثبت الحد من الأحداث القلبية الوعائية الجسيمة، ومع تقييم درجة اليقين لكل مجموعة من الأدلة، فإننا ندمج بيانات المهاجرين، والد్రాسات الأفقية، والحيوانات الرئيسية، وتصوير الأوعية، والدراسات الدوائية، والتجارب الغذائية. تدعم الأدلة السكانية النظام الغذائي باعتباره محدداً هاماً قابلاً للتعديل للتعرض مدى الحياة لبروتين الأبوليبروتين ب (ApoB)، دون تحديد مرتبته مقارنة بجميع المحددات الأخرى، بينما تدعم الأدلة الجينية البشرية بشكل مستقل الأهمية السببية للتعرض التراكمي لبروتين الأبوليبروتين ب نفسه. تُظهر الأعمال المخبرية على الحيوانات الرئيسية أن تطبيع عبء البروتينات الدهنية المسببة تصلب الشرايين يؤدي إلى استنفاد واستقرار الأنسجة المعرضة للتمزق،, اللب النخروي الغني بالدهون في حين يستمر وجود الأنسجة الليفية المتكلسة الكثيفة؛ فإن الأدلة البشرية التكوينية المقابلة تأتي من تجارب دووائية، وليس من تجارب غذائية. ونظراً لأن النمو الخارجي وإلى جانب إعادة تشكيل تضييقية اصنع لومن و تضيق نقاط النهاية غير الموثوقة، التغيير ذو الصلة بالحدث هو تركيبي وليس لمعاني تجويفية. الأنماط على الطريقة المتوسطية تحمل أقوى الأدلة العشوائية للأحداث الصلبة بين الأنظمة الغذائية المسماة، في حين يحتفظ العلاج الدوائي خافض الدهون بأكثر بيانات تراجع التصوير القابلة للاستنساخ؛ الرياضة هي عامل مسهم إضافي، متواضع عموماً في خفض بروتين الأبوليبوcoprotein B (ApoB) وتقليل المخاطر القلبية الوعائية. النظام الغذائي والأدوية الخافضة لـ ApoB هما أمران متكاملان وليسا متنافسين. الاستنتاج القوي والذي يثير القليل من الجدل هو التحول نحو نمط غذائي يغلب عليه النبات وقليل المعالجة، حيث تكون جودة الطعام أهم من تسمية النبات مقابل الحيوان وحدها.

الطرق. أجرينا مراجعة سردية منظمة لـ تجارب معشاة ذات شواهد (التجارب المعشاة ذات الشاهد), أفعال مستقبلية, ، والتحليلات التلوية، والتجارب المُحكَمة على الرئيسيات غير البشرية، وإرشادات المجتمع. نحن نفصل الأدلة الخاصة بالنظام الغذائي السببية انطلاقًا من الأدلة المتعلقة بتراجع اللويحات المثبتة، يتم تصنيف أنماط التغذية على سلمين مستقلين للأدلة (التصوير والأحداث الخطيرة) في إطار مخطط واضح مستند إلى منهجية GRADE (الجدول 1)، وتحليل تكوين اللويحات، واللومن، و إعادة تشكيل الشرايين كظواهر متميزة.

كلمات مفتاحية تصلب الشرايين التاجي؛ بروتين دهني (أ); تراجع اللويحات; إعادة تشكيل الشرايين; أنماط النظام الغذائي; نظام غذائي نباتي; حمية البحر الأبيض المتوسط; الوقاية القلبية الوعائية.

الشكل 1. مسار البروتين الدهني ApoB من النظام الغذائي إلى الأحداث التاجية. يُعد النظام الغذائي عاملاً مهماً قابلاً للتعديل ويؤثر طوال الحياة على عبء البروتينات الدهنية المحتوية على ApoB (الأدلة وحدودها: §3، §7.1؛ المراجع 3، 41، 42، 108، 109)، حيث تعمل التمارين الرياضية والعلاج الدوائي الخافض للدهون كعوامل تكميلية تؤثر على نفس العقدة. تشير الأسهم إلى اتجاه التأثير، وليس إلى ترتيب كمي مثبت للعوامل المحددة. وتؤدي جزيئات ApoB المتبقية إلى تكوين طبقة غنية بالدهون اللب النخري; ؛ والتغير المرتبط بالحدث يتمثل في تكوين اللويحة وإعادة التشكيل، وهو ما تلتقطه تقنيات التصوير - وليس قطر اللمعة. يعمل هذا الشكل أيضاً بمثابة الملخص الرسومي.

1. مقدمة

طوال معظم القرن العشرين، كانت المعالجة السريرية لحالات مرض الشريان التاجي (CAD) كان يركز على تخفيف الأعراض وعلاج الحالات الحادة، مع اعتبار تراجع اللويحات أمراً غير مرجح. وقد تم تغيير هذا الإطار. يبدأ تصلب الشرايين بتراكم البروتينات الدهنية المحتوية على ApoB في الشرايين بطانة. تخضع الجسيمات المحتجزة لتعديلات متعددة، وتثير استجابات التهابية ومناعية، وتساهم في بالعمى تكوين الخلايا الرغوية، وفي المراحل المتقدمة آفات, ، وتكوّن نواة نخرية غنية بالدهون.¹,⁶⁵,⁶⁶,⁶⁷ ونظرًا لأن هذه العملية ديناميكية، فهي قابلة للتعديل من حيث المبدأ: فالعلاج الخافض لمستويات الدهون يمكن أن يوقف تقدم المرض ويؤدي إلى انخفاضات متواضعة في متوسط مستويات الشرايين التاجية عصيدي الحجم، في حين أن العلاج المضاد للالتهابات يمكن أن يقلل من الأحداث القلبية الوعائية دون أن يؤدي بالضرورة إلى خفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C).⁴,⁶⁸

وقد أثارت هذه الحقائق البيولوجية سؤالاً دائمًا يطرحه كل من المرضى والأطباء: ما هو النظام الغذائي الأفضل لعكس تراكم اللويحات ومنع النوبات القلبية؟ لا تخلو الدراسات من الإجابات الجازمة. ويشير مؤيدو النظام الغذائي النباتي القائم على الأطعمة الكاملة (WFPB) ذي المحتوى الدهني المنخفض للغاية إلى نتائج التصوير الوعائي “عكس”؛ يشير مؤيدو النمط الغذائي المتوسطي إلى تجارب عشوائية واسعة النطاق ذات وفيات أقل. ولذلك، فقد روجت تقاليد الأدلة المختلفة أنماطاً غذائية مختلفة، وغالباً بناءً على مؤشرات حيوية نهائية مختلفة.

نرى أن جزءًا كبيرًا من الخلاف الظاهر يعكس مشكلة منهجية تتمثل في الخلط بين النتائج النهائية لتصوير الترسبات الجدارية والنتائج السريرية الملموسة، والخلط بين حجم التأثير المُبلغ عنه وجودة الأدلة التي تستند إليها. النظام الغذائي الذي يقلل من علامة بديلة إن إثبات فعالية نظام غذائي ما في دراسة صغيرة غير معمية لا يعني بالضرورة أنه يمنع الوفاة؛ كما أن إثبات قدرة نظام غذائي ما على منع الوفاة لا يعني بالضرورة أنه يقلص حجم الآفة التاجية. ولذلك، فإننا نبني سلالمين مستقلين للأدلة — أحدهما لتراجع اللويحات، والآخر للأحداث الخطيرة — درجة التأكد من كل عنصر على حدة من خلال مخطط واضح، ثم ندمجها معًا بعد ذلك فقط. وسؤالنا المحدد أضيق نطاقًا عن عمد من سؤال “ما هو نمط الحياة الأكثر صحة”؛ فهو: ما هي الأنماط الغذائية التي، بعد فصلها قدر ما تسمح به الأدلة عن النشاط البدني وعن الأدوية الخافضة للدهون، تتمتع بأدلة أقوى على إحداث تغييرات إيجابية في تصوير الشريان التاجي وفيما يتعلق بالأحداث القلبية الوعائية — مع إدراك أن النمط الأمثل هو ذلك الذي يُكمل التمارين الرياضية والعلاج الدوائي، لا أن يحل محلهما (§6). ويستهدف هذا الكتاب كلاً من الجمهور المثقف والأطباء الممارسين.

2. المنهجيات والإطار التفسيري

2.1 مصادر الأدلة والبحث

تم البحث في قاعدة بيانات MEDLINE/PubMed، ومكتبة كوكرين، ومستودعات المبادئ التوجيهية الرئيسية حتى تاريخ إعداد المخطوط، وذلك باستخدام مجموعات من المصطلحات المتعلقة بتصلب الشرايين التاجية، وتراجع اللويحات، وتصوير الأوعية التاجية،, الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية, تصوير الأوعية المرجلة بالشرايين التاجية بالأشعة المقطعية, ، النظام الغذائي المتوسطي، النظام الغذائي النباتي والنظام الغذائي النباتي الصرف،, نظام غذائي متنوع, ، نظام داش الغذائي، النظام الغذائي قليل الدهون،, النظام الغذائي الكيتوني, ، والأحداث القلبية الوعائية. وقد تم البحث يدويًّا في قوائم المراجع الخاصة بالمراجعات والدراسات التجريبية المشمولة في الدراسة. وتولى مؤلف واحد عملية اختيار الدراسات وتقييم درجة اليقين؛ وتعد هذه المراجعة السردية والتقييم النقدي مراجعة منظمة ولكنها غير منهجية، وليست دراسة مسجلة مراجعة منهجية, ، ولم يتم الفصل في القضية مرتين.

وقد حددنا الأولويات، بالترتيب التنازلي، على النحو التالي: التجارب العشوائية المضبوطة (RCTs) التي تتضمن معايير تقييم سريرية أو معايير تصويرية مُثبتة الصلاحية؛ والمراجعات المنهجية والتحليلات التلوية للتجارب العشوائية المضبوطة؛ الدراسات الأترابية المستقبلية الكبيرة؛ وإرشادات الإجماع الصادرة عن جمعية القلب الأمريكية (AHA)، والكلية الأمريكية لأمراض القلب (ACC)، والجمعية الأوروبية لأمراض القلب (ESC)، ومشروع كوكرين. استُخدمت البيانات الآلية والبيانات المستمدة من الدراسات على الحيوانات لتفسير التأثير السريري، وليس لإثباته. تم البحث في قواعد البيانات منذ بدايتها وحتى تاريخ إعداد المخطوط (منتصف عام 2026)، مع تحديث البحث عن المبادئ التوجيهية لتضمين وثائق الجمعيات المنشورة خلال النصف الأول من عام 2026. كانت مصطلحات البحث باللغة الإنجليزية؛ ولم يتم استبعاد أي سجل على أساس اللغة أثناء الفرز، ولكن لم تُجرَ أي محاولة منهجية للاسترجاع متعدد اللغات. وتماشيًا مع تصميم المراجعة السردية، تم إجراء الفرز بواسطة مؤلف واحد دون تكرار حكم قضائي, ، ولم يتم اتباع مخطط PRISMA رسمي أو إجراء تجميع كمي، وتم تقييم مخاطر التحيز بشكل وصفي على مستوى كل دراسة (عشوائية, ، والتعمية، والمباشرة في تحديد النقطة النهائية، وعزل التدخل، والدقة) بدلاً من استخدام أداة رسمية. وقد تم ذكر هذه الميزات بوضوح لأنها تحدد مدى قوة كل استنتاج يترتب عليها، كما أنها تشكل في حد ذاتها قيدًا (§12).

2.2 لماذا سلالمان، وليس نتيجة واحدة؟

تتكرر ست مجموعات من النقاط النهائية في هذا المجال: ApoB / البروتين الدهني منخفض الكثافة تركيز الجسيمات؛; الوظيفة البطانية (التوسع بوساطة التدفق)؛ جهازي التهاب (عالية الحساسية البروتين التفاعلي C, ، hs-CRP)؛ الشريان السباتي سُمك البطانة الوسطانية (IMT) واللويحات في الشريان السباتي؛ الشريان التاجي عبء اللويحات والتكوين (بقلم تصوير الأوعية التاجية الكمي [QCA]، أو الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية [IVUS]، أو الشريان التاجي التصوير المقطعي المحوسب التصوير الوعائي [CCTA])؛ والأحداث الخطيرة (احشاء عضلة القلب [MI]،, سكتة دماغية, ، الوفاة الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية [CV]،, الوفيات لجميع الأسباب). وهذان الأمران مرتبطان ببعضهما ولكنهما غير قابلين للمقارنة. خفض ضغط الدم أو أن مؤشر hs-CRP لا يعادل تراجع آفة الشريان التاجي، كما أن تغير سماكة الشريان السباتي لا يعادل الوقاية من النوبة القلبية. ويُعد دمج هذه العوامل في تصنيف واحد المشكلة الأساسية التي تتجنبها هذه المراجعة. يصنف السلم «أ» الأنماط بناءً على الأدلة التي تشير إلى أنها تؤدي إلى تراجع اللويحات في التصوير (مع الفصل بين الشرايين التاجية والشريان السباتي)؛ بينما يصنف السلم «ب» الأنماط بناءً على الأدلة التي تشير إلى أنها تقلل من الأحداث الخطيرة. وداخل كل سلم، يتبع الترتيب جودة الأدلة، وليس حجم التأثير الخام.

2.3 تصنيف درجة اليقين

قمنا بتطبيق تقييم مستند إلى منهجية GRADE بشكل منفصل على كل سلم تقييم، باستخدام التعريفات الصريحة الواردة في الجدول 1. تمثل هذه التصنيفات إطارًا استند إلى منهجية GRADE ووضعها المؤلفون، وليس تقييمًا رسميًّا وفقًا لمنهجية GRADE؛ فقد تم النظر في العشوائية، ومباشرة النقطة النهائية، وحجم العينة، والدقة، ومخاطر التحيز، وعزل التدخل، والاتساق، والتكرار معًا، ولم تحدد أي قيود بمفردها التصنيف النهائي تلقائيًّا.

المثال التوضيحي يجعل المنطق قابلاً للتكرار: تصوير القنوات الصفراوية والمرارة المقطعي المحوسب وكلا من دراسة أورنيش ودراسة DISCO-CT هما دراستان عشوائيتان، وكلاهما متعددتا المكونات، وكلاهما تستخدمان مؤشرات نهائية بديلة تستند إلى التصوير، ومع ذلك فإن دراسة DISCO-CT مصنفة على أنها ذات تأثير منخفض، في حين أن تأثير النظام الغذائي وحده في دراسة أورنيش مصنف على أنه منخفض جدًا — وذلك لأن دراسة DISCO-CT أكبر حجمًا، وأكثر حداثة، وتستخدم التصوير المباشر لتركيب اللويحات (المقاس بواسطة CCTA) لويحة غير متكلسة) مع مقارنة بين المجموعات، في حين أن مؤشر «أورنيش» هو مؤشر صغير وقديم يعتمد على قياس تجويف الشريان (QCA)، حيث يصعب فصل النظام الغذائي عن التدخلات المصاحبة. وتؤدي القاعدة نفسها إلى تخفيض تصنيف أي سلسلة غير خاضعة للرقابة (مثل Esselstyn) إلى مستوى «منخفض جدًا» بغض النظر عن حجم التأثير، لأن التزام لا يمكن للمقارنة تقدير تأثير العلاج. إن تطبيق هذه المعايير بشكل متسق، بدلاً من الاعتماد على أي معيار استبعاد آلي واحد، هو ما يميز التصنيف «منخفض» عن التصنيف «منخفض جدًا» طوال الدراسة. بالنسبة للتدخلات المتعلقة بنمط الحياة متعددة المكونات، نقوم بتقييم سؤالين متميزين بشكل منفصل: اليقين بأن البرنامج المجمع الكامل هو الذي تسبب في التغيير الظاهر في الصور التشخيصية، واليقين بأن النظام الغذائي بحد ذاته هو الذي تسبب فيه (انظر الجدول 2). ومن شأن معالجة أكثر شمولاً أن توفر جدولاً لمخاطر التحيز على مستوى الدراسة بدلاً من تصنيف شامل واحد لكل فئة. وعلى نطاق هذا المجال، تظهر ثلاث مستويات: الأدلة المتعلقة بتراجع اللويحات الترسبية الناتجة عن النظام الغذائي تتمتع عمومًا بدرجة يقين من «منخفضة جدًّا» إلى «منخفضة» (دراسات صغيرة، غير معمية، متعددة المكونات، بديلة)؛ والأدلة المتعلقة بالأحداث القلبية الوعائية في النظام الغذائي المتوسطي تتمتع بدرجة يقين «منخفضة» إلى «متوسطة»؛ أما الأدلة المتعلقة بالأدوية الخافضة للدهون فتتمتع بدرجة يقين «عالية» بالنسبة للأحداث و«متوسطة» إلى «عالية» بالنسبة للنتائج التصويرية. يتم الإشارة إلى هذا التباين صراحةً حتى لا يُخطئ أحد في اعتبار أي ادعاء متعلق بالنظام الغذائي دليلاً على مستوى الأدوية. ويشكل الهيكل ذو السلمين وهذه التصنيفات إطارًا تفسيريًّا مستمدًّا من المؤلف، وليس نظام تقييم موضوعيًّا أو تقييمًا رسميًّا وفقًا لنظام GRADE.

الجدول 1. تم تطبيق فئات اليقين على كلا سلمي الأدلة: وهي فئات حددها المؤلف استنادًا إلى مبادئ GRADE، وليست تقييمًا رسميًا وفقًا لمنهجية GRADE.

اليقين	التعريف المستخدم في هذه المراجعة
مرتفع	تجارب عشوائية متعددة ومتسقة وذات قوة إحصائية كافية، مع مؤشرات نتائج تم التحقق من صحتها، أو دراسة كبيرة تحليل تلوي من هذه المحاكمات.
معتدل	أدلة مستمدة من دراسات عشوائية تنطوي على قيود جوهرية (عدم الدقة، أو الطابع غير المباشر، أو إجراء تجربة واحدة، أو عدم التعمية).
منخفض	تجارب عشوائية صغيرة الحجم، أو أدلة استقرائية قوية ومتسقة.
منخفض جداً	سلسلة حالات، دراسات غير خاضعة للرقابة، تدخلات متعددة المكونات يتعذر فيها عزل العامل المعني، خطر شديد لحدوث تحيز، أو عدم دقة كبيرة.

3. النظام الغذائي باعتباره أحد العوامل المؤثرة القابلة للتعديل المهمة في تصلب الشرايين التاجية

قبل مقارنة أنماط التغذية كعلاجات، يجدر تحديد ماهية المرض. تشير مجموعة كبيرة ومتسقة داخليًّا من الأدلة المستمدة من السكان البشريين إلى أن تصلب الشرايين التاجية ليس نتيجة حتمية للشيخوخة، بل هو مرض ترتبط معدلات الإصابة به على مدى العمر بالبيئات الغذائية المرتبطة بارتفاع التعرض لبروتين ApoB طوال الحياة. هذا التمييز مهم لكل ما سيأتي بعده: فتصلب الشرايين التاجية ناتج في المقام الأول عن التعرض التراكمي للبروتينات الدهنية المحتوية على البروتين الدهني ApoB، والنظام الغذائي هو عامل مهم قابل للتعديل ومؤثر على مدى الحياة في تحديد هذا التعرض لدى معظم السكان، في حين أن العلاج الدوائي هو وسيلة فعالة لتخفيف العبء الذي يتشكل بفعل النظام الغذائي إلى جانب علم الوراثة, ، والتمثيل الغذائي، والسمنة، وعوامل التعرض الأخرى. يجب الفصل هنا بين فرضيتين، وقد تم تصنيفهما بشكل مختلف في هذه المراجعة: أن التعرض التراكمي لبروتين ApoB يسبب تصلب الشرايين التاجية (درجة يقين عالية، §7.1)، وأن النظام الغذائي يتفوق على جميع العوامل القابلة للتعديل الأخرى التي تؤثر على هذا التعرض (حكم تفسيري مدعوم بأدلة متقاربة ولكنها غير تجريبية). العوامل المسببة أحادية الجين وغير الغذائية (فرط كوليستيرول الدم العائلي, PCSK9 اكتساب الوظيفة،, مستقبل بروتين دهني منخفض الكثافة ومتغيرات APOB،, بروتين دهني (أ), مرض الكلى المزمن, ، الاضطرابات الالتهابية،, مرض السكري, ، و تدخين) يمكن لكل منها أن يرفع مستوى البروتين ApoB أو يُسرّع من تطور المرض بشكل مستقل عن النظام الغذائي،² ولهذا السبب يُنظر إلى النظام الغذائي هنا على أنه عامل محدد مهم وقابل للتعديل، وليس السبب الوحيد أو السبب الأكبر من حيث الحجم.

3.1 تفصل مجموعات المهاجرين بين الجينات والبيئة

تُعد الأدلة السكانية المستمدة من دراسات المهاجرين غنية بالمعلومات بشكل خاص، لأنها تحافظ على ثبات الخلفية الجينية تقريبًا في حين تتغير العادات الغذائية والبيئة. إن دراسة نيهون سان أجرى الباحثون فحصًا لحوالي 11,900 رجل من أصل ياباني في اليابان وهاواي وكاليفورنيا باستخدام أساليب مشتركة. وبلغ معدل انتشار مرض القلب التاجي المؤكد، بعد تعديله حسب العمر، حسب تخطيط القلب الكهربائي وكان المعدل 5.3 و5.2 و10.8 لكل 1,000 في اليابان وهاواي وكاليفورنيا على التوالي،¹³⁵ مع ارتفاع خطر الإصابة بأمراض القلب التاجية بمقدار يتراوح بين ضعفين وثلاثة أضعاف تقريبًا في المجموعات الأمريكية، وهو ما يتوافق مع الارتفاع الموازي في مستويات المصل من اليابان إلى كاليفورنيا كوليسترول وفي إجمالي المدخول الغذائي و دهون مشبعة. يعكس هذا التدرج اتجاهاً عاماً نحو التغريب بدلاً من النظام الغذائي بمفرده — فقد شهدت كل من النشاط البدني ووزن الجسم والتدخين وضغط الدم والبيئة الاجتماعية تغيرات متوازية — لذا يُفضل تفسيره على أنه دليل قوي يدعم وجود مسار يربط بين النظام الغذائي والبروتينات الدهنية، بدلاً من اعتباره دليلاً على سبب غذائي بحت؛ ويستند الاستنتاج المتعلق بالنظام الغذائي تحديدًا إلى توافقه مع الأدلة على المستوى الفردي والأدلة الجينية الواردة أدناه.¹⁰⁵,¹⁰⁶ ونظرًا لأن المجموعات المهاجرة تشترك في أصل عرقي متشابه بشكل عام، فإنه من الصعب عزو هذا التدرج إلى الاختلافات الجينية، وهو ما يدعم وجود سبب بيئي يعمل جزئيًا من خلال الدهون في مصل الدم. فهو لا يعزل النظام الغذائي تجريبيًّا عن العوامل الأخرى التي تغيرت مع الهجرة. ومع ذلك، فإن هذه التجربة تُعد واحدة من أقوى التجارب الطبيعية المتاحة في مجال تغذية الإنسان علم الوبائيات.

