男性における生物学的利用能のあるテストステロン：病態生理、性欲の臨床的意義、心血管系への影響、およびテストステロンとhCGを用いた回復療法

エビデンスに基づく予防医療の実践に向けた臨床的総説

抄録

男性のアンドロゲン状態の臨床評価は、単に血清総アンドロゲンを測定する段階をはるかに超えて進歩している。 テストステロン. 総濃度は、血中を循環するテストステロンの大部分が血漿に結合しているため、往々にして誤解を招きやすい。 タンパク質 親和性が大きく異なるこれらのホルモンについて、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）が、実際に組織に届けられるホルモンの量を主に調節する役割を果たしている。本総説は、以下の点に関する最新の知見をまとめたものである。 生体利用可能なテストステロン, 、ここでは、コンパートメント化の生化学、加齢に伴う機能低下のメカニズム、SHBGの調節（臨床的に高値を示した場合の低減に向けた実践的な戦略を含む）、信頼性の高い測定結果が得られる分析法、そして真のアンドロゲン欠乏症の最も特異的な臨床的兆候としての性欲減退の臨床的意義について取り上げます。 生物学的利用能の低いテストステロンが心血管系に及ぼす影響について、以下の結果を含め、詳細に検討されている。 TRAVERSE試験 および2025年のFDAによる表示改定。治療に関するセクションでは、テストステロン補充療法と、精巣内のテストステロン産生および精子形成を維持するヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）の適切な使用の両方について取り上げている。その目的は、臨床医が診療現場で男性患者に適用できる、一貫性があり現代的な枠組みを確立することであり、生化学的なノイズと疾患を混同しないようにすることである。.

1. はじめに

テストステロンに対する臨床医の考え方を再構築する証拠がますます蓄積されている。このホルモンは、血中総濃度に応じて組織に作用するのではなく、遊離分画に加え、毛細血管通過中にアルブミンから遊離する緩やかに結合した分画に応じて作用する。 SHBGに強固に結合している部分は、実用上、生物学的に不活性である。これが本稿の 遊離ホルモン仮説, 、当初の提唱以来、その内容は洗練されてきたものの、その核心となる主張は今もなお成り立っている。すなわち、生体利用能のあるテストステロン（遊離分画とアルブミン結合分画の合計）こそが、より意義深い生物学的指標であるということだ。.^1-4

臨床的な意味合いとしては、総テストステロン濃度が同一であっても、SHBG濃度が異なれば、2人の男性の男性ホルモン生理機能には大きな違いが生じ得るということです。SHBG自体は、以下に反応する肝臓でのプロセスによって調節されており、 インスリン, 、甲状腺ホルモン、性ステロイド、炎症性サイトカイン、栄養状態、および加齢。その結果、以下のような一般的な疾患が 肥満, 、2型 糖尿病, 、甲状腺機能亢進症、肝機能障害、および加齢により、総テストステロン値と、そのホルモンが組織で実際に発揮する作用との間に乖離が生じることがある。.^5-7

本総説は、臨床医が実務において答えなければならない以下の問いを中心に構成されている。 なぜ加齢に伴いテストステロンが減少するのか、なぜSHBGが増加するのか、症状の観点から最も重要な要素は何か（診断上の有用性が最も高い指標として性欲を挙げる）、検査室ではこれらの分析項目をどのように測定すべきか、内因性テストステロンおよび補充療法について心血管系の文献は現在どのような見解を示しているか、そして生理機能を安全に回復させるためにテストステロンとhCGをどのように用いるべきか。.

2. 血中テストステロンのコンパートメント化

2.1 結合率とその生物学的影響

健康な正常ゴナドトロピン値の男性では、総テストステロンの約44～65％がSHBGに結合し、30～50％がアルブミンに緩やかに結合し、1～4％が遊離ホルモンとして循環している。.^1,2,3 SHBGは、分子量約95 kDaの糖タンパク質ホモダイマーであり、主に肝臓で産生される。テストステロンとの結合定数は1モルあたり1 × 10⁹のオーダーであり、この値は、毛細血管床を通過する短時間の間に、SHBGに結合した部分が実質的に利用不能となるのに十分な値である。.¹ 対照的に、アルブミンは豊富に存在しますが、テストステロンとの結合親和性ははるかに低く、1モルあたり約3 × 10⁴です。.^2,3 アルブミン結合は十分に速く解離するため、輸送中にアルブミン結合分画が組織へ放出される。そのため、遊離分画とアルブミン結合分画の合計を「生体利用可能テストステロン」と呼ぶ。.^2,4

「遊離ホルモン仮説」によれば、結合していない分子のみが細胞膜を透過して、細胞内のアンドロゲン受容体に作用するとされている。.⁴ 高感度な測定法を用いた最近の生体内データにより、この理解がさらに精緻化され、特に毛細血管通過が遅い組織においては、SHBGおよびアルブミンの解離動態によって、厳密な遊離プールを超える一定の生物学的利用能がもたらされることが示唆されている。.² 実用上の結論は変わっていない。総テストステロンの値だけでは誤解を招く恐れがあり、臨床的に意義のある曝露量は、生体利用可能分画に近い値である。.

表1. 成人男性の血漿中テストステロンの分画

分数	結合パートナー	親和性（Ka、M⁻¹）	T全体の割合	臨床的意義
無料	なし	該当なし	1–4%	細胞膜を自由に透過する；活性成分
アルブミン結合	アルブミン	約3 × 10⁴	30–50%	緩やかに結合しており、毛細血管内を移動する過程で放出され、組織への送達に寄与する
SHBGに結合した	SHBG	約1 × 10⁹	44–65%	強固に結合している。通常の条件下では生物学的に不活性である。
生体利用率	遊離型＋アルブミン結合型	混ざった	~30–54%	組織レベルでのアンドロゲン曝露を最もよく示す指標

2.2 なぜ総テストステロンだけでは不十分なのか

SHBG結合画分およびアルブミン結合画分は質量作用則に基づく平衡によって支配されているため、SHBG濃度の変化により、結合状態と 遊離テストステロン たとえ精巣でのテストステロン産生に変化がなくても。若年成人期から70代への移行期には珍しくないSHBGの2倍化により、生物学的利用能のあるテストステロンが大幅に低下しているにもかかわらず、総テストステロン値が正常範囲に戻ることがある。.^2,9,13 これが、総テストステロン値が正常範囲内にある高齢の男性であっても、臨床的に意義のあるアンドロゲン欠乏症状を呈することがある主な理由である。.

