हृदय रोग में ट्राइमेथाइलामीन एन-ऑक्साइड

कारणवाद बनाम का एक व्यापक साक्ष्य-आधारित समीक्षा बायोमार्करबायोमार्कर शरीर में मापने योग्य कुछ ऐसा है जो आपको स्वास्थ्य या बीमारी के बारे में बताता है — एक लैब वैल्यू, एक स्कैन परिणाम, एक ब्लड प्रेशर रीडिंग।. संघ

इस संशोधन पर संपादकीय टिप्पणी

यह दूसरा संशोधन है। पहले संशोधन ने प्राथमिक साहित्य के साथ क्रॉस-चेक करके पाई गई सटीकता संबंधी समस्याओं को ठीक किया—सबसे महत्वपूर्ण रूप से, पिछले उद्घाटन आँकड़े (“a मेटा-विश्लेषणएक मेटा-विश्लेषण सांख्यिकीय रूप से कई अलग-अलग अध्ययनों के परिणामों को एक समग्र अनुमान में मिलाता है।. 44 समूहों में शामिल 84,000 से अधिक व्यक्तियों में… 29% उच्च सीवीडी जोखिम, 51% उच्च हृदय संबंधी मृत्यु दर, 30% उच्च सभी कारणों से होने वाली मृत्यु दरसर्वांगीण मृत्युदर का अर्थ किसी भी कारण से होने वाली मृत्यु है, न कि केवल हृदय रोग से — यह किसी अध्ययन द्वारा मापा जाने वाला सबसे व्यापक और हेरफेर से परे परिणाम है।.”), जिसे किसी भी प्रकाशित मेटा-विश्लेषण में नहीं पाया जा सका और जिसे एक व्यावसायिक परीक्षण वेबसाइट से जोड़ा गया था; इसे तीन प्रमुख मेटा-विश्लेषणों (Qi 2018; Schiattarella 2017; Heianza 2017) से सत्यापित आंकड़ों से प्रतिस्थापित किया गया। संदर्भ सूची को प्राथमिक PubMed/PMC-सूचीबद्ध स्रोतों के आधार पर पुनर्निर्मित किया गया।.

इस संशोधन में अतिरिक्त रूप से एक बाहरी सटीकता ऑडिट शामिल है। इसके सबसे मजबूत योगदान—यहाँ अपनाए गए—ब्रैडफ़ोर्ड हिल और की पुनःकैलिब्रेशन हैं। ग्रेडग्रेड (GRADE - Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) नैदानिक निष्कर्ष के पीछे के साक्ष्य की निश्चितता का मूल्यांकन करने के लिए व्यापक रूप से इस्तेमाल किया जाने वाला एक ढांचा है, जो अध्ययन के डिज़ाइन, पूर्वाग्रह के जोखिम, स्थिरता, प्रत्यक्षता और परिणामों की सटीकता जैसे कारकों के आधार पर इसे उच्च, मध्यम, कम या बहुत कम के रूप में वर्गीकृत करता है।. न्यायनिर्णय (पर्यवेक्षणीय संबंध की मजबूती को इसके कमजोर तर्क से अलग करते हुए) कारणताकार्यों-कारण का अर्थ है कि एक चीज़ वास्तव में दूसरी चीज़ के होने का कारण बनती है। यह सहसंबंध से अलग है, जिसका अर्थ केवल यह है कि दो चीजें एक साथ दिखाई देती हैं।.), लैंडमार्क टँग 2013 NEJM कोहोर्ट की पुनर्स्थापना, और “बड़े कारणिक प्रभाव के लिए कोई साक्ष्य नहीं” को “के प्रमाण से" अलग करने के लिए अधिक सटीक ज्ञानमीमांसीय शब्दांकन विपरीत कारणताप्रति-कार्यकारण तब होता है जब तीर दूसरी दिशा में इशारा करता है — यानी जोखिम के कारण बीमारी होने के बजाय, बीमारी के कारण जोखिम पैदा हुआ।..एक बाद के संपादन चरण में एक स्तरबद्ध साक्ष्य सारांश, गुर्दा-कार्य-आधारित वर्गीकृत विश्लेषण, स्पष्ट सीमाएँ और भविष्य के अनुसंधान अनुभाग, तथा विशेषज्ञ व्याख्याओं में मतभेद का संतुलित विवरण जोड़ा गया, और प्रत्येक उद्धरण को प्राथमिक, सहकर्मी-समीक्षित स्रोतों में स्थानांतरित किया गया।.

प्राथमिक स्रोतों के विरुद्ध सत्यापन पर दो ऑडिट सिफारिशों को अस्वीकार कर दिया गया: γ-ब्यूटायरोबेटाइन के आंकड़े को ~1,000-गुना से ~50-गुना में बदलने का प्रस्ताव (लगभग 1,000-गुना का मान कोएथ 2014, द्वारा रिपोर्ट किया गया आंकड़ा है, Cell Metab), और माउस FMO3-नॉकडाउन परिणाम को नरम करने का अनुरोध (“entirely prevents…” Miao 2015, Nat Commun में लेखकों द्वारा प्रयुक्त शब्द हैं)। कई अन्य ऑडिट हेज ऐसे आँकड़े दर्शाते हैं जिन्हें ऑडिट से प्राप्त नहीं किया गया था, लेकिन जिन्हें यहाँ स्वतंत्र रूप से सत्यापित किया गया है (जैसे, LIRKO के >1,000-गुना/2.5-गुना आँकड़े और Jia 2019 के MR प्रभाव आकार)। संदर्भ सूची में खंड/पृष्ठ विवरण को जमा करने से पहले अंतिम रूप से जांचा जाना चाहिए।.

टीएमएओ के जैवसंश्लेषी मार्ग और मेटा-जीवजन्य चयापचय

परिसंचारी ट्राईमेथाइलामीन एन-ऑक्साइड का उत्पादन (TMAOटीएमएओ एक यौगिक है जिसे आपके आंत के बैक्टीरिया लाल मांस, अंडे और कुछ मछलियों में पाए जाने वाले पोषक तत्वों से उत्पन्न करते हैं। रक्त में इसके उच्च स्तर को हृदय रोग से जोड़ा गया है।.) मनुष्यों में यह एक बहु-जीव प्रक्रिया है, जिसके लिए आहार सेवन, जठरांत्र माइक्रोबायोम और मेजबान यकृत एंजाइमों के बीच समन्वित अंतःक्रिया की आवश्यकता होती है। ^[1,3]. कैस्केड क्वाटरनरी अमीन पूर्ववर्तियों के सेवन से शुरू होता है—मुख्य रूप से कोलीनकोलाइन एक पोषक तत्व है जो अंडों, लाल मांस और यकृत में पाया जाता है। आपके शरीर को वास्तव में इसकी आवश्यकता है, विशेष रूप से मस्तिष्क के लिए।., फॉस्फैटिडाइलकोलाइन (लेसिथिन), एल-कार्निटिनएल-कार्निटिन लाल मांस में प्रचुर मात्रा में पाया जाने वाला एक यौगिक है जो माइटोकॉन्ड्रिया में वसा अम्ल के परिवहन में भूमिका निभाता है; आंत के बैक्टीरिया इसे कई चरणों—जिसमें मध्यवर्ती γ-ब्यूटायरोबेटाइन शामिल है—के माध्यम से TMA और अंततः TMAO में परिवर्तित कर सकते हैं। लेख इसे TMAO अनुसंधान में अध्ययन किए गए अन्य प्रमुख आहारजन्य पूर्ववर्ती के रूप में उद्धृत करता है।., और बीटैन ^[1]. ये पोषक तत्व पशु-आधारित खाद्य पदार्थों जैसे में प्रचुर मात्रा में पाए जाते हैं। लाल मांसलाल मांस में बीफ़, सूअर का मांस और मेमने का मांस शामिल हैं।., अंडे की जर्दी, और पूर्ण-वसा वाले डेयरी उत्पाद, हालांकि वे पौधों की कोशिकीय झिल्लियों में भी आवश्यक भूमिका निभाते हैं। ^[1,2].

एक बार जब ये पूर्वद्रव्य जठरांत्र मार्ग में प्रवेश कर लेते हैं, तो उनका एक अंश निकटवर्ती अवशोषण से बचकर दूरस्थ इलियम और सीकम तक पहुँचता है, जहाँ अवायवीय सूक्ष्मजीव इन पूर्वद्रव्यों के कार्बन–नाइट्रोजन बंधों को तोड़कर वाष्पशील गैस ट्राईमेथाइलामीन (TMA) छोड़ते हैं। ^[1]. कोलाइन को माइक्रोबियल कोलाइन TMA-लाइस सिस्टम द्वारा सीधे TMA में परिवर्तित किया जाता है, जिसे cutC जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है और इसके साथी cutD द्वारा सक्रिय किया जाता है। ^[1].

एल-कार्निटीन का कैटाबॉलिज्म विशिष्ट जीवाणु मध्यस्थों द्वारा मध्यस्थित एक अधिक जटिल, बहु-चरणीय मार्ग का अनुसरण करता है। ^[2,4]. एल-कार्निटिन को आंत के बैक्टीरिया द्वारा सबसे पहले में परिवर्तित किया जाता है। γ-ब्यूटायरोबेटाइन (γBB)γ-ब्यूटायरोबेटाइन (γBB) एक प्रमुख चयापचयी मध्यवर्ती है जो आंत के ऊपरी हिस्से में तब बनता है जब बैक्टीरिया आहार में मौजूद एल-कार्निटिन को संसाधित करना शुरू करते हैं; यह प्रत्यक्ष TMA निर्माण की तुलना में लगभग 1,000 गुना अधिक दर से जमा होता है और एक ऐसे भंडार के रूप में कार्य करता है जो मांस युक्त भोजन के पचने के बहुत बाद तक TMA और TMAO के उत्पादन को बनाए रखता है।.; मान्य कार्नेटिनकार्निटिन एक पोषक तत्व है जो मुख्यतः लाल मांस में पाया जाता है। आपका शरीर भी इसे स्वयं कुछ मात्रा में बनाता है।. मोनोऑक्सीजनेज़ (cntA/B) को ऑक्सीजन की आवश्यकता होती है और इसलिए यह बड़े पैमाने पर अवायवीय कोलन में प्रमुख मार्ग होने की संभावना नहीं है। ल्युमेनल्यूमेन रक्त वाहिका के अंदर का वह खुला चैनल है जहाँ वास्तव में रक्त बहता है।., जहाँ एक अवायवीय γBB मार्ग प्रमुख है ^[4,5]. आइसोटोप-ट्रेसर और चूहे के आंतों में इनक्यूबेशन अध्ययनों में, γBB की उत्पत्ति सीधे TMA निर्माण की तुलना में लगभग 1,000 गुना अधिक दर से होती है और यह आहार संबंधी एल-कार्निटिन का प्रमुख आंत-माइक्रोबियल चयापचय उत्पाद है; यह या तो प्रणालीगत परिसंचरण में अवशोषित हो जाता है—जहाँ यह एक स्वतंत्र प्रोएथेरोजेनिक मध्यवर्ती के रूप में कार्य कर सकता है—या विभिन्न एनारोबिक जीवाणुओं द्वारा क्रोटोनोबेटेन के माध्यम से TMA में और अधिक चयापचयित हो जाता है। ^[4,5].

नवीन रूप से संश्लेषित टीएमए वसा-प्रिय होता है और आंत की श्लेष्मा झिल्ली से होकर पोर्टल परिसंचरण में प्रवेश करता है, जो इसे यकृत तक पहुँचाता है। ^[3]. हेपाटोसाइट्स में, TMA को गंधहीन, जल-घुलनशील TMAO में ऑक्सीकृत किया जाता है, यह अभिक्रिया फ्लाविन-युक्त मोनोऑक्सीजनेज़ (FMO) परिवार, मुख्यतः FMO3 आइसोफ़ॉर्म द्वारा उत्प्रेरित होती है—जो वयस्क मानव यकृत में सबसे अधिक मात्रा में पाया जाने वाला और सबसे सक्रिय FMO है। ^[6,7].

