Testosterona biodisponível em homens: fisiopatologia, importância clínica do desejo sexual, implicações cardiovasculares e terapia restauradora com testosterona e hCG

Uma revisão clínica para a prática preventiva baseada em evidências

Resumo

A avaliação clínica dos níveis de andrógenos no homem já vai muito além da simples medição do andrógeno sérico total testosterona. As concentrações totais costumam induzir a erro, pois a maior parte da testosterona circulante está ligada ao plasma proteínas de afinidades amplamente diferentes, sendo que a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) atua como o principal regulador da quantidade de hormônio que é efetivamente liberada nos tecidos. Esta revisão consolida o entendimento atual sobre testosterona biodisponível, abrangendo a bioquímica da compartimentação, os mecanismos do declínio relacionado à idade, a regulação da SHBG (incluindo estratégias práticas para reduzi-la quando estiver clinicamente elevada), os métodos analíticos que produzem medições confiáveis e a importância clínica da redução do desejo sexual como o sinal clínico mais específico de deficiência androgênica verdadeira. As implicações cardiovasculares da baixa testosterona biodisponível são examinadas em detalhes, incluindo os resultados do Estudo TRAVERSE e a atualização da rotulagem da FDA de 2025. A seção terapêutica aborda tanto a reposição de testosterona quanto o uso adequado da gonadotrofina coriônica humana (hCG), que preserva a produção intratesticular de testosterona e a espermatogênese. O objetivo é estabelecer um quadro coerente e atualizado que os médicos possam aplicar aos pacientes do sexo masculino na prática, sem confundir variações bioquímicas com doença.

1. Introdução

Um conjunto crescente de evidências tem redefinido a forma como os médicos devem encarar a testosterona. O hormônio não atua nos tecidos proporcionalmente à sua concentração total no sangue; ele atua proporcionalmente à fração livre, somada a uma fração fracamente ligada que se libera da albumina durante o trânsito capilar. A parcela que está fortemente ligada à SHBG é, para fins práticos, biologicamente inerte. Essa é a essência do hipótese do hormônio livre, e, embora tenha sido aprimorada desde sua formulação original, sua tese central se manteve válida: a testosterona biodisponível (a soma das frações livre e ligada à albumina) é a variável biológica mais significativa.^1-4

A consequência clínica é que dois homens com concentrações idênticas de testosterona total podem apresentar uma fisiologia androgênica muito diferente se suas concentrações de SHBG forem diferentes. A própria SHBG é regulada por processos hepáticos que respondem a insulina, hormônios da tireoide, esteróides sexuais, citocinas inflamatórias, estado nutricional e envelhecimento. Como resultado, condições comuns como obesidade, tipo 2 diabetes, o hipertireoidismo, a disfunção hepática e o processo de envelhecimento podem dissociar a testosterona total da atividade real do hormônio nos tecidos.^5-7

Esta revisão está organizada em torno das questões que um clínico precisa responder na prática: por que a testosterona diminui com a idade, por que o SHBG aumenta, o que é mais importante do ponto de vista sintomático (sendo o desejo sexual o indicador mais útil para o diagnóstico), como o laboratório deve medir esses analitos, o que a literatura cardiovascular diz atualmente tanto sobre a testosterona endógena quanto sobre a terapia de reposição, e como a testosterona e o hCG devem ser utilizados para restaurar a fisiologia com segurança.

2. Compartimentação da testosterona circulante

2.1 Frações de ligação e suas consequências biológicas

Em um homem saudável com função gonadal normal, aproximadamente 44% a 65% da testosterona total está ligada à SHBG, 30% a 50% está ligada de forma fraca à albumina e 1% a 4% circula como hormônio livre.^1,2,3 A SHBG é um homodímero glicoproteico de aproximadamente 95 kDa, produzido principalmente pelo fígado. Sua constante de associação com a testosterona é da ordem de 1 × 10⁹ por molar, o que é suficiente para tornar a fração ligada à SHBG efetivamente indisponível durante a breve passagem pelo leito capilar.¹ A albumina, por outro lado, é abundante, mas se liga à testosterona com uma afinidade muito menor, de aproximadamente 3 × 10⁴ por molar.^2,3 A ligação à albumina se dissocia com rapidez suficiente para que a fração ligada à albumina possa ser liberada nos tecidos durante o trânsito; é por isso que a soma das frações livre e ligada à albumina é denominada testosterona biodisponível.^2,4

A hipótese do hormônio livre sustenta que apenas a molécula não ligada se difunde através da membrana celular para atuar sobre o receptor intracelular de andrógenos.⁴ Dados recentes in vivo, obtidos por meio de ensaios altamente sensíveis, aperfeiçoaram esse quadro, sugerindo que a cinética de dissociação da SHBG e da albumina permite certa biodisponibilidade além do pool estritamente livre, particularmente em tecidos com trânsito capilar lento.² A conclusão prática não mudou: a testosterona total, por si só, pode induzir em erro, e a exposição clinicamente significativa está mais próxima da fração biodisponível.

Tabela 1. Frações de testosterona plasmática em homens adultos

Fração	Parceiro de ligação	Afinidade (Ka, M⁻¹)	Participação no total de T	Relevância clínica
Grátis	Nenhum	Não se aplica	1–4%	Difunde-se livremente através das membranas celulares; fração ativa
Ligado à albumina	Albumina	~3 × 10⁴	30–50%	Ligado de forma não específica; é liberado durante o trânsito capilar e contribui para a distribuição nos tecidos
ligado à SHBG	SHBG	~1 × 10⁹	44–65%	Fortemente ligado; biologicamente inerte em condições normais
Biodisponível	Livre + ligado à albumina	Misto	~30–54%	Melhor indicador da exposição aos andrógenos no nível tecidual

2.2 Por que a testosterona total não é suficiente

Como as frações ligadas à SHBG e à albumina são regidas por equilíbrios de ação de massa, uma alteração na concentração de SHBG altera a distribuição entre a fração ligada e a testosterona livre mesmo que a produção testicular permaneça inalterada. Uma duplicação da SHBG, o que não é incomum na transição da idade adulta jovem para a sétima década de vida, pode normalizar a testosterona total, enquanto a testosterona biodisponível sofreu uma queda substancial.^2,9,13 Essa é a principal razão pela qual homens mais velhos com níveis de testosterona total aparentemente normais podem apresentar sintomas clinicamente significativos de deficiência androgênica.