3. なぜ加齢とともにテストステロンが減少するのか

男性における加齢に伴うアンドロゲンレベルの低下については、現在では十分に実証されている。その ボルチモア加齢縦断研究 数十年にわたり健康な男性を追跡調査した結果、30代を過ぎると総テストステロンが年間約1～2％減少することが報告された。また、SHBGが並行して上昇するため、遊離テストステロンおよび生物学的利用能のあるテストステロンは、年間約2～3％というより急激なペースで減少することが明らかになった。.⁹ 「マサチューセッツ男性加齢研究」では、地域社会を基盤としたコホートにおいても同様の経過が確認された。.¹⁰ また、欧州男性加齢研究（EMAS）によれば、下垂体機能がそれ以外では正常な男性においても、その機能低下は精巣および中枢のメカニズムが複合的に作用した結果であることが示された。.^11,15

3.1 衰退のメカニズム

いくつかの経路が同時に関与しているため、この症候群は 遅発性性腺機能低下症 不均一である。.

精巣の老化。. ライディッヒ細胞の数が減少し、生き残った ライディッヒ細胞 ステロイド生成能の低下が認められる。ミトコンドリア機能障害、リポフスシンの蓄積、およびStARを介した機能障害により、 コレステロール これらの要因はすべて、1細胞あたりのテストステロン産生量の低下に寄与している。.¹³

視床下部・下垂体のパルス性の喪失。. GnRHのパルス頻度は低下し、振幅も小さくなり、LHのパルスも同様に変化し、テストステロンの分泌を促すのに必要なLHの振幅が、以前ほど確実に達成されなくなる。Veldhuisらは、この規則的なパルス性の喪失自体が、男性の生殖機能の加齢における独立した要因であることを明らかにした。.¹⁴

体組成の変化。. 内臓脂肪は、体重を安定に維持している男性であっても、中年期にかけて増加する。脂肪組織は、GnRHおよび下垂体性性腺刺激ホルモンの分泌を抑制する炎症性サイトカインを分泌するほか、テストステロンをエストラジオールに変換するアロマターゼを含んでいる。その結果、原発性精巣老化に加えて、機能性二次性性腺機能低下症が生じる。.^20,21,22

SHBGの上昇。. ほとんどの男性において、30代を過ぎると、肝臓でのSHBGの合成量は年間およそ1％ずつ増加する。.^2,9 SHBGはテストステロンを結合させるため、同じ総テストステロン量であっても、高齢男性では生物学的利用能の割合が低くなります。トラヴィソン調和研究では、この生理学的特徴を考慮した年齢層別の基準範囲が確立されました。.¹²

長期的な傾向。. トラヴィソンらは、ここ数十年の間に、年齢とは無関係に、米国の男性において出生コホートを問わず集団レベルのテストステロン濃度が低下していることを示した。これは、内在的な加齢プロセスに加え、環境要因（おそらく肥満の有病率、内分泌かく乱物質、身体活動の変化などが含まれる）が影響していることを示唆している。.¹⁶

3.2 加齢が症状に及ぼす影響

EMASは、高齢男性においてアンドロゲン状態を確実に反映する症状はごく限られたもののみであると明らかにした。3つの性機能関連症状（朝立ちの低下、 性欲減退、および勃起障害）に加え、総テストステロンが約11 nmol/L（320 ng/dL）未満、遊離テストステロンが220 pmol/L（64 pg/mL）未満であることが、遅発性性腺機能低下症の最も特異的な表現型を定義する。.¹¹ 疲労、気分の落ち込み、筋力低下など、一般的にテストステロン値の低下に起因するとされるその他の症状は、高齢の男性によく見られるものの、アンドロゲン状態を反映する指標としては信頼性が低い。.

4. SHBG：その調節機構と重要性

SHBGは、アンドロゲンの主要なゲートキーパーとして機能し、 エストロゲン 生体利用率。その肝臓での合成はHNF-4αによって調節されており、インスリン、甲状腺ホルモン、性ステロイド、炎症性サイトカイン、および栄養素センサーからの促進的または抑制的なシグナルが関与している。.^1,5,6,17 重要なことに、SHBGの低値は現在、独立した バイオマーカー の インスリン抵抗性 また、2型糖尿病の場合、SHBG値が高いことは、総テストステロン値の解釈に影響を与える肝機能や代謝状態の指標となります。.^18,19

4.1 SHBGを上昇させる要因

加齢はSHBG上昇の最も一般的な原因であり、前述のようにその値は徐々に上昇していく傾向にある。甲状腺機能亢進症は、HNF-4αおよびHNF-1αを刺激することでSHBGを上昇させる。.¹⁷ エストロゲンへの曝露（内因性、経口避妊薬由来、またはエストロゲン補充療法由来）は、肝臓におけるSHBGの合成を著しく誘導する。これは、経口エストロゲン（経皮エストロゲンは除く）が女性の遊離テストステロン値を低下させるメカニズムの一つである。.⁶ 肝硬変では、肝細胞の代謝異常やクリアランスの低下により、SHBGが上昇することが多い（肝合成機能が損なわれているにもかかわらず、逆説的に上昇することもある）。.²⁴ 神経性食欲不振症、極端なカロリー制限、および慢性的なタンパク質欠乏は、SHBGを上昇させる。いくつかの抗けいれん薬（フェニトイン、カルバマゼピン）や一部のHIV治療薬は、肝酵素への影響を介してSHBGを誘導する。.⁶

4.2 SHBGを低下させる要因

高インスリン血症は、現代の人口においてSHBG低値を引き起こす最も臨床的に重要な単一の原因である。Selvaらは、単糖類（具体的にはフルクトースおよび グルコース) は、HNF-4αの発現低下を通じて肝臓におけるSHBGの転写を抑制し、その直接的な媒介因子として肝臓での脂質生合成が関与している。.⁵ これが、SHBGの低値がなぜこれほど確実に メタボリックシンドローム, 、肥満、2型糖尿病、そしてなぜSHBGが現在、代謝研究におけるバイオマーカーとして用いられているのか。.^18,19,40 その他の抑制因子としては、甲状腺機能低下症、外因性アンドロゲン（生理的濃度を超えるテストステロン、アナボリックステロイド、ダナゾールなど）、グルココルチコイドの過剰、成長ホルモンまたはIGF-1の過剰、およびアンドロゲン作用を有するプロゲスチンなどが挙げられる。.⁶

表2. 肝臓におけるSHBG合成の主な修飾因子

SHBGを上昇させる	SHBGを低下させる
加齢（30代から着実に増加）	高インスリン血症とインスリン抵抗性
甲状腺機能亢進症	肥満、特に内臓脂肪
経口エストロゲンの曝露（経口避妊薬、妊娠）	2型糖尿病
肝硬変	甲状腺機能低下症
カロリー制限と神経性食欲不振症	外因性アンドロゲンおよびアナボリックステロイド
HIV感染（多因子性）	グルココルチコイド過剰（クッシング症候群）
抗けいれん薬（フェニトイン、カルバマゼピン）	先端巨大症（GH/IGF-1過剰）
慢性 炎症 （変数効果）	ネフローゼ症候群（尿中タンパク喪失）

4.3 非薬物療法による臨床的に高値のSHBGの低下

臨床的に意義のある状況（一般的に、比較的痩せた体格の高齢男性、無症候性甲状腺機能亢進症、あるいは何らかの理由で経口エストロゲンを服用している男性など）でSHBG値が高い場合、まずはその根本的な原因に対処することが優先されます。 以下の戦略は、メカニズムの観点から最も強い裏付けがありますが、その多くはランダム化試験ではなく観察研究に基づくエビデンスです。.