सामान्य शारीरिक परिस्थितियों में, प्रणालीगत TMAO पूरे बाह्यकोशिकीय द्रव में वितरित होता है और मुख्य रूप से गुर्दों द्वारा निकाला जाता है, के साथ ग्लोमेर्ुलर निस्पंदनग्लोमेरुलर फ़िल्ट्रेशन वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा गुर्दे के ग्लोमेरuli — छोटे केशिका नेटवर्क — रक्तप्रवाह से अपशिष्ट उत्पादों और छोटे अणुओं, जिसमें TMAO भी शामिल है, को छानकर मूत्र में भेजते हैं; उचित ग्लोमेरुलर फ़िल्ट्रेशन मछली-जनित TMAO को लगभग 24 घंटों के भीतर साफ कर देता है, जबकि क्रॉनिक किडनी रोग इस निकासी को कम कर देता है और TMAO को जमा होने देता है।. प्रमुख उत्सर्जन मार्ग के रूप में ^[3,18]. अतः संरक्षित गुर्दा कार्य वाले व्यक्तियों में स्थिर-अवस्था प्लाज्मा सांद्रताओं का एकमात्र सबसे महत्वपूर्ण निर्धारक गुर्दा निकासी है। ^[18,19].

यकृत FMO3, इंसुलिन प्रतिरोध, और मेटाबोलिक सिंड्रोम

FMO3 एक चयापचय केंद्र है जो को जोड़ता है। आंत माइक्रोबायोमआंत माइक्रोबायोम आपके आंतों में रहने वाले बैक्टीरिया का विशाल समुदाय है। इनमें खरबों की संख्या है, और वे निष्क्रिय यात्री नहीं हैं।., लिपिड परिवहन की मेजबानी करें, और प्रणालीगत ऊर्जा होमियोस्टेसिस ^[7,8]. यकृत Fmo3 अभिव्यक्ति हार्मोनल नियंत्रण के अधीन है: इंसुलिन-संवेदनशील अवस्थाओं में, इंसुलिनइंसुलिन एक हॉर्मोन है जो आपके अग्नाशय (पैंक्रियाज़) द्वारा बनाया जाता है। इसका मुख्य काम आपके खून से शुगर को बाहर निकालकर ईंधन के लिए आपकी कोशिकाओं में पहुँचाना है।. Fmo3 प्रतिलेखन को दबाता है, जबकि ग्लूकागन और ग्लूकोकोर्टिकोइड्स इसे उत्तेजित करते हैं। ^[6,7].

के साथ मोपापनमोटपा का अर्थ स्वास्थ्य को प्रभावित करने के लिए पर्याप्त मात्रा में अतिरिक्त शरीर की चर्बी होना है।., आंतरिक वसा, और यकृत संबंधी इंसुलिन प्रतिरोधकताइंसुलिन रेजिस्टेंस तब होता है जब आपकी कोशिकाएं इंसुलिन का अच्छी तरह से जवाब देना बंद कर देती हैं, इसलिए आपके अग्नाशय (पैंक्रियास) को वही काम करने के लिए और अधिक इंसुलिन का उत्पादन करना पड़ता है।., यह दमन समाप्त हो जाता है ^[7,8]. दीर्घकालिक मुक्त वसा-अम्ल की अधिक आपूर्ति डाइएसिलग्लिसरॉल के संचय और PKC-epsilon के सक्रियण को बढ़ावा देती है, जो यकृत में इंसुलिन-रिसेप्टर संकेत-प्रणाली को बाधित करती है; चूंकि इंसुलिन अब Fmo3 को नियंत्रित नहीं कर सकता, यकृत में FMO3 की अभिव्यक्ति और गतिविधि बढ़ जाती है। ^[7,8].

लिवर-विशिष्ट इंसुलिन रिसेप्टर नॉकआउट (LIRKO) चूहों में—जो चयनात्मक यकृत इंसुलिन प्रतिरोध का एक मॉडल है—प्रोफाइल किए गए 175 यकृत चयापचयों में से TMAO सबसे अधिक अपरेगुलेटेड था, Fmo3 दूसरा सबसे अधिक अपरेगुलेटेड ट्रांसक्रिप्ट था, जिसमें हेपेटिक Fmo3 mRNA में 1,000 गुना से अधिक की वृद्धि और नियंत्रणों की तुलना में प्लाज्मा TMAO में लगभग 2.5 गुना की वृद्धि देखी गई। ^[7]. प्राथमिक यकृत कोशिकाओं में, इंसुलिन ने FMO3 अभिव्यक्ति को दबाया और ग्लूकागन ने इसे बढ़ाया, तथा भारी मोटापे और उच्च रक्त शर्करा वाले रोगियों में यकृत की FMO3 mRNA स्तर पतले, सामान्य रक्त शर्करा नियंत्रण समूह की तुलना में अधिक था। ^[7,8].

यह अभिवृद्धि कोई निष्क्रिय मार्कर नहीं है। इंसुलिन-प्रतिरोधी चूहों में Fmo3 का एंटीसेंस नॉकडाउन फोर्कहेड बॉक्स को दबाता है। प्रोटीनप्रोटीन वह पोषक तत्व है जिसका उपयोग आपका शरीर मांसपेशियों और ऊतकों को बनाने और उनकी मरम्मत करने के लिए करता है।. O1 (FoxO1)—यकृत में ग्लूकोनियोजेनेसिस और लिपोजेनेसिस के लिए एक केंद्रीय केंद्र—और, इन मॉडलों में, के विकास को रोकता है हाइपरग्लाइसीमियारक्त में असामान्य रूप से उच्च ग्लूकोज सांद्रता; इसे PDAY स्कोरिंग प्रणाली में संशोधनीय जोखिम कारकों में से एक के रूप में शामिल किया गया है क्योंकि यह किशोरों और युवा वयस्कों में धमनी संबंधी घावों की प्रगति को तेज करता है।., हाइपरलिपिडीमिया, और धमनी काठिन्यएथेरोस्क्लेरोसिस वह बीमारी है जो अधिकांश दिल के दौरों और कई स्ट्रोक के पीछे होती है। कोलेस्ट्रॉल के कण धमनी की दीवार में फंस जाते हैं, शरीर उन्हें साफ करने के लिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भेजता है, और वर्षों में वह मलबा पट्टिका (प्लाक) के रूप में सख्त हो जाता है।. उच्च वसा वाले आहार पर भी ^[7,8]. क्रियाविधि के अनुसार, FMO3 प्रभावित करता है ग्लूकोजग्लोकोज़ वह शुगर (शर्करा) है जिसे आपका रक्त आपकी कोशिकाओं को ऊर्जा देने के लिए ले जाता है।. और लिपिड की हैंडलिंग आंशिक रूप से लिपिड-प्रेरित एंडोप्लास्मिक-रेटिकुलम तनाव को कम करने और मॉड्यूलेशन के माध्यम से SREBP-2SREBP-2 (स्टेरॉल रेगुलेटरी एलिमेंट-बाइंडिंग प्रोटीन 2) एक ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर है जो यकृत में कोशिकीय स्टेरॉल के निम्न स्तर को महसूस करता है और LDL रिसेप्टर्स के उत्पादन तथा सतही अभिव्यक्ति को बढ़ाकर रक्त से LDL के निष्कासन को तेज करता है।./FoxO1 संकेतन ^[7,8].

परिणामस्वरूप, संरक्षित गुर्दे की कार्यक्षमता वाले विषयों में प्लाज्मा TMAO आंशिक रूप से यकृत संबंधी हो सकता है। इंसुलिन संवेदनशीलताइंसुलिन संवेदनशीलता यह बताती है कि आपकी कोशिकाएं इंसुलिन के प्रति कितनी अच्छी तरह प्रतिक्रिया करती हैं। यह इंसुलिन प्रतिरोध के विपरीत है।.: जब इंसुलिन प्रतिरोध Fmo3 पर ब्रेक हटा देता है, तो आंत से उत्पन्न TMA का प्रणालीगत TMAO में रूपांतरण तेज हो सकता है। ^[7,8]. यह तंत्र चूहे और हेपेटोसाइट प्रणालियों में अच्छी तरह से समर्थित है, और मानव यकृत बायोप्सी डेटा मोटापे और उच्च रक्त शर्करा वाले व्यक्तियों में FMO3 की अधिक अभिव्यक्ति दिखाते हैं; फिर भी, वर्तमान मानव साक्ष्य परिसंचारी TMAO को यकृत इंसुलिन प्रतिरोध का एक मान्य स्वतंत्र बायोमार्कर मानने के लिए अपर्याप्त हैं। इस संबंध को चिकित्सकीय रूप से स्थापित होने के बजाय यांत्रिक रूप से संभावित के रूप में बेहतर रूप से व्यक्त किया जा सकता है। ^[7,8].

कारणिकता: मेंडेलियन रैंडमाइज़ेशन बनाम अवलोकनात्मक डेटा

क्या टीएमएओ एथेरोस्क्लेरोटिक का एक प्रत्यक्ष कारणात्मक मध्यस्थ है हृदय रोगहृदय वाहिनी रोग हृदय और रक्त वाहिकाओं से जुड़ी समस्याओं के लिए एक व्यापक शब्द है, जिसमें दिल का दौरा, स्ट्रोक और पैर की धमनियों का अवरुद्ध होना शामिल है।. (ASCVD) या चयापचय और गुर्दे की कार्यप्रणाली संबंधी विकृति का सहसंबंधी बायोमार्कर, प्रेक्षणीय और आनुवंशिक डिज़ाइनों की तुलना करके सर्वोत्तम रूप से जांचा जाता है। ^[13]. पर्यवेक्षणीय समूह उच्च प्लाज्मा TMAO और के बीच एक सुसंगत, खुराक-आश्रित संबंध दिखाते हैं। प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाएंएक प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी घटना, या MACE, किसी अध्ययन में एक साथ गिने जाने वाले बुरे परिणामों का एक समूह है - आमतौर पर हृदय संबंधी मृत्यु, दिल का दौरा और स्ट्रोक।. (मिर्ची का घोल) ^[10,11,12]. चयनात्मक कोरोनरी एंजियोग्राफी करा रहे 4,007 रोगियों के ऐतिहासिक भविष्यसूचक अध्ययन में, उच्च उपवास टीएमएओ ने मृत्यु की भविष्यवाणी की।, मायोकार्डियल इंफार्क्शनपूर्ण प्रविष्टि के लिए हार्ट अटैक देखें।., या आघातस्ट्रोक तब होता है जब मस्तिष्क के किसी हिस्से में रक्त का प्रवाह रुक जाता है, जो या तो किसी रुकावट के कारण होता है या खून बहने के कारण।. तीन साल से अधिक, के साथ Hazard ratio का हिंदी में अनुवाद है: **खतरा अनुपात** (या 'हेजर्ड रेशियो')एक हैज़र्ड रेशो (संभाव्यता अनुपात) इस बात की तुलना करता है कि दो समूहों में घटनाएँ कितनी तेज़ी से घटती हैं। 0.75 के अनुपात का मतलब है कि उपचारित समूह में घटनाएँ तीन-चौथाई दर पर हुईं।. सबसे अधिक बनाम सबसे कम के लिए 2.54 का चतुर्थकएक मापे गए चर के आधार पर जनसंख्या को चार समान समूहों में विभाजित करने पर प्राप्त समूहों में से एक; लेख में बताया गया है कि सबसे निचले फिटनेस क्वांटाइल के व्यक्तियों में उच्च क्वांटाइलों की तुलना में मृत्यु दर में नाटकीय रूप से वृद्धि देखी गई।. जो पारंपरिक के लिए समायोजन के बाद भी महत्वपूर्ण बना रहा जोखिम कारकजोखिम कारक वह है जो आपके किसी बीमारी से पीड़ित होने की संभावना को बढ़ाता है — उच्च कोलेस्ट्रॉल कण, उच्च रक्तचाप, धूम्रपान, मधुमेह, परिवार का इतिहास।. ^[3].