3. Por que a testosterona diminui com a idade

A redução dos níveis de andrógenos nos homens, associada ao envelhecimento, já está bem documentada. O Estudo Longitudinal de Baltimore sobre o Envelhecimento acompanharam homens saudáveis ao longo de décadas e relataram um declínio na testosterona total de cerca de 1 a 2 por cento ao ano após a terceira década de vida, com a testosterona livre e biodisponível apresentando uma queda mais acentuada, de aproximadamente 2 a 3 por cento ao ano, devido ao aumento paralelo da SHBG.⁹ O Estudo sobre o Envelhecimento Masculino de Massachusetts confirmou trajetórias semelhantes em uma coorte comunitária.¹⁰ O Estudo Europeu sobre o Envelhecimento Masculino (EMAS) demonstrou ainda que, em homens com função hipofisária normal em outros aspectos, o declínio reflete uma combinação de mecanismos testiculares e centrais.^11,15

3.1 Mecanismos de declínio

Várias vias contribuem simultaneamente, e é por isso que a síndrome de hipogonadismo de início tardio é heterogêneo.

Envelhecimento testicular. O número de células de Leydig diminui, e as que sobrevivem Células de Leydig apresentam capacidade esteroidogênica reduzida. Disfunção mitocondrial, acúmulo de lipofuscina e comprometimento da via mediada por StAR colesterol O transporte contribui para a redução da produção de testosterona por célula.¹³

Perda da pulsatilidade hipotálamo-hipofisária. Os pulsos de GnRH tornam-se menos frequentes e de menor amplitude; os pulsos de LH seguem o mesmo padrão, e a amplitude de LH necessária para estimular a secreção de testosterona passa a ser alcançada de forma menos confiável. Veldhuis e colegas demonstraram que essa perda da pulsatilidade ordenada é, por si só, um componente independente do envelhecimento reprodutivo masculino.¹⁴

Alteração na composição corporal. A adiposidade visceral aumenta ao longo da meia-idade, mesmo em homens que mantêm um peso estável. O tecido adiposo secreta citocinas inflamatórias que inibem a secreção de GnRH e das gonadotrofinas hipofisárias e contém aromatase, que converte a testosterona em estradiol. O resultado é um hipogonadismo secundário funcional, que se soma ao envelhecimento testicular primário.^20,21,22

Aumento da SHBG. A síntese hepática de SHBG aumenta em cerca de 1% ao ano após a terceira década de vida na maioria dos homens.^2,9 Como a SHBG sequestra a testosterona, o mesmo nível de testosterona total resulta em uma fração biodisponível menor em homens mais velhos. O estudo de harmonização Travison estabeleceu intervalos de referência estratificados por idade que levam em conta essa fisiologia.¹²

Tendências seculares. Travison e seus colegas demonstraram que os níveis populacionais de testosterona entre homens americanos têm diminuído em todas as coortes de nascimento nas últimas décadas, independentemente da idade, sugerindo que fatores ambientais (que provavelmente incluem a prevalência da obesidade, desreguladores endócrinos e mudanças na atividade física) contribuem para essa tendência, além do processo intrínseco de envelhecimento.¹⁶

3.2 Como o envelhecimento afeta os sintomas

O EMAS constatou que apenas um conjunto restrito de sintomas permite avaliar de forma confiável os níveis de andrógenos em homens idosos. Três sintomas sexuais (ereção matinal insatisfatória, baixo desejo sexual e disfunção erétil), juntamente com um nível de testosterona total inferior a aproximadamente 11 nmol/L (320 ng/dL) e um nível de testosterona livre inferior a 220 pmol/L (64 pg/mL), definem o fenótipo mais específico do hipogonadismo de início tardio.¹¹ Os outros sintomas normalmente atribuídos aos baixos níveis de testosterona, incluindo fadiga, baixo astral e redução da força, são comuns em homens mais velhos, mas não são bons indicadores dos níveis de andrógenos.

4. SHBG: Regulação e por que isso é importante

A SHBG atua como o principal regulador dos andrógenos e estrogênio biodisponibilidade. Sua síntese hepática é regulada pelo HNF-4α, com ação permissiva ou supressora da insulina, dos hormônios tireoidianos, dos esteróides sexuais, das citocinas inflamatórias e dos sensores de nutrientes.^1,5,6,17 É importante ressaltar que níveis baixos de SHBG são hoje reconhecidos como um fator independente biomarcador de resistência à insulina e o diabetes tipo 2, enquanto níveis elevados de SHBG são um marcador de condições hepáticas e metabólicas que alteram a interpretação de qualquer valor de testosterona total.^18,19

4.1 Condições que elevam os níveis de SHBG

O envelhecimento é a causa mais comum de níveis elevados de SHBG, com o aumento gradual descrito acima. O hipertireoidismo eleva os níveis de SHBG por meio da estimulação das proteínas HNF-4α e HNF-1α.¹⁷ A exposição ao estrogênio (endógeno, proveniente de contraceptivos orais ou de terapia de reposição de estrogênio) induz significativamente a síntese hepática de SHBG, o que constitui um dos mecanismos pelos quais o estrogênio oral — mas não o transdérmico — reduz a testosterona livre nas mulheres.⁶ A cirrose hepática frequentemente eleva os níveis de SHBG (às vezes de forma paradoxal, dada a função sintética hepática prejudicada) devido à alteração do metabolismo dos hepatócitos e à redução da depuração.²⁴ A anorexia nervosa, a restrição calórica severa e a privação crônica de proteínas elevam os níveis de SHBG. Vários anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina) e alguns medicamentos para o HIV induzem o aumento da SHBG por meio de efeitos sobre as enzimas hepáticas.⁶

4.2 Condições que reduzem a SHBG

A hiperinsulinemia é a causa isolada de maior importância clínica para os baixos níveis de SHBG nas populações atuais. Selva e colegas demonstraram que os monossacarídeos (especificamente a frutose e glicose) suprimem a transcrição da SHBG hepática por meio da regulação negativa do HNF-4α, tendo a lipogênese hepática como mediador imediato.⁵ Isso explica por que os baixos níveis de SHBG estão tão consistentemente associados a síndrome metabólica, obesidade e diabetes tipo 2, e por que a SHBG é hoje utilizada como biomarcador em pesquisas metabólicas.^18,19,40 Outros fatores supressores incluem o hipotireoidismo, andrógenos exógenos (incluindo testosterona suprafisiológica, esteróides anabolizantes e danazol), excesso de glicocorticoides, excesso de hormônio do crescimento ou IGF-1 e progestágenos com atividade androgênica.⁶

Tabela 2. Principais fatores que influenciam a síntese hepática de SHBG

Aumenta a SHBG	Reduz a SHBG
Envelhecimento (aumento constante a partir da terceira década)	Hiperinsulinemia e resistência à insulina
Hipertireoidismo	Obesidade, especialmente adiposidade visceral
Exposição oral ao estrogênio (contraceptivos orais, gravidez)	Diabetes mellitus tipo 2
Cirrose hepática	Hipotireoidismo
Restrição calórica e anorexia nervosa	Andrógenos exógenos e esteróides anabolizantes
Infecção pelo HIV (multifatorial)	Excesso de glicocorticoides (síndrome de Cushing)
Anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina)	Acromegalia (excesso de GH/IGF-1)
Crônico inflamação (efeito variável)	Síndrome nefrótica (perda de proteínas pela urina)

4.3 Redução dos níveis clinicamente elevados de SHBG por meios não farmacológicos

Quando a SHBG está elevada em um contexto clinicamente relevante (comumente em homens idosos com constituição física relativamente magra, no hipertireoidismo subclínico ou em homens em uso de estrogênio oral por qualquer motivo), a prioridade é tratar a causa subjacente. As estratégias abaixo contam com o maior respaldo mecanístico, embora a base de evidências para muitas delas seja observacional, e não randomizada.