レジスタンス運動 そして、十分な量の食事由来のタンパク質。. 運動によって引き起こされる 除脂肪体重, 、特に筋力トレーニングを通じて、SHBGのわずかな減少と関連しており、これはおそらく、 インスリン感受性 筋肉レベルにおいて。十分なタンパク質摂取（活動的な高齢男性の場合、体重1kgあたり1.2～1.6g）は、筋肉量の増加をサポートし、SHBGの上昇そのものをもたらす異化状態を抑制する。.^20,21

炭水化物 品質と グリセミック負荷. 食事療法がSHBGに及ぼす影響は、どの要因が主因であるかによって異なり、患者のフェノタイプごとに個別に考慮する必要があります。SHBG値が低いインスリン抵抗性の男性の場合、インスリン感受性を改善すること（精製糖、果糖含有飲料、高グリセミック負荷食品の摂取を控えること）により、SHBG値は正常値に向かって上昇する傾向があります。 カロリー制限によりSHBG値が高くなっている栄養不良またはエネルギー不足の男性においては、適切なカロリー補給を行うことでSHBG値が低下する傾向があります。甲状腺疾患、経口エストロゲン、抗けいれん薬、または肝疾患に起因するSHBG値が高い男性の場合、食事療法のみでは不十分であり、根本的な要因を標的とした適切な介入が必要です。.^5,18

無症候性甲状腺機能亢進症の治療。. TSHが抑制され、SHBGが高い場合、甲状腺の異常に対処することで、多くの場合、数ヶ月以内にSHBG値が正常化します。.¹⁷

経口エストロゲンの減量または代替療法。. 何らかの理由で経口エストロゲンを投与されている患者は、経皮エストロゲンへの切り替えが可能です。経皮エストロゲンは、初回通過効果を回避し、SHBGへの影響もほとんどありません。.⁶

服用中の薬の見直し。. 性腺機能低下症が確認され、その主な原因がSHBGにある場合は、抗けいれん薬や特定の抗レトロウイルス薬の代替が必要となる場合がある。.⁶

肝疾患への対応。. SHBGが逆説的に上昇している慢性肝疾患の男性において、肝疾患に対する治療（アルコール 禁煙、C型肝炎に対する抗ウイルス療法、または 体重減少 （脂肪肝に対して）が適切な治療法である。.²⁴

十分なカロリー摂取。. 栄養不足の状態では、SHBGが急激に上昇する。エネルギー収支がマイナスとなっているアスリートや高齢男性では、SHBG値が高くなる場合があるが、これはカロリー補給を行うことで改善する。.^6,15

SHBGの調節を目的として、ホウ素、亜鉛、マグネシウムの補給が推奨されることがあります。しかし、その臨床的根拠は限定的で一貫性もなく、これらはいずれも、前述の上流要因に対処する代わりとなるものではありません。.

5. 総テストステロンと生物学的利用能のあるテストステロンの相関を阻害する要因

5.1 肥満と機能性続発性性腺機能低下症

肥満、とりわけ内臓肥満は、「男性肥満関連二次性性腺機能低下症（MOSH）」と呼ばれる病態を引き起こす。.²² このパターンは、総テストステロン値が低く、LHおよびFSH値が不適切に正常または低いという特徴があり、中枢性の要因が示唆される。3つのメカニズムが同時に作用している。すなわち、高インスリン血症が肝臓でのSHBGを抑制し、遊離テストステロン値を必ずしも低下させることなく総テストステロン値を低下させる。また、内臓脂肪組織からは IL-6, 、TNF-α、およびレプチンは、視床下部のGnRHを抑制するようなパターンで作用し、また、脂肪組織のアロマターゼはテストステロンをエストラジオールに変換することで、視床下部に対してさらなる負のフィードバックをもたらす。.^20,22,23 横断研究によると、ダイアベシティのある男性の30％以上が、性腺機能低下症の生化学的基準を満たしている。.²³

重要なことに、体重減少やインスリン感受性の改善により、こうした状態はしばしば部分的あるいは完全に改善される。肥満に伴う性腺機能低下症の男性において、減量手術を行うことでテストステロン値が正常化することがあり、5～10％というわずかな体重減少でも、総テストステロンおよび遊離テストステロンの両方が改善される。.^20,21,22

5.2 代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患（MASLD）

脂肪肝は、肝インスリン抵抗性の表現型であり、SHBGの低下および総テストステロンの低下と密接に関連している。.^19,40 こうした患者においては、遊離テストステロンまたは生物学的利用能のあるテストステロンの測定値の方がより有意義である。脂肪性肝炎を併発している場合、線維化や肝硬変への進行に伴い、逆説的にSHBGが上昇する可能性があるため、状況はさらに複雑になる。.²⁴

5.3 肝硬変

進行性肝硬変は、複雑な内分泌異常を引き起こす。他の多くの領域において肝合成機能が低下しているにもかかわらず、SHBGは上昇し、アルブミンは低下し、エストラジオールのクリアランスは低下する。総テストステロン値は一見正常に保たれているように見えるが、遊離テストステロン値は著しく低下している。.²⁴ この患者群では、生物学的利用能の測定が必須であり、そうしなければ診断を見逃すことになる。.

5.4 ネフローゼ症候群

大量のタンパク尿により、SHBGおよびアルブミンが尿中に失われ、その濃度がともに低下する。結合能が低下するため、総テストステロン値は低下する。遊離テストステロンは、当初はHPG軸による代償作用によって維持される可能性があるが、慢性的な異化ストレスやサイトカインがライディッヒ細胞に及ぼす直接的な影響により、最終的には産生機能が損なわれる。.²⁵

5.5 甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症

甲状腺機能亢進症は、HNF-1αおよびHNF-4αの発現誘導を通じてSHBGを上昇させ、総テストステロン値を上昇させるが、生物学的利用能のあるテストステロンへの影響は小さい。.¹⁷ 甲状腺機能低下症では、これとは逆のパターンが見られます。総テストステロンの値を臨床的に評価する患者については、甲状腺の状態を把握しておく必要があります。.