प्रमुख प्रकाशित मेटा-विश्लेषण इस संबंध को मात्रात्मक रूप से मापते हैं। Qi et al. (2018), 11 को एकत्रित करके संभावित सहवासएक संभावित कोहॉर्ट (प्रोस्पेक्टिव कोहॉर्ट) अध्ययन स्वस्थ लोगों को नामांकित करता है, उनकी विशेषताओं को दर्ज करता है, और फिर यह देखने के लिए प्रतीक्षा करता है कि आगे क्या होता है।., ने हृदय संबंधी घटनाओं के 23% अधिक जोखिम की सूचना दी (एचआर 1.23, 95% CI 1.07–1.42) और उच्च बनाम निम्न TMAO के लिए सभी कारणों से मृत्यु का 55% अधिक जोखिम (HR 1.55, 95% CI 1.19–2.02) रिपोर्ट किया गया। ^[10]. Schiattarella et al. (2017), 17 अध्ययनों को मिलाकर, जिनमें 26,167 प्रतिभागी शामिल थे, ने पाया कि उच्च TMAO सभी कारणों से मृत्यु दर में 91% की वृद्धि से जुड़ा था (HR 1.91, 95% CI 1.40–2.61) और प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी और मस्तिष्क संबंधी घटनाओं के 67% अधिक जोखिम (HR 1.67, 95% CI 1.33–2.11), के साथ एक खुराक-प्रतिक्रियाएक खुराक-प्रतिक्रिया संबंध का अर्थ है कि किसी चीज़ की अधिक मात्रा एक लगातार ढलान में अधिक प्रभाव पैदा करती है।. प्रति 10 µmol/L की वृद्धि पर मृत्यु जोखिम में लगभग 7.6% की वृद्धि ^[11]. Heianza et al. (2017) ने इसी तरह अधिक MACE (HR 1.41) और सभी कारणों से मृत्यु (HR 1.55) से जुड़े ऊँचे TMAO की रिपोर्ट की। ^[12]. ये प्रेक्षणीय संकेत प्रयोगात्मक डेटा द्वारा पुष्ट होते हैं: पशु और कोशिकीय मॉडलों में, TMAO या इसके पूर्ववर्ती यौगिक फोम-सेल निर्माण को बढ़ावा देने और अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए दिखाए गए हैं। मैक्रोफेजमैक्रोफेज एक बड़ी प्रतिरक्षा कोशिका है जो मलबे और घुसपैठियों को निगल जाती है। इस नाम का शाब्दिक अर्थ है "बड़ा खाने वाला।" स्कैवेन्जर रिसेप्टर्स (सीडी36, एसआर-ए), बाधित करते हैं रिवर्स कोलेस्ट्रॉल ट्रांसपोर्टरिवर्स कोलेस्ट्रॉल ट्रांसपोर्ट धमनी की दीवारों सहित ऊतकों से कोलेस्ट्रॉल को बाहर निकालकर और निपटान के लिए वापस यकृत (लिवर) में ले जाने की प्रक्रिया है। एचडीएल (HDL) कण इस ढुलाई का काम करते हैं।., और प्लेटलेट सक्रियण को बढ़ाएँ और थ्रोम्बोसिसथ्रॉम्बोसिस रक्त वाहिका के अंदर बनने वाला रक्त का थक्का है।. ^[2,4,21].

बड़े पैमाने पर मेंडेलियन रैंडमाइजेशनमेंडेलियन रैंडमइजेशन एक चतुर शोध पद्धति है जो लोगों के जन्मजात जीन्स को एक प्राकृतिक प्रयोग के रूप में उपयोग करती है।. (एमआर) कारण संबंधी व्याख्या को चुनौती देता है। ^[13]. जीवनभर के संपर्क के उपकरण के रूप में एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपताओं का उपयोग करते हुए, DIAGRAM, CARDIoGRAMplusC4D और के आधार पर एक द्विदिशीय दो-नमूना MR यूके बायोबैंकयूके बायोबैंक के पास आधे मिलियन ब्रिटिश स्वयंसेवकों का विस्तृत आनुवंशिक, जीवनशैली और स्वास्थ्य डेटा है, जो उनके मेडिकल रिकॉर्ड से जुड़ा हुआ है।. पता चला कि आनुवंशिक रूप से अनुमानित उच्च TMAO और एल-कार्निटिन से संबंधित नहीं थे। कोरोनरी धमनी रोगकोरोनरी धमनी रोग (कोरोनरी आर्टरी डिज़ीज़) हृदय की मांसपेशी को रक्त पहुँचाने वाली धमनियों में प्लाक का जमाव है।., मायोकार्डियल इन्फार्क्शन, स्ट्रोक, अलिफ़ल कम्पनएट्रियल फाइब्रिलेशन, जिसे अक्सर एफ़िब (AFib) कहा जाता है, एक तेज़ और अनियमित दिल की धड़कन है जो दिल के ऊपरी कक्षों से शुरू होती है।., प्रकार 2 मधुमेहमधुमेह एक ऐसी स्थिति है जिसमें रक्त शर्करा बहुत अधिक बनी रहती है, या तो इसलिए कि शरीर बहुत कम इंसुलिन बनाता है या इसलिए कि यह अपने द्वारा बनाए जाने वाले इंसुलिन का जवाब देना बंद कर देता है।., या क्रोनिक किडनी डिजीजक्रोनिक किडनी डिजीज गुर्दों की खून से अपशिष्ट पदार्थों को फ़िल्टर करने की क्षमता में एक स्थायी कमी है।. बोनफेरोनी सुधार के बाद (P ≤ 0.0005) ^[13].

उसी विश्लेषण ने एक उल्टी कारणिक दिशा प्रकट की: टाइप 2 मधुमेह (β = 0.130 ± 0.036, P < 0.0001) और पुरानी के प्रति आनुवंशिक प्रवृत्ति गुर्दे की बीमारीकिडनी रोग का अर्थ है कि किडनियों ने आपके रक्त से अपशिष्ट पदार्थ छानने की अपनी क्षमता का कुछ हिस्सा खो दिया है।. (β = 0.483 ± 0.168, P = 0.004) उच्च परिसंचारी TMAO के साथ कारणतः संबंधित था। ^[13]. ध्यान से पढ़ें, ये निष्कर्ष जीवनभर उच्च TMAO के हृदय रोग पर बड़े प्रत्यक्ष कारणी प्रभाव को स्थापित नहीं करते; उल्टी दिशा के संकेतों के साथ मिलकर, ये लेखकों के इस निष्कर्ष के अनुरूप हैं कि अधिकांश प्रेक्षणीय संबंध द्वारा समझाया जा सकता है। भ्रम में डालने वालासंभ्रम तब होता है जब एक छिपा हुआ तीसरा कारक दो असंबंधित चीज़ों को जुड़ा हुआ दिखाता है।. और प्रतिलोम कारणता—यह यह दावा करने की तुलना में अधिक बचाव योग्य कथन है कि हर अवलोकित संबंध प्रतिलोम-कारणित है। ^[13].

एक अलग एमआर विश्लेषण ने आनुवंशिक रूप से अनुमानित टीएमएओ और एल-कार्निटिन के उच्च स्तर में संभावित कारणात्मक योगदान का सुझाव दिया। सिस्टोलिक रक्तचापसिस्टोलिक रक्तचाप शीर्ष संख्या है — आपके दिल के धड़कने (सिकुड़ने) के दौरान आपकी धमनियों में दबाव।., यह दर्शाता है कि जबकि प्राथमिक एथरोएजेनेसिसएथेरोलोजेनेसिस प्लाक के बनने की चरण-दर-चरण प्रक्रिया है।. आनुवंशिक रूप से समर्थित नहीं है, संवहनी पुनर्गठन और उच्च रक्तचापी रोगविज्ञान में एक गौण भूमिका को खारिज नहीं किया जा सकता। ^[14].

भ्रामक कारकों का प्रणालीगत एकीकरण

कई चर परिसंचारी TMAO और हृदय संबंधी जोखिम दोनों को प्रभावित करते हैं और क्रॉस-डिज़ाइन असंगति का अधिकांश कारण बनते हैं:

• गुर्दे की कार्यक्षमता (eGFR, सिस्टैटिन C): ग्लोमेरुलर फ़िल्ट्रेशन प्राथमिक निकासी मार्ग है, इसलिए eGFR में कोई भी कमी आहार या माइक्रोबायोम गतिविधि से स्वतंत्र रूप से प्रणालीगत TMAO बढ़ाती है—जिससे गुर्दे की कार्यक्षमता सबसे बड़ी एकल कारक बन जाती है। भ्रामक कारकएक कंफाउंडर (संभ्रमक) एक ऐसा चर है जो अध्ययन किए जा रहे एक्सपोजर (जैसे TMAO) और परिणाम (जैसे हृदय रोग) दोनों से जुड़ा होता है, जिससे ऐसा प्रतीत होता है कि एक दूसरे का कारण बनता है जबकि वास्तव में इसके लिए एक तीसरा कारक जिम्मेदार होता है। लेख में रीनल फ़ंक्शन (गुर्दे के कार्य), इंसुलिन प्रतिरोध, प्रणालीगत सूजन और उम्र को प्रमुख कंफाउंडर के रूप में सूचीबद्ध किया गया है जो… पर्यवेक्षणीय TMAO अध्ययनों में ^[18,19].
• इंसुलिन संवेदनशीलता और मेटाबोलिक सिंड्रोममेटाबोलिक सिंड्रोम पांच समस्याओं का एक समूह है जो एक साथ होने की प्रवृत्ति रखते हैं: बड़ा कमर घेरा, उच्च ट्राइग्लिसराइड्स, कम एचडीएल, उच्च रक्तचाप और उच्च रक्त शर्करा। इनमें से तीन या अधिक का होना।.यकृत की इंसुलिन प्रतिरोधकता FMO3 को बढ़ाती है, जिससे TMA का TMAO में रूपांतरण तेज होता है; इसलिए परिसंचारी TMAO आंशिक रूप से यकृत की इंसुलिन संवेदनशीलता को प्रतिबिंबित कर सकता है, हालांकि मानव सत्यापन अभी अधूरा है। ^[7,8].
• प्रणालीगत सूजनसूजन, चोट या किसी ऐसी चीज़ के प्रति आपकी प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) की प्रतिक्रिया है जिसे वह बाहरी आक्रमणकारी मानती है। यह अपने साथ सूजन, गर्मी और सफाई करने वाली कोशिकाओं को लाती है।.: टीएमएओ का संबंध एचएससीआरपी से है और आईएल-६इंटरल्यूकिन-6, या IL-6, एक सिग्नलिंग अणु है जिसका उपयोग प्रतिरक्षा प्रणाली शरीर में सूजन संबंधी संदेश फैलाने के लिए करती है।., जो स्वतंत्र रूप से चलाते हैं धमनी पुनर्गठनरीमॉडेलिंग वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा पट्टिका (प्लाक) के जमने पर धमनी अपना आकार बदलती है। अक्सर धमनी जगह बनाने के लिए बाहर की ओर फूल जाती है, जिससे बीच का रास्ता खून के गुजरने के लिए काफी चौड़ा बना रहता है।. और पट्टिकाप्लाक धमनी की दीवार के अंदर कोलेस्ट्रॉल, प्रतिरक्षा कोशिकाओं, निशान ऊतक और कैल्शियम का निर्माण है।. अस्थिरता ^[20].
• आयु बढ़ना: बुढ़ापा जीएफआर और यकृत रक्त प्रवाह को कम करता है और बढ़ाता है धमनी की कठोरताधमनी की कठोरता यह मापती है कि प्रत्येक रक्त स्पंदन के साथ धमनी की दीवार कितनी अधिक फैलाव का विरोध करती है; यह उम्र बढ़ने के साथ बढ़ती है क्योंकि इलास्टिन कम हो जाता है और कोलेजन जमा हो जाता है, और लगभग 60 वर्ष की आयु के बाद नैदानिक रूप से यह बढ़ते सिस्टोलिक रक्तचाप के साथ गिरते या स्थिर डायस्टोलिक रक्तचाप के रूप में प्रकट होती है।., ये सभी उच्च प्लाज्मा TMAO से संबंधित हैं ^[9,31].
• माइक्रोबायोम संरचना: पूर्वद्रव्य से TMA में रूपांतरण की दक्षता समुदाय संरचना (जैसे सापेक्ष cutC/cutD और cntA/B वाहकता) पर निर्भर करती है, इसलिए वर्गीकीय अंतर प्रणालीगत TMAO को प्रभावित करते हैं। ^[1,4].
• दवाएं और ज़ेनोबायोटिक्स: व्यापक-स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक्स आंत के माइक्रोबायोटा को दबाते हैं और TMAO उत्पादन को समाप्त करते हैं, लेकिन इस बात का कोई सबूत नहीं है कि एंटीबायोटिक द्वारा TMAO को दबाने से दीर्घकालिक हृदय संबंधी परिणामों में सुधार होता है (इसका परीक्षण करने के लिए कोई ऐसा परीक्षण डिज़ाइन नहीं किया गया है); इसके विपरीत, हृदय-विफलता के मानक उपचार TMAO को कम किए बिना मायोकार्डियल स्ट्रेन मार्करों में सुधार करते हैं, जो दर्शाता है कि ये एजेंट TMAO मार्ग के माध्यम से कार्य नहीं करते हैं। ^[3,21].