Treino de resistência e uma ingestão adequada de proteínas na alimentação. Aumentos induzidos pelo exercício em massa magra, especialmente por meio do treinamento de resistência, estão associados a reduções modestas na SHBG, provavelmente devido à melhora sensibilidade à insulina no nível muscular. A ingestão adequada de proteínas (1,2 a 1,6 g/kg de peso corporal em homens idosos ativos) favorece o ganho de massa muscular e limita o estado catabólico que, por sua vez, eleva a SHBG.^20,21

Carboidrato qualidade e carga glicêmica. O efeito da modificação da dieta sobre a SHBG depende de qual fator predominante e deve ser considerado separadamente de acordo com os fenótipos dos pacientes. Em homens com resistência à insulina e baixos níveis de SHBG, melhorar a sensibilidade à insulina (por meio da redução do consumo de açúcar refinado, bebidas adoçadas com frutose e alimentos de alta carga glicêmica) tende a elevar a SHBG para níveis normais. Em homens desnutridos ou com deficiência energética que apresentam níveis elevados de SHBG devido à restrição calórica, a reposição calórica adequada tende a reduzir a SHBG. Em homens com níveis elevados de SHBG atribuíveis a doenças da tireoide, estrogênio oral, anticonvulsivantes ou doenças hepáticas, a modificação da dieta por si só é insuficiente; a intervenção adequada deve ter como alvo o fator subjacente.^5,18

Tratamento do hipertireoidismo subclínico. Quando o TSH está reduzido e o SHBG está elevado, o tratamento da anormalidade tireoidiana geralmente normaliza o SHBG em poucos meses.¹⁷

Reduzir ou substituir o estrogênio oral. Pacientes em tratamento com estrogênio oral, por qualquer motivo, podem passar a receber estrogênio transdérmico, que contorna o efeito de primeira passagem hepática e causa pouca alteração na SHBG.⁶

Revisão dos medicamentos. Anticonvulsivantes e certos antirretrovirais podem precisar ser substituídos caso o hipogonadismo seja confirmado e a SHBG seja o principal fator responsável.⁶

Tratamento das doenças hepáticas. Em homens com doença hepática crônica em que a SHBG apresenta níveis paradoxalmente elevados, o tratamento do processo hepático (álcool cessação, terapia antiviral para hepatite C ou perda de peso (para esteatose hepática) é a intervenção adequada.²⁴

Ingestão calórica adequada. A SHBG aumenta acentuadamente em casos de desnutrição. Atletas e homens idosos em equilíbrio energético negativo podem apresentar níveis elevados de SHBG, que se normalizam com a reposição calórica.^6,15

Às vezes, recomenda-se a suplementação com boro, zinco e magnésio para a modulação da SHBG. As evidências clínicas são limitadas e inconsistentes, e nenhum desses elementos substitui a abordagem dos fatores causais mencionados acima.

5. Condições que separam a testosterona total da testosterona biodisponível

5.1 Obesidade e hipogonadismo secundário funcional

A obesidade, especialmente a obesidade visceral, causa um quadro que tem sido denominado hipogonadismo secundário associado à obesidade masculina (MOSH).²² Esse quadro é caracterizado por baixos níveis de testosterona total, com níveis de LH e FSH inadequadamente normais ou baixos, indicando uma componente central. Três mecanismos atuam simultaneamente: a hiperinsulinemia suprime a SHBG hepática, reduzindo a testosterona total sem necessariamente diminuir a testosterona livre; o tecido adiposo visceral secreta IL-6, o TNF-α e a leptina, de forma a inibir a secreção hipotalâmica de GnRH; e a aromatase do tecido adiposo converte a testosterona em estradiol, proporcionando um feedback negativo adicional ao hipotálamo.^20,22,23 Em homens com diabesidade, mais de 30% atendem aos critérios bioquímicos para hipogonadismo em estudos transversais.²³

É fundamental ressaltar que a perda de peso e a melhora na sensibilidade à insulina costumam reverter esse quadro, seja parcial ou totalmente. A cirurgia bariátrica pode normalizar os níveis de testosterona em homens obesos com hipogonadismo, e mesmo uma perda de peso modesta, de 5 a 10 por cento, melhora tanto a testosterona total quanto a livre.^20,21,22

5.2 Doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD)

A esteatose hepática é uma expressão fenotípica da resistência à insulina hepática e está intimamente associada a baixos níveis de SHBG e de testosterona total.^19,40 A testosterona livre ou biodisponível é a medida mais significativa nesses pacientes. A presença de esteatohepatite acrescenta uma segunda complexidade, pois a progressão para fibrose e cirrose pode, paradoxalmente, elevar a SHBG.²⁴

5.3 Cirrose hepática

A cirrose avançada causa uma endocrinopatia complexa. A SHBG aumenta, apesar da redução da função sintética hepática em muitos outros aspectos; a albumina diminui; a depuração do estradiol diminui. A testosterona total pode parecer, de forma enganosa, preservada, enquanto a testosterona livre apresenta uma queda acentuada.²⁴ A medição da biodisponibilidade é obrigatória nessa população; caso contrário, o diagnóstico não será feito.

5.4 Síndrome nefrótica

A proteinúria maciça pode causar perda urinária de SHBG e albumina, reduzindo os níveis de ambas. A testosterona total diminui porque a capacidade de ligação foi reduzida; a testosterona livre pode, inicialmente, ser preservada pela compensação do eixo HPG, mas o estresse catabólico crônico e os efeitos diretos das citocinas nas células de Leydig acabam prejudicando a produção.²⁵

5.5 Hipertireoidismo e hipotireoidismo

O hipertireoidismo aumenta a SHBG por meio da indução de HNF-1α e HNF-4α, elevando a testosterona total, mas com efeitos menores sobre a testosterona biodisponível.¹⁷ O hipotireoidismo apresenta o padrão oposto. Em qualquer paciente em que a testosterona total seja interpretada clinicamente, é necessário conhecer o estado da tireoide.