6. 生体利用可能なテストステロンの心血管系への影響

テストステロン状態と心血管系との関連性は、この分野において過去20年間で最も大きく変化した部分である。従来の文献では、テストステロンは心血管系に対して中立的あるいは有害であると扱われていたが、現在のエビデンスは、より微妙な見解を裏付けている。すなわち、生理学的レベルの生物学的利用能のあるテストステロンは心血管系の良好な表現型と関連している一方で、非常に低いレベルおよび生理学的レベルを超えるレベルはいずれもリスクを伴うというものである。.

6.1 テストステロンの血管生物学

テストステロンには血管に対する直接的な作用があります。これは内皮細胞の 一酸化窒素 シンターゼ活性は、内皮依存性血管拡張を促進する。また、血管平滑筋のカルシウムチャネル活性を調節し、冠動脈および末梢血管の拡張に寄与する。さらに、血管壁の炎症反応にも影響を及ぼしており、多くのコホート研究において、テストステロン値の低下はCRPおよびIL-6の上昇と関連している。.^34,50,56 心筋細胞レベルでは、アンドロゲン受容体が発現しており、生理的なアンドロゲンの供給が、正常な心筋のエネルギー代謝を許容する要因となっているようである。.

テストステロンはまた、 リポタンパク質 ASCVDリスクに関して臨床的に意義のある形で、このシステムに影響を及ぼす。生理的範囲を超えるテストステロン（ほとんどのアナボリックステロイドの乱用パターンを含む）は、 HDL また、ApoBを含むリポタンパク質を増加させる可能性があります。対照的に、生理的な補充では、通常、わずかな減少をもたらすに過ぎません。 総コレステロール そして アポリポ蛋白B また、HDLの軽度の低下が見られる一方で、インスリン感受性に対しては中立的あるいは好ましい影響が認められ、 内臓脂肪.^49,50,56 その影響は 歯垢 超生理的曝露とは対照的に、正常な生理機能の回復に基づく生物学的な要因こそが、予防において重要な要素である。.

6.2 内因性テストステロンと心血管系アウトカム

大きい 前向きコホート これまでの研究では、概して、内因性テストステロンの低下は、心血管疾患のリスク増加と関連していることが示されており、 全因死亡率 男性において。Yeapらによる、11件の前向きコホート研究と24,000人以上の男性を対象とした統合解析では、総テストステロン値が最下位五分位群に属する男性は心血管イベントのリスクが高く、また遊離テストステロン値が極めて低い（約184 pmol/L、 または53 pg/mL）が最も高いリスクをもたらすことが示された。.³⁴ A メタ分析 Coronaらによる研究では、内因性テストステロンと心血管イベントとの間に同様の逆相関が認められた。.³⁵ メンデルランダム化 分析の結果はまちまちであるが、概して、生理的テストステロンが心血管系転帰に有害な因果的影響を及ぼすという説を支持するものではなく、一部の分析では、分布の最下位において保護的な関連性が示唆されている。.⁵⁵

SHBG自体は、独立した心血管および代謝バイオマーカーであると考えられる。SHBG値が低いことは、2型糖尿病の発症を予測し、,¹⁸ また、高齢男性におけるSHBGの極めて高い値は、一部のコホート研究において死亡率と関連していることが示されているが、その解釈は以下の要因により複雑化している。 逆因果関係 （虚弱や栄養不足はSHBG値を上昇させる）。.^19,58

6.3 テストステロン補充療法と心血管リスク：TRAVERSE研究後の最新のエビデンス

2013年と2014年に、広く報じられた2つの研究（VAシステムにおけるVigenらによる研究および請求データベースを用いたFinkleらによる研究）が、テストステロン補充療法（TRT）と心血管イベントとの関連性を報告した。 いずれの研究も、テストステロンモニタリングの把握が不完全であること、追跡期間が短いこと、選抜バイアスなどの問題など、深刻な方法論上の限界を抱えていた。その後の分析により、両研究について方法論上の懸念が指摘された。.^54,54b それにもかかわらず、FDAは2015年に心血管系のリスクが生じる可能性があることを示す警告ラベルを追加したため、処方量が減少した。.

それ以来、より明確に定義された集団を対象とした複数の観察研究において、中立的あるいは有益な関連性が報告されている。Sharmaらは、83,000人以上の男性からなるVAコホート研究において、TRTによるテストステロン値の正常化が、以下の発生率の低下と関連していることを明らかにした。 心筋梗塞, 脳卒中, 、および全死因死亡率は、血中濃度が低いままであった、あるいは治療を受けていなかった男性と比較して、……であった。.³⁷ チータムらは、カイザー・パーマネンテのデータに基づき、TRT治療を受けた男性において心血管イベントのリスクが33％低いことを報告した。.³⁸ インターマウンテン・ヘルスケア・システムに所属するアンダーソンらは、同様に、心血管系の転帰が中立的または良好であったと報告している。.³⁹

これまでで最大規模の心血管安全性に関する無作為化試験は、TRAVERSE試験（Lincoff et al., 『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』、2023年）であり、性腺機能低下症を有し、かつ既往症として 心血管疾患 または心血管リスクが高い患者。平均22か月の追跡期間中、心血管死、非致死性心筋梗塞、および非致死性脳卒中からなる主要複合エンドポイントが、テストステロン群では7.0％、対照群では7.3％に認められた。 プラセボ グループは、あらかじめ定められた非劣性基準を満たしており（ハザード比 0.96；95% 信頼区間 0.78～1.17）。.³⁶ 心房細動, 、急性腎障害、および肺塞栓症は、テストステロン群でわずかに多く見られ、テストステロンによる既知の生物学的機序と一致していた。 赤血球増加症; これらは、モニタリングが必要な主要な残存安全シグナルである。TRAVERSE試験は、追跡期間が中程度の非劣性試験であり、長期的な心血管系の有益性を立証するものではなく、プラークの生物学的特性についても完全には解明していないが、, 血圧, 、あるいはより広範な適応外使用。.

2025年、FDAはテストステロン製剤について、全製品を対象とした添付文書の変更を発表しました。改訂された添付文書には、TRAVERSE試験の結果が反映され、重大な心血管系有害事象のリスク増加に関するボックス警告の文言が削除されました。 改訂された添付文書では、血圧上昇に関する警告が追加または強化され、生化学的欠乏が確認されていない年齢関連性性腺機能低下症に対する既存の使用制限は維持された。臨床医は、使用している具体的な製剤について、最新の処方情報を参照すべきである。.