3.2 تلاقي التدرجات عبر الثقافات والتدرجات بين المجموعات

قامت «دراسة الدول السبع» بقياس مستويات الكوليسترول في مصل الدم والنظام الغذائي في 16 مجموعة من المشاركين، وتابعت معدلات الوفيات الناجمة عن مرض القلب التاجي على مدى عقود. اختلفت معدلات الوفيات المطلقة الناجمة عن أمراض القلب التاجية ما بين ضعفين إلى ثمانية أضعاف تقريبًا عبر المجموعات، حيث سجلت أدنى مستوياتها في المجموعتين المتوسطية واليابانية، وأعلى مستوياتها في شمال أوروبا والولايات المتحدة، بما يتوافق مع متوسط استهلاك الدهون المشبعة ومستويات الكوليسترول في الدم؛ وفي عمر 25 عامًا، كانت العلاقة على مستوى المجموعات بين متوسط الكوليسترول ومعدل الوفيات الناجمة عن أمراض القلب التاجية قوية.¹⁰⁷,¹⁰⁸ مشروع الصين – كورنيل – أكسفورد, ، وقد وثّق مسح بيئي شمل 65 مقاطعة ريفية صينية — نُشر في شكل دراسة متخصصة — انخفاض معدل الوفيات الناجمة عن أمراض القلب التاجية في المقاطعات التي يتسم سكانها بانخفاض استهلاك الأغذية الحيوانية وانخفاض مستويات الكوليسترول في البلازما؛¹⁰⁹ وباعتبارها مقارنة على مستوى المقاطعات، فإنها تمثل أضعف تصميم في حجة التقارب هذه، ولا يُستشهد بها إلا كجزء واحد منها. في «دراسة الصحة الأدفنتستية 2»، المجموعات التي يغلب فيها النظام الغذائي النباتي، ولا سيما النباتيون الذين يتناولون الأسماك, ، سجلت من بين أدنى التقديرات المعدلة لمعدلات الوفيات من جميع الأسباب والوفيات القلبية الوعائية ضمن مجموعة سكانية واحدة محددة جيدًا.²⁶

تُعد المقارنات البيئية ومقارنات المجموعات، في حد ذاتها، دليلاً سببيًّا محدودًا: ربط مربك, ، فإن أخطاء القياس والمغالطة البيئية تنطبق جميعها، كما أن الارتباطات الساذجة بين الكوليسترول وأمراض القلب التاجية عبر المجموعات السكانية تضعف عند نمذجة التغير بمرور الوقت والمخاطر المتنافسة.¹⁰⁷ ولا يستند الوزن السببي هنا إلى أي ارتباط منفرد. بل يعتمد على التقارب: حيث يتحكم تصميم دراسة المهاجرين في العوامل الوراثية؛ وتسير الارتباطات على المستوى الفردي داخل المجموعات في نفس اتجاه التدرجات بين المجموعات؛ وتثبت الأدلة الوراثية البشرية (التوزيع العشوائي المندلي) بشكل مستقل أن التعرض المنخفض طوال الحياة للبروتينات الدهنية المحتوية على ApoB يؤدي إلى انخفاض خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي (§7.1). ويعزز التوافق بين الأساليب ذات مصادر التحيز المختلفة الاستدلال السببي، على الرغم من أنه لا يقضي تمامًا على التشويش المتبقي; ؛ ولذلك فإن الحجة الشاملة التي تدعم دور النظام الغذائي في ذلك أقوى من أي دليل بمفرده.

3.3 ما تثبته الحجة السببية وما لا تثبته

وإذا ما أُخذت هذه الأدلة مجتمعة، فإنها تدعم وجود علاقة سببية بين النظام الغذائي والإصابة بالمرض، وإمكانية الوقاية منه بشكل كبير: فقد سجلت المجموعات السكانية التي تتميز بأنماط غذائية أقل تسببًا لتصلب الشرايين — وبالتالي تعرضًا أقل لبروتين ApoB على مدار الحياة — معدلات منخفضة جدًّا من أمراض الشريان التاجي السريرية. وهذا يدعم الوقاية من خلال تعديل النظام الغذائي والتعرضات القلبية الأيضية المرتبطة به على مدى الحياة. أما السؤال المنفصل حول مدى إمكانية عكس مسار آفة موجودة بالفعل لدى شخص بالغ في منتصف العمر عن طريق النظام الغذائي — وهو مسألة مختلفة، يتم تناولها في الفقرة 5 — فهذا الأمر لا يتناوله هذا البحث بشكل مباشر. من الضروري الفصل بين هذين السؤالين: فالأدلة التي تشير إلى أن النظام الغذائي يساهم في الوقاية من الإصابة بالأمراض على مدى الحياة تختلف عن الأدلة التي تشير إلى أنه يعكس مسار لويحات عمرها عقود، وقد كان الخلط بينهما خطأً متكررًا في كل من الدعوة والنقد.

4. السلم أ — أدلة على حدوث تغيير إيجابي في تصوير تصلب الشرايين

يصنف هذا المقياس الأنماط الغذائية وفقًا لجودة الأدلة التي تثبت أنها تُحدث تغييرًا إيجابيًا في نتائج التصوير الشرياني المعتمدة. وهناك تحذير يرافق هذا التصنيف: فالطرق التصويرية لا تقيس جميعها نفس الشيء. فالتصوير الكمي للأوعية التاجية (QCA) يقيس تجويف الوعاء الدموي، وليس اللويحات مباشرةً، لذا فإن التغير في تضيق التجويف قد ينجم عن إعادة تشكيل الأوعية،, النغمة الحركية الوعائية, ، أو تباين القياسات، فضلاً عن التغيرات في اللويحات؛ حيث يقيس كل من التصوير بالموجات فوق الصوتية داخل الأوعية (IVUS) والتصوير المقطعي المحوسب للأوعية التاجية (CCTA) حجم اللويحات التصلبية وتكوينها؛ ويُعد سمك البطانة-الوسطى للشريان السباتي (IMT) مؤشراً بديلاً مميزاً. ولمنع القراء من المساواة بين هذه النتائج، نقوم بتنظيم الأدلة حسب طريقة القياس: تضيق الشريان التاجي (QCA)، وحجم اللويحات التاجية (IVUS)، وتركيب اللويحات التاجية (CCTA)، وسماكة البطانة-الوسطى للشريان السباتي واللويحات، والمعيار الدوائي.

4.1 ما الذي تقيسه كل طريقة من طرق التصوير — ولماذا يُعد ذلك مهمًا بالنسبة للجوف

يعتمد «السلم أ» على عدة طرق تصويرية يتم الخلط بينها عادةً، رغم أنها تقيس أمورًا مختلفة جوهريًّا؛ ويُعد التمييز بينها أمرًا ضروريًّا لتفسير كل ادعاء يتعلق بالانحسار، ولا سيما أي تصريح يتعلق باللومن.

• تصوير الأوعية التاجية / التصوير الكمي للأوعية التاجية (QCA). صورة ظلية ثنائية الأبعاد لل تجويف المليء بالتباين فقط؛ ولا تُظهر جدار الوعاء الدموي أو اللويحة. وتُظهر القطر الأدنى لللومن (MLD) و«النسبة المئوية لتضيق القطر» (%DS)، ونظرًا لأنها تُصوِّر التجويف الداخلي بدلاً من جدار الوعاء الدموي، فإنها قد تقلل بشكل كبير من تقدير حجم اللويحات الجدارية، كما أنها لا تكتشف عادة إعادة تشكيل خارجية.
• الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية (IVUS). مقطع عرضي لجدار الوعاء الدموي بالكامل يتم الحصول عليه باستخدام القسطرة؛ حيث يقوم بتحديد حجم اللويحات (النسبة المئوية لحجم اللويحات وحجمها الإجمالي، PAV/TAV) والغشاء المرن الخارجي، وبالتالي يقيس عملية إعادة التشكيل بشكل مباشر. يوفر التصوير بالموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية (IVUS) الخاص بعلم الأنسجة الافتراضي توصيفًا للأنسجة استنادًا إلى خوارزميات (الأنسجة الليفية، النواة النخرية، الكالسيوم) بدلاً من الفحص النسيجي المباشر.
• التصوير المقطعي التوافقي البصري (أكتوبر). دقة شبه نسيجية (~10 ميكرومتر)؛ طريقة تصوير داخل الشريان التاجي عالية الدقة تُستخدم لتقييم سماكة الغطاء الليفي والخصائص المجهرية المرتبطة بالتمزق. مكثفة خافض للدهون يزيد من سماكة الغطاء في التصوير المقطعي البصري التوافقي التسلسلي (OCT).¹²⁶
• التحليل الطيفي بالأشعة تحت الحمراء القريبة (NIRS). يقيس حجم الحمولة الدهنية (مؤشر الحمولة الدهنية، LCBI)، وعادةً ما يتم ذلك بالاقتران مع التصوير بالموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية (IVUS) باستخدام قسطرة هجينة.
• التصوير المقطعي المحوسب للأوعية التاجية (CCTA). غير جراحي؛ يُظهر صورًا لكل من تجويف الشريان وجداره ويحدد تركيبته، بما في ذلك اللويحات منخفضة التوهين (الغنية بالدهون)، والتي يمكن أن تتراجع مع العلاج المكثف بغض النظر عن مستوى الكالسيوم.¹²⁵ أما مؤشر تكلس الشرايين التاجية (CAC/Agatston) ذو الصلة، فيقوم بتحديد كمية المكون المتكلس فقط. يجب مراعاة حقيقتين مترابطتين بشأن الكالسيوم: على مستوى الآفة الفردية، فإن الكثافة تکلس ويرتبط ذلك بمستوى أعلى من الاستقرار، في حين أن ارتفاع إجمالي حمل الكلس الشرياني (CAC) على مستوى المريض لا يزال أحد أقوى العوامل التنبؤية لحدوث الأحداث، ويُستخدم على هذا النحو في المبادئ التوجيهية الحالية.¹³³ ولذلك، فإن الكلس الشرياني (CAC) هو مقياس للمرض المتراكم، وليس مقياسًا لسلامة اللويحات.
• التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). طريقة بحثية لدراسة تكوين الشرايين السباتية والتاجية والالتهاب فيها.

والنتيجة العملية، التي تم تناولها في الفقرة 8.2، هي أن الطرق القائمة على قياس تجويف الأوعية (التصوير الوعائي والتحليل الكمي للكالسيوم في الشرايين [QCA]) وقياسات الكالسيوم وحدها (CAC) لا توفر قراءات كافية لتقييم تكوين اللويحات وتراجعها: فقد يختبئ حجم كبير من اللويحات خلف تجويف شبه طبيعي من خلال إعادة التشكيل الخارجي (الإيجابي)، كما أن اللويحة التي تشفى وتفقد دهونها قد تظهر تجويفًا لم يتغير أو حتى أصغر من خلال إعادة التشكيل العكسي (الضيق). أما الأساليب القائمة على الجدار والتركيب (IVUS، OCT، NIRS، CCTA) فتتبع التغيرات ذات الصلة بالحدث — نضوب الدهون واستقرار الغطاء الليفي — التي لا تظهر في صورة التجويف. ولهذا السبب، نلتزم طوال “السلم أ” بربط طريقة التصوير بكل نتيجة بدلاً من الحديث عن «التصوير» بشكل عام: فمن الصعب تفسير أي ادعاء بحدوث تراجع في حالة الشريان التاجي دون تحديد طريقة التصوير ونقطة النهاية التي تم قياسها.

4.2 تضيق الشريان التاجي — التصوير الوعائي التاجي الكمي (QCA)

أقوى مؤشر انحدار تاريخي: تجربة «لايف ستايل هارت» (أورنيش)

في الدراسات التي تم تحديدها لهذه المراجعة، فإن تجربة نمط حياة القلب لا تزال هذه الدراسة هي التجربة العشوائية الوحيدة المتعلقة بنمط الحياة التي أثبتت تراجع تضيق الشرايين التاجية باستخدام التصوير التاجي الكمي (QCA) الغازي. تم توزيع 48 مريضًا يعانون من مرض الشريان التاجي (CAD) بدرجة متوسطة إلى شديدة عشوائيًا على برنامج مكثف متعدد المكونات يركز على نظام غذائي يحتوي على نسبة دهون تبلغ حوالي 10% نظام غذائي نباتي (التي سمحت بتناول بياض البيض وفرضت قيودًا على منتجات الألبان الخالية من الدسم)، إلى جانب تمرين هوائي, ، وإدارة التوتر، والإقلاع عن التدخين، والدعم النفسي والاجتماعي الجماعي، أو الرعاية المعتادة.⁷ بعد مرور عام واحد، انخفض متوسط نسبة تضيق الشريان (بالنسبة المئوية من القطر) في المجموعة التجريبية من 40.0% إلى 37.8%، بينما ارتفع في المجموعة الضابطة من 42.7% إلى 46.1%؛ وكان الفارق أكبر بين الآفات الأكثر شدة، وأظهرت معظم الآفات المعالجة تحسناً في قياس التضيق. وأفادت التجربة عن تحسن في تضيق الشرايين التاجية المقاس بالأشعة الوعائية، وليس عن قياس كمي مباشر لـ حجم اللويحة. بعد مرور خمس سنوات، استمر التراجع في المجموعة التجريبية، في حين ساءت حالة المجموعة الضابطة بشكل أكبر، وشهدت المجموعة الضابطة تكرارًا أكبر بكثير أحداث قلبية مقارنةً بمجموعة التدخل خلال فترة المتابعة، وفقًا لما ورد في التجربة الأصلية.⁸

التفسير. هذه نتيجة ذات أهمية تاريخية، لكن هذا التدخل يتألف بشكل لا يمكن اختزاله من عناصر متعددة: فلا يمكن فصل النظام الغذائي عن ممارسة الرياضة، والحد من التوتر، والإقلاع عن التدخين. ويمكن وصفه على أنه برنامج مكثف متعدد المكونات لنمط الحياة يركز على نظام غذائي نباتي منخفض الدهون للغاية أو يغلب عليه العناصر النباتية، ولا ينبغي تفسيره على أنه دليل مباشر لصالح نظام غذائي نباتي خالص وخالٍ من الزيوت وقائم على الأطعمة الكاملة. مع وجود 48 مريضًا، وتصميم غير معمى، ونقطة نهاية بديلة (QCA)، فإن اليقين بأن النظام الغذائي هو الذي أدى تحديدًا إلى التحسن في تصوير الأوعية الدموية منخفض جدًّا، على الرغم من أن الاختلاف بين المجموعتين ملحوظ من الناحية العددية.

سلسلة «إيسلستين» حول النظام الغذائي النباتي القائم على الأطعمة الكاملة

غالبًا ما يُستشهد بأبحاث إيسلستين على أنها تعكس “تراجع” اللويحات، لكن التقرير الصادر عام 2014 هو عبارة عن سلسلة حالات غير خاضعة للرقابة شملت 198 مريضًا توجهوا من تلقاء أنفسهم، وقد نُصحوا باتباع نظام غذائي نباتي كامل خالٍ من الزيوت كعلاج مساعد للرعاية المعتادة (بما في ذلك ستاتين). من بين 177 مريضًا (89%) التزموا بالعلاج على مدى متوسط 3.7 سنوات، تم الإبلاغ عن حالة تكرار واحدة (0.6%)، مقابل حدوث آثار جانبية لدى 13 من أصل 21 مريضًا (62%) لم يلتزموا بالعلاج. لا يمكن تفسير المجموعتين الملتزمة وغير الملتزمة على أنهما مجموعتا العلاج والمراقبة، ولا ينبغي اعتبار التباين بين 0.6% و62% تقديرًا لفعالية النظام الغذائي: فالالتزام نفسه يتأثر بالمرض، ومستوى الوعي الصحي، والتشخيص، والظروف الاجتماعية والاقتصادية، والالتزام بالأدوية، والقدرة على الاستمرار في المتابعة، وقد تشمل النتائج النهائية التي تم حسابها عمليات إعادة التوعية مدفوعة بعملية اتخاذ القرارات السريرية والمراقبة، وليس بالأحداث العفوية وحدها.⁹ هذه بيانات نتائج، وليست بيانات تصوير منهجية، ولا يمكن لمقارنة بين المرضى الملتزمين وغير الملتزمين تقدير تأثير العلاج: فهي مشوبة بـ«الانتقاء الذاتي الشديد» و«تحيز الملتزمين». لا تقدم هذه السلسلة أي نقطة نهاية تصويرية منهجية؛ وأي استنتاج منها بشأن تراجع اللويحات يكون بدرجة تأكيد منخفضة جدًا.

4.3 حجم اللويحات التاجية — الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية (IVUS)

لم نحدد أي تجربة غذائية تستخدم الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية المتسلسلة لإثبات تراجع اللويحات التاجية. وتستند الأدلة المستمدة من التصوير الداخلي للأوعية الدموية (IVUS) إلى العوامل الدوائية، وتُناقش باعتبارها المعيار المرجعي في الفقرة 4.6. وتُعد هذه الفجوة في حد ذاتها معلومة مفيدة: فوفقًا لبحث هذه المراجعة، لم تُستخدم الطريقة التي تُقيس بدقة أكبر حجم التصلب الشرياني التاجي في أي تجربة غذائية تتمتع بقوة إحصائية كافية.

4.4 تكوين اللويحات التاجية — تصوير الأوعية التاجية بالأشعة المقطعية (CCTA)

الدراسة التصويرية العشوائية الأكثر دقة في الوقت الحاضر: DISCO-CT

من بين الدراسات الحديثة التي تركز على نمط الحياة والتصوير الطبي التي تم تحديدها في هذه المراجعة، تُعدّ دراسة DISCO-CT هي الأكثر صرامة من الناحية المنهجية والتي تتضمن تدخلاً غذائياً وفقاً لنظام DASH. تم توزيع 92 مريضاً يعانون من مرض الشريان التاجي غير الانسدادي عشوائياً على مجموعة نظام داش الغذائي بالإضافة إلى زيادة النشاط البدني بالإضافة إلى العلاج الطبي الأمثل (OMT), ، أو العلاج اليدوي (OMT) وحده، مع إعادة إجراء التصوير المقطعي المحوسب بالأشعة المقطعية (CCTA) بعد حوالي 16 شهرًا.¹³ انخفض حجم اللويحات غير المتكلسة في كلا المجموعتين، وكان الانخفاض أكبر بشكل ملحوظ في المجموعة التي خضعت للتدخل (−51.3 ± 79.5 مم³ مقابل −21.3 ± 57.7 مم³؛ P بين المجموعتين = 0.045) — حيث يُعدُّ الفرق بين المجموعتين، وليس التغير داخل المجموعة، هو التقدير السببي محل الاهتمام. وكانت النقاط النهائية الحجمية الأخرى للتجربة سلبية، ويجب ذكر ذلك جنبًا إلى جنب مع النتيجة الإيجابية: حجم العصيدة النخامية المئوي ارتفع بشكل ملحوظ في المجموعة الضابطة (+1.1 ± 3.4%؛ P=0.033) ولم يتغير بشكل ملحوظ في المجموعة الخاضعة للتدخل (+1.0 ± 4.2%؛ P=0.127)، لكن المقارنة بين المجموعتين فيما يتعلق بنسبة حجم اللويحات لم تكن ذات دلالة إحصائية (P=0.851)، ولم يختلف الحجم الإجمالي للويحات بين المجموعتين. واستمر الفرق في اللويحات غير المتكلسة بعد تعديل النتائج وفقًا لكتلة الجسم، والكوليسترول، و نقاط الكالسيوم.¹³

التفسير. لا يمكن للتعديل الإحصائي إثبات العلاقة السببية، كما أن التدخل المركب (النظام الغذائي بالإضافة إلى التمارين الرياضية)، وبيئة الدراسة أحادية المركز، وحجم العينة المتواضع، كلها عوامل تمنع إسناد النتائج إلى النظام الغذائي على وجه التحديد؛ فاللويحات غير المتكلسة هي في حد ذاتها فئة من الأنسجة غير المتجانسة وليست نمطًا ظاهريًّا واحدًا عالي الخطورة. ومع ذلك، فإن هذه دراسة عشوائية باستخدام التصوير المقطعي المحوسب للأوعية التاجية (CCTA) تشير إلى نمط غذائي يغلب عليه النباتي ويراعي الحد من الصوديوم. درجة اليقين: منخفضة — وهي أعلى درجة في الجانب الغذائي من هذا الترتيب، ولهذا السبب تُعرض دراسة DISCO-CT باعتبارها الدراسة التصويرية الأكثر صرامةً التي تم تحديدها هنا، على الرغم من أن تجربة أورنيش (Ornish) تحمل الدلالة التاريخية الأكبر.

4.5 الأنظمة الغذائية الكيتونية والارتفاع الملحوظ في مستويات بروتين ApoB

غير خاضع للرقابة تجربة سريرية وقد أظهرت الدراسة تراجعًا في لويحات الشرايين التاجية بفضل اتباع نظام غذائي كيتوجيني. وقد تركز الاهتمام على الأشخاص النحيفين الذين يتمتعون بصحة استقلابية جيدة والذين يرتفع لديهم مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) بشكل ملحوظ (غالبًا ما يكون ≥190 مجم/ديسيلتر) عند كربوهيدرات التقييد — “الأشخاص ذوو الاستجابة المفرطة في زيادة الكتلة العضلية”. الـ كيتو-سيتا أفادت دراسة عن نتائج تصوير الأوعية التاجية بالأشعة المقطعية (CT) بعد عام واحد لدى هؤلاء الأفراد؛ وركزت الورقة البحثية المنشورة على النسبة المئوية لحجم اللويحات التصلبية، ثم تناول المؤلفون لاحقًا نقطة النهاية المسجلة مسبقًا والمتعلقة باللويحات غير المتكلسة، حيث أبلغوا عن زيادة مصحوبة بتباين ملحوظ.¹⁴,¹⁵ وقد تم سحب تلك المقالة في عام 2026 بناءً على طلب المؤلفين والمحررين، بعد ظهور مخاوف بشأن المنهجية التي أثرت على موثوقية البيانات، والتي اتفق المؤلفون والمحررون على أنها كانت كبيرة جدًّا بحيث لا يمكن تصحيحها بواسطة تصويب.¹³¹ وبالتالي، فإن النتائج المذكورة مستمدة من تقرير تم سحبه لاحقًا، ولا تُعد أدلة موثوقة. ولم يتم استنساخ أو استخدام أي تقدير رقمي للوحة الترسبات من ذلك التقرير في أي جزء من هذه المراجعة، كما لم تُستخدم الدراسة لترتيب الأنظمة الغذائية الكيتونية أو لدعم فكرة تطور الحالة أو فوائدها. والأهم من سجل النشر هو تصميم الدراسة: فقد كانت الدراسة عبارة عن مجموعة غير خاضعة للرقابة ومختارة ذاتيًا، لذا فهي لا تثبت الآثار المستقلة للنظام الغذائي، أو تركيز البروتين ApoB، أو مدة التعرض، أو اختيار المشاركين، كما أن مقارناتها مع مجموعات أخرى كانت وصفية. لذلك، ينبغي اعتبار هذه التقارير بمثابة مصدر لتوليد الفرضيات وليس كدليل على أن الأنظمة الغذائية الكيتونية تسبب أو تمنع تطور اللويحات التاجية. ولا يتأثر الجانب المهم سريريًا: ففي المرضى الذين يعانون من مرض تاجي مؤكد، لا يتوافق الارتفاع الملحوظ والمستمر في البروتينات الدهنية المحتوية على ApoB مع المبادئ الحالية لإدارة الدهون القائمة على الأدلة.