6. Implicações cardiovasculares da testosterona biodisponível

A relevância cardiovascular dos níveis de testosterona é a área desse campo que mais mudou nas últimas duas décadas. A literatura mais antiga considerava a testosterona neutra ou prejudicial do ponto de vista cardiovascular; as evidências atuais apoiam uma visão mais matizada, na qual níveis fisiológicos de testosterona biodisponível estão associados a um fenótipo cardiovascular favorável, enquanto tanto os níveis muito baixos quanto os suprafisiológicos acarretam riscos.

6.1 Biologia vascular da testosterona

A testosterona exerce ações vasculares diretas. Ela promove a função endotelial óxido nítrico atividade da sintase, que favorece a vasodilatação dependente do endotélio. Ela modula a atividade dos canais de cálcio do músculo liso vascular, contribuindo para a vasodilatação coronariana e periférica. Ela influencia o estado inflamatório da parede vascular, sendo que níveis baixos de testosterona estão associados a níveis elevados de PCR e IL-6 em muitas coortes.^34,50,56 No nível do cardiomiócito, os receptores de andrógenos são expressos, e o suporte fisiológico dos andrógenos parece ser condição necessária para a energia miocárdica normal.

A testosterona também interage com o lipoproteína no organismo de maneiras clinicamente relevantes para o risco de ASCVD. Níveis suprafisiológicos de testosterona, incluindo a maioria dos padrões de abuso de esteróides anabolizantes, reduzem HDL e pode elevar os níveis de lipoproteínas contendo ApoB. A reposição fisiológica, por outro lado, geralmente produz pequenas reduções em colesterol total e ApoB e reduções modestas no HDL, com efeitos neutros ou favoráveis sobre a sensibilidade à insulina e gordura visceral.^49,50,56 O impacto sobre placa A biologia decorrente da restauração da fisiologia normal, em oposição à exposição suprafisiológica, é a variável que importa para a prevenção.

6.2 Testosterona endógena e desfechos cardiovasculares

Grande coortes prospectivas em geral, constatou-se que níveis baixos de testosterona endógena estão associados a um aumento do risco cardiovascular e mortalidade por todas as causas nos homens. A análise combinada realizada por Yeap e colegas, que reuniu 11 coortes prospectivas e mais de 24.000 homens, revelou que os homens no quintil mais baixo de testosterona total apresentavam maior risco de eventos cardiovasculares e que níveis muito baixos de testosterona livre (abaixo de aproximadamente 184 pmol/L, ou 53 pg/mL) representava o maior risco.³⁴ A metanálise Corona e colegas constataram associações inversas semelhantes entre a testosterona endógena e eventos cardiovasculares.³⁵ Randomização mendeliana As análises produziram resultados mais contraditórios, mas, de modo geral, não indicam um efeito causal prejudicial da testosterona fisiológica sobre os desfechos cardiovasculares; além disso, algumas análises sugerem uma associação protetora na extremidade mais baixa da distribuição.⁵⁵

A própria SHBG parece ser um biomarcador cardiovascular e metabólico independente. Níveis baixos de SHBG são um fator preditivo de diabetes tipo 2 incidente,¹⁸ e níveis muito elevados de SHBG em homens idosos têm sido associados à mortalidade em algumas coortes, embora a interpretação seja complicada por causalidade reversa (a fragilidade e a desnutrição aumentam a SHBG).^19,58

6.3 Terapia de reposição de testosterona e risco cardiovascular: evidências atuais após o estudo TRAVERSE

Em 2013 e 2014, dois estudos amplamente divulgados (Vigen et al., no sistema VA, e Finkle et al., em um banco de dados de pedidos de indenização) relataram associações entre a terapia de reposição de testosterona (TRT) e eventos cardiovasculares. Ambos apresentavam sérias limitações metodológicas, incluindo registro incompleto do monitoramento da testosterona, acompanhamento de curta duração e problemas de seleção. Análises posteriores levantaram questões metodológicas sobre ambos os estudos.^54,54b Apesar disso, em 2015, a FDA incluiu um aviso de classe sobre o possível risco cardiovascular, o que reduziu a prescrição do medicamento.

Desde então, diversos estudos observacionais em populações mais bem definidas têm relatado associações neutras ou benéficas. Sharma e colegas, em uma coorte do VA com mais de 83.000 homens, constataram que a normalização dos níveis de testosterona por meio da TRT estava associada à redução da incidência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, e mortalidade por todas as causas, em comparação com os homens cujos níveis permaneceram baixos ou não receberam tratamento.³⁷ Cheetham e colegas relataram um risco 33% menor de eventos cardiovasculares em homens tratados com TRT, com base nos dados da Kaiser Permanente.³⁸ Anderson e seus colegas, do sistema Intermountain Healthcare, também relataram resultados cardiovasculares neutros ou favoráveis.³⁹

O maior estudo randomizado sobre segurança cardiovascular realizado até o momento foi o TRAVERSE (Lincoff et al., New England Journal of Medicine, 2023), um estudo randomizado, controlado por placebo e de não inferioridade, envolvendo aproximadamente 5.200 homens com idades entre 45 e 80 anos com hipogonadismo e com doença cardiovascular ou alto risco cardiovascular. Ao longo de um acompanhamento médio de 22 meses, o desfecho primário composto por morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal ocorreu em 7,0% do grupo que recebeu testosterona e em 7,3% do placebo grupo, atendendo ao critério pré-especificado de não inferioridade (razão de riscos 0,96; IC 95% de 0,78 a 1,17).³⁶ Fibrilação atrial, a lesão renal aguda e a embolia pulmonar foram ligeiramente mais comuns no grupo da testosterona, o que está de acordo com os conhecimentos biológicos sobre os efeitos induzidos pela testosterona eritrocitose; esses são os principais sinais residuais de segurança que requerem monitoramento. O TRAVERSE foi um estudo de não inferioridade com duração moderada de acompanhamento e não estabelece benefício cardiovascular a longo prazo nem aborda de forma completa a biologia da placa, pressão arterial, ou um uso off-label mais amplo.

Em 2025, a FDA emitiu alterações na rotulagem para toda a classe de produtos à base de testosterona. Os rótulos atualizados incorporaram os resultados do estudo TRAVERSE e removeram o texto da advertência em caixa referente ao aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos graves. Os rótulos revisados adicionaram ou reforçaram advertências sobre o aumento da pressão arterial e mantiveram as restrições de uso existentes para o hipogonadismo relacionado à idade, na ausência de deficiência bioquímica comprovada. Os médicos devem consultar as informações de prescrição atualizadas para a formulação específica que estiverem utilizando.