स्वतंत्र पूर्वानुमानात्मक मूल्य और गुर्दा संबंधी भ्रामक कारक

नैदानिक लिपिडोलॉजी में एक केंद्रीय प्रश्न यह है कि क्या गुर्दे की कार्यक्षमता और पारंपरिक जोखिम कारकों के समायोजन के बाद TMAO घटनाओं की भविष्यवाणी करता है। ^[16]. चूंकि TMAO गुर्दे द्वारा निकाला जाता है, इसकी पूर्वानुमानात्मक महत्वता काफी हद तक इस बात पर निर्भर करती है कि बहुचर मॉडल में गुर्दे की कार्यक्षमता को कैसे संभाला जाता है। ^[16,17].

जब कोहोर्ट्स को बेसलाइन eGFR या सिस्टैटिन C के लिए समायोजित किया जाता है, तो TMAO का पूर्वानुमानात्मक संकेत अक्सर कमजोर या समाप्त हो जाता है। लगभग 1,159 टाइप 1 डायबिटीज़ वाले व्यक्तियों के एक बड़े डेनिश कोहोर्ट में, जिन्हें औसतन लगभग 15 वर्षों तक फॉलो किया गया, उच्च प्लाज्मा TMAO पारंपरिक जोखिम कारकों से स्वतंत्र रूप से सभी-कारण और हृदय-संबंधी मृत्यु, संयुक्त सीवीडी घटनाओं, कोरोनरी परिणामों, स्ट्रोक, हृदय-विफलता के कारण अस्पताल में भर्ती होने, और अंतिम-चरण गुर्दा रोग से जुड़ा था; बेसलाइन eGFR के लिए आगे समायोजन करने के बाद, सभी परिणामों के लिए संबंध गैर-महत्वपूर्ण हो गए, और TMAO का बेसलाइन eGFR के साथ दृढ़ता से विपरीत संबंध था (R² = 0.29, P < 0.001)—जो इस बात के अनुरूप है कि इसका पूर्वानुमान मूल्य काफी हद तक गुर्दे की निकासी (renal clearance) का फलन है। ^[15].

PREVEND सामान्य-जनसंख्या कोहोर्ट समान पैटर्न दिखाता है: 5,469 प्रतिभागियों में मध्यस्थ 8.3 वर्षों की अवधि में, जोखिम-कारक समायोजन के बाद TMAO ने सभी-कारण मृत्यु की भविष्यवाणी की (HR 1.36, 95% CI 0.97–1.91), लेकिन एल्ब्यूमिन्यूरिया और eGFR के लिए आगे समायोजन करने पर यह संबंध समाप्त हो गया (HR 1.15, 95% CI 0.81–1.64), और TMAO–मृत्यु संबंध गुर्दे की कार्यक्षमता द्वारा महत्वपूर्ण रूप से संशोधित हुआ (अंतरक्रिया P = 0.002)। ^[17].

समुदाय-आधारित वृद्ध वयस्कों के समूह इसे पुष्ट करते हैं। कार्डियोवैस्कुलर हेल्थ स्टडी में, क्रमिक TMAO ने नए और पुनरावर्ती ASCVD की भविष्यवाणी की, लेकिन eGFR के लिए आगे समायोजन करने पर पुनरावर्ती ASCVD संबंध गैर-महत्वपूर्ण हो गया (HR 1.10, 95% CI 0.87–1.39; P-trend = 0.179), और TMAO संकेत कम गुर्दे की कार्यक्षमता वाले प्रतिभागियों में केंद्रित था ^[16]. साथी मल्टी-एथनिक स्टडी ऑफ एथेरोस्क्लेरोसिस (6,767 वयस्क) ने भी खुराक-निर्भर TMAO–ASCVD संबंध पाया (क्विंटिल HRs 1.02, 1.17, 1.23, 1.33) जो बेसलाइन eGFR 60 mL/min/1.73 m² से कम वाले लोगों में अधिक मजबूत प्रतीत हुआ। ^[16].

ये अवलोकन द्वैध-स्वभाव व्याख्या का समर्थन करते हैं। सामान्य गुर्दे की कार्यक्षमता और संरक्षित इंसुलिन संवेदनशीलता में, TMAO में शारीरिक उतार-चढ़ाव चिकित्सकीय रूप से हानिरहित प्रतीत होते हैं—यह नहीं दिखाया गया है कि ये हृदय संबंधी घटनाओं को बढ़ाते हैं—और यह बायोमार्कर एक यात्री की तरह व्यवहार करता है। ^[8]. मध्यम से गंभीर सीकेडी में, हालांकि, एक दुष्चक्र—यूरेमिक चक्र—डायस्बायोसिस, श्लेष्मा झिल्ली की पारगम्यता में वृद्धि, और निकासी में कमी—शारीरिक सीमा से परे संचय उत्पन्न करता है। ^[18,19]. उन सांद्रताओं पर, प्रयोगात्मक कार्य TMAO को से जोड़ता है एनएलआरपी3 इन्फ्लामासोमएनएलआरपी3 इन्फ्लेमासोम प्रतिरक्षा कोशिकाओं में एक इंट्रासेल्युलर प्रोटीन कॉम्प्लेक्स है जो एथेरोस्क्लरोटिक प्लाक के भीतर कोलेस्ट्रॉल क्रिस्टल, ऑक्सीकृत लिपिड या अन्य खतरे के संकेतों द्वारा सक्रिय होने पर, भड़काऊ साइटोकाइंस इंटरलेकिन-1बी और इंटरलेकिन-6 की रिहाई को ट्रिगर करता है, जिससे प्लाक की वृद्धि और अस्थिरता तेज हो जाती है।. सक्रियण, TGF-β/Smad3-प्रेरित ट्यूबुलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस, और एंडोथीलियल क्षति, जो निष्क्रिय मार्कर से सक्रिय की ओर संक्रमण का सुझाव देती है। यूरिमिक विषयूरिमिक विष एक अपशिष्ट उत्पाद है जो तब रक्त में हानिकारक सांद्रता तक जमा हो जाता है जब गुर्दे का कार्य गंभीर रूप से बाधित हो और वह इसे पर्याप्त रूप से साफ नहीं कर पाता; लेख में TMAO को केवल बहुत उच्च, 'सुप्राफिजियोलॉजिकल' स्तरों पर यूरिमिक विष की तरह व्यवहार करते हुए वर्णित किया गया है, जो उन्नत गुर्दे की बीमारी में देखे जाते हैं। सामान्य गुर्दे की कार्यक्षमता पर इसे एक हानिरहित यात्री माना जाता है।. गंभीर गुर्दे की बीमारी में ^[19,30].

इसलिए गुर्दे की कार्यक्षमता के विभिन्न स्तरों पर TMAO की रोगजनकता के प्रमाण की मजबूती काफी भिन्न होती है, और दोनों को अलग रखना सर्वोत्तम है। सामान्य गुर्दे की कार्यक्षमता के साथ, TMAO मुख्य रूप से एक आहार- और माइक्रोबायोम-प्रतिक्रियाशील मार्कर है जिसमें किसी स्वतंत्र घटना जोखिम का प्रदर्शन नहीं किया गया है; हल्के-से-मध्यम CKD में, सफाई (क्लियरेंस) घटने पर सांद्रता बढ़ जाती है और पूर्वानुमानात्मक संबंध मजबूत हो जाता है, लेकिन यह स्वयं घटते eGFR से अलग करना कठिन बना रहता है; उन्नत सीकेडी और डायलिसिस पर, टीएमएओ कई गुना अधिक सांद्रता तक पहुँच जाता है, गुर्दे की कार्यक्षमता के साथ मजबूती से जुड़ा रहता है, और—प्रयोगात्मक कार्डियोरेनल मॉडलों द्वारा समर्थित—यह कार्डियोरेनल पैथोलॉजी का केवल एक मार्कर ही नहीं, बल्कि सबसे अधिक संभावित रूप से एक योगदानकर्ता है। ^{[17,18,19,31]}.

तालिका 5. गुर्दे की कार्यक्षमता के विभिन्न स्तरों में TMAO।.

गुर्दे की स्थिति	आम टीएमएओ	पूर्वानुमानात्मक संबंध	सर्वश्रेष्ठ व्याख्या
सामान्य (eGFR ≥ 60, एल्ब्यूमिन्यूरिया नहीं)	कम, आहार-प्रतिक्रियाशील	समायोजन के बाद कमजोर/अनुपस्थित	आहार और माइक्रोबायोम का यात्री मार्कर [16]
हल्का–मध्यम सीकेडी	क्रमशः ऊँचा	उपस्थित लेकिन ईजीएफआर-जटिल	रोगमुक्ति और रोग की गंभीरता का सूचक [16,17]
उन्नत सीकेडी / डायलिसिस	कई गुना ऊँचा	मजबूत; गुर्दे की कार्यक्षमता का पता लगाता है	कार्डियोरेनल चोट में संभावित सक्रिय योगदानकर्ता [18,19,31]

आहार पैटर्न और चुनौती-पश्चात चयापचय गतिकी

दीर्घकालिक आहार TMAO संश्लेषण क्षमता को आकार देता है। कार्निटिन या कोलाइन चुनौती अध्ययनों में, सर्वभोजी लोग दीर्घकालिक शाकाहारियों और वीगनों की तुलना में सेवन के बाद काफी अधिक TMAO उत्पन्न करते हैं, यह अंतर पशुजन्य पोषक तत्वों के दीर्घकालिक संपर्क से प्रेरित है, जो TMA-उत्पादक जीवाणुओं के चयन को बढ़ावा देता है। ^[5,24]. विस्तृत-स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक्स से माइक्रोबायोटा को दबाने पर दोनों समूहों में चुनौती के बाद TMAO का उत्पादन समाप्त हो जाता है, जो अनिवार्य सूक्ष्मजीवी चरण की पुष्टि करता है। ^[5].

यह क्षमता पौध-आधारित आहार लेने वालों में कम हो जाती है, लेकिन पूरी तरह समाप्त नहीं होती: दीर्घकालिक शाकाहारी अभी भी मौखिक कार्निटिन चुनौती पर पर्याप्त TMAO प्रतिक्रियाएँ उत्पन्न कर सकते हैं। ^[24]. एक डबल-ब्लाइंड यादृच्छिक पायलट अध्ययन में, मेटाबोलिक सिंड्रोम वाले सर्वभक्षियों में एकमात्र दुबले-वीगन दाता का मल माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण करने से प्राप्तकर्ता की माइक्रोबायोटा संरचना में बदलाव आया, लेकिन दो सप्ताह के दौरान कार्निटिन या कोलाइन से TMAO में रूपांतरण या धमनी-दीवार की सूजन में कोई परिवर्तन नहीं हुआ, जो मेजबान के चयापचय फेनोटाइप की लचीलापन को रेखांकित करता है। ^[23].

तालिका 1. आहार पैटर्न और TMAO प्रबंधन (दिशात्मक सारांश).