4.6 المعيار الدوائي لتراجع اللويحات التاجية

لم تسفر أي تجربة غذائية عن تراجع في لويحات الشرايين التاجية يضاهي من حيث الحجم والشدة العلاج عالي الكثافة لخفض مستويات الدهون. في غلاغوف (تجربة عشوائية، خاضعة للرقابة بالغفل، ومعمّاة؛ n=968)، مع إضافة مثبط بروكاتين كونسيرتيز سابتايليسين/كيكسين من النوع 9 إيفولوكوماب أدى استخدام الستاتين إلى انخفاض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) المرجح زمنياً إلى 36.6 مجم/ديسيلتر (مقابل 93.0 مجم/ديسيلتر) وتغيير النسبة المئوية لحجم اللويحات (PAV) بمقدار −0.95% مقابل +0.05% عند استخدام الستاتين وحده (فارق بين المجموعتين يبلغ حوالي −1.0 نقطة مئوية، P<0.001، كما ورد في جدول النتائج الأولية للتجربة)، مع تراجع اللويحات لدى 64.3% مقابل 47.3% من المرضى.⁴ زحل (دراسة عشوائية، بمقارنة مع علاج فعال؛ العدد ≈1,039) أظهرت تراجعًا في مؤشر PAV بمقدار −1.22% عند تناول جرعة عالية من روزوفراتاستين,،⁵ كويكب (دراسة مفتوحة، أحادية الذراع) أظهرت تراجعًا في PAV بمقدار −0.98% مع انخفاض متوسط في TAV يبلغ حوالي 6.8%،⁶ وأظهرت دراسة REVERSAL ستاتين عالي الفعالية يوقف هذا العلاج تقدم المرض مقارنةً بالعلاج المعتدل.⁶⁹ وبشكل عام، تقدم هذه الدراسات متعددة المراكز التي استخدمت التصوير بالموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدموية (IVUS) — والتي تراوحت تصاميمها بين التجارب العشوائية ذات المقارنة النشطة أو الخاضعة للرقابة بالغفل إلى دراسة مفتوحة أحادية الذراع — أدلة متسقة على أن الخفض المكثف لمستويات الكوليسترول الضار (LDL) يمكن أن يوقف تطور المرض ويؤدي إلى انخفاضات متواضعة في متوسط حجم التصلب الشرياني التاجي، على الرغم من أن جزءًا من التغيرات التي تظهر في الصور يعكس استقرار اللويحة والتكلس بدلاً من فقدان الحجم وحده.⁷⁰ الادعاءات المتعلقة باللويحات التركيب, ، على عكس الحجم، تستند إلى التجارب الخاصة بالتركيب المذكورة في الفقرة 6.2، وليس إلى دراسات التصوير الموجي الداخلي (IVUS) الحجمية هذه.¹²⁵,¹²⁶ وتبلغ درجة اليقين بشأن التراجع المتواضع للصلبان الشريانية التاجية مستوىً متوسطًا إلى مرتفع؛ والأدلة التي تشير إلى أن العلاج المكثف لخفض الدهون يبطئ من تقدم المرض ويؤدي إلى تراجع متواضع هي أدلة أقوى بكثير وأكثر قابلية للتكرار مقارنةً بالأدلة الغذائية المقابلة. ويوفر هذا أقوى معيار مقارن لتراجع اللويحات التاجية؛ أما الأدلة المتعلقة بالتراجع الناتج عن النظام الغذائي التي تمت مراجعتها هنا فلا تصل إلى نفس المستوى من الدقة أو قابلية التكرار.

4.7 النتائج المتعلقة بالشريان السباتي (نتائج بديلة؛ تُفصل عن النتائج المتعلقة بالشريان التاجي)

في كورديوبريف في الدراسة الفرعية الخاصة بالشريان السباتي، أدى اتباع نظام الغذاء المتوسطي إلى انخفاض سماكة الطبقة الداخلية الوسطى (IMT) للشريان السباتي المشترك بعد خمس سنوات (−0.027 مم؛ P<0.001) وسبع سنوات (−0.031 مم؛ P<0.001)، كما أدى إلى انخفاض الارتفاع الأقصى للوحة التصلب في الشريان السباتي، في حين لم يُحدث اتباع نظام غذائي قليل الدهون أي تغيير.¹⁶ أ PREDIMED أظهرت دراسة فرعية حدوث تغير إيجابي في سماكة الطبقة الداخلية الوسطى للشريان السباتي الداخلي (IMT) بفضل اتباع نظام غذائي متوسطي غني بالمكسرات.¹⁷ وتمثل هذه النتائج تغيرات إيجابية في سماكة الطبقة الوسطى للشريان السباتي وقياسات محددة لللويحات، وليس تراجعًا مؤكدًا للويحات الشريان التاجي: فقد تعكس سماكة الطبقة الوسطى للشريان السباتي أيضًا تضخمًا في الطبقة الوسطى بدلاً من وجود لويحات تصلب الشرايين البؤرية — وهو التفسير المفضل بشكل متزايد — كما أن قاع الشريان السباتي يُعد في جميع الأحوال مؤشرًا بديلاً عن مرض الشريان التاجي، وليس قياسًا له.

الجدول 2. السلم أ — الأدلة على حدوث تغيير إيجابي في تصوير تصلب الشرايين، مرتبة حسب طريقة التصوير. بالنسبة للتدخلات المتعلقة بنمط الحياة متعددة المكونات، يتم تصنيف درجة اليقين بشكل منفصل لكل من البرنامج المجمَّع الكامل (“مجمَّع”) وللتأثير المستقل للنظام الغذائي (“النظام الغذائي وحده”). تم استبعاد سلسلة Esselstyn عمدًا من هذا الجدول: فهي تورد أحداثًا سريرية، وليس تصويرًا منهجيًّا، وتُناقش كدليل مساعد في الفقرتين 4.2 و8.4.

تدخل	نقطة النهاية / طريقة التشخيص	النتيجة الرئيسية	مجمعة	النظام الغذائي وحده
المعيار المرجعي: الستاتين عالي الفعالية ± مثبط PCSK9	البالون التوسيعي التاجي (PAV) / الصمام التاجي (TAV) (التصوير الداخلي المتسلسل بالأشعة فوق الصوتية)	انخفاض متواضع في متوسط معدل PAV؛ تراجع في غالبية المشاركين الذين تلقوا العلاج (دراسة GLAGOV: مقارنة مع الدواء الوهمي؛ دراسة SATURN: مقارنة مع دواء فعال؛ دراسة ASTEROID: ذراع واحد)	متوسط–مرتفع	غير متوفر (عقار)
نمط حياة مكثف متعدد المكونات، أو نظام غذائي نباتي منخفض جدًّا في الدهون أو يغلب عليه الغذاء النباتي (أورنيش)	تضيق الشريان التاجي % (تصوير الأوعية التاجية التداخلي — التجويف، وليس اللويحة)	تحسن التضيق الملحوظ في التصوير الوعائي مقارنةً بتطور الحالة في المجموعة الضابطة؛ التجربة العشوائية الوحيدة التي تركز على نمط الحياة في مجال تقييم الأوعية التاجية (QCA)	منخفض	منخفض جدًا
DASH + التمارين الرياضية + العلاج اليدوي (DISCO-CT) — أكثر التجارب العشوائية المضبوطة (RCT) دقةً في مجال التصوير الطبي في الوقت الحاضر	اللويحات التاجية غير المتكلسة (CCTA)	حجم اللويحات غير المتكلسة يدعم ضرورة التدخل (الاختلاف بين المجموعات، P=0.045)؛ المقارنات بين المجموعات بشأن النسبة المئوية وحجم اللويحات الكلي لم تُظهر أي اختلاف؛ دراسة أجريت في مركز واحد؛ العدد = 92	منخفض	منخفض جدًا
النظام الغذائي الكيتوني لدى المرضى ذوي الاستجابة المفرطة (KETO-CTA)	اللويحات التاجية غير المتكلسة (CCTA)	مجموعة غير خاضعة للرقابة؛ تم سحب المقالة؛ لا توجد تقديرات موثوقة للوحة التصلب؛ لا توجد أدلة تؤيد أو تنفي حدوث تطور المرض	غير متوفر	غير متوفر
بديل الشريان السباتي: النظام الغذائي المتوسطي (CORDIOPREV، PREDIMED)	سمك الطبقة الداخلية الوسطى للشريان السباتي / ارتفاع اللويحة	IMT من −0.027 إلى −0.031 مم؛ الشريان السباتي ≠ الشريان التاجي	منخفض–متوسط	منخفض–متوسط

5. السلم ب — الأدلة الداعمة لتقليل الأحداث القلبية الخطيرة

يصنف هذا المقياس الأنماط الغذائية حسب قوة الأدلة التي تشير إلى أنها تقلل من خطر الإصابة بالنوبة القلبية والسكتة الدماغية والوفيات القلبية الوعائية والوفيات من جميع الأسباب. ويستند الترتيب هنا بشكل أساسي إلى التجارب العشوائية الكبيرة والدراسات الأترابية المستقبلية طويلة الأمد. ونقوم، حيثما أمكن، بالإبلاغ عن أعداد الحالات، والتأثيرات المطلقة والنسبية، ومدة المتابعة، لأن الخطر النسبي غالبًا ما يتم المبالغة في تقدير التخفيضات عند إغفال الآثار المطلقة.

5.1 الأنماط الغذائية على الطراز المتوسطي — أقوى الأدلة العشوائية بين الأنماط الغذائية المذكورة

نمط البحر الأبيض المتوسط — الغني بزيت الزيتون البكر الممتاز زيت زيتون, ، والخضروات، والبقوليات، والمكسرات، والأسماك، والحبوب الكاملة — تتوفر بشأنها مجموعة متماسكة من الأدلة المستمدة من التجارب السريرية ودراسات الأتراب والأدلة الآلية التي تربطها بانخفاض مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية من خلال تأثيراتها على الدهون، وضغط الدم، ووظيفة البطانة، والالتهاب.⁷⁸,⁹³ وتُعدُّ دراسة «CORDIOPREV» إحدى أهم التجارب الحديثة المتعلقة بالنظام الغذائي في مجال الوقاية الثانوية. تم توزيع ألف ومريض مصاب بمرض الشريان التاجي المؤكد عشوائياً على نظام غذائي متوسطي أو نظام غذائي قليل الدهون لمدة سبع سنوات بالإضافة إلى العلاج الطبي القياسي. الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة وقد بلغت معدلات الإصابة الأولية 28.1 مقابل 37.7 لكل 1,000 شخص-سنة (87 مقابل 111 حالة أولية؛ اختبار لوج-رانك، P=0.039). بعد تعديلها وفقًا لمتغيرات متعددة نسب الخطر تراوحت القيم عبر نماذج التجربة من 0.719 (95% CI 0.541–0.957) إلى 0.753 (0.568–0.998)، وهو ما يمثل انخفاضًا نسبيًا يتراوح بين 25 و28%. وكان التقدير أكبر عند الرجال (67 من أصل 414 مقابل 94 من أصل 413؛ نسبة الخطر المعدلة متعددة المتغيرات 0.669، 95% CI 0.489–0.915) مقارنةً بـ 175 امرأة، حيث لم يُلاحظ أي اختلاف بين المجموعتين؛ وهذه تقديرات للمجموعات الفرعية، وليست تفاعلًا إحصائيًا مثبتًا حسب الجنس.¹⁰

تُعد دراسة PREDIMED أكبر تجربة سريرية تتناول النظام الغذائي في مجال الوقاية الأولية. من بين 7,447 بالغًا معرضين لخطر كبير تم توزيعهم عشوائيًا على نظام غذائي متوسطي مُكمل بزيت الزيتون البكر الممتاز أو المكسرات مقابل مجموعة مراقبة تتبع نظامًا غذائيًا قليل الدهون، انخفض المركب المكون من النوبة القلبية والسكتة الدماغية والوفاة القلبية الوعائية بنسبة تقارب 28–31% على مدى متوسط مدته 4.8 سنوات. جميع الأرقام الواردة هنا مأخوذة من التحليل الذي أعيد نشره في عام 2018، وليس من التقرير المسحوب لعام 2013: في تحليل «نية العلاج» الذي تم فيه تعديل الخصائص الأساسية ودرجات الميل، كانت نسبة الخطر 0.69 (95٪ CI 0.53–0.91) لمجموعة زيت الزيتون و0.72 (95٪ CI 0.54–0.95) لمجموعة المكسرات. وكان الفارق المطلق ضئيلاً، كما هو متوقع في الوقاية الأولية: 96 حالة أولية (3.8%) في مجموعة زيت الزيتون و83 حالة (3.4%) في مجموعة المكسرات مقابل 109 حالات (4.4%) في المجموعة الضابطة.¹¹ كما أظهر تحليل محدد مسبقًا انخفاضًا في حالات الإصابة بمرض السكري، وتتوافق في الاتجاه دراسة فرعية عشوائية لعوامل الخطر وتحليلات تجميعية لأتراب الالتزام.⁷²,⁷³,⁷⁴ وقد استُمدت هذه التحليلات الثانوية من نفس التجربة، وبالتالي فهي تتأثر بعدم انتظام التوزيع العشوائي الموصوف أدناه.

إفصاح ضروري. تم سحب التقرير الأصلي لدراسة PREDIMED لعام 2013⁷¹ في عام 2018 بعد أن كشفت عملية فحص توزيع البيانات الأساسية عن وجود مخالفات في عملية التوزيع العشوائي أثرت على حوالي 21% من المشاركين (حيث تم اعتبار أفراد الأسرة كوحدات؛ وفي أحد المواقع تم التوزيع العشوائي على العيادات بدلاً من الأفراد). أُعيد تحليل التجربة ونُشرت من جديد، ولم تتغير تقديرات التأثير بشكل جوهري.¹¹,¹⁸ تظهر المرجع 71 في هذه المراجعة فقط لتحديد المقالة المسحوبة في ذلك السياق؛ ولم تُستمد أي نتائج عددية في هذه الورقة البحثية منها. تقلل هذه المخالفات من الثقة في التوزيع العشوائي الأصلي، في حين أسفر إعادة التحليل عن تقديرات تأثير مماثلة. الـ دراسة حمية ليون للقلب, ، وقد أشارت تجربة سابقة للوقاية الثانوية — استخدمت فيها حمية على النمط المتوسطي المُغنى بحمض ألفا-لينولينيك — إلى انخفاض كبير في الوفيات القلبية وحالات احتشاء عضلة القلب غير المميتة (14 مقابل 44 حالة؛ ونسب المخاطر المعدلة 0.28–0.53)، وإن كان ذلك مع أعداد صغيرة من الحالات ومنهجية قديمة.¹²

سياق المراجعة المنهجية. صنفت مراجعة كوكرين لعام 2019 للنظم الغذائية على النمط المتوسطي درجة يقين الأدلة المتعلقة بالنقاط النهائية السريرية بأنها منخفضة إلى معتدلة، وخلصت إلى أنه لا يزال هناك قدر كبير من عدم اليقين.¹⁹ وهذا هو التصحيح الأساسي للمبالغة في الادعاءات: فالأدلة المتعلقة بالنمط المتوسطي هي الأفضل المتاحة بين الأنماط الغذائية المذكورة، لكنها لا ترقى إلى مستوى الأدلة الدوائية. وتعكس أولويتها هنا أن التجارب العشوائية التي تهدف إلى قياس النتائج قد أُجريت على النمط المتوسطي، ولم تُجرَ، على نطاق مماثل، على الأنظمة الغذائية النباتية القائمة على الأطعمة الكاملة؛ ولا يُعد غياب مثل هذه التجارب بالنسبة للأنظمة الغذائية النباتية القائمة على الأطعمة الكاملة دليلاً على أنها أقل شأناً من الناحية البيولوجية، بل يعني فقط أنها لم تُختبر بالنسبة لنفس النتيج السريري.

5.2 استبدال الدهون المشبعة بالدهون غير المشبعة

وقدرت «البيان الاستشاري الرئاسي للجمعية الأمريكية للقلب (AHA) لعام 2017 بشأن الدهون الغذائية»، استنادًا إلى تجارب استبدال مجمعة قديمة، انخفاضًا في الأحداث التاجية في حدود 25–30% في حالة الاستبدال المستمر للدهون المشبعة بالزيوت النباتية المتعددة غير المشبعة.²⁰ وينتمي هذا الرقم إلى تلك التجارب القديمة المجمعة؛ أما المراجعات المنهجية اللاحقة، بما في ذلك مراجعة كوكرين، فقد وجدت عمومًا انخفاضًا أكثر تواضعًا في الأحداث القلبية الوعائية المجمعة، ودرجة أكبر من عدم اليقين فيما يتعلق بالوفيات القلبية الوعائية والوفيات الإجمالية.⁷⁵,⁷⁶ التجارب الغذائية الداعمة أقدم وأقل اتساقًا بكثير من التجارب الحديثة التي تركز على النتائج الدوائية. لم ينتج عن استبدال الدهون المشبعة بالكربوهيدرات المكررة أي فائدة؛ بينما أدى الاستبدال بالحبوب الكاملة إلى انخفاض متواضع في المخاطر.²¹ ويُعد هذا الاستبدال أحد الجسور الآلية بين عدة جسور مشتركة بين الأنماط الأكثر دعمًا (§5). كما أن جودة الكربوهيدرات مهمة أيضًا — فالمصادر من الحبوب الكاملة وذات المؤشر الجلايسيمي المنخفض تتصرف بشكل مختلف تمامًا عن النشا المكرر والسكر — كما أن المصدر الغذائي المحدد لدهون معينة يؤثر بشكل إضافي على مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، كما توضح ذلك الدراسات الاستباقية الكبيرة التي تناولت تناول المغذيات الكبيرة.⁷⁷,⁸²,⁸⁸

5.3 الأنماط الغذائية الصحية القائمة على النباتات، وأنماط «بورتفوليو»، والأنماط النباتية (دراسات الأتراب)

تعد جودة الطعام في النظام الغذائي النباتي أمراً مهماً. في تحليلات مجمعة شملت أكثر من 200,000 من العاملين في المجال الصحي في الولايات المتحدة، أظهرت دراسة أن مؤشر النظام الغذائي الصحي القائم على النباتات كان مرتبطًا بانخفاض مرض الشريان التاجي (نسبة الخطر 0.75؛ 95% CI 0.68–0.83)، في حين ارتبط مؤشر النظام الغذائي النباتي غير الصحي (الحبوب المكررة، والمشروبات السكرية، والحلويات) بارتفاع المخاطر (HR 1.32؛ 95% CI 1.20–1.46).²² لا يُعتبر النظام “النباتي” وقائيًا تلقائيًّا. وتماشيًّا مع ذلك، تُظهر كل مجموعة من المجموعات الغذائية المكونة لهذا النظام نفس الاتجاه في استجابة الجرعة التحليلات التلوية: زيادة تناول المكسرات،⁷⁹,⁸⁰ زيادة المدخول الغذائي أليفاف يرتبط تناول الأطعمة،⁸¹,⁸³ وزيادة استهلاك الفواكه والخضروات⁸⁴,⁸⁵ بانخفاض مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، في حين يرتبط زيادة استهلاك اللحوم الحمراء والمصنعة بارتفاع هذه المخاطر.⁸⁶,⁸⁷ نظام «بورتفوليو» الغذائي — الألياف اللزجة، النباتية بروتين, ، والمكسرات، و ستيرولات نباتية — يمكن أن يقلل من مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) وبروتين ApoB،²³,²⁴ كما ارتبط ارتفاع معدل الالتزام بتناول الدواء بانخفاض معدلات الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية في ثلاث مجموعات من المرضى (نسبة الخطر ~0.86).²⁵

في «دراسة الصحة السبتية-2» (n=73,308)، سجل أتباع النظام الغذائي النباتي الذي يشمل الأسماك أدنى تقدير لمعدل الوفيات (نسبة الخطر 0.81؛ 95% CI 0.69–0.94)، في حين سجل أتباع النظام النباتي الصرف (نسبة الخطر 0.85؛ 95% CI 0.73–1.01) والنباتيين الذين يتناولون البيض والألبان (HR 0.91؛ 95% CI 0.82–1.00) عمومًا مخاطر أقل من الناحية العددية، على الرغم من أن الفاصل الزمني للنباتيين الخالصين تجاوز الوحدة بالنسبة للوفيات من جميع الأسباب، وتباينت تحليلات المجموعات الفرعية حسب الجنس، حيث كانت الارتباطات أقوى لدى الرجال.²⁶,²⁷ وفي نفس المجموعة، كانت الارتباط بوفيات أمراض القلب الإقفارية أقوى عند الرجال (الرجال النباتيون، HR 0.71؛ 95% CI 0.51–1.00) مقارنةً بالمجموعة ككل (HR 0.81؛ 95% CI 0.64–1.02)، على الرغم من أن كلا النطاقين يصلان إلى الوحدة أو يتجاوزانها.²⁶ ويتوافق هذا الآلية مع مسار البروتين الدهني ApoB: في دراسة فرعية سريرية شملت 650 مشاركًا أبيضًا غير من أصل إسباني في دراسة AHS-2، أظهرت الأنماط النباتية الثلاثة جميعها نسب انتشار معدلة أقل لـ ارتفاع ضغط الدم, ، مرتفع الكوليسترول الكلي, ، ارتفاع مستوى الكوليسترول من النوع LDL،, السمنة, ، والسمنة البطنية مقارنةً بغير النباتيين، حيث سجل النباتيون المتشددون أدنى متوسط لمؤشر كتلة الجسم و محيط الخصر; ؛ لم تصل جميع التقديرات المتعلقة بالنظام الغذائي النباتي إلى الدرجة الإحصائية ذات الدلالة في تلك الدراسة الفرعية الصغيرة.¹²⁷ وتظل هذه مجرد ارتباطات استقرائية عرضة لانحياز المستخدمين الأصحاء، لكن اتجاهها وخصائص عوامل الخطر المرتبطة بالدهون تتوافق مع مسار ApoB الموصوف في الفقرة 3. تُظهر التحليلات التوليفية العشوائية والرصدية باستمرار أن الأنماط الغذائية النباتية والقائمة على النباتات تخفض مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) والبروتين ApoB، مما يوفر مسارًا دهنيًّا معقولًا لهذه الارتباطات.⁸⁹,⁹⁰,⁹¹,⁹²

ملاحظة مهمة. إبيك-أكسفورد تتبع الدراسة 48,188 شخصًا على مدار 18 عامًا. وكان معدل الإصابة لدى النباتيين أقل بمقدار 22% مرض القلب الإشكيمي (نسبة المخاطر 0.78؛ نطاق الثقة 95% 0.70–0.87) ولكن ارتفاعًا في إجمالي حالات السكتة الدماغية بمقدار 20% (نسبة المخاطر 1.20؛ نطاق الثقة 95% 1.02–1.40)، ويرجع ذلك إلى سكتة دماغية نزفية.²⁸ إن ارتفاع معدل السكتات الدماغية النزفية الملحوظ يستدعي الاهتمام بمدى كفاية العناصر الغذائية وأنواع السكتات الدماغية الفرعية، ولكن باعتباره نتيجة رصدية، فإنه لا يثبت وجود علاقة سببية ولا يبرهن على أن تناول الأسماك يقي من السكتات الدماغية النزفية. وجميع التقديرات المستمدة من الدراسات الأترابية هي تقديرات رصدية، وقد تكون عرضة لتحيز «المستخدم الصحي» وعوامل التباس متبقية.