6.4 Testosterona e placa coronariana

O subestudo cardiovascular do estudo Testosterone Trials (Budoff et al., JAMA, 2017) relatou que os homens que receberam gel de testosterona por um ano apresentaram um aumento maior nas placas coronárias não calcificadas volume da placa ativado angiotomografia coronariana do que os que receberam placebo.⁴⁸ O estudo não foi projetado para avaliar eventos clínicos; o aumento no placa não calcificada foi modesta, e as implicações clínicas a longo prazo permanecem incertas. Quando analisados em conjunto com o estudo TRAVERSE, a interpretação mais razoável é que não foi demonstrado que a restauração fisiológica aumente os eventos cardiovasculares clínicos em um período moderado de acompanhamento, enquanto os desfechos relacionados à imagem da placa apresentam sinais que justificam a continuidade da vigilância.

6.5 Eritrocitose e risco trombótico

O sinal cardiovascular adverso mais consistentemente reproduzível da TRT é a eritrocitose. A testosterona estimula a eritropoiese tanto por meio de efeitos diretos na medula óssea quanto pelo aumento da produção de eritropoietina, sendo que a magnitude do efeito depende da formulação. Os ésteres injetáveis, em seu pico de concentração, produzem os maiores aumentos; as preparações transdérmicas, os menores. A hematócrito Um valor acima de 54% é geralmente considerado um indício para reduzir a dose, alterar a formulação ou suspender temporariamente o tratamento, bem como para avaliar fatores de confusão como a obstrutiva apneia do sono e desidratação.^7,54

6.6 Síntese para o profissional da área cardiovascular

A testosterona endógena na extremidade inferior da faixa fisiológica está associada a um risco cardiovascular aumentado, o que quase certamente representa uma combinação de verdadeira vulnerabilidade biológica e confundível por fenótipo metabólico adverso. Não foi demonstrado que a restauração dos níveis de testosterona à faixa fisiológica em homens com hipogonadismo sintomático, devidamente monitorados, aumente eventos cardiovasculares adversos maiores nos períodos de acompanhamento estudados. É necessário monitorar a eritrocitose. Tratamento intensivo das doenças cardiovasculares convencionais fatores de risco (redução da ApoB, controle da pressão arterial, controle glicêmico, tabagismo (cessação do tabagismo e atividade física) continua sendo a principal intervenção cardiovascular. A reposição de testosterona é um tratamento complementar que visa corrigir uma deficiência específica, e não uma terapia cardiovascular por si só.

7. Desejo sexual: o sintoma mais útil para o diagnóstico da deficiência de testosterona

De todos os sintomas atribuídos à baixa testosterona, a redução do desejo sexual é o que está de forma mais confiável e específica ligado aos níveis de andrógenos. Esse não é um detalhe insignificante; é o ponto de referência diagnóstico mais útil que um médico tem ao analisar as queixas inespecíficas que frequentemente acompanham o envelhecimento e as doenças metabólicas. É importante observar que a Sociedade de Endocrinologia recomenda diagnosticar o hipogonadismo apenas em homens que apresentem sintomas compatíveis com a deficiência de testosterona e concentrações inequivocamente e consistentemente baixas de testosterona, confirmadas em pelo menos duas medições matinais distintas; a presença dos sintomas por si só não é suficiente.⁷

7.1 Por que a redução do desejo sexual é o sintoma mais útil para o diagnóstico

Travison e seus colegas, ao analisarem o Estudo sobre o Envelhecimento Masculino de Massachusetts, demonstraram uma relação gradual entre a testosterona biodisponível e a libido, que se mantém em toda a faixa fisiológica, enquanto a relação entre a testosterona e a função erétil é muito menos consistente.²⁹ O EMAS identificou, de forma independente, três sintomas sexuais (ereção matinal insuficiente, baixo desejo sexual e disfunção erétil) como os únicos que se associavam aos baixos níveis de testosterona com especificidade razoável, uma vez levada em conta a idade.¹¹ Desses três, o baixo desejo é o que se relaciona mais especificamente com os níveis de andrógenos; a disfunção erétil é fortemente influenciada por causas vasculares, neurogênicas e farmacológicas, e as ereções matinais são um indicador sensível, mas menos específico.

Em estudos randomizados sobre reposição de testosterona, o efeito mais consistente e de maior magnitude é observado no desejo sexual. O Subestudo sobre Função Sexual do Estudo sobre Testosterona (Cunningham et al., 2016) demonstrou que, dos três desfechos sexuais primários, o aumento nos índices de desejo foi tanto o mais consistente entre os homens quanto o mais clinicamente significativo.³⁰ Meta-análises dos efeitos da TRT sobre a função sexual também mostram que a libido é o indicador predominante, com efeitos menores e mais variáveis sobre a função erétil.³²

7.2 O que os pacientes relatam e o que perguntar

Homens com libido reduzida devido à deficiência de andrógenos descrevem uma queda significativa no interesse espontâneo que antes desencadeava pensamentos e comportamentos sexuais. Eles percebem que não pensam mais em sexo por conta própria, não consideram mais os estímulos comuns eroticamente atraentes e, frequentemente, descrevem a mudança como uma perda de impulso interno, e não como uma perda de capacidade. Os homens geralmente conseguem relatar se sua libido mudou em comparação com seu próprio nível de referência anterior, o que é mais informativo para o diagnóstico do que os limites de referência baseados na população.

A perda das ereções noturnas e matinais está intimamente relacionada e costuma ser relatada em conjunto. A entrevista clínica deve abordar explicitamente tanto o desejo quanto as ereções matinais. Perguntar apenas sobre a função erétil gera respostas que confundem as contribuições vasculares, neurológicas, farmacológicas e androgênicas; perguntar especificamente sobre o desejo e as ereções matinais permite diferenciá-las.

7.3 Quais sintomas sexuais não são preditivos

A disfunção erétil sem diminuição do desejo sexual raramente é resolvida apenas com a reposição de testosterona. Em homens com disfunção erétil isolada e níveis inequivocamente normais de testosterona biodisponível, o diagnóstico diferencial é dominado por doenças vasculares (muitas vezes a primeira manifestação de aterosclerose), causas neurogênicas, anti-hipertensivo medicamentos, antidepressivos e fatores psicológicos. O tratamento desses pacientes com testosterona raramente é eficaz e os expõe aos efeitos colaterais da terapia de reposição, sem o benefício correspondente.^32,33

8. Outras manifestações da deficiência de andrógenos

Além dos sintomas sexuais, a síndrome de deficiência de testosterona inclui características físicas, metabólicas e psicológicas. Nenhuma delas é tão específica quanto a baixa libido, mas, no contexto clínico adequado, elas corroboram o diagnóstico.