आहार संबंधी प्रोफ़ाइल	उपवास प्लाज्मा टीएमएओ	चुनौती-पश्चात गतिकी (मौखिक कार्निटिन/कोलाइन)	प्रमुख सूक्ष्मजीवसमष्टि की विशेषताएँ	सीवीडी घटना जोखिम
शाकाहारी	कम [24]	समतल / न्यूनतम TMAO या γBB उत्पादन [5,24]	उच्च फाइबर-किण्वन करने वाले टैक्सा; कम cutC/cutD वाहक	निचले स्तर के अवलोकनात्मक आहार संबंधी अध्ययनों में (एक आहार-पैटर्न, न कि TMAO-विशिष्ट निष्कर्ष) [23,24]
शाकाहारी	कम-मध्यम [24]	मध्यवर्ती; अवशिष्ट रूपांतरण क्षमता बनी हुई [24]	उच्च विविधता; परिवर्तनीय कटC/कटD और cntA/B	कम बनाम सामान्य सर्वभक्षी [24]
सर्वभक्षी	मध्यम [5]	भोजनोपरांत TMAO और γBB में मजबूत, तीव्र वृद्धि [5]	कार्निटिन/कोलाइन-रूपांतरित करने वाले टैक्सा का उच्च वाहन	मानक संदर्भ [16]
लाल मांस का अधिक सेवन करने वाले	ऊँचा [2,5]	भोजन के बाद टीएमएओ और γBB में बड़े और लंबे समय तक चलने वाले उछाल [5]	समृद्ध कार्निटिन-उपयोगी पथ [5]	उच्च (मैट्रिक्स-निर्भर) [16,25]

पौधों से भरपूर आहार आंशिक रूप से घुलनशील के माध्यम से आधारभूत और भोजनोत्तर TMAO को कम रखते हैं। फ़ाइबरफ़ाइबर पौधे के भोजन का वह हिस्सा है जिसे आपका शरीर पचा नहीं सकता है। यह बीन्स, ओट्स, सब्जियों, फलों और साबुत अनाज में पाया जाता है।. और पॉलीफिनॉलपॉलीफेनोल्स पौधों से प्राप्त यौगिकों का एक व्यापक वर्ग हैं जिनमें एंटीऑक्सीडेंट गुण होते हैं; एक्स्ट्रा वर्जिन जैतून का तेल इनमें विशेष रूप से समृद्ध होता है, और अक्सर इन्हें ही कारण बताया जाता है कि EVOO परिष्कृत जैतून के तेल की तुलना में अधिक सुरक्षात्मक हो सकता है, हालांकि कठोर हृदय संबंधी परिणामों को मापने वाले परीक्षणों ने कोई सार्थक चिकित्सीय लाभ पुष्टि नहीं किया है।.फाइबर एक प्रीबायोटिक के रूप में कार्य करता है, जो एससीएफए-उत्पादक टैक्सा को बढ़ावा देता है और पोषक तत्वों के अवशोषण को धीमा करता है, जबकि पॉलीफेनोल्स प्रयोगात्मक मॉडलों में सूक्ष्मजीवी टीएमए-लाइज़ गतिविधि को रोकने में सक्षम प्रतीत होते हैं। ^[5,24]. क्या निम्न टीएमएओ स्वयं हृदय संबंधी जोखिम में कमी का तंत्र है पौधे आधारित आहारएक पौधे-आधारित, या पौधे-प्रधान आहार, मुख्य रूप से सब्जियों, फलों, बीन्स, साबुत अनाज, नट्स और बीजों के आस-पास बनता है, जिसमें पशु से मिलने वाले खाद्य पदार्थ सीमित होते हैं या बिल्कुल नहीं होते हैं।. अनसुलझा है, क्योंकि इस तरह के आहार एक साथ एलडीएल-सी को कम करते हैं, रक्तचापरक्तचाप आपके धमनी की दीवारों के खिलाफ दबाव बनाने वाले रक्त का बल है। इसे दो संख्याओं के रूप में लिखा जाता है, जैसे 120/80। ऊपर की संख्या तब का दबाव होती है जब आपका हृदय सिकुड़ता है, और नीचे की संख्या तब होती है जब वह आराम करता है।., एचएस-सीआरपी, और शरीर का वजन—जिससे टीएमएओ में कमी के स्वतंत्र योगदान को अलग करना मुश्किल हो जाता है। ^[10,11].

मछली खपत विरोधाभास

प्रत्यक्ष-विष मॉडल के लिए सबसे मजबूत अनुभवजन्य चुनौती मछली विरोधाभास है। ^[20]. समुद्री मछलियाँ पूर्वनिर्मित, मुक्त TMAO को एक ऑस्मोलिट के रूप में उच्च सांद्रता में संचित करती हैं, जो दबाव, लवणता और यूरिया के प्रति प्रोटीनों को स्थिर रखता है। ^[20]. चूंकि पूर्वनिर्मित TMAO माइक्रोबियल चरण के बिना सीधे अवशोषित हो जाता है, समुद्री भोजन प्लाज्मा और मूत्र में TMAO के स्तर में तीव्र और बड़ी वृद्धि उत्पन्न करता है। ^[3].

परिमाण चौंकाने वाला है। कॉड या हैलिबट का एक भोजन कुछ ही घंटों में प्लाज्मा TMAO को कई गुना बढ़ा सकता है—उदाहरण के लिए, एक नियंत्रित परीक्षण में कॉड खाने के बाद यह आधारभूत स्तर लगभग 9 µmol/L से बढ़कर लगभग 23 µmol/L हो गया। ^[27]—और पुराने आहार संबंधी अध्ययनों में बताया गया है कि नियमित रूप से समुद्री भोजन खाने वालों का स्तर अंडे और लाल मांस खाने वालों की तुलना में कहीं अधिक होता है (उद्धृत पायलट डेटा में कम तीन अंकों की तुलना में हजारों µmol/L के स्तर पर)। ^[28]. ये उत्सर्जन आमतौर पर उच्च लाल मांस या अंडे की आहार पर प्राप्त होने वाले उत्सर्जनों से अधिक हैं। ^[27,28].

यदि परिसंचारी TMAO एथेरोस्क्लेरोसिस, थ्रोम्बोसिस और धमनी सूजन का प्रत्यक्ष चालक होता, तो मछली-समृद्ध आहार रोग को तेज कर देता; इसके बजाय, मछली और समुद्री भोजन का सेवन लगातार कम होने से जुड़ा हुआ है। कोरोनरी हृदय रोगकोरोनरी हृदय रोग हृदय की मांसपेशी को रक्त की आपूर्ति करने वाली धमनियों का संकुचन या अवरोध है, जो एथेरोस्क्लेरोटिक प्लाक के जमा होने के कारण होता है; यह दुनिया भर में दिल के दौरे और कार्डियक मौत का प्रमुख कारण है।., स्ट्रोक, अचानक हृदय गति बंद होने से मौतअचानक कार्डियक डेथ वह स्थिति है जब दिल अचानक धड़कना बंद कर देता है और व्यक्ति की कुछ ही मिनटों में मौत हो जाती है, अक्सर बिना किसी पूर्व चेतावनी के।., और सभी कारणों से होने वाली मृत्यु दर में कमी, और यह लाभ नगण्य ओमेगा-3 सामग्री वाली दुबली सफेद मछली तक भी फैला हुआ है। ^[20]. कई तर्क इस विरोधाभास को सुलझाने का प्रयास करते हैं, प्रत्येक की अपनी सीमाएँ हैं:

• समुद्री-लिपिड मास्किंग: EPA/DHA के सूजन-रोधी और अतालता-रोधी प्रभाव TMAO विषाक्तता को दबा देते हैं—लेकिन यह ओमेगा-3 में कम वसा वाली सफेद मछली के लाभ को समझाने में असफल रहता है। ^[20].
• अस्थायी गतिकी: समुद्री भोजन से प्रेरित उछाल लगभग 24 घंटों में दूर हो जाते हैं और इसलिए ये हानिरहित होते हैं, जबकि लाल मांस से होने वाला सूक्ष्मजीवी संश्लेषण दीर्घकालिक होता है—लेकिन नियमित रूप से समुद्री भोजन खाने वाले लोग बिना किसी स्पष्ट संवहनी क्षति के लगातार ऊँचे आधारभूत TMAO स्तर को बनाए रखते हैं। ^[20].
• डिसबायोसिस-मार्कर परिकल्पना: TMA से व्युत्पन्न TMAO मुख्यतः एक विकृत, सूजन-प्रेरक आंत माइक्रोबायोम और क्षतिग्रस्त अवरोध का प्रतिनिधि होने के नाते हानिकारक है, जबकि समुद्री भोजन से व्युत्पन्न TMAO उस सूक्ष्मजीव संबंधी चरण को बायपास कर देता है और न तो डिसबायोसिस को दर्शाता है और न ही प्रेरित करता है। ^[20].

मछली को खिलाने संबंधी साहित्य सरल रैखिक “उच्च TMAO = अधिक संवहनी विषाक्तता” मॉडल को महत्वपूर्ण रूप से कमजोर करता है। यह स्वयं में संदर्भ-विशिष्ट प्रभावों को—उदाहरण के लिए तीव्र थ्रोम्बोसिस या उन्नत क्रॉनिक किडनी डिजीज (CKD) में—नकारता नहीं है, लेकिन यह शारीरिक या मध्यम रूप से बढ़ाए गए मानवीय सांद्रताओं पर परिसंचारी TMAO को प्राथमिक संवहनी विषाक्तक के रूप में कार्य करने के खिलाफ मजबूती से तर्क प्रस्तुत करता है। ^[20].

लाल मांस और हृदय संबंधी जोखिम: वैकल्पिक तंत्रों से TMAO को अलग करना

एथेरोस्क्लेरोसिस को प्रेरित करता है सबेंडोथेलियल प्रतिधारणसबएंडोथेलियल रिटेंशन वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा एपीओबी-युक्त लिपोप्रोटीन कण जो एंडोथेलियल अवरोध को पार कर चुके हैं, धमनी की इंटिमा में प्रोटीoglycans से इलेक्ट्रोस्टैटिक रूप से बंध जाते हैं और रक्तप्रवाह में वापस विसरित होने में असमर्थ होते हैं; इसे रिस्पांस-टू-रिटेंशन फ्रेमवर्क के तहत एथेरोस्क्लेरोसिस में गैर-अनावश्यक पहला कदम माना जाता है।. एपोलिपोप्रोटीन-बी का लाइपोप्रोटीनलाइपोप्रोटीन एक छोटा पैकेट है जो आपके रक्तप्रवाह के माध्यम से वसा और कोलेस्ट्रॉल ले जाता है। चूंकि वसा पानी में नहीं घुलती है, इसलिए इसे यात्रा करने के लिए एक प्रोटीन आवरण की आवश्यकता होती है।. और मोनोसाइट-व्युत्पन्न की भर्ती फ़ोम कोशिकाएंफोम सेल एक ऐसी प्रतिरक्षा कोशिका है जिसने इतने सारे फँसे हुए कोलेस्ट्रॉल को खा लिया है कि वह सूज जाती है और माइक्रोस्कोप के नीचे झागदार दिखाई देती है।.. यह कि क्या बिना संसाधित लाल मांस मुख्यतः TMAO मार्ग के माध्यम से या अन्य तंत्रों द्वारा इस प्रक्रिया को तेज करता है, अभी तक स्पष्ट नहीं है, क्योंकि लाल मांस में कई जैवसक्रिय घटक होते हैं, जो प्रत्येक स्वतंत्र रूप से रक्तवाहिनी क्षति से जुड़े होते हैं। ^[25].

तालिका 2. लाल मांस के घटकों की संभावित एथेरोजेनिक प्रक्रियाएँ।.