5.4 نظام داش (DASH) — أقوى الأدلة العشوائية المتعلقة بضغط الدم

أدت تجربة نظام «داش» الغذائية إلى خفض ضغط الدم بنحو 5.5/3.0 ملم زئبق بشكل عام، و11.4/5.5 ملم زئبق لدى المشاركين المصابين بارتفاع ضغط الدم، دون فقدان الوزن;؛²⁹ ويكون تأثير خفض تناول الصوديوم تراكميًّا.³⁰ وتعتبر الأدلة المتعلقة بالأحداث الخطيرة في نظام DASH غير مباشرة إلى حد كبير، حيث تتوسطها ضغط الدم؛ ولهذا السبب يُصنف هذا النظام على أنه نمط من عوامل الخطر مدعوم جيدًا، وليس نمطًا ثبتت فعاليته في الحد من النتائج السلبية الخطيرة؛ وتربط الدراسات الاستطلاعية للأتراب الالتزام بنظام DASH بانخفاض معدل الأحداث القلبية الوعائية.³¹

5.5 الأنماط التي لم تثبت فائدتها، وما لم يثبت بعد

لم تؤدِّ التوصيات العامة المتعلقة بنظام غذائي قليل الدهون إلى خفض معدل حدوث الحوادث: ففي تجربة «مبادرة صحة المرأة» لتعديل النظام الغذائي (n=48,835 امرأة بعد سن اليأس، ~8 سنوات)، لم يؤدِّ التدخل القائم على تعديل النظام الغذائي إلى خفض معدل الإصابة بأمراض القلب التاجية بشكل ملحوظ (HR 0.94؛ 95% CI 0.86–1.02)، أو السكتة الدماغية، أو إجمالي أمراض القلب والأوعية الدموية, ، على الرغم من أن معدل الالتزام والفصل الغذائي الذي تم تحقيقه كانا متواضعين، كما أن الدراسة اختبرت برنامجًا محددًا واحدًا بدلاً من كل أنظمة الحمية منخفضة الدهون.³² والأهم من ذلك، أنه لم يُطلب من المشاركين استبدال الدهون المشبعة بـ دهون غير مشبعة — وهو ما يتوافق مع تركيز توصية جمعية القلب الأمريكية (AHA) على الاستبدال بدلاً من مجرد خفض الدهون. ولم يكشف البحث المنظم الموصوف في الفقرة 2.1 عن أي تجربة عشوائية تتناول نظام التغذية المحدود زمنياً وتستهدف اللويحات التاجية أو النتائج النهائية القلبية الوعائية الخطيرة؛ حيث تقتصر الأدلة العشوائية المتعلقة بهذا النمط على الوزن والمعايير الأيضية.³³ وبناءً على البحث الذي أجراه المؤلفون، لا يمكن في الوقت الحالي التوصية بنمط تناول الطعام في أوقات محددة من أجل تراجع اللويحات أو الحد من الأحداث القلبية — وهو بيان يشير إلى عدم وجود تجارب مؤهلة في هذا البحث، وليس إلى عدم وجود تأثير مثبت.

الجدول 3. السلم ب — الأدلة المتعلقة بالنظام الغذائي في الحد من الأحداث القلبية الخطيرة، مصنفة حسب جودة الأدلة.

النمط	أفضل دليل	التأثير الرئيسي	اليقين
البحر الأبيض المتوسط / البحر الأبيض المتوسط مع الأسماك	التجارب العشوائية المضبوطة (CORDIOPREV، PREDIMED، ليون)	~25–31% تخفيض MACE، الأولي و الوقاية الثانوية	منخفض–متوسط
استبدال الدهون المشبعة بالأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة	التجارب العشوائية المضبوطة المجمعة (توصية جمعية القلب الأمريكية)	~25–30% انخفاض معدل CVD في ظل الاستبدال المستمر؛ تجارب أقدم وأقل اتساقًا	منخفض–متوسط
أطعمة نباتية صحية / مجموعة المنتجات / نباتية	مجموعات كبيرة من المشاركين (ساتيا، جلين، AHS-2)	معدل الخطر (HR) لأمراض القلب التاجية: 0.75؛ معدل الخطر (HR) لأمراض القلب والأوعية الدموية: ~0.86؛ أدنى تقدير لمعدل الوفيات لدى متبعي النظام الغذائي النباتي الذي يشمل الأسماك	منخفض
DASH	تجارب التغذية؛ الدراسات الأترابية	ضغط الدم −5.5/3.0 (−11.4/5.5 لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم)؛ الأحداث غير المباشرة	منخفض–متوسط (BP)
منتجات عامة قليلة الدسم	التجربة العشوائية المضبوطة (WHI)	لم تُسجَّل فوائد ملحوظة فيما يتعلق بأمراض القلب التاجية أو السكتة الدماغية أو الأمراض القلبية الوعائية في دراسة WHI	MOD
نظام التغذية المحدود زمنياً	لم يتم تحديد أي تجارب عشوائية محكومة (RCTs) مؤهلة في مجال اللويحات/MACE	لا توجد أدلة عشوائية على تراجع اللويحات أو انخفاض معدل حدوث الأحداث	غير كافٍ

5.6 المعيار الدوائي للأحداث

وكما هو الحال في ’سلم اللويحات»، يجب تقييم الأدلة المتعلقة بالعوامل الغذائية في ضوء المعيار الدوائي، الذي يتمتع بدرجة عالية من اليقين. تُظهر التحليلات التلوية التي أجراها باحثو تجربة علاج الكوليسترول (أكثر من 170,000 مشارك) أن كل انخفاض بمقدار 1.0 مليمول/لتر (~39 ملغ/ديسيلتر) في الكوليسترول الضار (LDL-C) يقلل من الأحداث الوعائية الكبرى بنحو 21–22%؛ وعبر نطاقات LDL-C وفترات المتابعة الممثلة في التجارب العشوائية، كان الانخفاض النسبي في الأحداث يتوافق عمومًا مع الانخفاض المطلق في LDL-C، دون تحديد عتبة فعالية واضحة ضمن تلك النطاقات المدروسة — وهو اقتراح متميز عن إثبات الفائدة الإضافية المتطابقة أو السلامة عند كل تركيز يمكن تحقيقه.³⁴,³⁵ IMPROVE-IT (n=18,144) أظهرت أن إضافة إزيتيمايب أدى تناول أحد أدوية الستاتين إلى مزيد من الانخفاض في معدل حدوث الأحداث (32.7% مقابل 34.7%؛ HR 0.936؛ P=0.016)، مما يؤكد الفائدة المترتبة على خفض مستويات LDL بأدوية غير الستاتين.³⁶ تجارب النتائج الخاصة بمثبطات PCSK9 فورييه (إيفولوكوماب، n=27,564؛ نسبة الخطر 0.85، نطاق الثقة 95% 0.79–0.92)³⁷ و أوديسي النتائج (أليروكوماب, ، n=18,924؛ معدل الخطورة المركب الأساسي 0.85، نطاق الثقة 95% 0.78–0.93؛ كما لوحظ انخفاض اسمي في معدل الوفيات من جميع الأسباب، معدل الخطورة 0.85، نطاق الثقة 95% 0.73–0.98، ويجب تفسير هذه النتائج بحذر بالنظر إلى طبيعة التجربة الاختبار الهرمي (الخطة)³⁸ توسيع السلسلة السببية لتشمل أدنى مستويات LDL-C التي تم تحقيقها. وبالتالي، توجد أدلة ذات درجة يقين عالية على انخفاض الأحداث القلبية الوعائية بفضل خفض مستويات الدهون، في حين توفر دراسات التصوير الداخلي للأوعية الدموية (IVUS) والتصوير المقطعي المحوسب للأوعية التاجية (CCTA) درجة يقين متوسطة إلى عالية بشأن حدوث تراجع متواضع في لويحات الشرايين التاجية — وهو تمييز لا تزال الأدبيات المتعلقة بالنظام الغذائي عاجزة عن مواكبته في كلا المحورين.

6. التمرين وإعادة تشكيل الأوعية الدموية

لا يُعتبر النشاط البدني مجرد عنصر ثانوي في نمط الحياة فيما يتعلق بأمراض الشريان التاجي. بل هو عامل خطر مهم على صحة القلب والأوعية الدموية، يرتبط في الوقت نفسه بانخفاض كبير في معدل الإصابة بالمرض لدى المجموعات السكانية الأكثر نشاطًا، وبـ... أنماط اللويحات الظاهرية في مجموعات الرياضيين الذين يمارسون رياضات التحمل، مما يعقد كل قراءة تستند إلى قياس التجويف. يتناول هذا القسم التمرين كعامل مؤثر مستقل — إلى جانب النظام الغذائي والعلاج الدوائي — ويقر بصراحة بأن علاقته باللويحات التاجية معقدة: فهو يقلل بشكل طفيف من عبء البروتينات الدهنية المسببة لتصلب الشرايين، ويرتبط في بعض المجموعات بنسبة أكبر من لويحة متكلسة, ، على الرغم من أن النتائج متباينة وأن العلاقة السببية لم تثبت بعد؛ ففي أشكالها الأكثر تطرفاً، ترتبط هذه الحالة بزيادة ترسب الكالسيوم في الشرايين التاجية، وليس بانخفاضه.

6.1 ممارسة الرياضة كعامل مساعد في تنظيم البروتين الدهني ApoB والتمثيل الغذائي

المجموعات السكانية التي سجلت أدنى معدلات تصلب الشرايين التاجية هي أيضًا الأكثر نشاطًا بدنيًّا. ومن بين تسيماني في منطقة الأمازون البوليفية — وهي مجتمع يعيش على الزراعة الكفافية ويجمع بين النشاط البدني المكثف المعتاد ونظام غذائي غير معالج وقليل الدهون المشبعة — لم يُصاب 85% من البالغين الذين تبلغ أعمارهم 40 عامًا أو أكثر بأمراض الشريان التاجي شريان كان مستوى الكالسيوم ومتوسط مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) ضمن النطاق 70–90 ملغ/ديسيلتر — وهو ما وصفه الباحثون بأنه أدنى مستويات مرض الشريان التاجي المسجلة لدى أي مجموعة سكانية حتى الآن؛ وعزا الباحثون ذلك إلى انخفاض مستويات الكوليسترول الضار (LDL) على مدار الحياة، وانخفاض ضغط الدم، وانخفاض جلوكوز, ، حيث يتضافر كل من الوزن الطبيعي للجسم، وعدم التدخين، وممارسة النشاط البدني بكثرة، مع الإشارة صراحةً إلى أن المساهمة النسبية لكل عامل من هذه العوامل لا تزال غير محددة.¹²⁰ ويؤدي التدريب الهوائي بحد ذاته إلى خفض متواضع في مستويات البروتينات الدهنية المحتوية على ApoB وتحسين نسبة ApoB/ApoA-I، مع تأثيرات أكبر وأكثر اتساقًا على الدهون الثلاثية, HDL الأجزاء الفرعية، ضغط الدم،, حساسية الأنسولين, ، والسمنة الحشوية، و اللياقة القلبية التنفسية.¹²¹ يعتبر تأثير التمارين الهوائية في خفض مستويات بروتين ApoB متواضعًا عمومًا مقارنةً بالعلاج الدوائي لخفض الدهون؛ كما أن التمارين الرياضية تحسّن حالة السمنة و الأنسولين الحساسية، التي يمكن أن تؤثر على استقلاب البروتينات الدهنية، وتتوافق مع الأنظمة الغذائية الغنية بالنباتات من حيث التوافر البيولوجي لأكسيد النيتريك.⁴⁸,⁴⁹ وعلى محور ApoB، إذن، فإن ممارسة الرياضة تعد عاملاً مساعداً حقيقياً وليس مجرد عامل ثانوي.

6.2 مفارقة الرياضيين: ارتفاع مستوى الكالسيوم التاجي واختلافات في تكوين اللويحات

وقد أثبتت تجارب التصوير الدوائي بالفعل النمط البيولوجي: فالتخفيض المكثف لمستويات الدهون يؤدي إلى استنفاد الحيز الغني بالدهون وزيادة سماكة غِلاف ليفي مع بقاء تجويف الوعاء الدموي دون تغيير يذكر — تراجع حجم اللويحات التصلبية كنسبة مئوية في دراسة GLAGOV،⁴ وتراجع اللويحات منخفضة التوهين (الغنية بالدهون) في دراسة EVAPORATE،¹²⁵ وسماكة الغشاء الخارجي مع انخفاض نوى دهنية في PACMAN-AMI¹²⁶ — إذن استقرار التركيب إن عدم حدوث زيادة في تجويف الشريان هو السمة المتوقعة لشريان في طور الشفاء يخضع للعلاج الدوائي، وليس حالة شاذة. وتثير مجموعات الرياضيين سؤالاً مرتبطاً بهذا الموضوع، وإن كان قائمًا على الملاحظة، حول تكوين اللويحات.

هنا يجب توضيح الجانب المزدوج بوضوح، لأنه يتعارض مع الادعاء الساذج القائل بأن “ممارسة الرياضة تقلل من تراكم اللويحات”. فالتدريب على التحمل بكميات كبيرة على مدى الحياة لا يرتبط بانخفاض اللويحات التاجية، بل — بشكل متناقض — بارتفاع نسبة الكالسيوم في الشرايين التاجية مقارنةً بمجموعة مراقبة مطابقة أقل نشاطًا. وجد ميرغاني وزملاؤه لويحات شريانية تاجية لدى 44% من الرياضيين الذكور من فئة الكبار مقابل 22% من المجموعة الضابطة،¹²² ووصف أينجيفارين وزملاؤه علاقة على شكل حرف U، حيث ارتبطت أعلى مستويات حجم التمرين على مدى الحياة بأعلى درجات الكالسيوم.¹²³ والسمة الفاصلة الحاسمة هي التركيب: فقد كانت اللويحات لدى الرياضيين متكلسة في الغالب (حوالي ثلاثة أرباعها في مجموعة ميرغاني) بدلاً من أن تكون غنية بالدهون — وهو شكل يرتبط عمومًا باستقرار أكبر على مستوى الآفة، وهو ما أطلق عليه باغيش وليفين اسم ’قلوب من حجر“.¹²⁴ أما الدراسات الأحدث دراسة ماستر@هارت ما يعقد حتى هذه القراءة المطمئنة هو أن الرياضيين الذين مارسوا رياضات التحمل طوال حياتهم أظهروا وجود لويحات أكثر من جميع الأنواع تقريبًا — المتكلسة، وغير المتكلسة، والمختلطة — وليس فقط اللويحات المتكلسة المستقرة؛ لذا ينبغي التعامل مع تفسير “السمة المميزة للاستقرار” بحذر.¹³⁰ وقد صُممت هذه المجموعات لتوصيف النمط الظاهري لللويحات، ولم تُصمم أو تُجهز لتحقيق النتائج السريرية، لذا لا يمكنها تحديد معدل حدوث الأحداث في رياضيو الماسترز; ؛ ولا تزال البيانات المستقبلية المتعلقة بالنتائج في المجموعات السكانية المماثلة محدودة، ولم يتم هنا تقديم أي ادعاء بشأن معدلات حدوث الأحداث. ولذلك، فإن التفسير الصحيح ليس أن التمرين يقلل من حجم اللويحات — فقد يرتفع مستوى الكالسيوم المقاس — بل أن بعض مجموعات الرياضيين تبلغ عن زيادة في النسبة من اللويحات المتكلسة والمقاومة للتمزق إلى جانب عبء مطلق أكبر، في سياق يقلل فيه التدريب الهوائي أيضًا من مستوى بروتين ApoB بشكل متواضع. وتُعتبر دراسة «Master@Heart» — التي كشفت عن وجود المزيد من اللويحات من جميع الأنواع تقريبًا — دليلاً متعارضًا بشكل مباشر، كما أن التصميم القائم على المراقبة لجميع هذه الدراسات الأترابية يعني أنه لا يمكن لأي منها إثبات أن ممارسة الرياضة تسبب في تحول نحو الاستقرار. وهذا ادعاء أضيق نطاقًا وأكثر قابلية للدفاع عنه مقارنةً بـ“التمارين الرياضية تعكس مسار تكوّن اللويحات”، وهو يعتمد كليًّا على التمييز بين الحمل الكلسي وتكوين اللويحات (الفقرة 4.1). لا يمكن لارتفاع مؤشر الكالسيوم لدى رياضي أن يميز بحد ذاته بين التقدم في المرض والتغير في تكوين اللويحات؛ ولذلك ينبغي تفسير مؤشر تكلس الشرايين التاجية (CAC) باعتباره مقياسًا لإجمالي الحمل المتكلس وليس كمقياس مباشر لعدم استقرار اللويحات.

6.3 لماذا تؤدي ممارسة الرياضة إلى تعقيد التجويف — ولماذا يعزز ذلك المنهج المتبع في هذه المراجعة

تؤثر ممارسة الرياضة بشكل مباشر على مسألة «اللومن» التي تعود إليها هذه المراجعة مرارًا وتكرارًا. فالرياضي يرغب بشكل بديهي في لومن أوسع لتسهيل التدفق، وفي الحالة المثالية للتدفق الطبقي الثابت عبر أنبوب صلب، يجعل قانون بوازيل التدفق متناسبًا مع القوة الرابعة لنصف القطر — وهو مثال على مدى حدة تدرج مصطلح نصف القطر، وليس نموذجًا للتدفق التاجي، الذي يخضع أيضًا للامتثال، والنبض، ومقاومة الأوعية الدموية الدقيقة، والتنظيم الذاتي. لكن قطر التجويف يخضع لعملية إعادة التشكيل، وليس لحجم اللويحات وحدها (§8.2): يمكن لإعادة التشكيل «الخارجي» (الإيجابي) وفقًا لنظرية غلاغوف أن يحافظ على التجويف أو حتى يوسعه أثناء تراكم اللويحات,¹¹⁸ ويمكن لإعادة التشكيل «العكسي» (الضيق) أن يقلص التجويف مع شفاء اللويحة. وبالتالي، قد يتواجد تجويف مريح لدى رياضي مع حمل كبير — وإن كان مستقرًا —، وقد تظهر اللويحة التي في طور الشفاء تجويفًا لم يتغير أو أصغر. احتياطي التدفق التاجي — القدرة على زيادة التدفق أثناء المجهود — هي في كل الأحوال عامل مستقل عن القطر التشريحي في حالة الراحة، ولا يمكن قياسها من خلال قياس تجويف الأوعية في حالة الراحة. والدرس المستفاد هو ما يشكل «السلم أ»: إن الفائدة الوعائية للتمارين الرياضية تتجلى في التركيب التشريحي واحتياطي التدفق، وليس في شكل تجويف الأوعية.

6.4 ممارسة الرياضة كعامل مساعد، وليس كمتغير منفرد في هذه المراجعة

وهذا هو السبب أيضًا في أن أقوى الإشارات المتعلقة بالنظام الغذائي لدى البشر لا يمكن أن تُعزى إلى النظام الغذائي وحده. إن برنامج أورنيش جمعت بين نظام غذائي منخفض جدًّا في الدهون ويغلب عليه العناصر النباتية، والتمارين الهوائية، وإدارة الإجهاد، والإقلاع عن التدخين؛ بينما جمعت دراسة DISCO-CT بين نظام DASH الغذائي وزيادة النشاط البدني (الفقرة 4). في كلتا الدراستين، يُعد التمرين مكونًا من مكونات التدخل، وليس متغيرًا مشتركًا خاضعًا للرقابة — وهذا هو السبب في أن «السلم أ» يصنف درجة اليقين المجمعة ودرجة اليقين الخاصة بالنظام الغذائي وحده بشكل منفصل (الجدول 2)، وهي الآلية التي يتم من خلالها فصل النشاط البدني، والعلاج الدوائي إن وُجد، تحليليًّا عن النظام الغذائي. لا تتوفر من هذه التجارب المجمعة أي توزيع قائم على البيانات لحصة النظام الغذائي مقابل التمارين مقابل الأدوية في الآثار الملاحظة؛ وأي تقسيم رقمي سيكون قائمًا على الافتراضات. وبالتالي، يظل هدف هذه المراجعة هو تحديد المساهمة الغذائية بمعزل عن العوامل الأخرى — أي النمط الغذائي الذي، عند النظر إليه بمفرده، يُحدث التغييرات الأكثر إيجابية في اللويحات والأحداث — مع اعتبار النشاط البدني والعلاج الدوائي عوامل مساعدة تكميلية. وبناءً على هذا المعيار، فإن النمط الغذائي الذي يركز على النباتات على غرار حمية البحر الأبيض المتوسط، والذي تم تحديده في جميع الأجزاء، يتوافق أيضًا مع النمط الظاهري النشط والنحيف: فهو يمكن أن يتوافق مع الحفاظ على وزن صحي للجسم ولا يشكل أي عائق أمام النشاط البدني الذي يعمل بشكل مستقل على خفض مستويات البروتين ApoB. لم تُجرَ أي تجربة مقارنة لاختبار أي نمط غذائي يحافظ بشكل أفضل على النشاط البدني والنحافة، لذا لم يتم تقديم أي ترتيب من هذا القبيل هنا. تدعم الأدلة المتاحة الجمع بين نمط غذائي صحي وممارسة النشاط البدني بانتظام والعلاج الخافض للدهون وفقًا للإرشادات الطبية عند الحاجة، بدلاً من التعامل مع هذه العوامل كبدائل لبعضها البعض.