8.1 Composição corporal e metabolismo

Homens com hipogonadismo acumulam tecido adiposo visceral e perdem massa muscular magra, com uma consequente diminuição da força.^20,21,49,60 Isso se deve, em parte, a uma consequência direta da perda da sinalização androgênica no tecido muscular e adiposo e, em parte, a uma consequência do ambiente de síndrome metabólica no qual se desenvolve o hipogonadismo induzido pela obesidade.⁵⁹ Estudos de reposição a longo prazo em homens obesos com hipogonadismo demonstraram reduções significativas em circunferência da cintura, peso corporal e HbA1c; esses efeitos costumam ser mais modestos do que os alcançados com uma intervenção intensiva no estilo de vida, mas parecem ser complementares a eles.⁴⁹

8.2 Osso

A testosterona, em parte por meio da aromatização em estradiol, contribui para a densidade mineral óssea nos homens. O subestudo ósseo do Testosterone Trial demonstrou ganhos significativos na densidade óssea volumétrica e na resistência óssea estimada em homens idosos com baixos níveis de testosterona após um ano de terapia de reposição.⁴⁶

8.3 Anemia

A anemia leve é comum no hipogonadismo não tratado. O subestudo sobre anemia do Testosterone Trial demonstrou a correção da anemia em uma proporção significativa de homens tratados, incluindo alguns sem causa alternativa identificável.⁴⁷

8.4 Humor, motivação e cognição

Muitos homens com hipogonadismo relatam baixo astral, irritabilidade e sensação de falta de energia, sintomas que tendem a melhorar ligeiramente com a terapia de reposição; no entanto, esses sintomas têm muitas outras causas e não devem, por si só, servir de base para um diagnóstico.^7,33 Os efeitos cognitivos da terapia de reposição em homens idosos com queixas leves de memória têm sido modestos e inconsistentes em ensaios clínicos randomizados.⁵⁷

9. Medição: métodos que funcionam e métodos que induzem ao erro

9.1 Testosterona total

A Sociedade de Endocrinologia e o Programa de Padronização de Hormônios do CDC vêm recomendando, há mais de uma década, o LC-MS/MS como método de referência para a medição da testosterona total, especialmente nas concentrações mais baixas, que são relevantes para o diagnóstico. Os imunoensaios de plataformas mais antigas são confiáveis na faixa de concentrações médias a altas em homens adultos, mas apresentam erros significativos em concentrações baixas e não são recomendados para mulheres.^26,27

As variáveis pré-analíticas são importantes. A testosterona total apresenta um pico matinal acentuado e um vale vespertino reduzido, com a amplitude diurna atenuada em homens mais velhos. As amostras devem ser coletadas entre 7h e 10h, em jejum, e em pelo menos duas ocasiões distintas antes que o diagnóstico de hipogonadismo seja confirmado. Doenças agudas, exercícios físicos extenuantes recentes e restrição calórica recente podem reduzir transitoriamente os níveis de testosterona e devem ser considerados antes da interpretação de um valor baixo isolado.

9.2 Testosterona livre: métodos, classificados

Os imunoensaios analógicos diretos para a testosterona livre não são confiáveis e são expressamente desaconselhados pelas principais sociedades de endocrinologia e andrologia.^26,27 Eles podem gerar valores que variam em várias vezes em relação à fração livre real, sendo que os erros são maiores nas populações em que a medição é mais importante (homens com SHBG anormal).

A diálise de equilíbrio seguida de LC-MS/MS é o método de referência. A amostra de soro é submetida a diálise através de uma membrana semipermeável em contato com um tampão; apenas o hormônio não ligado atravessa a membrana; a testosterona presente no dialisado é então medida por espectrometria de massa. Esse é o padrão-ouro, mas é um procedimento trabalhoso e não está amplamente disponível.^3,28

A testosterona livre calculada pela fórmula de Vermeulen tem demonstrado excelente concordância com a diálise de equilíbrio (coeficiente de correlação r ≈ 0,99 em comparações bem conduzidas), desde que a testosterona total e a SHBG sejam medidas por plataformas precisas.^3,28 Esse cálculo é o método prático que a maioria dos médicos deveria utilizar; o modelo alostérico de múltiplas etapas mais recente, de Goldman et al., aumenta a precisão nos valores extremos da SHBG, mas ainda não está disponível para uso rotineiro.²

Tabela 3. Métodos para medir ou estimar a testosterona livre

Método	Precisão	Aplicação prática	Limitação
Imunoensaio analógico direto	Pobre	Não recomendado	Substancialmente impreciso em níveis baixos e altos de SHBG; os erros são maiores nas populações em que a medição é mais importante
Diálise de equilíbrio + LC-MS/MS	Padrão de referência	Pesquisa e casos difíceis de diagnosticar	Exige muito trabalho, é demorado, caro e não está amplamente disponível em laboratórios clínicos de rotina
Vermeulen calculou o T livre	Alto (r ≈ 0,99 em comparação com a diálise de equilíbrio)	Uso clínico de rotina	Depende da qualidade dos níveis de testosterona total e de SHBG; menos preciso em valores extremos de SHBG
Modelo alostérico de múltiplas etapas de Goldman	Valores mais elevados nos extremos da SHBG	Casos difíceis selecionados	Ainda não foi amplamente implementado nos sistemas de laboratórios clínicos de rotina

10. Restauração da testosterona biodisponível: farmacologia

10.1 Alvos terapêuticos

O objetivo da terapia de reposição é reverter os sintomas (tendo o desejo sexual como desfecho primário), mantendo os parâmetros bioquímicos dentro da faixa fisiológica observada em homens jovens saudáveis. A diretriz da Sociedade de Endocrinologia estabelece como meta um nível de testosterona total na faixa média normal, normalmente de 400 a 700 ng/dL (14 a 24 nmol/L), com a testosterona livre correspondente também na faixa média normal.⁷ Em homens com níveis elevados de SHBG, as metas de testosterona total devem ser interpretadas com cautela; a titulação nesse grupo deve ser orientada pela testosterona biodisponível, e não pela total.

10.2 Formulações

Os géis e soluções tópicos proporcionam níveis séricos estáveis, aproximando-se do ritmo diurno fisiológico. Por esse motivo, são considerados o tratamento de primeira linha em muitas diretrizes, com as desvantagens da aplicação diária, reações cutâneas moderadas e o risco pequeno, mas real, de transmissão interpessoal.⁷

Os ésteres intramusculares (cipionato ou enantato de testosterona) são baratos e eficazes. O esquema clássico de 100 a 200 mg a cada 1 a 2 semanas produz picos e vales acentuados; muitos profissionais agora preferem injeções menores e mais frequentes (por exemplo, 50 a 80 mg duas vezes por semana, geralmente por via subcutânea) para suavizar o perfil farmacocinético e reduzir as oscilações do hematócrito.^7,8

O undecanoato de testosterona de ação prolongada, administrado por injeção intramuscular profunda a cada 10 a 14 semanas após uma fase de carga, produz níveis estáveis e é amplamente utilizado fora dos Estados Unidos. A formulação americana exige observação no consultório devido ao risco, historicamente raro, de microembolia pulmonar por óleo.⁵¹

Os implantes subcutâneos de testosterona, colocados a cada 3 a 6 meses, proporcionam níveis estáveis para homens que preferem uma administração menos frequente.⁸

O undecanoato de testosterona por via oral (absorvido pela via linfática nas formulações atualmente disponíveis nos EUA) e o gel de testosterona intranasal são opções adicionais, cada uma com considerações específicas quanto ao monitoramento.