घटक	प्रस्तावित तंत्र	संबंधित बायोमार्कर	मुख्य संशोधक
संतृप्त वसाम्ल	यकृत संबंधी कम करें LDL रिसेप्टर्सLDL रिसेप्टर यकृत की कोशिकाओं पर एक डॉकिंग पोर्ट है जो रक्त से LDL कणों को पकड़ता है और उन्हें तोड़ने के लिए अंदर खींचता है।., एलडीएल-सी बढ़ाते हुए/अपोबीApoB एक प्रोटीन है जो हर उस कोलेस्ट्रॉल कण के बाहर मौजूद होता है जो आपकी धमनी की दीवार में फंस सकता है और पट्टिका (प्लाक) का कारण बन सकता है। उनमें से प्रत्येक कण में ठीक एक ApoB होता है।. और धमनी-दीवार प्रतिधारण	एलडीएल-सी, एपोबी	एसएफए को पीयूएफए या पौधे-आधारित प्रोटीन से बदलने से जोखिम कम होता है। [25]
हीम लोहाहीमोग्लोबिन और मायोएग्लोबिन से जुड़ा आयरन का वह रूप जो पशु ऊतकों में पाया जाता है, और पौधे से मिलने वाले नॉन-हीम आयरन की तुलना में अधिक कुशलता से अवशोषित होता है; इसे लाल मांस के उन संभावित हानिकारक घटकों में से एक के रूप में उद्धृत किया गया है जो हृदय रोग और कैंसर के जोखिम में योगदान करते हैं।.	फेंटन रसायनशास्त्र के माध्यम से ROS को उत्प्रेरित करता है, बढ़ावा देता है एलडीएलएलडीएल, या कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन, मुख्य कण हैं जो आपके रक्त के माध्यम से कोलेस्ट्रॉल ले जाते हैं — और मुख्य कण हैं जो धमनी की दीवारों में फंस जाते हैं।. परोक्सीकरण	ऑक्सीकृत एलडीएलऑक्सीडाइज़्ड एलडीएल एक ऐसा एलडीएल कण है जो धमनी की दीवार में फंसने के बाद रासायनिक रूप से क्षतिग्रस्त हो जाता है।., एमडीए, एफ2-आइसोप्रोस्टेन्स	कैल्शियम और पॉलीफेनॉल लोहे को कीलेट करते हैं, जिससे ऑक्सीकरण कम होता है।
सोडियम (प्रसंस्कृत मांस)	एंडोथीलियल शीयर स्ट्रेस, धमनी की कठोरता, आयतन-निर्भर उच्च रक्तचापहाइपरटेंशन उच्च रक्तचाप के लिए चिकित्सीय शब्द है।.	रक्तचाप, एनटी-प्रोबीएनपीNT-proBNP (एन-टर्मिनल प्रो-बी-टाइप नैट्रियुरेटिक पेप्टाइड) एक हृदय बायोमार्कर है जो तब रक्तप्रवाह में छोड़ा जाता है जब हृदय की मांसपेशी यांत्रिक तनाव या दबाव अधिभार के अधीन होती है; अन्यथा लक्षणरहित वयस्कों में इसके ऊँचे स्तर प्रारंभिक हृदय विफलता या बढ़ती हृदय-रक्तवाहिनी रोग की ओर संकेत कर सकते हैं, इससे पहले कि कोई लक्षण प्रकट हों।.	पोटेशियम-समृद्ध (DASH) पैटर्न कम करते हैं
उन्नत ग्लाइकेशन अंत-उत्पाद	रैज सक्रियण एनएफ-कॅप्बा और रक्तवाहिनी आसंजन अणुओं को सक्रिय करता है।	एचएससीआरपी, टीएनएफ-α, आईएल-6	कम तापमान पर पकाने से AGE का निर्माण कम होता है।
एल-कार्निटिन / टीएमएओ मार्ग	रिवर्स दबाता है कोलेस्ट्रॉलकोलेस्ट्रॉल एक मोमी पदार्थ है जिसकी आपके शरीर को आवश्यकता होती है। यह कोशिका की दीवारों, हार्मोनों, विटामिन डी और आपके भोजन को पचाने वाले पित्त में जाता है। इसके बिना आपकी मृत्यु हो जाएगी।. परिवहन; स्कैवेन्जर रिसेप्टर्स को बढ़ाता है	टीएमएओ, गामा-बीबी, क्रोटोनोबेटाइन	फाइबर और पॉलीफेनॉल-समृद्ध (मध्यधराई) मैट्रिक्स कम करता है [5,24]

हालांकि चूहों को एल-कार्निटिन या कोलाइन खिलाने से माइक्रोबायोटा-निर्भर तरीके से एथेरोस्क्लेरोसिस बढ़ता है। ^[2], मनुष्यों में इस प्रभाव को अलग करना मुश्किल है ^[25]. यादृच्छिक परीक्षणों में, बिना संसाधित लाल मांस का हृदय संबंधी जोखिम तुलनात्मक आहार पर बहुत अधिक निर्भर करता है: उच्च-गुणवत्ता वाले पौधे-आधारित प्रोटीन से लाल मांस बदलने पर एलडीएल-सी और कोरोनरी हृदय रोग की घटना दर कम हो जाती है। ^[25]. उल्लेखनीय है कि भूमध्यसागरीय-शैली के आहार (जो पोषक तत्वों से भरपूर है) में दुबले, अनप्रोसेस्ड बीफ़ को शामिल करना ( मोनोअनसैचुरेटेड वसामोनोअनसैचुरेटेड वसा जैतून के तेल, एवोकाडो और अधिकांश नट्स में मुख्य वसा है।., फाइबर, और पॉलीफेनोल्स) उच्च संतृप्त वसा वाले अमेरिकी आहार की तुलना में माइक्रोबायोटा की विविधता बढ़ा सकते हैं और परिसंचारी तथा मूत्र में TMAO को कम कर सकते हैं। ^[25].

यह इंगित करता है कि लाल मांस की एथेरोजेनिक क्षमता केवल एल-कार्निटिन या टीएमएओ के उत्पादन से नहीं, बल्कि व्यापक आहार संबंधी मैट्रिक्स—उच्च संतृप्त वसासंतृप्त वसा (सैचुरेटेड फैट) वह प्रकार है जो कमरे के तापमान पर ठोस रहता है — मक्खन, लाल मांस में मौजूद वसा, नारियल का तेल और ताड़ का तेल।., कम फाइबर, उच्च सोडियम, और सूजन का सूक्ष्मजीवी मार्गों के साथ अंतःक्रिया ^[5,25]. SWAP-MEAT क्रॉसओवर ट्रायल (n = 36; एकल-साइट, कोई वॉशआउट अवधि नहीं) व्याख्यात्मक सावधानी की आवश्यकता को दर्शाता है: कुल TMAO प्लांट-आधारित-मीट चरण के दौरान कम था (2.7 बनाम 4.7 µmol/L, P = 0.012), लेकिन यह परीक्षण एक प्लांट-बेस्ड मीट निर्माता द्वारा वित्त पोषित था, और प्रभाव एक महत्वपूर्ण क्रम प्रभाव (P = 0.023) से प्रेरित था—यह अंतर केवल उन प्रतिभागियों में दिखाई दिया जिन्होंने पहले पशु-आधारित मांस का सेवन किया (2.9 बनाम 6.4 µmol/L, P = 0.007) और उन लोगों में नहीं जो पहले पौधे-आधारित मांस का सेवन करते थे (2.5 बनाम 3.0 µmol/L, P = 0.23)। यह परीक्षण यह दिखाने के लिए अपर्याप्त था—और n = 36 के साथ यह इसके लिए अपर्याप्त था—कि ये क्षणिक TMAO परिवर्तन धमनी की सूजन या गंभीर नैदानिक घटनाओं में अंतर में बदलते हैं। ^[22].

ब्रैडफ़ोर्ड हिल मानदंडों का उपयोग करके व्यवस्थित मूल्यांकन

तालिका 3. सीवीडी के कारणात्मक मध्यस्थ के रूप में परिसंचारी TMAO का ब्रैडफ़ोर्ड हिल मूल्यांकन।.

मानदंड	टीएमएओ और हृदय रोग पर आवेदन	स्थिति
ताकत	घटनाओं और मृत्यु के लिए अवलोकनात्मक जोखिम अनुपात लगभग 1.2–2.5 (उदाहरण के लिए, उच्च-जोखिम एंजियोग्राफी समूह में NEJM HR 2.54); निम्न-जोखिम परिदृश्यों में मध्यम और eGFR समायोजन के बाद काफी कम हो जाते हैं। [3,10,11,16,17]	कम–मध्यम
सुसंगतता	विभिन्न समूहों में एक प्रेक्षणीय संबंध के रूप में अत्यधिक पुनरुत्पादित, लेकिन मेंडेलियन में एक कारणात्मक प्रभाव के रूप में पुष्ट नहीं। यादृच्छिकीकरणयादृच्छिकीकरण (रैंडमाइजेशन) परीक्षण के प्रतिभागियों को संयोग से उपचार या नियंत्रण समूहों में असाइन करने की प्रक्रिया है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि ज्ञात और अज्ञात संभ्रांति कारक समान रूप से वितरित हों; जब यादृच्छिकीकरण विफल हो जाता है—जैसा कि ऑडिटर्स ने पाया कि PREDIMED में हुआ था—तो समूह ऐसे तरीकों से भिन्न हो सकते हैं जो स्पष्ट उपचार प्रभाव को विकृत कर देते हैं।. [3,10,11,12,13]	संघ के लिए उच्च; डिज़ाइनों में कम
विशिष्टता	उच्च टीएमएओ मधुमेह, एनएएफएलडी, मोटापा, सीकेडी और अन्य स्थितियों के साथ जुड़ा होता है; यह केवल संवहनी रोग तक सीमित नहीं है। [7,18]	अनसुलझा
कालिकता	संभावित समूह यह स्थापित करते हैं कि उच्च टीएमएओ घटनाओं से पहले होता है (समयक्रमिक क्रम पूरा हुआ); द्विदिश MR इंगित करता है कि यह क्रम T2DM और CKD से होने वाले प्रतिलोम कारण-प्रभाव से प्रभावित है। [3,13]	आदेश देने के लिए मिला; हैरान
जैविक ढलान	मृत्यु दर और रक्तचाप के लिए खुराक-प्रतिक्रिया रिपोर्ट की गई है, लेकिन यह गुर्दे की कार्यक्षमता संबंधी कन्फौंडिंग के प्रति संवेदनशील बनी हुई है। [11,14]	आंशिक रूप से पूरा हुआ
संभाव्यता	सुसंगत कोशिकीय मार्ग: स्कैवेंजर-रिसेप्टर की अभिव्यक्ति में वृद्धि, रिवर्स कोलेस्ट्रॉल परिवहन में बाधा, एनएफ-κबी/NLRP3एनएलआरपी3 प्रतिरक्षा कोशिकाओं के अंदर एक अलार्म प्रणाली है। जब यह किसी ऐसी चीज़ का पता लगाता है जिसे वह खतरे के रूप में मानता है, तो यह भड़काऊ सिग्नलिंग का एक विस्फोट शुरू करता है।. सक्रियण, प्लेटलेट अतिसंवेदनशीलता [4,21]	मीट (प्रयोगात्मक)
संयम	मछली विरोधाभास एक सरल विष मॉडल के साथ टकराता है—समुद्री भोजन TMAO को बढ़ाता है फिर भी हृदय-रक्षक है—हालांकि संदर्भ-विशिष्ट प्रभावों को खारिज नहीं किया जा सकता। [20]	आंशिक रूप से अपूर्ण
प्रयोग	चूहों को खिलाने से एथेरोस्क्लेरोसिस तेज होता है; अब तक किसी भी मानव परीक्षण में यह नहीं दिखा है कि TMAO को कम करने से घटनाओं या रक्तवाहिनी सूजन में कमी आती है। [2,29]	आंशिक (केवल पशु)
उपमा	क्लियरेंस-निर्भर मार्करों (ADMA, सिस्टैटिन C) जैसा प्रतीत होता है, जो गुर्दा-हृदय क्रॉसटॉक को दर्शाते हैं; यह उपमा परिकल्पना-उत्पादक है, न कि कारण संबंधी प्रमाण। [15,17]	कमजोर / प्रमाणिक नहीं

कुल मिलाकर, यह प्रेक्षणीय संबंध मजबूत और जैविक रूप से संभाव्य है, लेकिन जो मानदंड मुख्य रूप से कारण-प्रभाव से संबंधित हैं—विभिन्न अध्ययनों में संगति, विशिष्टता, प्रतिलोम-कारण संबंधी भ्रम से मुक्ति, और मछली डेटा के साथ सामंजस्य—वे केवल आंशिक रूप से या पूरी तरह से पूरे नहीं हुए हैं। इसलिए यह ढांचा TMAO को एक मजबूत जोखिम मार्कर के रूप में तो समर्थन करता है, लेकिन इसे मानव ASCVD का प्राथमिक कारणात्मक चालक स्थापित करने में यह कम पड़ जाता है। ^[13,20].

साक्ष्य की निश्चितता ग्रेड

GRADE का उपयोग एकल समेकित निर्णय, जो पूर्वानुमान को मिलाता है, की बजाय अलग-अलग प्रश्नों पर करना बेहतर है।, आनुवंशिकीआनुवंशिकी इस बात का अध्ययन है कि आप अपने माता-पिता से क्या विरासत में प्राप्त करते हैं।., पशु तंत्र, और आहार प्रतिक्रियाशीलता। इसलिए साक्ष्य को चार अलग-अलग प्रश्नों में विभाजित किया गया है, प्रत्येक की अपनी निश्चितता रेटिंग है।.