6.4 テストステロンと冠動脈プラーク

「テストステロン試験」の心血管サブスタディ（Budoff et al., JAMA, 2017）によると、テストステロンゲルを1年間投与された男性では、非石灰化冠動脈の増加がより顕著であった。 プラーク体積 オン 冠動脈CTアンギオグラフィー プラセボ投与群よりも。.⁴⁸ この試験は臨床事象について十分な検出力を持っておらず、その増加は 非石灰化プラーク その効果は控えめであり、長期的な臨床的意義については依然として不透明である。TRAVERSE試験の結果と併せて考察すると、最も妥当な解釈は、中程度の追跡期間においては、生理機能の回復が臨床的な心血管イベントの増加につながるとは示されていない一方で、プラークイメージングによるエンドポイントからは、継続的な経過観察が必要であることを示唆する所見が認められる、ということである。.

6.5 赤血球増加症と血栓リスク

TRTにおいて最も一貫して再現される心血管系の有害事象は、赤血球増加症である。テストステロンは、骨髄への直接的な作用とエリスロポエチン産生の増加の両方を通じて赤血球生成を刺激するが、その作用の程度は製剤の種類によって異なる。注射用エステル製剤は血中濃度がピークに達した時点で最大の増加をもたらし、経皮吸収型製剤は最も小さな増加をもたらす。A ヘマトクリット 54％を超える場合は、一般的に、投与量を減らす、剤形を変更する、あるいは一時的に治療を中断し、以下の点について評価を行うべきであると考えられています。 交絡因子 例えば、閉塞性など 睡眠時無呼吸 および脱水症状。.^7,54

6.6 心血管疾患専門医のための総説

生理的範囲の下限にある内因性テストステロンは、心血管リスクの増加と関連しており、これはほぼ間違いなく、真の生物学的脆弱性と 交絡 代謝異常の表現型によるものである。症状を呈する性腺機能低下症の男性において、適切なモニタリングの下でテストステロン値を生理的範囲まで回復させても、そのリスクが増加することは示されていない。 主要心血管イベント 調査対象とした追跡期間において。赤血球増加症については、経過観察を行う必要がある。従来の心血管疾患に対する集中的な管理 危険因子 （ApoBの低下、血圧管理、, 血糖コントロール, 喫煙 （禁煙や身体活動など）は、依然として心血管疾患に対する主要な介入法である。テストステロン補充療法は、それ自体が心血管疾患の治療法というよりは、特定の欠乏状態に対処するための補助療法である。.

7. 性欲：テストステロン欠乏症において診断上最も有用な症状

テストステロン低値に起因するとされるあらゆる症状の中で、性欲の低下は、アンドロゲンの状態と最も確実かつ特異的に関連しているものです。これは些細な点ではありません。加齢や代謝性疾患にしばしば伴う非特異的な訴えを精査する際、臨床医にとって最も有用な診断の指針となるからです。 なお、内分泌学会は、テストステロン欠乏と一致する症状があり、かつ少なくとも2回の別々の朝の測定で明確かつ一貫して低いテストステロン濃度が確認された男性のみに、性腺機能低下症の診断を下すことを推奨している点に留意することが重要である。症状の有無だけでは不十分である。.⁷

7.1 性欲減退が診断上最も有用な症状である理由

トラヴィソンらは、「マサチューセッツ男性加齢研究」のデータを分析し、生体利用能のあるテストステロンと性欲の間には、生理的範囲全体にわたって段階的な相関関係が認められることを実証した。一方、テストステロンと勃起機能との関係は、それほど一貫性がないことが示された。.²⁹ EMASは、年齢の影響を考慮した上で、テストステロン値の低下と相関し、かつ妥当な特異度を示す唯一の症状として、3つの性的症状（朝の勃起不全、性欲減退、勃起障害）を独自に特定した。.¹¹ この3つのうち、性欲の低下はアンドロゲン状態と最も特異的な関連性がある。勃起障害は、血管性、神経性、薬物性の要因による影響を強く受けており、朝の勃起は感度が高いものの、特異性は低い指標である。.

無作為化テストステロン補充療法試験において、最も一貫性が高く、効果サイズが最も大きいのは性欲に対するものである。「テストステロン試験性機能サブスタディ」（Cunningham et al., 2016）では、3つの主要な性機能アウトカムのうち、性欲スコアの向上は、男性全体において最も一貫性が高く、かつ臨床的にも最も意義深いものであることが示された。.³⁰ TRTが性機能に及ぼす影響に関するメタ分析でも同様に、性欲が主な指標であることが示されており、勃起機能への影響は比較的小さく、変動も大きいことが明らかになっている。.³²

7.2 患者の訴えと確認すべき事項

アンドロゲン欠乏による性欲減退を呈する男性は、以前は性的思考や行動のきっかけとなっていた自発的な関心が根本的に低下したと述べています。彼らは、自発的にセックスのことを考えなくなったこと、通常の刺激を性的に刺激的だと感じなくなったことに気づいており、この変化を「能力の喪失」ではなく「内発的な衝動の喪失」として表現することがよくあります。 男性は通常、自身の過去の基準値と比較して性欲に変化があったかどうかを報告することができ、これは一般人口を基準とした閾値よりも診断上、有益な情報となる。.

夜間および早朝の勃起の消失は密接に関連しており、しばしば併せて報告される。臨床面接では、性欲と朝の勃起の両方について明確に尋ねるべきである。勃起機能についてのみ尋ねると、血管性、神経性、薬理学的、およびアンドロゲンによる要因が混同された回答が得られるが、性欲と朝の勃起について具体的に尋ねることで、これらを区別することができる。.

7.3 どのような性的症状が予測因子とならないか

性欲の低下を伴わない勃起不全は、テストステロン補充療法のみでは改善されることはめったにありません。孤立性勃起不全を有し、生体利用可能テストステロン値が明らかに正常である男性の場合、鑑別診断では血管性疾患が主な原因となります（多くの場合、全身性の……の最初の症状として現れます）。 動脈硬化)、神経性要因、, 降圧薬 薬物療法、抗うつ薬、および心理的要因。こうした患者に対してテストステロンによる治療を行っても、効果が得られることはほとんどなく、それに見合う利益がないにもかかわらず、ホルモン補充療法の副作用にさらされることになる。.^32,33

8. アンドロゲン欠乏症のその他の症状

性機能の症状以外にも、テストステロン欠乏症候群には、身体的、代謝的、心理的な特徴が見られます。性欲減退ほど特異的な症状はありませんが、適切な臨床的状況下では、これらの症状が診断を裏付けるものとなります。.