10.3 Dosagem em casos de SHBG elevado versus baixo

Em homens com níveis elevados de SHBG (geralmente mais idosos, magros, com hipertireoidismo subclínico ou em uso de anticonvulsivantes), podem ser necessárias doses mais altas para atingir um nível biodisponível satisfatório, e a testosterona total pode precisar ficar na faixa alta do normal. Em homens com baixos níveis de SHBG (normalmente obesos ou com resistência à insulina), as doses padrão podem produzir níveis excessivos de testosterona livre se a titulação for baseada apenas na testosterona total, levando à acne, irritabilidade e eritrocitose acelerada. A testosterona biodisponível calculada deve orientar a titulação em ambas as populações.

11. Gonadotrofina coriônica humana: mecanismo de ação e uso clínico

A gonadotrofina coriônica humana (hCG) atua como um análogo do hormônio luteinizante, ligando-se ao receptor de LH nas células de Leydig e estimulando diretamente a produção de testosterona intratesticular. Como a testosterona exógena suprime a LH e a FSH hipofisárias e interrompe a estimulação endógena das células de Leydig (com a consequência de que a testosterona intratesticular diminui e a espermatogênese é suprimida), a hCG desempenha dois papéis clínicos importantes: como monoterapia em homens selecionados e como coadjuvante na reposição de testosterona quando a preservação da fertilidade é importante.

11.1 O problema da testosterona intratesticular

A espermatogênese requer concentrações de testosterona intratesticulares aproximadamente 50 a 100 vezes superiores às da testosterona circulante. A testosterona exógena, ao suprimir o LH, elimina o estímulo para a produção de testosterona intratesticular. Coviello e colegas demonstraram que a hCG em baixa dosagem (250 UI por via subcutânea a cada dois dias), administrada concomitantemente com testosterona exógena, mantém a testosterona intratesticular dentro da faixa normal, enquanto a testosterona isoladamente a reduz em mais de 90%.⁴¹

Hsieh e seus colegas demonstraram posteriormente que os homens que receberam terapia de reposição de testosterona acompanhada de baixa dose de hCG (normalmente 500 UI três vezes por semana) mantiveram os parâmetros seminais ao longo do tratamento, enquanto aqueles que não receberam hCG desenvolveram oligospermia ou azoospermia, conforme esperado.⁴² Ramasamy e outros autores resumiram a implementação prática da terapia combinada para preservação da fertilidade.⁴³

11.2 Monoterapia com hCG

Em homens mais jovens com hipogonadismo secundário ou misto que desejam manter a fertilidade, a monoterapia com hCG é uma primeira opção razoável. A dosagem típica começa com 1.000 a 1.500 UI por via subcutânea, duas a três vezes por semana, ajustada com base na resposta da testosterona total, da testosterona livre e do estradiol. Muitos homens atingem níveis de testosterona total na faixa média normal com a monoterapia. O estradiol pode aumentar mais do que com a reposição de testosterona (pois a aromatização testicular é preservada), e o uso seletivo de um inibidor da aromatase é ocasionalmente justificado; isso não deve ser feito de forma automática.^41,43,44

O uso da hCG nesse contexto é, em geral, fora da bula na maioria das jurisdições e deve ser individualizado, de preferência com o envolvimento de um urologista especializado em reprodução quando a fertilidade for um objetivo ativo. As evidências que sustentam os protocolos com hCG derivam principalmente de estudos mecanísticos e de pequenos ensaios observacionais ou prospectivos, em vez de grandes ensaios clínicos randomizados.

11.3 hCG como terapia adjuvante à reposição de testosterona

Em homens em tratamento de reposição de testosterona que desejam preservar a fertilidade ou que apresentam atrofia testicular incômoda, uma dose baixa de hCG (normalmente 500 UI, duas ou três vezes por semana) é adicionada ao esquema terapêutico de testosterona. Essa dose preserva a testosterona intratesticular e a espermatogênese sem causar elevações excessivas dos níveis de testosterona total ou de estradiol.^41,42,43 Assim como na monoterapia, esse uso combinado geralmente não está indicado na bula, e as evidências que o sustentam são, em grande parte, observacionais.

11.4 Retomada dos protocolos após a suspensão da testosterona

Homens que utilizaram testosterona exógena (seja por prescrição médica ou como parte do uso de anabolizantes androgênicos) e que desejam recuperar a função endógena e a fertilidade são candidatos a protocolos de reinício. Os componentes geralmente incluem hCG para estimular a recuperação das células de Leydig, um modulador seletivo do receptor de estrogênio (clomifeno ou tamoxifeno) para desinibir a secreção de gonadotrofinas pela hipófise e, em alguns casos, FSH recombinante caso a espermatogênese não se recupere. Wenker e colegas relataram taxas de recuperação animadoras com essas combinações em homens que tentavam retomar a fertilidade após a exposição a andrógenos exógenos.^44,45

11.5 Considerações práticas

A hCG é administrada por injeção subcutânea. Os efeitos colaterais costumam ser leves e incluem reações locais no local da injeção, ginecomastia leve (quando o estradiol aumenta) e acne. O custo tem variado ao longo do tempo, e formulações manipuladas estão disponíveis em algumas jurisdições, onde o controle de qualidade é uma preocupação clínica legítima.

12. Acompanhamento da terapia

O início do tratamento e o ajuste da dosagem exigem monitoramento sistemático. O quadro a seguir está em conformidade com as diretrizes da Sociedade de Endocrinologia e da AUA, modificadas com base nas evidências cardiovasculares analisadas acima.^7,8

Linha de base. Testosterona total (LC-MS/MS ou ensaio em plataforma validada), SHBG, testosterona livre ou biodisponível calculada (método de Vermeulen), albumina, caso seja necessário realizar o cálculo, LH e FSH (para distinguir hipogonadismo primário de secundário), prolactina (em casos selecionados), TSH, hemograma completo (com atenção ao hematócrito), painel metabólico completo, perfil lipídico em jejum, incluindo ApoB quando disponível, PSA em homens com mais de 40 anos e exame retal digital, conforme as diretrizes da AUA.

Três meses. Avaliação dos sintomas (com o desejo sexual como desfecho primário), nova dosagem da testosterona total (realizada no momento adequado para cada formulação: no nível mínimo para ésteres intramusculares; 2 a 8 horas após a aplicação para géis), hemograma completo e PSA, quando apropriado. Um hematócrito acima de 54% determina a redução da dose ou a mudança de formulação.