तालिका 4. प्रश्न के अनुसार GRADE सारांश।.

प्रश्न	खोजना	निश्चितता	आधार
क्या टीएमएओ उच्च-जोखिम समूहों में एक पूर्वानुमानात्मक बायोमार्कर है?	बेसलाइन टीएमएओ MACE की भविष्यवाणी करता है।, हार्ट फेलियरहार्ट फेल्योर का मतलब है कि हृदय शरीर की जरूरतों को पूरा करने के लिए पर्याप्त रूप से रक्त पंप नहीं कर पाता। यह नाम भ्रामक है — इसका मतलब यह नहीं है कि हृदय बंद हो गया है।., और CAD, ACS, HF, और CKD आबादी में मृत्यु दर [3,10,11,12]	मध्यम	डोज-प्रतिक्रिया के साथ बड़े, सुसंगत समूह, जिन्हें गुर्दे की कार्यक्षमता और रोग की गंभीरता से होने वाले पर्याप्त भ्रम के कारण नीचे की श्रेणी में रखा गया। [15,16,17]
क्या TMAO मानव ASCVD घटनाओं को कारणीभूत रूप से प्रेरित करता है?	आनुवंशिक रूप से पूर्वानुमानित TMAO/कार्निटिन का CAD, MI, स्ट्रोक, AF या T2DM से कोई सीधा संबंध नहीं है; कृंतकों को खिलाने से प्लाक का निर्माण तेज होता है। [2,13]	कम	प्राणी-संभाव्यता तो है, लेकिन बड़े प्रत्यक्ष प्रभाव के लिए कोई एमआर समर्थन नहीं; कृंतक अप्रत्यक्षता (कोई सीईटीपीCETP एक ऐसा प्रोटीन है जो एचडीएल (HDL) और हानिकारक एओपीबी (ApoB) कणों के बीच कोलेस्ट्रॉल और ट्राइग्लिसराइड्स का आदान-प्रदान करता है।., विभिन्न पित्त-अम्ल प्रबंधन, अतिशारीरिक खुराकें) [7,13]
क्या टीएमएओ को कम करने से नैदानिक परिणाम बेहतर होते हैं?	TMA-लाइज़ अवरोधक जानवरों में TMAO और एथेरोस्क्लेरोसिस को कम करते हैं; मानव परिणामों पर कोई परीक्षण मौजूद नहीं है। [21,29]	बहुत कम	चयनात्मक TMAO कमी के किसी भी यादृच्छिक मानव कठोर-परिणाम परीक्षण की सूचना नहीं मिली है।
क्या आहार परिसंचारी TMAO को सार्थक रूप से बदल सकता है?	लाल मांस परिसंचारी TMAO को बढ़ाता है, और फाइबर/पौधा-समृद्ध आहार तथा एंटीबायोटिक दमन इसे कम करते हैं। [5,25]	उच्च	लगातार उच्च-गुणवत्ता वाले यादृच्छिक क्रॉसओवर और चुनौती अध्ययन जो तीव्र सूक्ष्मजीवीय प्लास्टिसिटी दिखाते हैं [5,25]

साक्ष्यों की वर्तमान स्थिति एक नज़र में

उपरोक्त का संश्लेषण करने पर, “TMAO परिकल्पना” के अंतर्गत सामान्यतः समूहित व्यक्तिगत दावे निश्चितता के बहुत भिन्न स्तरों पर स्थित हैं और इन्हें एकसमान आत्मविश्वास के साथ प्रस्तुत नहीं किया जाना चाहिए।.

तालिका 6. TMAO साक्ष्यों का श्रेणीबद्ध सारांश, सबसे मजबूत से सबसे कमजोर तक।.

निश्चितता स्तर	इस स्तर पर समर्थित दावे
अच्छी तरह से स्थापित (उच्च निश्चितता)	TMAO उच्च-जोखिम समूहों में हृदय संबंधी जोखिम की भविष्यवाणी करता है; गुर्दे की कार्यक्षमता में कमी परिसंचारी TMAO को बढ़ाती है; समुद्री भोजन TMAO को बढ़ाता है; आंतों का सूक्ष्मजीव आहार संबंधी पूर्ववर्तियों से TMA उत्पन्न करते हैं; आहार TMAO को महत्वपूर्ण रूप से संशोधित करता है।
मध्यम निश्चितता	TMAO/FMO3 का जीवविज्ञान चयापचय विकार से जुड़ा हुआ है; एथेरोजेनेसिस, थ्रोम्बोसिस और कोलेस्ट्रॉल प्रबंधन के लिए पशु एवं कोशिकीय तंत्र जैविक रूप से संभाव्य हैं; सिस्टोलिक रक्तचाप पर एक मामूली कारणीभूत प्रभाव संभव है।
कमजोर या असंगत	परिसंचारी TMAO सीधे मानव में एथेरोस्क्लेरोटिक घटनाओं का कारण बनता है; TMAO को कम करने से हृदय संबंधी घटनाओं में कमी आती है; उन्नत CKD से परे मानव में एक परिभाषित “विषाक्त सीमा” मौजूद है।

वैज्ञानिक सहमति और शेष विवाद

टीएमएओ को एक साधारण संवहनी विष के रूप में देखने की आम सहमति अब बदलकर इसे आहार की गुणवत्ता, माइक्रोबायोम संरचना, यकृत चयापचय और गुर्दे की निकासी के संगम पर स्थित एक समग्र चयापचय सूचक के रूप में पहचानने की ओर मुड़ गई है। ^[10,16]. एक पूर्वानुमान उपकरण के रूप में, उच्च TMAO स्तर जोखिम को उपयोगी रूप से श्रेणीबद्ध करता है—विशेष रूप से स्थापित कोरोनरी धमनी रोग (CAD), एकेसी (ACS), हृदय विफलता और क्रॉनिक किडनी रोग (CKD) में—और यह मानक लिपिड, ग्लाइसेमिक या सूजन संबंधी पैनलों में प्रतिबिंबित नहीं होने वाले गुर्दा-हृदय-आंत के कार्य-विकार को भी दर्शाता है। ^[16,18,32]. कई विवाद अभी भी बने हुए हैं:

• कारण-प्रभाव: यद्यपि यह संभाव्य और कृंतक रोगजनकता के आधार पर तर्कसंगत प्रतीत होता है, एमआर समर्थन की अनुपस्थिति और मछली विरोधाभास ने कई शोधकर्ताओं को सामान्य मानव सांद्रता में परिसंचारी TMAO को मुख्यतः एक यात्री मानने के लिए प्रेरित किया है। ^[13,20].
• चिकित्सीय लक्ष्यीकरण: गैर-घातक टीएमए-लाइज़ अवरोधक (जैसे, 3,3-डाइमेथिल-1-ब्यूटानॉल, आयोडोमेथिलकोलाइन) जानवरों में टीएमएओ, प्लेटलेट हाइपररिएक्टिविटी और एथेरोस्क्लेरोसिस को कम करते हैं, लेकिन क्या वे मानव घटनाओं को कम करते हैं, यह अज्ञात है; आलोचकों का तर्क है कि आहार, निष्क्रियता और स्थूलता को संबोधित किए बिना एक डाउनस्ट्रीम मार्कर को दबाने से घटनाओं में कमी नहीं आ सकती। ^[29].
• eGFR समायोजन का प्रश्न: कुछ लोग मानते हैं कि eGFR के लिए समायोजन अति-समायोजन करता है क्योंकि TMAO स्वयं गुर्दे की क्षति में योगदान दे सकता है (यानी एक मध्यस्थ), जबकि अन्य का तर्क है कि मापे गए GFR या सिस्टैटिन C के लिए कठोर समायोजन के बिना अवलोकनात्मक संकेत उपनैदानिक गुर्दे की क्षति से भ्रमित हो जाता है। ^[16,17].

ये विवाद विशेषज्ञों की व्याख्या में एक वास्तविक मतभेद को दर्शाते हैं। कारणिक परिकल्पना को सबसे जोरदार तरीके से क्लीवलैंड क्लिनिक समूह ने आगे बढ़ाया है, जिसने अपने प्रयोगात्मक कार्यक्रम के तहत मूलभूत कार्य का अधिकांश हिस्सा तैयार किया—मूल फॉस्फैटिडाइलकोलाइन और एल-कार्निटिन मार्ग अध्ययन, FMO3 और प्लेटलेट-अतिसंवेदनशीलता तंत्र, तथा TMA-लाइज़ इनहिबिटर की अवधारणा-प्रमाण ^{[1,2,4,21,29]}—और जो अभिसारी समूह और यांत्रिकी संबंधी डेटा को एक संशोधनीय कारणात्मक योगदानकर्ता के प्रमाण के रूप में पढ़ता है। एक अधिक सतर्क व्याख्या, जो हृदय-रक्तवाहिनी महामारीविदों और पोषण शोधकर्ताओं के बीच प्रमुख है, शून्य मेन्डेलियन रैंडमाइज़ेशन निष्कर्षों, एक भ्रमित कारक के रूप में गुर्दे की निकासी की प्रमुख भूमिका, और मछली विरोधाभास पर जोर देती है, और TMAO को मुख्य रूप से आहार, माइक्रोबायोम, और गुर्दा-हृदय क्रॉसटॉक के एक मार्कर के रूप में मानती है। ये दोनों दृष्टिकोण उतने अलग नहीं हैं जितना वे प्रतीत होते हैं: दोनों ही पूर्वानुमानित मूल्य और जीवाणु पथ को स्वीकार करते हैं, और मुख्य रूप से इस बात पर असहमत हैं कि क्या परिसंचारी TMAO को कम करने से मानव घटनाओं में बदलाव आएगा—यह एक अनुभवजन्य प्रश्न है जिसे केवल एक यादृच्छिक परिणाम परीक्षण ही सुलझा सकता है। ^[13,20,29].

संक्षेप में, TMAO जोखिम वर्गीकरण और सटीक पोषण के लिए एक मूल्यवान बायोमार्कर बना हुआ है, लेकिन वर्तमान आनुवंशिक और महामारी विज्ञान संबंधी साक्ष्यों का भार मानव एथेरोस्क्लेरोटिक रोग में इसके प्राथमिक कारणात्मक भूमिका के खिलाफ तर्क करता है। ^[13]. चयनात्मक TMA-लाइज़ अवरोध के यादृच्छिक परीक्षण यह निर्धारित करने के लिए आवश्यक होंगे कि क्या परिसंचारी TMAO को कम करने से घटनाओं में कमी आती है—यह मानते हुए कि कोई एजेंट दीर्घकालिक मानव उपयोग के लिए सुरक्षित साबित होता है, क्योंकि अब तक का सारा सफल कार्य पूर्व-नैदानिक स्तर पर ही रहा है—या क्या नैदानिक ध्यान मूलभूत प्रेरकों: आहार की गुणवत्ता, शारीरिक गतिविधि, इंसुलिन संवेदनशीलता और गुर्दे की सेहत पर ही केंद्रित रहना चाहिए। ^[13,29].

वर्तमान साक्ष्य आधार की सीमाएँ

उपरोक्त प्रत्येक निष्कर्ष पर कई प्रतिबंध हैं, जिन्हें निहित रहने के बजाय यहाँ स्पष्ट रूप से बताया गया है।.