8.1 体組成と代謝

性腺機能低下症の男性では、内臓脂肪が蓄積し、除脂肪筋肉量が減少するとともに、それに伴って筋力も低下する。.^20,21,49,60 これは、一部には筋肉や脂肪組織におけるアンドロゲンシグナル伝達の喪失が直接的な原因であり、また一部には、肥満に起因する性腺機能低下症が発症するメタボリックシンドロームの状態によるものである。.⁵⁹ 肥満かつ性腺機能低下症の男性を対象とした長期の置換療法に関する研究により、以下の項目において有意な減少が示されている。 腹囲, 、体重、およびHbA1c；これらの効果は、集中的な生活習慣介入によって得られる効果に比べて控えめであることが多いが、それらと相乗的に作用するようだ。.⁴⁹

8.2 骨

テストステロンは、一部がエストラジオールへの芳香化を通じて、男性の骨密度を維持・向上させる働きがあります。「テストステロン・トライアル」の骨に関するサブスタディでは、テストステロン値が低い高齢男性を対象に、1年間の補充療法を行った結果、体積骨密度および推定骨強度に有意な向上が認められました。.⁴⁶

8.3 貧血

未治療の性腺機能低下症では、軽度の貧血がよく見られる。「テストステロン試験」の貧血に関するサブスタディでは、治療を受けた男性のかなりの割合で貧血が改善したことが示されており、その中には他の明確な原因が特定できない症例も含まれていた。.⁴⁷

8.4 気分、動機付け、および認知

多くの性腺機能低下症の男性から、気分の落ち込み、イライラ、活力の低下が報告されており、ホルモン補充療法によりこれらの症状は多少改善する傾向にある。ただし、これらの症状には他にも多くの原因があり、それだけでは診断の根拠とすべきではない。.^7,33 軽度の記憶障害を訴える高齢男性を対象とした無作為化試験において、補充療法の認知機能への影響は小さく、結果も一貫していなかった。.⁵⁷

9. 測定：有効な手法と誤解を招く手法

9.1 総テストステロン

内分泌学会およびCDCホルモン標準化プログラムは、10年以上にわたり、総テストステロンの測定、特に診断上重要な低濃度域において、LC-MS/MSを標準法として推奨してきました。従来のプラットフォームを用いた免疫測定法は、成人男性の中～高濃度域では信頼性がありますが、低濃度域ではかなりの誤差が生じるため、女性への適用は推奨されていません。.^26,27

検体前要因は重要です。総テストステロン値は、朝に顕著なピークを示し、午後には谷値が低くなりますが、高齢男性ではこの日周変動の振幅が弱まります。低ゴナドトロピン症の診断を確定する前に、少なくとも2回、午前7時から10時の間に空腹状態で採血を行う必要があります。 急性疾患、直近の激しい運動、および直近のカロリー制限は、テストステロン値を一時的に低下させる可能性があるため、単独で低い数値が認められた場合は、これらの要因を考慮した上で結果を解釈する必要がある。.

9.2 遊離テストステロン：測定法、順位付け

遊離テストステロンの直接アナログ免疫測定法は信頼性が低く、主要な内分泌学会および男性学学会からは明確に推奨されていない。.^26,27 これらの測定法では、真の遊離分画値から数倍ものばらつきが生じる可能性があり、測定結果が最も重要となる集団（SHBGに異常が見られる男性）において、誤差が最大となる。.

平衡透析とそれに続くLC-MS/MSが標準法である。血清サンプルを半透膜を介して緩衝液と透析し、遊離ホルモンだけが膜を通過する。その後、透析液中のテストステロンを質量分析法で測定する。これはゴールドスタンダードであるが、手間がかかり、広く利用されているわけではない。.^3,28

ヴェルミューレンの式を用いて算出した遊離テストステロンは、総テストステロンおよびSHBGが正確な測定法によって測定されていることを前提として、平衡透析法と極めて良好な一致を示している（適切に実施された比較研究における相関係数 r ≈ 0.99）。.^3,28 この計算法は、ほとんどの臨床医が採用すべき実用的な手法である。より新しいゴールドマンらによる多段階アロステリックモデルは、SHBG濃度が極端な場合における精度を向上させるが、現時点ではまだ日常的に利用可能ではない。.²

表3. 遊離テストステロンの測定または推定方法

方法	精度	実用例	制限
直接アナログ免疫測定法	貧しい	お勧めしません	SHBG値が低い場合および高い場合において、精度が著しく低下する。測定結果が最も重要となる集団において、誤差が最大となる。
平衡透析＋LC-MS/MS	参照標準	研究および診断が困難な症例	手間がかかり、時間がかかり、費用も高く、通常の臨床検査室では広く利用されていない
ヴェルムーレンは自由Tを計算した	高い（r ≈ 0.99、平衡透析法との比較）	日常的な臨床での使用	総テストステロンおよびSHBGの濃度に依存する。SHBGの濃度が極端な場合、精度は低下する。
ゴールドマンの多段階アロステリックモデル	SHBGの極値における最高値	選定された難症例	日常的な臨床検査システムでは、まだ広く導入されていない

10. 生体利用可能なテストステロンの回復：薬理学

10.1 治療標的

補充療法の目的は、健康な若年男性の生化学的指標を生理的範囲内に維持しつつ、症状（主要評価項目として性欲）を改善することである。 内分泌学会のガイドラインでは、総テストステロンの値を正常値の中間範囲、通常400～700 ng/dL（14～24 nmol/L）とし、これに対応する遊離テストステロンも正常値の中間範囲内とすることを目標としている。.⁷ SHBG値が上昇している男性の場合、総テストステロンの目標値は慎重に解釈する必要があります。このグループでは、総テストステロンではなく、生物学的利用能のあるテストステロンを基準として投与量の調整を行うべきです。.

10.2 製剤

外用ジェルや溶液は、生理的な概日リズムに近い安定した血中濃度を維持します。そのため、多くのガイドラインにおいて第一選択薬とされていますが、その一方で、毎日の塗布が必要であること、軽度の皮膚反応が生じること、そして他者への感染リスクは小さいものの確かに存在することといったトレードオフがあります。.⁷

筋肉内投与用のエステル製剤（テストステロン・サイピオネートまたはエナント酸エステル）は、安価で効果的です。 1～2週間ごとに100～200 mgを投与する従来の投与法では、血中濃度の大きなピークと谷が生じます。現在では、多くの臨床医が、薬物動態プロファイルを平坦化し、ヘマトクリット値の変動を抑制するために、より少量で頻回な注射（例えば、週2回50～80 mg、多くの場合皮下投与）を好んでいます。.^7,8

長時間作用型のテストステロンウンデカノエートは、初期投与期間を経てから10～14週間ごとに深部筋肉内注射により投与され、血中濃度を安定させることができ、米国以外では広く使用されている。一方、米国の製剤については、過去にはまれではあるが肺油微小塞栓症のリスクがあるため、診療所での経過観察が必要とされる。.⁵¹

3～6か月ごとに埋め込む皮下テストステロンペレットは、投与頻度を少なくしたい男性に安定した血中濃度をもたらします。.⁸

経口テステロノンデカノエート（現在の米国製剤ではリンパ経路を介して吸収される）および鼻腔内テステロノンゲルも選択肢として挙げられ、それぞれに特定のモニタリング上の留意点がある。.