7. الأساس الآلي — ما هو مؤكد مقابل ما هو مبالغ فيه

7.1 العامل المؤكد: البروتينات الدهنية المحتوية على البروتين ApoB

الخطوة الأولى في تكون العصيد الشرياني وهو احتباس البروتينات الدهنية المحتوية على البروتين ApoB في البطانة الشريانية.³,⁶⁵ كل جزيء LDL متدفق في الدورة الدموية،, لغة IDL, بروتين دهني منخفض الكثافة جداً, ، وتحتوي جسيمات البروتين الدهني (أ) على واحد أبو بروتين-100 الجزيء، بينما في الأمعاء الجسيمات المتبقية تحتوي على واحد أبو بروتين دهني-48 جزيء؛ ولذلك فإن تركيز البروتين الدهني ApoB في البلازما يُقارب تركيز البروتينات الدهنية المُسببة لتصلب الشرايين المتداولة في الدم، ويُعتبر بشكل متزايد مؤشراً أفضل من الكوليسترول LDL في عدم توافق التحليلات.³⁹,⁴⁰ علم الوراثة البشرية (الوراثة العشوائية المندلية) تثبت الأدلة أن البروتينات الدهنية المحتوية على البروتين الدهني ApoB تُعد عاملاً مسبباً لأمراض الشريان التاجي، وتواصل التحليلات الواسعة النطاق الحديثة تحديد عدد جزيئات ApoB باعتباره عاملاً رئيسياً مرتبطاً بالدهون في تحديد مخاطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي.⁴¹,⁴²,¹²⁸ وبناءً على ذلك، أوصت إرشادات ESC/EAS لعام 2019 بشأن اضطرابات شحوم الدم بقياس البروتين الدهني ApoB لتقييم المخاطر، لا سيما لدى الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع الدهون الثلاثية، أو السكري، أو السمنة، أو انخفاض شديد في الكوليسترول الضار (LDL-C)، حيث يمكن أن يساعد هذا القياس في تقدير جزيء مُتصلِّب الشرايين تقييم عبء المرض بشكل أكثر دقة مقارنةً بـ LDL-C؛¹³⁴ التحديث المركّز لعام 2025 الصادر عن ESC/EAS و إرشادات الجمعيات المتعددة لعام 2026 الصادرة عن ACC/AHA بشأن اضطرابات شحوم الدم المضي قدماً في هذا الموقف.¹³²,¹³³ ومع ذلك، فإن البروتين الدهني ApoB هو أحد العوامل المسببة من بين عدة عوامل: تعالج أطر الوقاية المعاصرة عبء البروتينات الدهنية المسببة لتصلب الشرايين، وضغط الدم، والتدخين، ومرض السكري، والسمنة، والالتهاب على أنها عوامل تعمل معًا، والتركيز على البروتين الدهني ApoB هنا يعكس أهميته المركزية في مسألة العلاقة بين النظام الغذائي وتكوّن اللويحات، وليس ادعاءً بأنه العامل الوحيد المسبب لخطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي. يؤدي خفض البروتينات الدهنية المحتوية على البروتين الببتيد الدهني (ApoB) دوائياً إلى تقليل الأحداث القلبية الوعائية ويمكن أن يؤدي إلى تراجع متوسط متواضع في التصلب الشرياني التاجي؛⁴,³⁴ وتتوافق الأنماط الغذائية التي تخفض البروتين الببتيد الدهني (ApoB) بيولوجياً مع هذا المسار السببي، على الرغم من أن الأدلة المباشرة على أن خفض البروتين الببتيد الدهني (ApoB) الناجم عن النظام الغذائي يؤدي بشكل مستقل إلى تراجع اللويحات التاجية لدى البشر محدودة.

7.2 الآليات الغذائية متعددة، ولا تقتصر على زيادة تعبير مستقبلات LDL فحسب

اعتمادًا على التركيب، والتوازن الطاقي، وتغير الوزن، والحالة الأيضية الأساسية، قد تؤثر أنماط التغذية هذه على بروتين ApoB ومخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية من خلال عدة مسارات متداخلة، لم يتم إثبات جميعها بشكل موحد لكل نمط أو إثباتها على مستوى النتائج النهائية لأمراض الشريان التاجي لدى البشر. يمكن أن يؤدي استبدال الدهون المشبعة بالدهون غير المشبعة إلى خفض مستويات البروتين ApoB جزئيًا عن طريق زيادة التعبير الجيني لمستقبلات LDL في الكبد،²⁰,⁴³ ولكن هذه ليست المسار الوحيد المقترح. قد تعمل الأنماط الغذائية الناجحة أيضًا من خلال تقليل تصنيع الكوليسترول; ؛ انخفاض امتصاص الكوليسترول في الأمعاء، مع تعزيز ذلك بواسطة النباتات ستيرولات والستانولات؛⁴⁷ زيادة إفراز الأحماض الصفراوية في البراز بفضل الألياف اللزجة، مما قد يؤدي إلى استنفاد مخزون الكوليسترول الكبدي وزيادة إنتاج مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة بشكل ثانوي؛²³,⁴⁴ انخفاض إنتاج البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL) في الكبد؛ والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة الناتجة عن تخمير الألياف، والتي يُقترح أنها تنظم معالجة الدهون في الكبد؛⁴⁵ والتحسينات في حساسية الأنسولين، والسمنة، والدهون الكبدية التي قد تقلل من إفراز البروتينات الدهنية المسببة لتصلب الشرايين. العديد من هذه الآليات مقترحة وليس مثبتة على مستوى النتائج النهائية لأمراض الشريان التاجي لدى البشر، وقد تم الإشارة إليها على هذا النحو هنا.⁴⁶ ويُعتبر محور الوزن والتمثيل الغذائي هذا بحد ذاته ذا صلة بالأحداث، على الرغم من أن الأدلة التجريبية الداعمة له هي أدلة دوائية وليست غذائية (في دراسة SELECT، وهي تجربة نتائج العلاج الدوائي للسمنة،, سيماغلوتايد أدى ذلك إلى خفض الأحداث القلبية الوعائية الكبرى بنحو 20%؛ ولم يتم تحديد المسارات الوسيطة في تلك التجربة).¹²⁹ وقد تتحسن وظيفة البطانة أيضًا من خلال اتباع أنظمة غذائية غنية بالنباتات وتحتوي على البوليفينول والنترات، وذلك بفضل تعزيز التوافر البيولوجي لأكسيد النيتريك.⁴⁸,⁴⁹

7.3 الآليات ذات الأهمية السريرية غير المؤكدة

هناك العديد من الآليات المقترحة لتفسير الآثار الضارة لبعض الأطعمة المشتقة من الحيوانات، وهي آليات مثيرة للاهتمام من الناحية البيولوجية، لكن لم يثبت أنها عوامل مساهمة في تكوين لويحات الشرايين التاجية لدى البشر، ولذلك لا ينبغي أن تُستند إليها التوصيات الغذائية:

• ثلاثي ميثيل أمين-N-أوكسيد (تريتيلمين N-أكسيد). يرتبط TMAO بمضاعفات القلب والأوعية الدموية والكلى، لكن التفسير السببي لا يزال غير مؤكد بسبب وظائف الكلى، والنظام الغذائي، وتكوين الميكروبيوم، والأمراض الأيضية، و السببية العكسية ويمكن أن تؤثر جميعها على تركيزات هذه المواد في الدم. ولم تثبت الأدلة المتاحة من الدراسات الوراثية والتدخلية على البشر أن خفض مستوى TMAO في الدم بحد ذاته يقلل من الأحداث التاجية؛ ومع ذلك، فقد يظل عاملاً مفيداً في تقييم المخاطر المؤشر الحيوي حتى لو ثبت أنه ليس سببياً.⁵⁰,⁵¹
• Neu5Gc / التهاب الغدد اللعابية الأجنبي. تبدو هذه النظرية مقنعة في نماذج الفئران المُعدَّلة وراثيًّا لتشبه الإنسان، لكنها لم تُثبت كآلية لتكوُّن اللويحات التاجية لدى البشر؛ ولا يستبعد عدم وجود دليل قاطع إمكانية صلتها بالبشر.⁵²,⁵³
• نواتج التغليك المتقدمة في النظام الغذائي و حديد هيم. تولد فرضيات؛ والأدلة السريرية المتعلقة باللويحات والأحداث لدى البشر ضعيفة.⁵⁴,⁵⁵

إن تقديم هذه المسارات السببية على أنها مسلّم بها يتجاوز ما تدعمه الأدلة. فالتوصيات الغذائية الحالية تستند إلى أدلة أكثر صلابة تتعلق ببروتين ApoB، وضغط الدم، ونمط التغذية العام، وجودة الأغذية، مقارنةً بهذه المسارات الأقل ثباتًا.

7.4 دخول بروتين ApoB، ونفاذية الخلايا البطانية، والاحتباس تحت البطانية

تؤثر الآليات المذكورة أعلاه بشكل أساسي على تركيز البروتين الدهني ApoB في الدورة الدموية. ومن العوامل المكملة لتكوّن اللويحات التصلبية احتباس تلك الجسيمات في جدار الشريان، وهو العملية الأولية الحاسمة. يبدأ تصلب الشرايين عندما تُحتجز البروتينات الدهنية المحتوية على ApoB في الطبقة الداخلية تحت البطانة من خلال الارتباط الكهروستاتيكي بين القواعد أرجينين وبقايا الليسين على بروتين ApoB والمشحونة سالبًا الجليكوزامينوجلايكان السلاسل الموجودة على البروتيوغليكانات الشريانية — نموذج “الاستجابة للاحتباس” المعترف به جيدًا.¹,⁶⁵,⁹⁷ وتعتمد الكمية المحتبسة على عدد جسيمات ApoB المتداولة، وعلى مدة بقائها في الدورة الدموية، وعلى مدى تعرضها لـ ارتباط البروتيوغليكان, ، وكيف يدخلون بسهولة إلى الطبقة الداخلية عبر الخلايا البطانية التبرعم الخلوي والنقل عبر الوصلات.

الـ الغليكوكالكس البطاني — شبكة داخلية مكونة من البروتيوغليكانات، والغليكوزامينوغليكانات، والبروتينات السكرية — تساهم في تشكيل هذا الحاجز. في النماذج التجريبية، فإن الشبكة السليمة الغليكوكالكس يحد من نفاذية الخلايا البطانية للجسيمات بحجم LDL، ويؤدي ضعف خصائص الحاجز إلى زيادة تراكم LDL في الطبقة الداخلية (البطانية) في المواقع المعرضة لتصلب الشرايين مثل التفرعات.⁹⁸,⁹⁹,¹⁰⁴ وقد يسهم الاضطراب الناتج عن القص المضطرب (المنخفض أو المتذبذب) بشكل إضافي في زيادة النفاذية البؤرية عند الانحناءات ونقاط التفرع.¹⁰⁰,¹⁰³ ولذلك، فإن الحفاظ على سلامة الغليكوكاليكس قد يقلل من دخول البروتين ApoB، وهو مسار مستقل عن الكوليسترول يمكن أن يكمل، من حيث المبدأ، خفض مستويات البروتين ApoB في الدورة الدموية.

يُعد هذا المسار فرضية آلية، وليس مسارًا مثبتًا لتراجع اللويحات، وهناك فارق شاسع بين الاثنين. الأدلة التي تشير إلى أن المغذيات النباتية الغذائية تحمي الغليكوكاليكس البشري هي في الغالب أدلة ما قبل السريرية أو تقتصر على النتائج الوسيطة؛ فعلى سبيل المثال، تتناول الأدبيات المتعلقة بالسولفورافان الحماية من المواد السامة بدلاً من النتائج المتعلقة بالشرايين التاجية أو الغليكوكاليكس.¹⁰¹ استخدمت التجارب العشوائية الحالية المتعلقة بالغليكوكاليكس البشري مكملات مشتقة من الأعشاب البحرية وبدائل الأوعية الدموية الدقيقة تحت اللسان في مجموعات من المرضى في مرحلة النقاهة أو الذين يعانون من أمراض مصاحبة، وليس أنظمة غذائية قائمة على الأطعمة الكاملة أو التصوير التاجي.¹⁰² ولم يثبت أن أي تدخل غذائي يتعلق بالغليكوكاليكس يغير أي نقطة نهاية سريرية أو تتعلق بالتصوير التاجي. لذلك، من الأفضل تقديم الحفاظ على الغليكوكاليكس كفرضية قد تساعد في تفسير فوائد الأنظمة الغذائية الغنية بالنباتات بما يتجاوز خفض البروتين الدهني ApoB — إلى جانب الانخفاضات المعقولة في البقايا المسببة لتصلب الشرايين، وضغط الدم، وتنشيط البطانة — ولا ينبغي أن تشكل أساسًا للتوصيات الحالية.

8. تكوين اللويحات، وتجويف الأوعية، وإعادة تشكيل الشرايين

غالبًا ما يكون الجدل حول ما إذا كان النظام الغذائي “يعكس” تراكم اللويحات مشوشًا، وذلك لأن أربعة أمور مختلفة تُناقش كما لو كانت أمرًا واحدًا: تكوين اللويحة (الغنية بالدهون مقابل الليفية مقابل المتكلسة)، والحجم الإجمالي للويحة، وحجم تجويف الشريان، واتجاه إعادة تشكيل الشرايين. وتتغير هذه العوامل وفقًا لمقاييس زمنية مختلفة، وتستجيب بشكل مختلف لخفض مستوى بروتين ApoB، ويتم قياسها بأدوات مختلفة. ويؤدي الفصل بينها إلى توضيح المعنى الواقعي لمصطلح «التراجع»، وكذلك سبب عدم كون التغيير الأكثر أهمية من الناحية السريرية هو التغيير الذي ركزت عليه الأدبيات القديمة.

8.1 مقصورتان: النواة الدهنية القابلة للانحلال، والهيكل الليفي الكلسي الثابت

الآفة التصلبية ليست مادة واحدة. فهي تتألف من جزء غني بالدهون، وجزء خلوي، وجزء التهابي — خلايا رغوية, ، والدهون خارج الخلية، واللب النخري — نشط من الناحية الأيضية وقابل للتعديل بشكل ديناميكي أكبر نسبيًا. أما الأجزاء الليفية (الكولاجين) والمتكلسة فهي أجزاء هيكلية، وتتم إعادة تشكيلها ببطء أكبر بكثير، ويُعد التكلس الكثيف أبطأها على الإطلاق. هذا التمييز حاسم لأن هذين الجزءين ينطويان على مخاطر سريرية مختلفة جدًا: فاللويحة الغنية بالدهون وذات الغطاء الرقيق والملتهبة هي التي تكون عرضة للتمزق والتسبب في احتشاء عضلة القلب، في حين أن اللويحة المتكلسة بكثافة تكون مستقرة نسبيًا. لذلك، فإن تراجع الجزء الدهني وزيادة سماكة الغطاء الليفي ليسا هدفين أقل أهمية من تقلص التضيق المتكلس؛ فقد يكون استقرار التركيب هو التغيير الأكثر أهمية من الناحية السريرية.

تُظهر الدراسات التي أُجريت على الرئيسيات الخاضعة للرقابة هذا السلوك الخاص بكل حجرة بالضبط، وهو ما يصعب التوصل إليه عند البشر لأنه يتطلب إجراء فحوصات نسيجية متسلسلة. وعندما يكون هناك نقص حاد ناجم عن النظام الغذائي فرط كوليстеロール الدم عندما انعكس الاتجاه، تم إفراغ حجرة الدهون أولاً وبشكل كامل: إسترات الكوليسترول وانخفضت نسبة الدهون في الخلايا الرغوية في غضون أشهر، وتلاشت بقايا النواة النخرية، وأصبحت الآفات أكثر استواءً، وتصلبًا، وفقيرة بالدهون.¹¹⁰,¹¹¹,¹¹²,¹¹³ بل إن سمول وزملاءه لاحظوا وجود مرحلة بلورية عابرة للكوليسترول الحر خلال مرحلة التراجع المبكرة — وهو دليل فيزيائي-كيميائي مباشر على خروج الدهون بنشاط من جدار الشريان.¹¹⁵ وعلى النقيض من ذلك، استمرت المكونات الليفية والمتكلسة؛ حيث تطلبت الآفات المتقدمة التي عمرها سنوات عديدة سنوات من خفض الدهون المستمر قبل أن ينخفض حجم اللويحات بشكل ملحوظ. في برنامج ريسوس طويل الأمد، الذي تم فيه إحداث تصلب الشرايين لمدة 38 شهرًا ثم تم الحفاظ على مستوى الكوليسترول في بلازما الدم لدى الحيوانات عند حوالي 200 ملغ/ديسيلتر، تراجع تصلب الشرايين التاجية لدى غالبية الحيوانات بعد أربع سنوات من التراجع، ولكن ليس بعد سنتين؛ وظل التكلس الكثيف دون تغيير إلى حد كبير طوال هذه الفترة.¹¹⁴,¹¹⁷

وقد تم رفع مستويات الكوليسترول في مصل الدم لدى هذه القرود إلى ما يقارب 400–700 ملغ/ديسيلتر على مدى عدة أشهر، مما أدى إلى ظهور لويحات شريانية تاجية متقدمة تشبه تلك الموجودة لدى البشر، تتميز بنوى نخرية وأغلفة ليفية وتكلس — وليس مجرد خطوط دهنية. وبالتالي، فإن النتيجة ليست أن الآفات المبكرة تتراجع (وهي تتراجع بالفعل)، بل النتيجة الأقوى والأكثر صلة بالموضوع هي أن حجرة الدهون في الآفات المتقدمة يمكن تحريكها بمجرد عودة حمل البروتينات الدهنية المسببة لتصلب الشرايين إلى مستوياته الطبيعية. والأمر الحاسم هو أن التراجع لم يحدث فقط عند انخفاضات شديدة في الدهون، بل عند سقف للكوليسترول الكلي في البلازما يقارب 200 ملغ/ديسيلتر — وهو تركيز للكوليسترول الكلي يمكن بلوغه لدى البشر، على الرغم من أن مطابقة التركيز لا تعني في حد ذاتها التكافؤ بين الأنواع — وهو ما يرد مباشرة على الاعتراض القائل بأن تراجع الآفات لدى الرئيسيات يتطلب تقلبات غير فسيولوجية في مستويات الكوليسترول. تثبت هذه التجارب وجود قدرة بيولوجية على التراجع؛ لكنها لا تحدد مقدار التأثير الغذائي المتوقع لدى البشر. وهناك تحفظان يتعلقان بهذه النتيجة ويسهل إغفالهما. عند الحفاظ على تركيز قريب من 300 ملغ/ديسيلتر، انقسمت الحيوانات إلى مجموعتين، نصفها تقريبًا يتقدم في المرض والنصف الآخر يتراجع، مع فرط استجابة وراثي لـ الكوليسترول الغذائي مما يميزها على الرغم من تساوي مستويات الدهون في البلازما خلال مرحلة التراجع. وفي ذلك البرنامج نفسه، لم يُلاحظ أي تراجع في الشرايين السباتية المشتركة أو عند تفرعات الشرايين السباتية — وهي نتيجة جديرة بالأخذ في الاعتبار عند تفسير النتائج النهائية المتعلقة بالشرايين السباتية باعتبارها مؤشرات غير مباشرة لأمراض الشريان التاجي (§4.7).¹¹³,¹¹⁴

8.2 لماذا يُعدُّ قياس التجويف مؤشراً غير موثوق به: إعادة التشكيل الخارجي والضيق

الشرايين ليست أنابيب صلبة تحيط بلويحة؛ بل إنها تتغير هيكليًّا. دراسة غلاغوف التشريحية الرائدة التي شملت 136 شريانًا رئيسيًّا أيسرًّا بشريًّا الشرايين التاجية أظهرت الدراسة أنه مع تراكم اللويحات، يتوسع الوعاء الدموي في البداية نحو الخارج، بحيث تظل المساحة المقطعية للومين محفوظة تقريبًا إلى أن تشغل الآفة ما يقارب 40% من المساحة داخل الصفيحة المرنة الداخلية.¹¹⁸ ويعني هذا التغيير الهيكلي نحو الخارج (الإيجابي) أن وجود كمية كبيرة من اللويحات يمكن أن يترافق مع تجويف شبه طبيعي و تصوير الأوعية الدموية — وهذا هو بالضبط السبب في أن التصوير القائم على قياس التجويف يقلل من حدة المرض، ولماذا يعتبر النظام الغذائي أو الدواء الذي يحسن حالة اللويحات دون توسيع التجويف قد حقق شيئًا ذا قيمة. كما تحدث العملية المعاكسة، وهي إعادة التشكيل التضييقي (السلبي): حيث ينكمش جدار الشريان نفسه، مما يؤدي إلى تضييق التجويف بدرجة أكبر مما قد يتوقعه حجم اللويحات وحده.¹¹⁹

تجعل عملية إعادة التشكيل التغير في تجويف الشريان مؤشراً غير موثوق به لحالة اللويحات، وتؤثر هذه العملية في كلا الاتجاهين. ففي دراسات الانحدار التي أُجريت على الرئيسيات، أدى خفض مستويات الدهون إلى مضاعفة تجويف الشريان التاجي ومساحة المقطع العرضي للشريان تقريبًا، وذلك من خلال إعادة تشكيل إيجابية نحو الخارج واستعادة وظيفة حركية وعائية — حتى عندما لم تتقلص مساحة المقطع العرضي للوحة نفسها.¹¹⁶ وبقيت الدهون، واستقرت الطبقة الخارجية، و بطانة الأوعية الدموية استعادت الشريان قدرتها على التمدد، واتسعت القناة القابلة للاستخدام — وكل ذلك مفيد سريريًّا — دون “تقلص اللويحة” من الناحية الحجمية. وعلى العكس من ذلك، يمكن أن يتراجع حجم اللويحة بينما لا يتغير التجويف إلا قليلاً لأن جدار الشريان يعيد تشكيل نفسه نحو الداخل في الوقت نفسه. والدرس المستفاد هو أن قطر التجويف والضيق ليسا مؤشرين كاملين لحجم اللويحات وتكوينها؛ فالتكوين والاستقرار هما ما يحددان المخاطر. وهذا أيضًا هو السبب في انتقال هذا المجال من قياس الضيق بالأشعة الوعائية إلى قياسات الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية وقياسات التصوير المقطعي المحوسب لحجم اللويحات وتكوينها.

8.3 ثلاثة معانٍ مختلفة لمصطلح “الانحدار”

يُعد الانحسار التركيبي — وهو استنفاد اللب الدهني/النخر وتثخين الغطاء الليفي — شكلاً مهماً سريرياً من أشكال الانحسار، وهو الشكل الأكثر ارتباطاً بمخاطر حدوث الأحداث. وقد ثبتت فعاليته بشكل جيد لدى البشر في إطار العلاج الدوائي المكثف لخفض الدهون (§4.6، §6.2)؛ أما بالنسبة للنظام الغذائي، فهو أمر معقول بيولوجيًا وتدعمه تجارب مراقبة أجريت على الرئيسيات، حيث كان المحفز التراجعي بحد ذاته نظامًا غذائيًّا (§8.1)، لكنه لم يثبت في أي تجربة تصوير شرياني تاجي على البشر تعتمد على النظام الغذائي وحده، نظرًا لعدم إجراء أي تجربة من هذا النوع. التراجع الحجمي — أي تقلص حجم الآفة بأكملها — هو أمر حقيقي ولكنه متواضع وبطيء مهما كانت الطريقة المتبعة، بما في ذلك العلاج الدوائي عالي الكثافة، حيث تكون النسب المئوية لانخفاض حجم اللويحات من النوع 1% هي النسب المعتادة (§4.6). أما التغير في تجويف الشريان — أي انفتاح التضيق الذي يظهر في التصوير الوعائي — فهو الأقل موثوقية، لأنه يعتمد على الطريقة التي يتم بها إعادة تشكيل الشريان. يختفي الكثير من الالتباس في هذا المجال بمجرد الفصل بين هذه العوامل الثلاثة: بالنسبة لخفض ApoB الذي يركز على النظام الغذائي، فإن التأثير المعقول بيولوجيًا هو استقرار التركيب، مع تغير متغير في تجويف الشريان، مع عدم معرفة حجم أي تغير حجمي لدى البشر، حيث لم يتم قياسه في تجربة تعتمد على النظام الغذائي وحده — وليس انعكاسًا دراماتيكيًا للتضيق.