• अधिकांश मानवीय साक्ष्य प्रेक्षणीय होते हैं, और बड़े, अच्छी तरह समायोजित समूह भी पूरी तरह से बहिष्कृत नहीं कर सकते। शेष भ्रमितीकरणएक प्रेक्षणीय अध्ययन में सांख्यिकीय समायोजन के बाद भी जो पूर्वाग्रह बना रहता है, क्योंकि कुछ साझा जोखिम कारक — जैसे गरीबी, धूम्रपान, या मधुमेह — पूरी तरह से मापे या हटाए नहीं जा सकते; 1.20 जैसे मामूली सापेक्ष जोखिम के साथ, केवल अवशिष्ट भ्रमितता ही संभावित रूप से पूरे प्रेक्षित संबंध की व्याख्या कर सकती है।. गुर्दे की कार्यक्षमता, चयापचय रोग की गंभीरता, और आहार की गुणवत्ता के अनुसार।.
• मानव हस्तक्षेप परीक्षण जो TMAO को कम करते हैं और कठोर हृदय-रक्तवाहिनी परिणामों को मापते हैं, मौजूद नहीं हैं; इसलिए चिकित्सीय प्रश्न नकारात्मक रूप से निपटा हुआ नहीं बल्कि अनसुलझा ही है।.
• मेंडेलियन रैंडमाइजेशन की अपनी सीमाएँ हैं—मेटाबोलाइट-संबंधित वेरिएंट्स की संभावित प्लेयोट्रोपी, अपेक्षाकृत छोटे एक्सपोजर GWAS से प्राप्त इंस्ट्रूमेंट्स, और ऐसी मान्यताएँ जिन्हें पूरी तरह सत्यापित नहीं किया जा सकता—इसलिए शून्य MR परिणाम एक बड़े आजीवन प्रभाव के खिलाफ तर्क देते हैं, लेकिन संदर्भ-विशिष्ट या तीव्र प्रभावों को खारिज नहीं करते।.
• प्राणी और कोशिकीय मॉडल अक्सर अतिशारीरिक स्तर के संपर्क की आवश्यकता होती है और ये लिपोप्रोटीन के प्रबंधन (जैसे CETP की अनुपस्थिति) तथा पित्त-अम्ल चयापचय में मनुष्यों से भिन्न होते हैं, जिससे प्रत्यक्ष अनुप्रयोग सीमित हो जाता है।.
• TMAO परीक्षण और संदर्भ सीमाएँ प्रयोगशालाओं में पूरी तरह मानकीकृत नहीं हैं, जिससे विभिन्न अध्ययनों में निरपेक्ष सांद्रताओं और किसी भी प्रस्तावित सीमाओं की तुलना जटिल हो जाती है।.
• TMAO सांद्रता और चिकित्सीय संदर्भ के आधार पर विभिन्न जैविक प्रभाव डाल सकता है—शारीरिक स्तरों पर संभवतः निष्क्रिय, लेकिन उन्नत CKD में अतिशारीरिक सांद्रताओं पर रोगजनक—इसलिए सभी आबादियों के लिए एक ही निष्कर्ष उपयुक्त नहीं है।.

भविष्य के अनुसंधान दिशाएँ

निम्नलिखित प्रश्न इस क्षेत्र को सहसंबंध से कारणिक स्पष्टता की ओर सबसे प्रभावी ढंग से ले जाएँगे:

• क्या पर्याप्त शक्तिशाली, दीर्घकालिक यादृच्छिक मानव परीक्षणों में चयनात्मक TMA-लाइज़ अवरोधक प्रमुख प्रतिकूल हृदय-रक्तवाहिनी संबंधी घटनाओं को कम करते हैं, और क्या वे दीर्घकालिक उपयोग के लिए सुरक्षित हैं?
• क्या कोई परिभाषित TMAO सांद्रता सीमा है जिसके ऊपर रोगजनकता उभरती है, विशेष रूप से CKD चरणों में?
• क्या TMA और TMAO अपने रक्तवाहिनी और गुर्दे संबंधी प्रभावों में जैविक रूप से भिन्न हैं, और इनमें से कौन अधिक निकटस्थ मध्यस्थ है?
• क्या सामान्य FMO3 आनुवंशिक वेरिएंट्स मनुष्यों में हृदय संबंधी या गुर्दे संबंधी जोखिम को बदलते हैं, जो कारण-परिणाम निष्कर्ष के लिए एक प्राकृतिक प्रयोग प्रदान करते हैं?
• क्या TMAO के प्रभाव, उन्नत CKD में संरक्षित गुर्दा कार्य की तुलना में गुणात्मक रूप से भिन्न होते हैं, जैसा कि द्वैध-स्वभाव मॉडल पूर्वानुमानित करता है?
• क्या टिकाऊ आंत-माइक्रोबायोम हेरफेर (आहार, प्रीबायोटिक्स, या अभियंत्रित कंसोर्टिया) टिकाऊ रूप से TMAO को कम कर सकता है, और क्या ऐसा करने से सहवर्ती LDL-C, रक्तचाप, और वजन परिवर्तनों से स्वतंत्र रूप से संवहनी परिणामों में सुधार होता है?

संदर्भ

1. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472(7341):57-63. doi:10.1038/nature09922
2. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576-585. doi:10.1038/nm.3145
3. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368(17):1575-1584. doi:10.1056/NEJMoa1109400
4. Koeth RA, Levison BS, Culley MK, et al. γ-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO. Cell Metab. 2014;20(5):799-812. doi:10.1016/j.cmet.2014.10.006
5. Koeth RA, Lam-Galvez BR, Kirsop J, et al. l-Carnitine in omnivorous diets induces an atherogenic gut microbial pathway in humans. J Clin Invest. 2019;129(1):373-387. doi:10.1172/JCI94601
6. Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, et al. Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metab. 2013;17(1):49-60. doi:10.1016/j.cmet.2012.12.011
7. Miao J, Ling AV, Manthena PV, et al. Flavin-containing monooxygenase 3 as a potential player in diabetes-associated atherosclerosis. Nat Commun. 2015;6:6498. Published 2015 Apr 7. doi:10.1038/ncomms7498
8. Shih DM, Wang Z, Lee R, et al. Flavin containing monooxygenase 3 exerts broad effects on glucose and lipid metabolism and atherosclerosis. J Lipid Res. 2015;56(1):22-37. doi:10.1194/jlr.M051680
9. Schugar RC, Shih DM, Warrier M, et al. The TMAO-Producing Enzyme Flavin-Containing Monooxygenase 3 Regulates Obesity and the Beiging of White Adipose Tissue. Cell Rep. 2017;19(12):2451-2461. doi:10.1016/j.celrep.2017.05.077
10. Qi J, You T, Li J, et al. Circulating trimethylamine N-oxide and the risk of cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis of 11 prospective cohort studies. J Cell Mol Med. 2018;22(1):185-194. doi:10.1111/jcmm.13307
11. Schiattarella GG, Sannino A, Toscano E, et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: a systematic review and dose-response meta-analysis. Eur Heart J. 2017;38(39):2948-2956. doi:10.1093/eurheartj/ehx342
12. Heianza Y, Ma W, Manson JE, Rexrode KM, Qi L. Gut Microbiota Metabolites and Risk of Major Adverse Cardiovascular Disease Events and Death: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Studies. J Am Heart Assoc. 2017;6(7):e004947. Published 2017 Jun 29. doi:10.1161/JAHA.116.004947
13. Jia J, Dou P, Gao M, et al. Assessment of Causal Direction Between Gut Microbiota-Dependent Metabolites and Cardiometabolic Health: A Bidirectional Mendelian Randomization Analysis. Diabetes. 2019;68(9):1747-1755. doi:10.2337/db19-0153
14. Wang H, Luo Q, Ding X, Chen L, Zhang Z. Trimethylamine N-oxide and its precursors in relation to blood pressure: A mendelian randomization study. Front Cardiovasc Med. 2022;9:922441. Published 2022 Jul 22. doi:10.3389/fcvm.2022.922441
15. Winther SA, Øllgaard JC, Tofte N, et al. Utility of Plasma Concentration of Trimethylamine N-Oxide in Predicting Cardiovascular and Renal Complications in Individuals With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2019;42(8):1512-1520. doi:10.2337/dc19-0048
16. Lee Y, Nemet I, Wang Z, et al. Longitudinal Plasma Measures of Trimethylamine N-Oxide and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Events in Community-Based Older Adults. J Am Heart Assoc. 2021;10(17):e020646. doi:10.1161/JAHA.120.020646
17. Gruppen EG, Garcia E, Connelly MA, et al. TMAO is Associated with Mortality: Impact of Modestly Impaired Renal Function. Sci Rep. 2017;7(1):13781. Published 2017 Oct 23. doi:10.1038/s41598-017-13739-9
18. Stubbs JR, House JA, Ocque AJ, et al. Serum Trimethylamine-N-Oxide is Elevated in CKD and Correlates with Coronary Atherosclerosis Burden. J Am Soc Nephrol. 2016;27(1):305-313. doi:10.1681/ASN.2014111063
19. Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ, et al. Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide (TMAO) pathway contributes to both development of renal insufficiency and mortality risk in chronic kidney disease. Circ Res. 2015;116(3):448-455. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.305360
20. Velasquez MT, Ramezani A, Manal A, Raj DS. Trimethylamine N-Oxide: The Good, the Bad and the Unknown. Toxins (Basel). 2016;8(11):326. Published 2016 Nov 8. doi:10.3390/toxins8110326
21. Zhu W, Gregory JC, Org E, et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell. 2016;165(1):111-124. doi:10.1016/j.cell.2016.02.011
22. Crimarco A, Springfield S, Petlura C, et al. A randomized crossover trial on the effect of plant-based compared with animal-based meat on trimethylamine-N-oxide and cardiovascular disease risk factors in generally healthy adults: Study With Appetizing Plantfood-Meat Eating Alternative Trial (SWAP-MEAT). Am J Clin Nutr. 2020;112(5):1188-1199. doi:10.1093/ajcn/nqaa203
23. Smits LP, Kootte RS, Levin E, et al. Effect of Vegan Fecal Microbiota Transplantation on Carnitine- and Choline-Derived Trimethylamine-N-Oxide Production and Vascular Inflammation in Patients With Metabolic Syndrome. J Am Heart Assoc. 2018;7(7):e008342. Published 2018 Mar 26. doi:10.1161/JAHA.117.008342
24. Wu WK, Chen CC, Liu PY, et al. Identification of TMAO-producer phenotype and host-diet-gut dysbiosis by carnitine challenge test in human and germ-free mice. Gut. 2019;68(8):1439-1449. doi:10.1136/gutjnl-2018-317155
25. Guasch-Ferré M, Satija A, Blondin SA, et al. Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials of Red Meat Consumption in Comparison With Various Comparison Diets on Cardiovascular Risk Factors. Circulation. 2019;139(15):1828-1845. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035225
26. O’Connor LE, Kim JE, Clark CM, Zhu W, Campbell WW. Effects of Total Red Meat Intake on Glycemic Control and Inflammatory Biomarkers: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Adv Nutr. 2021;12(1):115-127. doi:10.1093/advances/nmaa096
27. Regis B, Passeri L, Moreira NX, Borges NA, Ribeiro-Alves M, Mafra D. Plasma Trimethylamine N-Oxide Levels in Nondialysis Chronic Kidney Disease Patients Following Meal Challenge. Mol Nutr Food Res. 2025;69(14):e70121. doi:10.1002/mnfr.70121
28. Zhang AQ, Mitchell SC, Smith RL. Dietary precursors of trimethylamine in man: a pilot study. Food Chem Toxicol. 1999;37(5):515-520. doi:10.1016/s0278-6915(99)00028-9
29. Wang Z, Roberts AB, Buffa JA, et al. Non-lethal Inhibition of Gut Microbial Trimethylamine Production for the Treatment of Atherosclerosis. Cell. 2015;163(7):1585-1595. doi:10.1016/j.cell.2015.11.055
30. Li Y, Lu H, Guo J, et al. Gut microbiota-derived trimethylamine N-oxide is associated with the risk of all-cause and cardiovascular mortality in patients with chronic kidney disease: a systematic review and dose-response meta-analysis. Ann Med. 2023;55(1):2215542. doi:10.1080/07853890.2023.2215542
31. Chen G, He L, Dou X, Liu T. Association of Trimethylamine-N-Oxide Levels with Risk of Cardiovascular Disease and Mortality among Elderly Subjects: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiorenal Med. 2022;12(2):39-54. doi:10.1159/000520910
32. Senthong V, Wang Z, Li XS, et al. Intestinal Microbiota-Generated Metabolite Trimethylamine-N-Oxide and 5-Year Mortality Risk in Stable Coronary Artery Disease: The Contributory Role of Intestinal Microbiota in a COURAGE-Like Patient Cohort. J Am Heart Assoc. 2016;5(6):e002816. Published 2016 Jun 10. doi:10.1161/JAHA.115.002816