10.3 SHBG値が高い場合と低い場合における投与量

SHBG値が高い男性（多くの場合、高齢、痩せ型、無症候性甲状腺機能亢進症、または抗けいれん薬を服用している）では、十分な生物学的利用能レベルを達成するために高用量が求められる場合があり、総テストステロン値は正常値の上限付近になる必要があるかもしれません。 SHBGが低い男性（典型的には肥満またはインスリン抵抗性を呈する）では、総テストステロンのみの値に基づいて用量を調整すると、標準用量でも遊離テストステロンが過剰となり、にきび、神経過敏、および赤血球増加の加速を招く恐れがある。いずれの集団においても、算出された生物学的利用能のあるテストステロンを基準として用量を調整すべきである。.

11. ヒト絨毛性ゴナドトロピン：作用機序と臨床的応用

ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）は黄体形成ホルモン（LH）のアナログとして作用し、ライディッヒ細胞上のLH受容体に結合して、精巣内でのテストステロン産生を直接刺激します。 外因性のテストステロンは下垂体からのLHおよびFSHの分泌を抑制し、内因性のライディッヒ細胞への刺激を遮断するため（その結果、精巣内でのテストステロン濃度が低下し、精子形成が抑制される）、hCGは臨床的に2つの重要な役割を果たす。すなわち、特定の男性に対する単剤療法として、および不妊治療において生殖能力の温存が重要な場合におけるテストステロン補充療法の補助療法としてである。.

11.1 精巣内テストステロンの問題

精子形成には、血中テストステロン濃度の約50～100倍に相当する精巣内テストステロン濃度が必要である。外因性テストステロンは、LHを抑制することで、精巣内でのテストステロン産生を促す刺激を取り除いてしまう。 Covielloらは、外因性テストステロンと併用して低用量のhCG（1日おきに250 IUを皮下投与）を投与すると、精巣内テストステロン濃度が正常範囲内に維持されるのに対し、テストステロン単独投与では90％以上低下することを実証した。.⁴¹

その後、Hsiehらは、テストステロン補充療法と低用量のhCG（通常、週3回500 IU）の併用療法を受けた男性では、治療期間を通じて精液パラメータが維持されたのに対し、hCGを併用しなかった男性では、予想通り乏精子症または無精子症を発症したことを示した。.⁴² Ramasamyらは、生殖機能温存を目的とした併用療法の実践的な実施方法についてまとめた。.⁴³

11.2 hCG単剤療法

二次性または混合性性腺機能低下症を呈し、生殖能力の維持を希望する若年男性においては、hCG単剤療法が妥当な第一選択となる。 一般的な投与量は、週2～3回、1,000～1,500 IUを皮下投与することから開始し、総テストステロン、遊離テストステロン、およびエストラジオールの反応に応じて用量を調整する。 多くの男性は、単剤療法により総テストステロン値が正常範囲の中央値に達する。エストラジオールは、テストステロン補充療法の場合よりも上昇しやすい（精巣でのアロマターゼ作用が保たれているため）ため、アロマターゼ阻害剤の選択的な使用が時折必要となるが、これは反射的に行うべきではない。.^41,43,44

このような状況下でのhCGの使用は、ほとんどの法域において一般的に適応外であり、個々の状況に応じて判断すべきである。特に、妊娠が明確な目標である場合は、生殖泌尿器科の専門家の関与が望ましい。hCGプロトコルを支持するエビデンスは、主にメカニズムに関する研究や小規模な観察研究・前向き試験に基づいており、大規模な ランダム化比較試験.

11.3 テストステロン補充療法へのhCGの併用

生殖能力の維持を希望する、あるいは不快な精巣萎縮を経験しているテストステロン補充療法を受けている男性に対しては、テストステロン療法に低用量のhCG（通常、週2～3回、500 IU）を追加する。この用量により、総テストステロンやエストラジオールの過剰な上昇を引き起こすことなく、精巣内のテストステロン濃度と精子形成を維持することができる。.^41,42,43 単剤療法と同様、この併用療法も一般的に適応外であり、その有効性を裏付けるエビデンスは主に観察研究によるものである。.

11.4 テストステロンの中止後のプロトコルの再開

外因性テストステロン（処方されたものであれ、アナボリック・アンドロゲン剤の使用の一環であれ）を使用していた男性のうち、内因性の機能と生殖能力の回復を希望する人は、機能回復プロトコルの対象となります。 このプロトコルには通常、ライディヒ細胞の回復を促進するhCG、下垂体からの性腺刺激ホルモン分泌の抑制を解除する選択的エストロゲン受容体モジュレーター（クロミフェンまたはタモキシフェン）、そして精子形成が回復しない場合には、場合によっては組換えFSHが含まれます。 Wenkerらは、外因性アンドロゲン曝露後に生殖能力の回復を試みる男性において、このような併用療法により有望な回復率が得られたと報告している。.^44,45

11.5 実務上の考慮事項

hCGは皮下注射によって投与されます。副作用は通常軽度であり、注射部位の局所反応、軽度の女性化乳房（エストラジオールが上昇した場合）、およびにきびなどが挙げられます。費用はこれまで変動してきましたが、品質管理が正当な臨床上の懸念事項となる一部の地域では、調剤製剤が入手可能です。.

12. 治療の経過観察

治療の開始および投与量の調整には、体系的なモニタリングが必要です。以下の枠組みは、内分泌学会およびAUAのガイドラインに沿ったものであり、前述の心血管系のエビデンスに基づいて修正されています。.^7,8

ベースライン。. 総テストステロン（LC-MS/MS または検証済みのプラットフォームアッセイ）、SHBG、算出された遊離または生物学的利用能テストステロン（Vermeulen法）、算出を行う場合はアルブミン、LH および FSH（原発性性腺機能低下症と続発性性腺機能低下症を区別するため）、プロラクチン（特定の症例）、 TSH、全血球計算（ヘマトクリット値に留意）、包括的代謝パネル、ApoBが測定可能な場合はそれを含む空腹時脂質パネル、40歳以上の男性におけるPSA、およびAUAガイドラインに基づく直腸指診。.