8.4 «الجسر البشري»: قراءة لأورنيش وإيسيلستين في هذا السياق

إن البرنامجين اللذين يُشار إليهما بشكل متكرر في مجال التغذية البشرية يتناسبان تمامًا مع هذا الإطار، ومن الأفضل توضيح أوجه القصور فيهما بصراحة. إن تجربة أورنيش لنمط حياة القلب يقدم إشارة كمية لامتداد تجويف الشريان التاجي: باستخدام تحليل QCA في تصميم عشوائي، تحسّن متوسط النسبة المئوية لتضيق القطر في المجموعة الخاضعة للتدخل وتفاقم في المجموعة الضابطة بعد عام واحد وخمسة أعوام، مع انخفاض في عدد الأحداث القلبية، وقد تحقق ذلك من خلال برنامج مكثف لتعديل نمط الحياة لم يفرض استخدام أدوية خفض الدهون.⁸ إن عدم اشتراط البرنامج استخدام أدوية خفض الدهون هو ما يجعل دراسة أورنيش المصدر الأفضل للادعاء بأن التدخل المكثف في نمط الحياة دون العلاج الدوائي الإلزامي يمكن أن يحسن تجويف الشريان التاجي. “عدم اشتراط الأدوية” ليس مثل “النظام الغذائي وحده”: فقد جمع التدخل بين النظام الغذائي وممارسة الرياضة وإدارة الإجهاد والإقلاع عن التدخين. كما أن محدودياته واضحة بنفس القدر وقد تم تحديدها سابقًا: فهو برنامج صغير متعدد المكونات (النظام الغذائي بالإضافة إلى التمارين الرياضية، وإدارة الإجهاد، والإقلاع عن التدخين)، لذا لا يمكنه عزل النظام الغذائي؛ ونقطة النهاية الخاصة به هي تصوير الأوعية الدموية، مما ينطوي بالضبط على عدم الموثوقية المرتبطة بإعادة التشكيل الموصوفة في الفقرة 8.2. لذلك، ينبغي تفسير النتائج المتعلقة بالتجويف على أنها تدعم اتجاه الفائدة، وليس كدليل على أن عكس التضيق هو الآلية.

تقدم سلسلة دراسات إيسلستين النقطة النهائية الأخرى — الأحداث السريرية. فبين المرضى الملتزمين بالنظام الغذائي، كان معدل تكرار الأحداث المبلغ عنه منخفضًا (حدث واحد فقط بين 177 مريضًا ملتزمًا على مدى متوسط 3.7 سنوات)، ويتضمن التقرير صورًا توضيحية فردية للأوعية الدموية تُظهر اتساع التجويف.⁹ وهناك ملاحظتان مهمتان يجب الإشارة إليهما بصراحة. أولًا، كان معظم مرضى إيسيلستين يتناولون أيضًا أدوية خافضة للدهون، لذا فإن هذا البرنامج يجمع بين النظام الغذائي ومضادات الكوليسترول (الستاتين)، وليس النظام الغذائي وحده؛ ولا ينبغي أن تُعزى الصور المذهلة التي تُظهر تراجع الحالة إلى النظام الغذائي بمفرده. ثانياً، إنها سلسلة غير خاضعة للرقابة فيما يتعلق بالالتزام، حيث لا يُعتبر المرضى الملتزمون وغير الملتزمين مجموعة علاجية ومجموعة ضابطة، لذا فإن التباين في الأحداث يبالغ في تقدير الفعالية. ولا تكمن قيمتها في كونها تجربة خاضعة للرقابة، بل كملاحظة بشرية على نقطة نهاية مهمة سريريًا. يُعد عدد الأحداث مهمًا من الناحية السريرية، لكن لا يمكن تفسيره من الناحية السببية في سلسلة غير خاضعة للرقابة: ما يمكن ذكره هو تواتر الأحداث الملاحظة في كل مجموعة، ولا يمكن تقدير أي تأثير سببي للعلاج بناءً عليها، كما أن حجم التباين بين المجموعتين يعتمد على عملية الاختيار بقدر ما يعتمد على النظام الغذائي.

8.5 قراءة الأدلة معًا

لا توجد دراسة واحدة هنا حاسمة، وكل منها تعاني من نقص بطريقة مختلفة. لكن هذه المسارات من الأدلة تتميز بتصميمات مختلفة ومصادر انحياز متباينة جزئيًا، لذا فإن توافقها يعزز — دون أن يثبت — الاستنتاج المتكامل. تثبت التجارب المضبوطة التي أُجريت على الرئيسيات — التي لا يمكن إجراء فحوصات نسيجية متسلسلة مماثلة لها على البشر — أن إعادة تحديد عبء البروتينات الدهنية المحتوية على ApoB يؤدي إلى تراجع حيز الدهون في اللويحات التاجية المتقدمة وإلى استقرارها — عند مستويات الكوليسترول التي يمكن للبشر الوصول إليها. وتُظهر علم الوراثة البشرية (الفقرة 7.1) أن آلية البروتينات الدهنية نفسها تعمل بشكل سببي لدى البشر. تربط دراسات الوبائيات الخاصة بالمهاجرين والمجموعات (§3) بين البيئات الغذائية المسببة لتصلب الشرايين وحدوث أمراض الشريان التاجي، وتدعم وجود مساهمة غذائية سببية. تُظهر تجارب التصوير الخاصة بخفض الدهون (§4.6) أن خفض البروتين الدهني ApoB لدى البشر يؤدي بشكل قابل للقياس إلى إزالة الدهون من اللويحات وتثبيتها. وتُظهر البرامج التي تركز على النظام الغذائي البشري — برنامج أورنيش (Ornish) الخاص بتوسيع التجويف (وهو مؤشر نهائي قائم على التصوير الوعائي للتجويف، وليس قياسًا مباشرًا لللويحات) والأحداث دون استخدام أدوية إلزامية، وبرنامج إيسيلستين (Esselstyn) الخاص بالأحداث — الإشارة السريرية المتوقعة، والتي تم قياسها بشكل غير كامل ولكنها متوافقة.

بشكل عام، تدعم هذه الأدلة المستقلة استنتاجًا آليًّا متسقًا بشأن الاتجاه: فخفض حمل جزيئات ApoB يؤدي إلى استنفاد وتثبيت الجزء الغني بالدهون المعرضة للتمزق — وهي عملية تم إثباتها بشكل مباشر من خلال تطبيع النظام الغذائي في الرئيسيات الخاضعة للرقابة ومن خلال خفض ApoB دوائيًا في البشر، في حين أن حجم أي تأثير مرتبط بنظام غذائي معين على اللويحات التاجية البشرية لا يزال غير مؤكد — ويُعد خفض هذا الحمل مسارًا مشتركًا معقولًا، وقد تم إثباته بشكل جيد بشكل خاص بالنسبة للأدوية الخافضة للدهون. من المرجح أن تعكس فوائد التدخلات الغذائية عدة مسارات بالإضافة إلى خفض البروتين ApoB، بما في ذلك ضغط الدم، ومستوى السكر في الدم، والالتهاب، واستبدال الأطعمة. وهناك ثلاثة مستويات من الأدلة تدعم هذا القول ولا ينبغي دمجها. استنفاد الجزء الدهني عن طريق متعلق بالنظام الغذائي تم إثبات عودة حمل البروتينات الدهنية إلى مستوياته الطبيعية بشكل مباشر في حيوانات الرئيسيات الخاضعة للمراقبة من خلال الفحوصات النسيجية المتتالية. وقد طرأ تغيير في التركيب من دوائي وقد ثبت بشكل مباشر انخفاض مستوى بروتين ApoB لدى البشر. أما الفرضية القائلة بأن التدخل الغذائي يؤدي بمفرده إلى إحداث التغيير نفسه في تكوين الشرايين التاجية البشرية، فهي مستنتجة من هذين الدليلين بالإضافة إلى علم الوراثة البشرية، ولم يتم اختبارها بشكل مباشر. وتدعم الأدلة استنتاجًا معتدلًا فقط بشأن حجم التأثير في الأمراض البشرية المعروفة، وبشأن مدى ما يمكن تحقيقه عن طريق النظام الغذائي وحده مقابل النظام الغذائي المقترن بالعلاج الدوائي، لأن بيانات الانحدار المتعلقة بالنظام الغذائي وحده لدى البشر لا تزال محدودة ومتعددة المكونات وغير خاضعة للرقابة إلى حد كبير. وبالنظر إلى هذا التباين — حيث نثق في الاتجاه والآلية الأوسع نطاقًا المتعلقة ببروتين ApoB، بينما نتحفظ صراحةً بشأن الإسناد والحجم الخاصين بالنظام الغذائي — فإن التفسير المتكامل يقف على أرضية يمكن الدفاع عنها: فالنظام الغذائي يؤثر على عبء الدهون بشكل مستمر طوال الحياة، بينما تعمل الأدوية على خفض هذا العبء بشكل فعال بدءًا من منتصف العمر فصاعدًا.

9. التكامل — قراءة الأدلة معًا

تتناول السلالم أسئلة مختلفة، وتختلف الأنماط الرائدة في كل منها. فبرامج نمط الحياة المكثفة التي تركز على نظام غذائي يغلب عليه الطعام النباتي تتصدر «سلم اللويحات التاريخية» بين الأنظمة الغذائية؛ بينما يتصدر النظام الغذائي على الطراز المتوسطي «سلم الأحداث». وهناك ملاحظتان تجعلان تقديم توصية متكاملة أمراً ممكناً.

أولاً، من بين أنماط التغذية قيد الدراسة حالياً، فإن النهج الذي يتبع نمط البحر الأبيض المتوسط ويحتوي على نسبة عالية من الأطعمة النباتية يتمتع بأوسع مجموعة من الأدلة السريرية العشوائية حول النتائج، والتأثيرات الإيجابية على عوامل الخطر، وبيانات التصوير الوعائي الداعمة. فهو يقلل من الأحداث الخطيرة في التجارب العشوائية المضبوطة (المستوى ب) ويحدث تغييرات إيجابية في سماكة الطبقة الداخلية الوسطى للشريان السباتي (IMT) وقياسات محددة لللويحات (المستوى أ)؛ ومع ذلك، فإن الأدلة المستمدة من التصوير التاجي لا تزال محدودة، لذا لا ينبغي وصفه بأنه يؤدي إلى تراجع اللويحات التاجية. ويمكن أن يكون هذا النمط غذائيًا متكاملًا ومقبولًا لدى العديد من المرضى. ثانياً، تتلاقى جميع الأنماط المدعومة بأدلة أقوى حول نفس الجوهر — المزيد من الخضروات، والبقوليات، والحبوب الكاملة، والمكسرات، والفواكه، والدهون غير المشبعة؛ وكميات أقل من اللحوم الحمراء والمصنعة، والكربوهيدرات المكررة، وفائض الصوديوم. “”تحويل النظام الغذائي نحو نمط يغلب عليه النباتي ويكون معالجًا بشكل ضئيل» هي الرسالة الأقل إثارة للجدل والأقل مخاطرة التي تصمد أمام كل التحفظات الواردة في هذه المراجعة. ولا يتعارض هذا مع النتيجة التي تفيد بأن النظام الغذائي على الطراز المتوسطي يمتلك أقوى الأدلة على النتائج الملموسة: فالنظامان هما في الأساس نفس التوصية من منظور نقاط نهاية مختلفة. تحتل أنماط التغذية المتوسطية المرتبة الأعلى في السلم باء (Ladder B) لأنها خضعت للاختبار في تجارب عشوائية كبيرة مركزة على النتائج، في حين لم تُجرَ تجارب مماثلة مركزة على النتائج لنمط التغذية النباتي القائم على الأطعمة الكاملة، وليس لأن الأدلة المتاحة تثبت أن أحدهما متفوق من الناحية الآلية — فكل من أنماط البحر الأبيض المتوسط والأنماط القائمة على الأغذية النباتية الكاملة يمكنها خفض عبء البروتين الدهني ApoB، وهو أحد المسارات المعقولة العديدة — ومن بين المسارات الأخرى ضغط الدم، مستوى السكر في الدم، الالتهاب، وظيفة البطانة، واستبدال الأطعمة هي مسارات أخرى — وتأتي الإشارة الأضعف في التصوير والانحدار تحديدًا من البرامج متعددة المكونات منخفضة الدهون والتي يغلب عليها الغذاء النباتي (أورنيش) ومن نظام داش مع النشاط البدني (DISCO-CT)، وليس من علاقة الجرعة والاستجابة المثبتة عبر مستويات الدهون الغذائية. رسمي تحليل الوساطة لم يتم توزيع الفوائد بين هذه المسارات، لذا لم يتم تحديد أي ترتيب بينها. ولذلك نوصي باتباع النمط الأساسي المشترك الذي يغلب عليه الغذاء النباتي بدلاً من نمط محدد واحد، ونشير إلى أنه يمكن للطبيب أن يطبق هذا النمط بشكل معقول إما كنظام غذائي متوسطي أو كنظام غذائي نباتي قائم على الأطعمة الكاملة، اعتمادًا على ملف مخاطر المريض ومدى التزامه بالنظام الغذائي وتفضيلاته.

هناك مساران غذائيان يمكن من خلالهما تطبيق هذا المبدأ الأساسي، ولا ينبغي الخلط بينهما. تقدم برامج نمط الحياة المكثفة متعددة المكونات، والتي تركز على أنظمة غذائية منخفضة جدًا في الدهون وتغلب عليها الأطعمة النباتية، أبرز مؤشر تاريخي في تصوير الأوعية الدموية؛ ومن غير المعروف ما إذا كان النظام الغذائي النباتي بالكامل وحده يحقق هذا التأثير، لأن المؤشر التاريخي جاء من تدخل متعدد المكونات باستخدام نظام غذائي نباتي — وليس بالضرورة نباتيًا بالكامل. ويُعد النهج القائم على النظام الغذائي النباتي بالكامل (WFPB) مع المكملات الغذائية المناسبة (لا سيما فيتامين ب₁₂، مع الاهتمام بمستويات فيتامين د واليود والزنك وأحماض أوميغا-3 طويلة السلسلة) خيارًا مشروعًا للمرضى المتحمسين عندما يكون كافيًا من الناحية التغذوية.⁵⁸,⁵⁹ توفر التدخلات الغذائية على النمط المتوسطي أقوى دليل عشوائي على الحدوث بين أنماط التغذية المذكورة التي تمت مراجعتها. كانت هذه التدخلات غنية بالنباتات في الغالب وشجعت بشكل عام على تناول الأسماك مع الحد من اللحوم الحمراء والمصنعة، لكن التجارب لم تعزل الأسماك أو أي غذاء آخر بمفرده باعتباره مصدر الفائدة؛ فالنظام الغذائي الذي يتضمن الأسماك ليس، بحكم تعريفه، نظامًا غذائيًّا نباتيًّا قائمًا على الأطعمة الكاملة، والتمييز بين هذه المسارات يتجنب خطأً شائعًا في التصنيف.

الجدول 4. تحديد موقع أنماط التغذية الرئيسية بشكل متكامل عبر كلا السلمين، مع التأكيد على أهميتها ودورها العملي.

النمط	سلم اللويحات (أ)	سلم المنافسات (ب)	الدور العملي
نمط على الطراز المتوسطي، غني بالنباتات	تغير إيجابي في سماكة الطبقة الداخلية الوسطى للشريان السباتي؛ تصوير الشرايين التاجية محدود	أقوى الأدلة المستمدة من التجارب العشوائية المضبوطة (منخفضة إلى متوسطة)	أوسع قاعدة أدلة تشمل مختلف الأحداث والنتائج الوسيطة
نمط حياة مكثف متعدد المكونات، أو نظام غذائي نباتي منخفض جدًّا في الدهون أو يغلب عليه الغذاء النباتي (أورنيش)	أبرز مؤشر تاريخي في تصوير الأوعية الدموية (منخفض جدًّا في حالة اتباع النظام الغذائي وحده)	موحية؛ صغيرة/مشوشة	إثبات مبدئي تاريخي؛ النظام الغذائي غير قابل للعزل
نباتي بالكامل / WFPB (مع مكملات غذائية)	لا توجد تجربة مباشرة؛ لم يثبت أن هذا الجهاز قادر على إعادة إنتاج إشارة أورنيش بمفرده	الدعم على مستوى المجموعة فقط	خيار معقول عندما يكون كافياً من الناحية التغذوية؛ الأدلة المباشرة المتعلقة باللويحات والأحداث الخطيرة محدودة
محفظة الأعمال	قلة البيانات المباشرة المتعلقة باللويحات	فائدة الحدث الجماعي؛ انخفاض كبير في مستوى البروتين ApoB	علاج تكميلي موجه لخفض مستويات LDL/ApoB
DASH	انخفاض لويحات الشريان التاجي غير المتكلسة (DISCO-CT، مستوى منخفض)	نتائج قوية لشركة BP؛ الأحداث غير مباشرة	لبنة أساسية تركز على ضغط الدم
منتجات عامة قليلة الدسم	ضعيف	لا توجد فائدة ملحوظة في دراسة WHI	لا يُنصح باستخدامه كبرنامج مستقل
الكيتوني (عالي البروتين ApoB)	لا توجد أدلة موثوقة مستمدة من دراسات محكومة بشأن البلاك (§4.5)	لم يتم العثور على أي أدلة ملموسة مؤهلة	لا يُوصى باستخدامه لتقليل الترسبات في حالات مرض الشريان التاجي

10. اعتبارات خاصة

10.1 البروتين والعضلات لدى كبار السن

يتمثل أحد المخاوف السريرية المتعلقة بالنظم الغذائية المقيدة التي تعتمد بشكل أساسي على النباتات لدى كبار السن في الحفاظ على الكتلة العضلية. ولا تثبت الأدلة الحالية أن البروتين الحيواني ضروري للحفاظ على العضلات لدى كبار السن: فالبروتينات النباتية بجرعات كافية — لا سيما فول الصويا أو مزيج البروتينات التكميلية — يمكن أن تدعم الحفاظ على العضلات عند دمجها مع تناول كمية كافية من البروتين الإجمالي وممارسة تمارين المقاومة.⁵⁶,⁵⁷ لم تكتشف مراجعة منهجية أجريت عام 2025 أي ميزة ذات دلالة إحصائية للبروتين الحيواني فيما يتعلق بكتلة العضلات في المجموعة الفرعية التي تبلغ أعمارها 60 عامًا أو أكثر؛ ونظرًا لأن التحليل لم يُصمم كمقارنة تكافؤ أو عدم أدنى، وبالنظر إلى القوة الإحصائية المحدودة للمجموعة الفرعية وتباينها، فلا ينبغي تفسير عدم وجود فرق ذي دلالة إحصائية على أنه دليل على أن جميع البروتينات النباتية والحيوانية متكافئة في جميع الظروف. ووجد التحليل نفسه أن أداء فول الصويا كان مماثلاً لأداء منتجات الألبان ومصل اللبن، في حين أن بعض البروتينات النباتية المعزولة غير المستمدة من فول الصويا قدمت أداءً أقل ليوسين أو قابلية هضم أقل لكل جرام، ولم تترجم أي ميزة إلى اختلافات في القوة أو الأداء البدني.⁵⁶ قد يحتاج الرياضيون وكبار السن الذين يعانون من عجز في الطاقة والأشخاص الذين يتعافون من المرض إلى أهداف بروتينية مخصصة لكل فرد. وفقًا لمؤشرات جودة البروتين (PDCAAS، DIAAS)، تقترب درجات فول الصويا من درجات منتجات الألبان، في حين أن بعض البروتينات النباتية غير المستمدة من فول الصويا تسجل درجات أقل لكل غرام، وهي فجوة يمكن تعويضها من خلال المدخول الإجمالي الكافي والمزج بين المصادر. وينبغي أن تراعي الخطط العملية إجمالي البروتين وتوزيعه على الوجبات، مع تخصيصه وفقًا لحجم الجسم ووظيفة الكلى وحالة التدريب، بالإضافة إلى العناصر الغذائية التي تثير القلق في الأنظمة الغذائية النباتية المقيدة، بما في ذلك فيتامين ب₁₂ وفيتامين د والكالسيوم واليود والزنك ومستويات أوميغا 3.⁵⁸,⁵⁹

10.2 النظام الغذائي هو عامل مساعد، وليس بديلاً

بالنسبة لمرضى أمراض القلب التاجية (CAD) المؤكدة، فإن أقوى الأدلة على تراجع لويحات الشرايين التاجية وانخفاض معدل حدوث الأحداث تأتي من العلاج المكثف لخفض الدهون — وهو العلاج بالستاتينات عالية الفعالية، مع الإزيتيميب أو أحد مثبطات PCSK9 حسب الحاجة للوصول إلى نسبة ApoB/أهداف الكوليسترول الضار.⁴،³⁴،³⁶،³⁷،³⁸ وقد طرأت تغييرات على التوجيهات في هذا المجال أثناء إعداد هذه المراجعة: التوجيهات المشتركة بين الجمعيات الصادرة عن ACC/AHA لعام 2026 اضطراب شحميات الدم تستبدل هذه المبادئ التوجيهية المبادئ التوجيهية لعام 2018 المتعلقة بالكوليسترول في الدم وتعيد العمل بأهداف الكوليسترول الضار (LDL-C) القائمة على المخاطر، بينما يُعد التحديث المركّز الصادر عن الجمعية الأوروبية لأمراض القلب (ESC) والجمعية الشرق أوسطية لأمراض القلب (EAS) لعام 2025 تعديلاً للتوصيات الأوروبية لعام 2019؛ وكلاهما يحل محل الوثائق السابقة المذكورة هنا.⁶⁰,¹³²,¹³³ تم تحقيق فائدة نمط البحر الأبيض المتوسط في دراسة CORDIOPREV بالإضافة إلى العلاج الطبي الأمثل (OMT)، وليس بدلاً منه.¹⁰ وبالمثل، تضع المبادئ التوجيهية الحالية للوقاية الصادرة عن جمعية القلب الأمريكية (AHA) وجمعية أمراض القلب الأمريكية (ACC) والمجلس الأوروبي لأمراض القلب (ESC) النمط الغذائي الصحي والعلاج الدوائي لخفض الدهون الوارد في المبادئ التوجيهية كاستراتيجيتين تكميليتين، وليس بديلتين.⁹⁴,⁹⁵,⁹⁶ تدعم المبادئ التوجيهية الجمع بين نمط غذائي صحي للقلب والعلاج الدوائي الموصوف لخفض الدهون، بدلاً من التعامل معهما كبديلين.