Seis e doze meses. O mesmo painel, além da reavaliação da composição corporal e da circunferência da cintura, da resposta lipídica e dos índices glicêmicos em homens com doença metabólica.

Anual a partir de então. Análise dos sintomas, testosterona total e livre, hematócrito, PSA em homens com mais de 40 anos e reavaliação abrangente do risco cardiovascular. Aumentos do PSA superiores a 1,4 ng/mL em um período de 12 meses, ou um valor confirmado de PSA acima de 4,0 ng/mL, justificam uma avaliação urológica.^7,8,53

13. Segurança: o que observar e o que já foi resolvido

13.1 Próstata

Os dados atuais não corroboram a noção antiga de que a reposição fisiológica de testosterona cause câncer de próstata em homens com saúde prostática normal no início do estudo. O modelo de saturação proposto por Morgentaler e colegas, no qual a sinalização do receptor de andrógenos fica saturada dentro da faixa fisiológica, se encaixa melhor nos dados disponíveis do que o modelo de estimulação linear implícito nas recomendações anteriores.^52,53 Isso não significa que a terapia de reposição seja segura no câncer de próstata não tratado; significa que a hiperplasia benigna da próstata sem complicações e um PSA estável não constituem contraindicação para a terapia de reposição quando há hipogonadismo sintomático comprovado.

13.2 Eritrocitose

Abordado na Seção 6.5. A eritrocitose é a anormalidade laboratorial limitante da dose mais comum na TRT. Deve-se investigar a possibilidade de apneia obstrutiva do sono em homens com eritrocitose persistente, mesmo quando recebem doses adequadas.

13.3 Fertilidade

A testosterona exógena suprime de forma confiável a espermatogênese. Homens em idade reprodutiva devem ser orientados com antecedência, e a terapia combinada à base de hCG deve ser oferecida àqueles que desejam preservar a fertilidade.^41,42,43,45

13.4 Cardiovascular

Discutido em detalhes na Seção 6. O estudo TRAVERSE fornece evidência de Nível 1 de que a terapia de reposição hormonal em homens com hipogonadismo sintomático, incluindo aqueles com risco cardiovascular elevado, não demonstrou aumentar os eventos cardiovasculares adversos graves nos períodos de acompanhamento estudados.³⁶ A atualização da bula pela FDA de 2025 reflete essas evidências. A eritrocitose, a fibrilação atrial, a pressão arterial e a tromboembolia venosa continuam sendo sinais que devem ser monitorados.

13.5 Outras considerações

A acne, a ginecomastia leve (quando o estradiol aumenta) e o edema estão relacionados à dose e geralmente são controláveis. A apneia do sono pode se agravar em doses elevadas. As alterações de humor (normalmente melhora, ocasionalmente irritabilidade em níveis suprafisiológicos) devem ser monitoradas juntamente com os parâmetros laboratoriais.

14. Conclusões

O diagnóstico da deficiência de testosterona em homens é, fundamentalmente, uma questão de identificar a exposição aos andrógenos no nível tecidual, e não de medir um valor em um laudo laboratorial. A testosterona total é uma ferramenta de triagem, útil em homens jovens com biologia saudável da SHBG, mas frequentemente enganosa em homens mais velhos ou em qualquer paciente com doença metabólica. A testosterona biodisponível, calculada de forma confiável a partir de uma medição de alta qualidade da testosterona total e de uma medição da SHBG, é a variável que realmente importa.

A própria SHBG merece mais atenção clínica do que normalmente recebe. Seus níveis aumentam com a idade, no hipertireoidismo, com a exposição ao estrogênio, com a restrição calórica e com a disfunção hepática. Diminuem na hiperinsulinemia, na obesidade e no uso de esteróides anabolizantes. As principais estratégias não farmacológicas para reduzir níveis clinicamente elevados de SHBG consistem em melhorar a sensibilidade à insulina, tratar anormalidades tireoidianas, substituir os estrogênios orais por transdérmicos quando indicado, garantir uma ingestão calórica e proteica adequada e tratar qualquer processo hepático subjacente.

Do ponto de vista clínico, o desejo sexual é o sintoma mais útil para o diagnóstico da deficiência de andrógenos, desde que seja acompanhado pela confirmação bioquímica de níveis consistentemente baixos de testosterona em pelo menos duas medições matinais. Um homem com baixo desejo sexual e perda da ereção matinal, no contexto de baixa testosterona biodisponível confirmada, é o paciente com maior probabilidade de se beneficiar da terapia de reposição; um homem com disfunção erétil isolada e testosterona biodisponível normal é o paciente com menor probabilidade de se beneficiar e com maior probabilidade de precisar, em vez disso, de avaliação cardiovascular.

A dimensão cardiovascular tem ganhado destaque na última década. Níveis baixos de testosterona endógena estão associados ao aumento da mortalidade cardiovascular e total. A restauração dos níveis fisiológicos, acompanhada quanto à eritrocitose e à pressão arterial, não demonstrou aumentar a incidência de eventos cardiovasculares adversos graves no maior estudo randomizado disponível (TRAVERSE) e, em populações selecionadas, pode estar associada à redução do risco, conforme dados observacionais. A atualização da bula pela FDA em 2025 reflete essas evidências em evolução. A terapia de reposição não substitui a redução da ApoB e a intervenção no estilo de vida; trata-se de um complemento que aborda um fator específico que contribui para o risco cardiovascular e metabólico em homens que apresentam uma deficiência real.

A restauração terapêutica é alcançada por meio de preparações de testosterona selecionadas de acordo com o estilo de vida e as necessidades farmacocinéticas do paciente. Em homens em idade reprodutiva, naqueles que se opõem à atrofia testicular ou naqueles cujo hipogonadismo é secundário e que desejam manter a fertilidade, o hCG (isoladamente ou em combinação com testosterona) é a estratégia mais adequada. A tarefa do médico é adaptar o tratamento fisiológico ao paciente e realizar um acompanhamento cuidadoso.

Agradecimentos

O autor reconhece o uso de um modelo de linguagem de IA (Claude, Anthropic) na redação, organização estrutural e revisão editorial deste manuscrito. Todo o conteúdo científico, as interpretações clínicas, as citações bibliográficas e a síntese da pesquisa subjacente representam o trabalho e o julgamento do autor. Todas as fontes citadas foram identificadas e verificadas de forma independente pelo autor. A IA foi utilizada como ferramenta de redação e edição; ela não contribuiu para o conteúdo intelectual ou científico da revisão. Esta divulgação é feita de acordo com os padrões editoriais emergentes para a preparação de manuscritos assistida por IA.

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