3ヶ月。. 症状の再評価（主要評価項目として性欲を用いる）、総テストステロンの再測定（製剤に応じて適切なタイミングで：筋肉内投与のエステル製剤はトラフ値、ゲル製剤は塗布後2～8時間）、全血球計算（CBC）、および必要に応じてPSAの測定を行う。ヘマトクリット値が54％を超える場合は、投与量の減量または製剤の変更を行う。.

6か月と12か月。. 同じ検査パネルに加え、代謝性疾患を有する男性を対象とした体組成およびウエスト周囲径の再評価、脂質反応、ならびに血糖値指標の再評価。.

その後は毎年。. 症状の確認、総テストステロンおよび遊離テストステロンの測定、ヘマトクリット値の測定、40歳以上の男性におけるPSA検査、ならびに包括的な心血管リスクの再評価。12ヶ月以内にPSA値が1.4 ng/mL以上上昇した場合、またはPSA値が4.0 ng/mL以上であることが確認された場合は、泌尿器科での検査が必要となる。.^7,8,53

13. 安全性：注意すべき点と解決済みの事項

13.1 前立腺

最新のデータは、ベースライン時の前立腺に異常のない男性において、生理的なテストステロン補充療法が前立腺がんを引き起こすという従来の考え方を支持するものではありません。モルゲンターラーらが提唱した「飽和モデル」では、アンドロゲン受容体のシグナル伝達が生理的範囲内で飽和状態にあるとされており、このモデルは、従来の推奨事項に暗黙的に含まれていた「線形刺激モデル」よりも、入手可能なデータとよりよく一致しています。.^52,53 これは、未治療の前立腺がんにおいてホルモン補充療法が安全であることを意味するものではありません。つまり、合併症のない良性前立腺肥大症であり、PSA値が安定している場合でも、症候性性腺機能低下症が確認されていれば、ホルモン補充療法の禁忌とはならないということです。.

13.2 赤血球増加症

第6.5節で論じられている。赤血球増加は、TRTにおいて最もよくみられる用量制限要因となる検査値の異常である。適切な用量を投与しているにもかかわらず赤血球増加が持続する男性については、閉塞性睡眠時無呼吸の併存の有無を確認すべきである。.

13.3 生殖能力

外因性のテストステロンは、確実に精子形成を抑制する。生殖年齢の男性には事前に説明を行う必要があり、生殖能力の維持を希望する患者には、hCGを基盤とした併用療法を提案すべきである。.^41,42,43,45

13.4 心血管系

第6節で詳しく論じられている通り、TRAVERSE試験は、心血管リスクが高い患者を含む症候性性腺機能低下症の男性において、生理学的ホルモン補充療法が、本研究で対象とした追跡期間において、主要な心血管有害事象の増加をもたらすことは示されていないという、レベル1のエビデンスを提供している。.³⁶ 2025年のFDAによる添付文書改訂には、このエビデンスが反映されています。赤血球増加症、心房細動、血圧、および静脈血栓塞栓症は、引き続き監視対象となるシグナルです。.

13.5 その他の考慮事項

にきび、軽度の女性化乳房（エストラジオール値が上昇した場合）、および浮腫は投与量に依存しており、通常は管理可能です。高用量では睡眠時無呼吸が悪化する可能性があります。気分の変化（通常は改善が見られますが、生理的範囲を超える用量では時折 irritability が見られることもあります）については、検査値とともに経過観察を行う必要があります。.

14. 結論

男性におけるテストステロン欠乏症の診断は、基本的に、検査報告書の数値を測定することではなく、組織レベルでのアンドロゲン曝露を特定することにある。 総テストステロンはスクリーニングツールであり、SHBGの生物学的機能が正常な若い男性には有用ですが、高齢の男性や代謝性疾患を有する患者では、しばしば誤解を招くことがあります。高品質な総テストステロン測定値とSHBG測定値から信頼性高く算出される「生物学的利用能テストステロン」こそが、重要な指標なのです。.

SHBG自体は、通常考えられている以上に臨床的な注目に値する。SHBGは、加齢、甲状腺機能亢進症、エストロゲン曝露、カロリー制限、および肝機能障害に伴い上昇する。一方、高インスリン血症、肥満、および同化ステロイドの使用に伴い低下する。 臨床的に高値となったSHBGを低下させるための主な非薬物療法としては、インスリン感受性の改善、甲状腺機能異常の是正、適応がある場合は経口エストロゲンから経皮吸収型への切り替え、十分なカロリーおよびタンパク質の摂取の確保、そして基礎にある肝疾患の治療が挙げられる。.

臨床的には、少なくとも2回の朝の測定においてテストステロン値が一貫して低いことが生化学的に確認されている場合、性欲の低下はアンドロゲン欠乏症の診断において最も有用な単一の症状である。 生体利用可能テストステロンの低値が確認されている状況下で、性欲の低下と朝の勃起の消失を呈する男性は、ホルモン補充療法の恩恵を受ける可能性が最も高い患者である。一方、勃起不全のみを呈し、生体利用可能テストステロン値が正常な男性は、恩恵を受ける可能性が最も低く、代わりに心血管系の評価を必要とする可能性が最も高い。.

この10年間で、心血管系の側面が注目されるようになってきました。内因性テストステロンの低値は、心血管死および全死亡率の増加と相関しています。 赤血球増加症や血圧をモニタリングしながら生理的範囲までテストステロン濃度を回復させても、現時点で最大規模のランダム化試験（TRAVERSE）では、主要な心血管有害事象の増加は認められておらず、特定の集団においては、観察研究データにおいてリスク低減と関連している可能性がある。 2025年のFDAによる添付文書改訂は、こうしたエビデンスの進展を反映したものである。補充療法は、ApoB低下療法や生活習慣介入の代替となるものではなく、真の欠乏状態にある男性において、心血管および代謝リスクの特定の要因に対処するための補助療法である。.

治療的な機能回復は、患者のライフスタイルや薬物動態上のニーズに合わせて選択されたテストステロン製剤によって達成される。 生殖年齢の男性、精巣萎縮を懸念する男性、あるいは二次性性腺機能低下症であり、生殖能力を維持したいと望む男性においては、hCG（単独またはテストステロンとの併用）がより適切な治療戦略となります。臨床医の役割は、患者の生理機能に合わせて治療法を調整し、綿密に経過を観察することです。.

謝辞

著者は、本原稿の起草、構成、および編集上の修正において、AI言語モデル（Claude、Anthropic）を使用したことを明記する。すべての科学的コンテンツ、臨床的解釈、文献引用、および基礎となる研究の統合は、著者の著作および判断によるものである。 引用されたすべての出典は、著者によって独自に特定および検証されたものである。AIは執筆および編集のツールとして使用されたものであり、本総説の知的または科学的な内容には寄与していない。本開示は、AIを活用した原稿作成に関する新たな編集基準に従って行われている。.

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