11. التحيز وتضارب المصالح

هناك نوعان من التحيز سائدان في هذا المجال. فقد يؤدي “تحيز المستخدم الصحي” و«التشويش المتبقي» إلى تضخيم أو تشويه التقديرات المستمدة من الدراسات الاستقصائية الخاصة بالمجموعات التي تتبع نظامًا غذائيًّا نباتيًّا، أو نظام «بورتفوليو»، أو نظامًا قائمًا على النباتات؛ حيث إن الأشخاص الذين يختارون هذه الأنظمة الغذائية يدخنون أقل، ويمارسون الرياضة أكثر، ويتمتعون بوضع اجتماعي-اقتصادي أعلى.⁶¹ ولهذا السبب، فإن حتى المجموعات الكبيرة ذات نطاق الثقة الضيق لا تتجاوز درجة اليقين «المنخفضة» على السلم باء. تمويل القطاع التحيز موثق وليس مجرد ادعاء: فقد تم توثيق التمويل المرتبط بالصناعة والاستنتاجات المؤيدة للجهات الراعية في أبحاث التغذية، بما في ذلك الدراسات المتعلقة بالسكر والمشروبات المحلاة بالسكر، حيث توصلت الدراسات المدعومة إلى استنتاجات مؤيدة للجهات الراعية بمعدل يفوق عدة أضعاف ما توصلت إليه الدراسات المستقلة.⁶²,⁶³,⁶⁴ يجب الكشف عن تضاربات المصالح الموثقة وتقييمها، مع التمييز بينها وبين الادعاءات غير المثبتة المتعلقة بالنوايا، والتي لا مكان لها في المراجعة العلمية.

وعند تطبيق هذا الاعتبار على التجارب المحددة التي تم تقييمها هنا، فإنه ينطبق في كلا الاتجاهين وقد تم الإشارة إليه صراحةً. تم تمويل دراسة PREDIMED من قبل هيئة عامة مستقلة — وهي معهد كارلوس الثالث للصحة الإسباني — وليس من قبل جهة راعية تجارية؛ ومع ذلك، فقد تم التبرع بالأغذية المستخدمة في التدخل من قبل صناعات زيت الزيتون والمكسرات (زيت الزيتون البكر الممتاز من Hojiblanca و التراث المجتمعي لزراعة الزيتون; ؛ الجوز من لجنة الجوز في كاليفورنيا؛ اللوز والبندق من شركتي «بورجيس» و«لا موريلا ناتس»)، وأبلغ العديد من الباحثين الرئيسيين بشكل منفصل عن حصولهم على منح بحثية من الصناعة وتوليهم أدوارًا استشارية غير مدفوعة الأجر، على الرغم من أن المؤلفين يؤكدون أن الجهات الراعية من قطاع الأغذية لم تشارك في تصميم التجربة أو تحليلها أو إعداد تقريرها. وقد استُقيت هذه التفاصيل من بيانات التمويل والإفصاح الواردة في تقرير التجربة نفسه.¹¹ أما تجارب التصوير الدوائي وتجارب النتائج التي تشكل أساس مقارنة الأدوية — ومن بينها GLAGOV وFOURIER وODYSSEY OUTCOMES وSELECT — فقد تم تصميمها وتمويلها بدورها من قبل الشركات المصنعة للعقاقير التي خضعت للاختبار (Amgen؛ Sanofi وRegeneron؛ Novo Nordisk)، كما هو مسجل في بيان التمويل الخاص بكل تجربة.⁴,³⁷,³⁸,¹²⁹ ولا تخلو قاعدة الأدلة المتعلقة بالنظام الغذائي أو تلك المتعلقة بالعلاج الدوائي من المصالح التجارية، وينبغي تقييم كلتا القاعدتين مع أخذ ذلك في الاعتبار (§5). يُعد الرعاية التجارية مصدرًا محتملاً للتحيز يجب الإفصاح عنه وأخذه في الاعتبار؛ وهي في حد ذاتها لا تُعد دليلاً على أن نتيجة تجربة معينة ما هي نتيجة متحيزة.

12. القيود

• لا توجد أي تجربة عشوائية محكومة (RCT) تقارن بشكل مباشر بين أنماط النظام الغذائي النباتي الكامل (WFPB) والنظام الغذائي المتوسطي والنظام الغذائي المتنوع من حيث تأثيرها على اللويحات التاجية أو الأحداث القلبية الخطيرة؛ ويُعد الترتيب المتكامل حُكمًا منطقيًّا يستند إلى تجارب غير قابلة للمقارنة، وليس ترتيبًا مثبتًا.
• إن أقوى الدراسات التي استخدمت التصوير الطبي (أورنيش، DISCO-CT) هي دراسات متعددة المكونات، لذا لا يمكن عزل التأثير المستقل للنظام الغذائي؛ كما أن التعديل الإحصائي لا يثبت وجود علاقة سببية.
• PREDIMED’s تراجع/إن إعادة النشر وتصنيف كوكرين الحذر يعنيان أن الأدلة المتعلقة بنظام البحر الأبيض المتوسط الغذائي، رغم أنها الأفضل في فئتها بين الأنظمة الغذائية، ليست قاطعة.
• لا يمكن لبيانات المجموعات أن تثبت وجود علاقة سببية؛ فحجم التأثير يختلف عن قوة الدليل.
• يتم الاستشهاد بالمنشورات التي تم سحبها في هذه المراجعة فقط لتوثيق تاريخ سحبها (المراجع 71، 131)، وهي مستبعدة من جميع الأدلة الداعمة؛ ولا تستند أي من النتائج العددية الواردة هنا إلى ورقة بحثية تم سحبها.
• باعتبارها مراجعة سردية منظمة، لم تتبع هذه الدراسة بروتوكولًا مسجَّلًا للمراجعة المنهجية أو مخطط PRISMA، ولم تُطبِّق أداة رسمية لتقييم مخاطر التحيز، ولم تُجرِ تجميعًا كميًّا؛ أما اختيار الدراسات، فمع أنه استرشد بتسلسل هرمي واضح للمصادر، إلا أنه لم يخضع لتقييم مزدوج.
• الأهمية التي يكتسيها النظر إلى كل حالة على حدة: أمراض الكلى، والسكري، وارتفاع ضغط الدم،, ساركوبينيا وينبغي أن يؤثر كل من المخاطر والقدرة على الالتزام في تحديد النمط المحدد الذي يتم اختياره.

13. الاستنتاجات

يجب التمييز بين استنتاجين يختلفان في درجة الثقة. أولاً، إن الاستنتاج القائل بأن التعرض التراكمي للبروتينات الدهنية المحتوية على ApoB يتسبب في تصلب الشرايين التاجية هو استنتاج ذو درجة ثقة عالية، يستند إلى أدلة وراثية بشرية، وتجارب دوائية حول العلاقة بين الجرعة والاستجابة، وعلم الأمراض الآلي. ثانياً، إن القول بأن النظام الغذائي هو عامل مهم قابل للتعديل ومحدد لهذا التعرض على مدى الحياة، هو قول مدعوم جيداً بالتدرج الخاص بالمهاجرين من ني-هون-سان، والبيانات عبر الثقافات وبيانات الأتراب، ودراسات التغذية الخاضعة للرقابة حول استجابة البروتينات الدهنية — لكن الادعاء الإضافي بأن النظام الغذائي يتفوق على كل العوامل المؤثرة الأخرى القابلة للتعديل في التعرض لـ ApoB مدى الحياة عبر المجموعات السكانية هو حكم تفسيري يتم التمسك به بثقة أقل، لأنه لا يوجد تصميم دراسة في هذه الأدبيات يقارن بين تلك العوامل بشكل مباشر. ولا تعتمد رسالة الوقاية على الفوز في جدال الترتيب هذا، وينبغي التمييز بين هذين الاستنتاجين والسؤال المنفصل والأصعب المتعلق بمدى إمكانية عكس آثaruh لآفة راسخة.

وعلى العكس من ذلك، ينبغي ذكر المصدر قبل الاستدلال. تُظهر التجارب المُراقبة على الرئيسيات أن تطبيع الحمل من البروتينات الدهنية المسببة لتصلب الشرايين عن طريق النظام الغذائي يؤدي إلى استنفاد واستقرار الجزء الغني بالدهون في اللويحات التاجية المتقدمة، في حين تستمر المكونات الليفية الكلسية الكثيفة في البقاء؛ وتُظهر التجارب الدوائية على البشر التغيير المكوني المقابل لدى الأشخاص. والاستنتاج البيولوجي المشترك بين هذه الخطوط، إلى جانب بيانات أورنيش وإيسيلستين غير الكاملة ولكن المتوافقة، هو أن الجزء الغني بالدهون والمعرض للتمزق قابل للتعديل نسبيًا، وأن خفض عبء جسيمات ApoB يؤدي إلى استنزافه واستقراره. وينبغي استخلاص مصدر كل عنصر من عناصر هذا البيان من الأدلة، دون تشويشه: استنفاد الجزء الغني بالدهون بعد متعلق بالنظام الغذائي تم إثبات عودة حمل البروتينات الدهنية إلى مستوياته الطبيعية في الرئيسيات الخاضعة للرقابة؛ واستقرار التركيب بعد دوائي ثبت انخفاض مستويات البروتين ApoB لدى البشر؛ أما التأثير نفسه الناتج عن النظام الغذائي وحده في الشرايين التاجية البشرية، فلا يزال مجرد استنتاج، ولم تُجرَ أي تجربة لاختباره. ونظرًا لأن الشرايين تتغير هيكليًّا نحو الخارج والداخل، فإن التجويف والتضيق لا يُعتبران مؤشرات نهائية موثوقة؛ فالتغيير ذو الصلة بالحدث هو استقرار التركيب، وليس عكس اتجاه التجويف. ويدعم هذا استنتاجًا واثقًا بشأن الاتجاه والآلية الأوسع نطاقًا المرتبطين ببروتين ApoB، في حين أن حجم التأثير وعلاقته بنظام غذائي محدد في الأمراض البشرية المعروفة لا يزالان غير مؤكدين عن قصد.

لذلك، من الأفضل فهم النظام الغذائي والعلاج الدوائي الخافض لمستوى بروتين ApoB ليس كعناصر متنافسة، بل كعوامل متكاملة تؤثر كلتاهما على التعرض للبروتينات الدهنية المسببة لتصلب الشرايين: فالنظام الغذائي يؤثر على هذا التعرض من خلال المدخول الغذائي القابل للتعديل على مدار الحياة، في حين أن الستاتينات والعقاقير ذات الصلة تخفض هذا العبء بشكل فعال بدءًا من منتصف العمر فصاعدًا، وتدعمها بيانات تصوير الشرايين التاجية البشرية الأكثر قابلية للتكرار. كما يؤثر النظام الغذائي على ضغط الدم، ومستوى السكر في الدم، والسمنة، ومسارات أخرى، لذا لا يمكن اختزال هذين العاملين إلى آلية مشتركة واحدة. في حالة المرض المؤكد، يُستخدم النظام الغذائي والعلاج الدوائي الموجه وفقًا للإرشادات معًا بشكل مناسب. يُعد النشاط البدني أداة ثالثة على نفس محور البروتين الدهني ApoB والتمثيل الغذائي، والنمط الغذائي الذي يعتمد على النباتات الموصى به هنا متوافق مع النمط الظاهري النشط والنحيف، بدلاً من أن يُثبت أنه أفضل نمط للحفاظ عليه (الفقرة 6)؛ وكان الهدف طوال الوقت هو عزل مساهمة النظام الغذائي، وليس الإيحاء بأن النظام الغذائي يمكن أن يحل محل التمرينات الرياضية أو العلاج الدوائي الموجه وفقًا للمبادئ التوجيهية. بالنسبة لعامة الناس، فإن الرسالة التي تتجاوز كل التحفظات بسيطة وآمنة ومستندة إلى الأدلة: تحويل النظام الغذائي نحو النباتات الكاملة — المزيد من الخضروات والبقوليات والحبوب الكاملة والمكسرات والدهون غير المشبعة؛ وتقليل اللحوم الحمراء والمصنعة والكربوهيدرات المكررة — كوسيلة مهمة مدى الحياة لخفض مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، وكجزء من العلاج الموجه وفقًا للمبادئ التوجيهية في حالة الإصابة بمرض مؤكد.

14. الإعلانات

التمويل. لم تتلقَ هذه الدراسة أي تمويل خارجي.

تضارب المصالح. يدير المؤلف منصة «Curing Heart Disease, LLC»، وهي منصة تثقيفية متخصصة في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية. ولم يتلقَ هذا العمل أي تمويل من القطاع الصناعي.

إخلاء المسؤولية. هذه المقالة مخصصة للأغراض التثقيفية ولا تشكل نصيحة طبية فردية. يجب اتخاذ القرارات المتعلقة بالنظام الغذائي والأدوية بالتشاور مع أخصائي طبي مؤهل.

بيان لجنة المراجعة المؤسسية. لا ينطبق. لم تتضمن هذه المراجعة السردية أي دراسات جديدة أجريت على البشر أو الحيوانات.

بيان الموافقة المستنيرة. لا ينطبق.

بيان بشأن توفر البيانات. لم يتم إنشاء أو تحليل أي بيانات جديدة في هذه الدراسة. ولا ينطبق موضوع مشاركة البيانات على هذه الدراسة.

إسهامات المؤلفين. قام P.M. بوضع فكرة هذه المراجعة، وأجرى البحث في الأدبيات وتصنيف الأدلة، كما قام بكتابة المخطوط ومراجعته. وقد قرأ المؤلف النسخة المنشورة من المخطوط ووافق عليها.

استخدام أدوات الذكاء الاصطناعي. تم استخدام أدوات مدعومة بالذكاء الاصطناعي للمساعدة في صياغة المخطوط وتنسيقه؛ وقد قام المؤلف بمراجعة المحتوى والتحقق منه، ويتحمل المسؤولية الكاملة عن جميع محتوياته، بما في ذلك دقة كل مرجع.

ملحق تكميلي: الأساس المنطقي لتصنيف المستويات الدراسية

يسجل هذا الملحق تصنيف اليقين المخصص لكل مجموعة رئيسية من الأدلة والأسباب المحددة وراء ذلك، بحيث تكون الأحكام الواردة في الجدولين 2 و3 قابلة للتكرار وليست غامضة. وتتبع التصنيفات المخطط الوارد في الجدول 1: يتم تخفيض تصنيف الدراسة أو النمط في حالة التصميم غير العشوائي، أو إذا كانت النتائج غير مباشرة أو المؤشرات البديلة, ، وعدم الدقة، وعدم القدرة على عزل العامل المعرض المعني، وخطر التحيز، ولا توجد سمة واحدة تُعد حاسمة بحد ذاتها.

مجموعة الأدلة	التقييم	الأسباب الكامنة وراء التصنيف
الأدوية الخافضة للدهون — الأحداث الخطيرة (CTT، IMPROVE-IT، FOURIER، ODYSSEY)	مرتفع	عدة تجارب عشوائية محكومة كبيرة الحجم، معمية، وذات قوة إحصائية كافية، تتضمن مؤشرات نهائية سريرية محددة بوضوح، بالإضافة إلى تحليل تلوي متسق لعلاقة الجرعة بالاستجابة؛ ولا توجد قيود رئيسية يُعتبر أنها كافية لتخفيض درجة اليقين في هذا الإطار.
الأدوية الخافضة للدهون — التصوير التاجي (GLAGOV، SATURN، ASTEROID، REVERSAL)	متوسط–مرتفع	التجارب العشوائية أو التجارب التي تستخدم مقارنة نشطة باستخدام التصوير الداخلي المتسلسل للأوعية الدموية (IVUS) مع نقطة نهاية مباشرة تتعلق باللويحات؛ تم تخفيض تصنيفها بسبب الطابع غير المباشر، حيث يُعتبر حجم اللويحات مؤشراً بديلاً للأحداث السريرية، وبسبب التصميم المفتوح أحادي الذراع لإحدى التجارب المساهمة. أما مدى ما يمثل من التغير المقاس حالة استقرار أو تكلس بدلاً من فقدان الحجم، فهو مسألة تفسير سريري، تمت مناقشتها في الفقرة 4.6، ولا يتم التعامل معها هنا على أنها حقيقة مؤكدة أو قيد متعلق بمخاطر التحيز.
النظام الغذائي المتوسطي — الدراسات السريرية الكبيرة (CORDIOPREV، PREDIMED، ليون)	منخفض–متوسط	دراسة عشوائية، مع مؤشرات نهائية قوية؛ تم تخفيض تقييمها بسبب رفع الحجب، وعدم انتظام عملية التوزيع العشوائي في دراسة PREDIMED وإعادة نشرها، بالإضافة إلى التصنيف الحذر الذي اتبعته مؤسسة كوكرين.
استبدال SFA بـ PUFA — الأحداث	منخفض–متوسط	تجارب الاستبدال العشوائية، وإن كانت أقدم وأكثر تباينًا وأقل اتساقًا من التجارب الحديثة التي تركز على النتائج؛ وعدم دقة البيانات المتعلقة بمعدل الوفيات.
من أصل نباتي / مجموعة / نباتي — الفعاليات	منخفض	مجموعات كبيرة ومتسقة مع آلية معقولة تتعلق ببروتين ApoB، لكنها قائمة على الملاحظة وتخضع لتحيز «المستخدمين الأصحاء»؛ ولا توجد تجربة عشوائية محكومة ذات نقاط نهاية محددة.
DASH — الفعاليات	منخفض–متوسط (BP)	تأثير عشوائي قوي على ضغط الدم (مؤشر بديل)؛ والأدلة المتعلقة بالأحداث الخطيرة غير مباشرة فقط من خلال الدراسات الأترابية.
DISCO-CT (DASH + النشاط) — التصوير التاجي	منخفض	تجربة عشوائية باستخدام التصوير المقطعي المحوسب للأوعية التاجية (CCTA) مع وجود إشارة لللويحات غير المتكلسة بين المجموعات؛ تم تخفيض تصنيفها بسبب إجرائها في مركز واحد، وعدد المشاركين (n=92)، وتصميمها متعدد المكونات، ونتائجها التي لم تُظهر فروقًا ذات دلالة إحصائية بين المجموعات فيما يتعلق بنسبة وحجم اللويحات الإجمالي. تحتل المرتبة الأعلى في الجانب المتعلق بالنظام الغذائي من «سلم A».
أورنيش (نمط حياة منخفض الدهون للغاية) — التصوير التاجي	مجموعة «منخفضة» / «منخفضة جدًّا» (النظام الغذائي وحده)	التجربة الوحيدة العشوائية التي استخدمت نهج تحليل القيم المضافة (QCA) في نمط الحياة (الحزمة = منخفضة)، لكن عدد المشاركين = 48، وغير معمية، ومؤشر بديل قائم على التجويف، كما أن النظام الغذائي لا يمكن فصله عن التغيرات في ممارسة الرياضة/الإجهاد/التدخين (النظام الغذائي وحده = منخفض جدًّا).
سلسلة «إيسلستين WFPB» — الفعاليات	منخفض جدًا	سلسلة دراسات غير خاضعة للرقابة بشأن الالتزام بالعلاج؛ ولا يمكن للمقارنة بين الملتزمين وغير الملتزمين تقدير تأثير العلاج (الإحالة، ومعدل البقاء على قيد الحياة، وتحيز الملتزمين)؛ كما أن معظم المرضى يتناولون أيضًا عقاقير الستاتينات.
KETO-CTA (الحالات شديدة الاستجابة) — التصوير التاجي	غير متوفر (توليد الفرضيات)	مجموعة غير خاضعة للرقابة ومختارة ذاتيًا؛ لا يمكن عزل تأثير النظام الغذائي أو بروتين ApoB أو مدة التعرض؛ تم سحب المقالة بسبب أخطاء منهجية أثرت على موثوقية البيانات. لا يمكن تصنيفها كدليل يؤيد أو يعارض التقدم المرضي، ولم يتم استخدام أي نتيجة رقمية منها في هذه المراجعة.
دراسة «كاروتيد سوروجيت» (الدراسات الفرعية CORDIOPREV وPREDIMED)	منخفض–متوسط	على الرغم من أن الدراسة عشوائية، إلا أن سماكة الطبقة الوسطى للشريان السباتي (IMT) واللويحات هي مؤشر بديل لمرض الشريان التاجي وليست مقياسًا له، وقد تعكس تضخم الطبقة الوسطى.

هناك نقطة تصنيف واحدة يجب توضيحها: تم تصنيف سلسلة «إيسلستين» هنا على النحو التالي: حدث سريري ثانوي الأدلة، وقد تم استبعاده تمامًا من الجدول 2، لأنه لا يقدم أي بيانات تصويرية منهجية، ولا ينبغي اعتبار سلم التصوير على أنه يحتوي على سلسلة من الأحداث.

يتجلى المنطق المتكرر في جميع أجزاء الجدول: فالعشوائية ونقطة النهاية المباشرة والمحددة تزيدان من درجة اليقين؛ في حين أن نقاط النهاية البديلة، والعينات الصغيرة أو المقتصرة على مركز واحد، وتجميع المكونات المتعددة، والتصميم القائم على الملاحظة، والمخالفات الموثقة، تقلل من درجة اليقين. ويُخصص المستويان الأدنى (منخفض جدًا، وغير قابل للتصنيف) للتصاميم التي لا يمكنها تقديم تقدير سببي موثوق به للتأثير محل الاهتمام، بغض النظر عن حجم التأثير المبلغ عنه.

المراجع

1. Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature. 2021;592(7855):524-533. doi:10.1038/s41586-021-03392-8
2. Bornfeldt KE, Tabas I. Insulin resistance, hyperglycemia, and atherosclerosis. Cell Metab. 2011;14(5):575-585. doi:10.1016/j.cmet.2011.07.015
3. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
4. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384. doi:10.1001/jama.2016.16951
5. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med. 2011;365(22):2078-2085. doi:10.1056/NEJMoa1110874
6. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13):1556-1565. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002
7. Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336(8708):129-133. doi:10.1016/0140-6736(90)91656-u
8. Ornish D, Scherwitz LW, Billings JH, et al. Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA. 1998;280(23):2001-2007. doi:10.1001/jama.280.23.2001
9. Esselstyn CB Jr, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD? J Fam Pract. 2014;63(7):356-364b.
10. Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomised controlled trial. Lancet. 2022;399(10338):1876-1885. doi:10.1016/S0140-6736(22)00122-2
11. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. doi:10.1056/NEJMoa1800389
12. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999;99(6):779-785. doi:10.1161/01.cir.99.6.779
13. Henzel J, Kępka C, Kruk M, et al. High-Risk Coronary Plaque Regression After Intensive Lifestyle Intervention in Nonobstructive Coronary Disease: A Randomized Study. JACC Cardiovasc Imaging. 2021;14(6):1192-1202. doi:10.1016/j.jcmg.2020.10.019
14. Soto-Mota A, Norwitz NG, Manubolu VS, et al. Longitudinal Data From the KETO-CTA Study: Plaque Predicts Plaque, ApoB Does Not. JACC Adv. 2025;4(7):101686. doi:10.1016/j.jacadv.2025.101686. Retracted; see ref. 131.
15. Soto-Mota A, Norwitz NG, Manubolu VS, et al. Reply: The Keto CTA Study. JACC Adv. 2025;4(7):101862. doi:10.1016/j.jacadv.2025.101862
16. Jimenez-Torres J, Alcalá-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Mediterranean Diet Reduces Atherosclerosis Progression in Coronary Heart Disease: An Analysis of the CORDIOPREV Randomized Controlled Trial. Stroke. 2021;52(11):3440-3449. doi:10.1161/STROKEAHA.120.033214
17. Sala-Vila A, Romero-Mamani ES, Gilabert R, et al. Changes in ultrasound-assessed carotid intima-media thickness and plaque with a Mediterranean diet: a substudy of the PREDIMED trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(2):439-445. doi:10.1161/ATVBAHA.113.302327
18. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Retraction and Republication: Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90 [retraction of: N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1279-90. doi:10.1056/NEJMoa1200303.]. N Engl J Med. 2018;378(25):2441-2442. doi:10.1056/NEJMc1806491
19. Rees K, Takeda A, Martin N, et al. Mediterranean-style diet for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019;3(3):CD009825. Published 2019 Mar 13. doi:10.1002/14651858.CD009825.pub3
20. Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, et al. Dietary Fats and Cardiovascular Disease: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017;136(3):e1-e23. doi:10.1161/CIR.0000000000000510
21. Li Y, Hruby A, Bernstein AM, et al. Saturated Fats Compared With Unsaturated Fats and Sources of Carbohydrates in Relation to Risk of Coronary Heart Disease: A Prospective Cohort Study. J Am Coll Cardiol. 2015;66(14):1538-1548. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.055
22. Satija A, Bhupathiraju SN, Spiegelman D, et al. Healthful and Unhealthful Plant-Based Diets and the Risk of Coronary Heart Disease in U.S. Adults. J Am Coll Cardiol. 2017;70(4):411-422. doi:10.1016/j.jacc.2017.05.047
23. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A, et al. Effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods vs lovastatin on serum lipids and C-reactive protein. JAMA. 2003;290(4):502-510. doi:10.1001/jama.290.4.502
24. Chiavaroli L, Nishi SK, Khan TA, et al. Portfolio Dietary Pattern and Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-analysis of Controlled Trials. Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(1):43-53. doi:10.1016/j.pcad.2018.05.004
25. Glenn AJ, Guasch-Ferré M, Malik VS, et al. Portfolio Diet Score and Risk of Cardiovascular Disease: Findings From 3 Prospective Cohort Studies. Circulation. 2023;148(22):1750-1763. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065551
26. Orlich MJ, Singh PN, Sabaté J, et al. Vegetarian dietary patterns and mortality in Adventist Health Study 2. JAMA Intern Med. 2013;173(13):1230-1238. doi:10.1001/jamainternmed.2013.6473
27. Kwok CS, Umar S, Myint PK, Mamas MA, Loke YK. Vegetarian diet, Seventh Day Adventists and risk of cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176(3):680-686. doi:10.1016/j.ijcard.2014.07.080
28. Tong TYN, Appleby PN, Bradbury KE, et al. Risks of ischaemic heart disease and stroke in meat eaters, fish eaters, and vegetarians over 18 years of follow-up: results from the prospective EPIC-Oxford study. BMJ. 2019;366:l4897. Published 2019 Sep 4. doi:10.1136/bmj.l4897
29. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med. 1997;336(16):1117-1124. doi:10.1056/NEJM199704173361601
30. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med. 2001;344(1):3-10. doi:10.1056/NEJM200101043440101
31. Salehi-Abargouei A, Maghsoudi Z, Shirani F, Azadbakht L. Effects of Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-style diet on fatal or nonfatal cardiovascular diseases–incidence: a systematic review and meta-analysis on observational prospective studies. Nutrition. 2013;29(4):611-618. doi:10.1016/j.nut.2012.12.018
32. Howard BV, Van Horn L, Hsia J, et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295(6):655-666. doi:10.1001/jama.295.6.655
33. Lowe DA, Wu N, Rohdin-Bibby L, et al. Effects of Time-Restricted Eating on Weight Loss and Other Metabolic Parameters in Women and Men With Overweight and Obesity: The TREAT Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2020;180(11):1491-1499. doi:10.1001/jamainternmed.2020.4153
34. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5
35. Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985
36. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489
37. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
38. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107. doi:10.1056/NEJMoa1801174
39. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
40. Marston NA, Giugliano RP, Melloni GEM, et al. Association of Apolipoprotein B-Containing Lipoproteins and Risk of Myocardial Infarction in Individuals With and Without Atherosclerosis: Distinguishing Between Particle Concentration, Type, and Content. JAMA Cardiol. 2022;7(3):250-256. doi:10.1001/jamacardio.2021.5083
41. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
42. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, et al. Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C-Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease. JAMA. 2019;321(4):364-373. doi:10.1001/jama.2018.20045
43. Fernandez ML, West KL. Mechanisms by which dietary fatty acids modulate plasma lipids. J Nutr. 2005;135(9):2075-2078. doi:10.1093/jn/135.9.2075
44. Brown L, Rosner B, Willett WW, Sacks FM. Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis. Am J Clin Nutr. 1999;69(1):30-42. doi:10.1093/ajcn/69.1.30
45. Chambers ES, Preston T, Frost G, Morrison DJ. Role of Gut Microbiota-Generated Short-Chain Fatty Acids in Metabolic and Cardiovascular Health. Curr Nutr Rep. 2018;7(4):198-206. doi:10.1007/s13668-018-0248-8
46. Rosenzweig JL, Bakris GL, Berglund LF, et al. Primary Prevention of ASCVD and T2DM in Patients at Metabolic Risk: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(9):3939-3985. doi:10.1210/jc.2019-01338
47. Barkas F, Bathrellou E, Nomikos T, Panagiotakos D, Liberopoulos E, Kontogianni MD. Plant Sterols and Plant Stanols in Cholesterol Management and Cardiovascular Prevention. Nutrients. 2023;15(13):2845. Published 2023 Jun 22. doi:10.3390/nu15132845
48. Lidder S, Webb AJ. Vascular effects of dietary nitrate (as found in green leafy vegetables and beetroot) via the nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(3):677-696. doi:10.1111/j.1365-2125.2012.04420.x
49. Storniolo CE, Casillas R, Bulló M, et al. A Mediterranean diet supplemented with extra virgin olive oil or nuts improves endothelial markers involved in blood pressure control in hypertensive women. Eur J Nutr. 2017;56(1):89-97. doi:10.1007/s00394-015-1060-5
50. Zhu W, Wang Z, Tang WHW, Hazen SL. Gut Microbe-Generated Trimethylamine N-Oxide From Dietary Choline Is Prothrombotic in Subjects. Circulation. 2017;135(17):1671-1673. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025338
51. Jia J, Dou P, Gao M, et al. Assessment of Causal Direction Between Gut Microbiota-Dependent Metabolites and Cardiometabolic Health: A Bidirectional Mendelian Randomization Analysis. Diabetes. 2019;68(9):1747-1755. doi:10.2337/db19-0153
52. Samraj AN, Pearce OM, Läubli H, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(2):542-547. doi:10.1073/pnas.1417508112
53. Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: Analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16-30. doi:10.1016/j.mam.2016.07.002
54. Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911-16.e12. doi:10.1016/j.jada.2010.03.018
55. Hunnicutt J, He K, Xun P. Dietary iron intake and body iron stores are associated with risk of coronary heart disease in a meta-analysis of prospective cohort studies. J Nutr. 2014;144(3):359-366. doi:10.3945/jn.113.185124
56. Reid-McCann RJ, Brennan SF, Ward NA, Logan D, McKinley MC, McEvoy CT. Effect of Plant Versus Animal Protein on Muscle Mass, Strength, Physical Performance, and Sarcopenia: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Nutr Rev. 2025;83(7):e1581-e1603. doi:10.1093/nutrit/nuae200
57. Bauer J, Biolo G, Cederholm T, et al. Evidence-based recommendations for optimal dietary protein intake in older people: a position paper from the PROT-AGE Study Group. J Am Med Dir Assoc. 2013;14(8):542-559. doi:10.1016/j.jamda.2013.05.021
58. Pawlak R, Parrott SJ, Raj S, Cullum-Dugan D, Lucus D. How prevalent is vitamin B(12) deficiency among vegetarians? Nutr Rev. 2013;71(2):110-117. doi:10.1111/nure.12001
59. Bakaloudi DR, Halloran A, Rippin HL, et al. Intake and adequacy of the vegan diet. A systematic review of the evidence. Clin Nutr. 2021;40(5):3503-3521. doi:10.1016/j.clnu.2020.11.035
60. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(25):e1082-e1143. doi:10.1161/CIR.0000000000000625
61. Zeraatkar D, Cheung K, Milio K, et al. Methods for the Selection of Covariates in Nutritional Epidemiology Studies: A Meta-Epidemiological Review. Curr Dev Nutr. 2019;3(10):nzz104. Published 2019 Sep 17. doi:10.1093/cdn/nzz104
62. Lesser LI, Ebbeling CB, Goozner M, Wypij D, Ludwig DS. Relationship between funding source and conclusion among nutrition-related scientific articles. PLoS Med. 2007;4(1):e5. doi:10.1371/journal.pmed.0040005
63. Kearns CE, Schmidt LA, Glantz SA. Sugar Industry and Coronary Heart Disease Research: A Historical Analysis of Internal Industry Documents. JAMA Intern Med. 2016;176(11):1680-1685. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5394
64. Bes-Rastrollo M, Schulze MB, Ruiz-Canela M, Martinez-Gonzalez MA. Financial conflicts of interest and reporting bias regarding the association between sugar-sweetened beverages and weight gain: a systematic review of systematic reviews. PLoS Med. 2013;10(12):e1001578. doi:10.1371/journal.pmed.1001578
65. Tabas I, Williams KJ, Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation. 2007;116(16):1832-1844. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.676890
66. Ross R. Atherosclerosis–an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115-126. doi:10.1056/NEJM199901143400207
67. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352(16):1685-1695. doi:10.1056/NEJMra043430
68. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131. doi:10.1056/NEJMoa1707914
69. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(9):1071-1080. doi:10.1001/jama.291.9.1071
70. Puri R, Nicholls SJ, Shao M, et al. Impact of statins on serial coronary calcification during atheroma progression and regression. J Am Coll Cardiol. 2015;65(13):1273-1282. doi:10.1016/j.jacc.2015.01.036
71. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet [retracted in: N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):2441-2442. doi:10.1056/NEJMc1806491.]. N Engl J Med. 2013;368(14):1279-1290. doi:10.1056/NEJMoa1200303. Retracted; cited only to identify the retracted report (§5.1). See ref. 18 for the retraction/republication notice and ref. 11 for the republished analysis.
72. Salas-Salvadó J, Bulló M, Estruch R, et al. Prevention of diabetes with Mediterranean diets: a subgroup analysis of a randomized trial. Ann Intern Med. 2014;160(1):1-10. doi:10.7326/M13-1725
73. Estruch R, Martínez-González MA, Corella D, et al. Effects of a Mediterranean-style diet on cardiovascular risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145(1):1-11. doi:10.7326/0003-4819-145-1-200607040-00004
74. Sofi F, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2010;92(5):1189-1196. doi:10.3945/ajcn.2010.29673
75. Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med. 2010;7(3):e1000252. Published 2010 Mar 23. doi:10.1371/journal.pmed.1000252
76. Hooper L, Martin N, Jimoh OF, Kirk C, Foster E, Abdelhamid AS. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020;8(8):CD011737. Published 2020 Aug 21. doi:10.1002/14651858.CD011737.pub3
77. Dehghan M, Mente A, Zhang X, et al. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017;390(10107):2050-2062. doi:10.1016/S0140-6736(17)32252-3
78. Estruch R, Camafort M. The Mediterranean diet and plasma lipid profile. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2015;68(4):279-281. doi:10.1016/j.rec.2014.11.021
79. Kris-Etherton PM, Hu FB, Ros E, Sabaté J. The role of tree nuts and peanuts in the prevention of coronary heart disease: multiple potential mechanisms. J Nutr. 2008;138(9):1746S-1751S. doi:10.1093/jn/138.9.1746S
80. Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Nut consumption and risk of cardiovascular disease, total cancer, all-cause and cause-specific mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMC Med. 2016;14(1):207. Published 2016 Dec 5. doi:10.1186/s12916-016-0730-3
81. Threapleton DE, Greenwood DC, Evans CE, et al. Dietary fibre intake and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f6879. Published 2013 Dec 19. doi:10.1136/bmj.f6879
82. Reynolds A, Mann J, Cummings J, Winter N, Mete E, Te Morenga L. Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses. Lancet. 2019;393(10170):434-445. doi:10.1016/S0140-6736(18)31809-9
83. Anderson JW, Baird P, Davis RH Jr, et al. Health benefits of dietary fiber. Nutr Rev. 2009;67(4):188-205. doi:10.1111/j.1753-4887.2009.00189.x
84. Wang X, Ouyang Y, Liu J, et al. Fruit and vegetable consumption and mortality from all causes, cardiovascular disease, and cancer: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ. 2014;349:g4490. Published 2014 Jul 29. doi:10.1136/bmj.g4490
85. Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality-a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Epidemiol. 2017;46(3):1029-1056. doi:10.1093/ije/dyw319
86. Micha R, Wallace SK, Mozaffarian D. Red and processed meat consumption and risk of incident coronary heart disease, stroke, and diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2010;121(21):2271-2283. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924977
87. Zhong VW, Van Horn L, Greenland P, et al. Associations of Processed Meat, Unprocessed Red Meat, Poultry, or Fish Intake With Incident Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(4):503-512. doi:10.1001/jamainternmed.2019.6969
88. Wang DD, Li Y, Chiuve SE, et al. Association of Specific Dietary Fats With Total and Cause-Specific Mortality. JAMA Intern Med. 2016;176(8):1134-1145. doi:10.1001/jamainternmed.2016.2417
89. Yokoyama Y, Levin SM, Barnard ND. Association between plant-based diets and plasma lipids: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2017;75(9):683-698. doi:10.1093/nutrit/nux030
90. Wang F, Zheng J, Yang B, Jiang J, Fu Y, Li D. Effects of Vegetarian Diets on Blood Lipids: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2015;4(10):e002408. Published 2015 Oct 27. doi:10.1161/JAHA.115.002408
91. Dinu M, Abbate R, Gensini GF, Casini A, Sofi F. Vegetarian, vegan diets and multiple health outcomes: A systematic review with meta-analysis of observational studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(17):3640-3649. doi:10.1080/10408398.2016.1138447
92. Mensink RP, Zock PL, Kester AD, Katan MB. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr. 2003;77(5):1146-1155. doi:10.1093/ajcn/77.5.1146
93. Guasch-Ferré M, Willett WC. The Mediterranean diet and health: a comprehensive overview. J Intern Med. 2021;290(3):549-566. doi:10.1111/joim.13333
94. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-3337. doi:10.1093/eurheartj/ehab484
95. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;140(11):e596-e646. doi:10.1161/CIR.0000000000000678
96. Writing Committee, Lloyd-Jones DM, Morris PB, et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2022;80(14):1366-1418. doi:10.1016/j.jacc.2022.07.006
97. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551-561. doi:10.1161/01.atv.15.5.551
98. Mundi S, Massaro M, Scoditti E, et al. Endothelial permeability, LDL deposition, and cardiovascular risk factors-a review. Cardiovasc Res. 2018;114(1):35-52. doi:10.1093/cvr/cvx226
99. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MA, oude Egbrink MG. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch. 2007;454(3):345-359. doi:10.1007/s00424-007-0212-8
100. Chen L, Qu H, Liu B, et al. Low or oscillatory shear stress and endothelial permeability in atherosclerosis. Front Physiol. 2024;15:1432719. Published 2024 Sep 9. doi:10.3389/fphys.2024.1432719
101. Cascajosa-Lira A, Prieto AI, Pichardo S, Jos A, Cameán AM. Protective effects of sulforaphane against toxic substances and contaminants: A systematic review. Phytomedicine. 2024;130:155731. doi:10.1016/j.phymed.2024.155731
102. Pavlidis G, Kountouri A, Katogiannis K, et al. Effects of 4-month treatment with glycocalyx dietary supplement on endothelial glycocalyx and vascular function after COVID-19 infection. Eur J Clin Invest. 2025;55(7):e70058. doi:10.1111/eci.70058
103. Cosgun ZC, Fels B, Kusche-Vihrog K. Nanomechanics of the Endothelial Glycocalyx: From Structure to Function. Am J Pathol. 2020;190(4):732-741. doi:10.1016/j.ajpath.2019.07.021
104. van den Berg BM, Spaan JA, Vink H. Impaired glycocalyx barrier properties contribute to enhanced intimal low-density lipoprotein accumulation at the carotid artery bifurcation in mice. Pflugers Arch. 2009;457(6):1199-1206. doi:10.1007/s00424-008-0590-6
105. Robertson TL, Kato H, Rhoads GG, et al. Epidemiologic studies of coronary heart disease and stroke in Japanese men living in Japan, Hawaii and California. Incidence of myocardial infarction and death from coronary heart disease. Am J Cardiol. 1977;39(2):239-243. doi:10.1016/s0002-9149(77)80197-5
106. Kagan A, Harris BR, Winkelstein W Jr, et al. Epidemiologic studies of coronary heart disease and stroke in Japanese men living in Japan, Hawaii and California: demographic, physical, dietary and biochemical characteristics. J Chronic Dis. 1974;27(7-8):345-364. doi:10.1016/0021-9681(74)90014-9
107. Keys A, Menotti A, Karvonen MJ, et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol. 1986;124(6):903-915. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a114480
108. Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP, et al. Serum total cholesterol and long-term coronary heart disease mortality in different cultures. Twenty-five-year follow-up of the seven countries study. JAMA. 1995;274(2):131-136.
109. Chen J, Campbell TC, Li J, Peto R. Diet, Life-Style and Mortality in China: A Study of the Characteristics of 65 Chinese Counties. Oxford, UK: Oxford University Press; Ithaca, NY: Cornell University Press; Beijing: People’s Medical Publishing House; 1990. ISBN 0-19-261843-1.
110. Armstrong ML, Warner ED, Connor WE. Regression of coronary atheromatosis in rhesus monkeys. Circ Res. 1970;27(1):59-67. doi:10.1161/01.res.27.1.59
111. Armstrong ML, Megan MB. Lipid depletion in atheromatous coronary arteries in rhesus monkeys after regression diets. Circ Res. 1972;30(6):675-680. doi:10.1161/01.res.30.6.675
112. Vesselinovitch D, Getz GS, Hughes RH, Wissler RW. Atherosclerosis in the rhesus monkey fed three food fats. Atherosclerosis. 1974;20(2):303-321. doi:10.1016/0021-9150(74)90015-x
113. Wagner WD, St Clair RW, Clarkson TB, Connor JR. A study of atherosclerosis regression in Macaca mulatta: III. Chemical changes in arteries from animals with atherosclerosis induced for 19 months and regressed for 48 months at plasma cholesterol concentrations of 300 or 200 mg/dl. Am J Pathol. 1980;100(3):633-650. PMID: 7416234.
114. Clarkson TB, Bond MG, Bullock BC, McLaughlin KJ, Sawyer JK. A study of atherosclerosis regression in Macaca mulatta. V. Changes in abdominal aorta and carotid and coronary arteries from animals with atherosclerosis induced for 38 months and then regressed for 24 or 48 months at plasma cholesterol concentrations of 300 or 200 mg/dl. Exp Mol Pathol. 1984;41(1):96-118. doi:10.1016/0014-4800(84)90011-x
115. Small DM, Bond MG, Waugh D, Prack M, Sawyer JK. Physicochemical and histological changes in the arterial wall of nonhuman primates during progression and regression of atherosclerosis. J Clin Invest. 1984;73(6):1590-1605. doi:10.1172/JCI111366
116. Williams JK, Anthony MS, Honoré EK, et al. Regression of atherosclerosis in female monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(7):827-836. doi:10.1161/01.atv.15.7.827
117. Strong JP, Bhattacharyya AK, Eggen DA, Malcom GT, Newman WP 3rd, Restrepo C. Long-term induction and regression of diet-induced atherosclerotic lesions in rhesus monkeys. I. Morphological and chemical evidence for regression of lesions in the aorta and carotid and peripheral arteries. Arterioscler Thromb. 1994;14(6):958-965. doi:10.1161/01.atv.14.6.958
118. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987;316(22):1371-1375. doi:10.1056/NEJM198705283162204
119. Pasterkamp G, Wensing PJ, Post MJ, Hillen B, Mali WP, Borst C. Paradoxical arterial wall shrinkage may contribute to luminal narrowing of human atherosclerotic femoral arteries. Circulation. 1995;91(5):1444-1449. doi:10.1161/01.cir.91.5.1444
120. Kaplan H, Thompson RC, Trumble BC, et al. Coronary atherosclerosis in indigenous South American Tsimane: a cross-sectional cohort study. Lancet. 2017;389(10080):1730-1739. doi:10.1016/S0140-6736(17)30752-3
121. Wood G, Taylor E, Ng V, et al. Estimating the Effect of Aerobic Exercise Training on Novel Lipid Biomarkers: A Systematic Review and Multivariate Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Sports Med. 2023;53(4):871-886. doi:10.1007/s40279-023-01817-0
122. Merghani A, Maestrini V, Rosmini S, et al. Prevalence of Subclinical Coronary Artery Disease in Masters Endurance Athletes With a Low Atherosclerotic Risk Profile. Circulation. 2017;136(2):126-137. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026964
123. Aengevaeren VL, Mosterd A, Braber TL, et al. Relationship Between Lifelong Exercise Volume and Coronary Atherosclerosis in Athletes. Circulation. 2017;136(2):138-148. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027834
124. Baggish AL, Levine BD. Coronary Artery Calcification Among Endurance Athletes: “Hearts of Stone”. Circulation. 2017;136(2):149-151. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028750
125. Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J. 2020;41(40):3925-3932. doi:10.1093/eurheartj/ehaa652
126. Räber L, Ueki Y, Otsuka T, et al. Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction: The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(18):1771-1781. doi:10.1001/jama.2022.5218
127. Matsumoto S, Beeson WL, Shavlik DJ, et al. Association between vegetarian diets and cardiovascular risk factors in non-Hispanic white participants of the Adventist Health Study-2. J Nutr Sci. 2019;8:e6. Published 2019 Feb 21. doi:10.1017/jns.2019.1
128. Morze J, Melloni GEM, Wittenbecher C, et al. ApoB-containing lipoproteins: count, type, size, and risk of coronary artery disease. Eur Heart J. 2025;46(27):2691-2701. doi:10.1093/eurheartj/ehaf207
129. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232. doi:10.1056/NEJMoa2307563
130. De Bosscher R, Dausin C, Claus P, et al. Lifelong endurance exercise and its relation with coronary atherosclerosis. Eur Heart J. 2023;44(26):2388-2399. doi:10.1093/eurheartj/ehad152
131. Retraction notice: Longitudinal Data From the KETO-CTA Study: Plaque Predicts Plaque, ApoB Does Not [JACC Adv. 2025;4(7):101686]. JACC Adv. 2026;5(5):102824. doi:10.1016/j.jacadv.2026.102824
132. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757. doi:10.1016/j.jacc.2025.11.016 (copublished in Circulation, doi:10.1161/CIR.0000000000001423)
133. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378. doi:10.1093/eurheartj/ehaf190
134. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455
135. Marmot MG, Syme SL, Kagan A, Kato H, Cohen JB, Belsky J. Epidemiologic studies of coronary heart disease and stroke in Japanese men living in Japan, Hawaii and California: prevalence of coronary and hypertensive heart disease and associated risk factors. Am J Epidemiol. 1975;102(6):514-525. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a112189