علاج أمراض القلب والأوعية الدموية وهشاشة العظام

المخاطر والفوائد، والأسباب التي تدعو إلى اتباع نهج العلاج بالمنشطات أولاً في حالة مريض مصاب بمرض الشريان التاجي المؤكد

مراجعة للأدلة المنشورة، تم تجميعها لدعم المناقشات السريرية، وللحصول على الموافقة المسبقة عند الاقتضاء. لا يُعد هذا نصيحة طبية. يجب التحقق من جميع الأرقام بشكل مستقل بالرجوع إلى المصادر الأصلية المذكورة في نهاية التقرير.

1. لماذا يُطرح هذا السؤال أصلاً

هشاشة العظام وتصلب الشرايين أمراض القلب والأوعية الدمويةأمراض القلب والأوعية الدموية هي مصطلح شامل للمشكلات المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية، بما في ذلك النوبات القلبية، والسكتات الدماغية، وانسداد شرايين الساق. عادةً ما يتم التعامل معها من قبل أخصائيين مختلفين، في عيادات مختلفة، ضمن قوائم مشاكل مختلفة. لكن في الواقع، غالبًا ما تظهر هذه الحالات معًا. وقد أظهرت الدراسات السكانية مرارًا وتكرارًا وجود ارتباط بين انخفاض كثافة المعادن في العظام وأمراض الأوعية الدموية تکلسالتكلس هو ترسب الكالسيوم في اللويحة، مما يجعل جزءاً منها صلباً وعظمياً. التي تستمر بعد تعديلها وفقًا لعدة عوامل مشتركة عوامل الخطرعامل الخطر هو شيء يزيد من احتمالية إصابتك بمرض ما – مثل جزيئات الكوليسترول المرتفعة، وارتفاع ضغط الدم، والتدخين، ومرض السكري، والتاريخ العائلي., ، على الرغم من أن التشويش المتبقيالتحيز الذي يظل قائمًا في الدراسة الاستقصائية حتى بعد إجراء التعديل الإحصائي، وذلك لأن بعض عوامل الخطر المشتركة — مثل الفقر، أو التدخين، أو داء السكري — لا يمكن قياسها أو إزالتها بالكامل؛ وفي حالة وجود خطر نسبي متواضع مثل 1.20، فإن العوامل المربكة المتبقية وحدها قد تفسر بشكل معقول الارتباط الملاحظ بالكامل. ولا يمكن استبعاد وجود مسارات بيولوجية مشتركة [14]. وعلى مستوى السكان، فإن الحالتين مرتبطتان إذن؛ إلا أن قوة هذا الاستدلال بالنسبة لأي مريض على حدة أضعف مما تشير إليه إحصائيات الارتباط.

يؤدي هذا التداخل إلى مشكلة سريرية محددة. فعندما يصاب مريض القلب بهشاشة العظام بدرجة خطيرة تستلزم العلاج الدوائي، يواجه الطبيب المعالج فئة من الأدوية كانت آثارها على القلب والأوعية الدموية موضوعًا لتحذير مكتوب في مربع، وعدة تحليلات تلوية مثيرة للجدل، وقدرًا كبيرًا من الالتباس حول العنصر الدوائي الذي تنطبق عليه هذه المخاوف فعليًّا. ويتمثل أحد المخاطر المهمة في هذه الحالة في التجنب غير الملائم للعلاج أو الاختيار غير الصحيح له، وذلك بسبب تعميم التحذيرات المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية التي تنطبق على أحد العوامل بشكل خاطئ على عامل آخر — مما يؤدي إلى ترك مريض معرض لخطر شديد دون علاج، أو علاجه بعامل تم اختياره بناءً على تحذير ينطبق على جزيء مختلف.

توضح هذه الوثيقة ما هو معروف فعليًّا عن سلامة كل فئة من أدوية هشاشة العظام على القلب والأوعية الدموية؛ وما إذا كانت الأدلة قوية أو ضعيفة أو غير موجودة؛ ولماذا، في حالة المريض الذي عانى مؤخرًا من كسر في الفقرات ومن هشاشة العظام في عنق عظم الفخذ، لا يُعد الاختيار بين عامل البناء العظمي (الأنابوليك) والبيسفوسفونات اختيارًا بين خيار هجومي وخيار محافظ. بل هو اختيار بين تحفيز تكوين عظم جديد وتثبيط ارتشاف العظم. تزيد كلتا الاستراتيجيتين من الكثافة المعدنية للعظام وتقللان من خطر الإصابة بالكسور؛ ويمكن للعلاج البنائي للعظام أن يحقق مكاسب هيكلية أكبر وأسرع لدى المرضى ذوي المخاطر العالية جدًّا الذين تم اختيارهم بشكل مناسب، وأصبحت الأدلة على اختلاف النتائج بين العلاجين فيما يتعلق بالكسور الآن أدلة مباشرة وليست استنتاجية.

2. المحور العظمي-الوعائي: عوامل بيولوجية مشتركة، وليست مصادفة

العلاقة بين فقدان الكتلة العظمية و تکلس الشرايينترسب بلورات الكالسيوم داخل جدار الشريان، مما يؤدي إلى تصلب الأوعية الدموية، ويُستخدم هذا الترسب في الشرايين التاجية كمؤشر على مدى الإصابة بتصلب الشرايين؛ وتشير بعض الأدلة إلى أن فيتامين K2 قد يساعد في كبح تقدم هذه الحالة. له اسم في الأدبيات — وهو مفارقة التكلستشير الملاحظة السريرية إلى أن انخفاض الكثافة المعدنية للعظام وتكلس الشرايين غالبًا ما يتواجدان معًا لدى نفس المريض — ليس لأن المعادن تنتقل فعليًّا من العظام إلى الشرايين، بل لأن كلا العمليتين تشتركان في مسارات بيولوجية، بما في ذلك إشارات RANKL، ونشاط Wnt/β-catenin، والالتهاب المزمن., ، والتي تصف التواجد المتزامن لفقدان المعادن في العظام مع ترسب المعادن في أماكن غير طبيعية في جدار الشريان. وهي تصف علاقة عكسية، وليست دليلاً على أن المعادن المفقودة من العظام تنتقل فعليًّا إلى الشرايين. وهناك عدة آليات متورطة في هذه العملية، وهي مهمة في هذا السياق لأنها تفسر السبب الذي يجعل من المعقول أن تؤثر بعض أدوية هشاشة العظام على الأنسجة الوعائية أصلاً.

محور RANK / RANKL / أوستيوبروتيجرين

يحفز رابط مُنشِّط مستقبلات العامل النووي-κB (RANKL) تمايز الخلايا الآكلة للعظم؛; الأوستيوبروتوجيرين (OPG)مستقبلات وهمية موجودة بشكل طبيعي ترتبط بـ RANKL وتمنع قدرته على تنشيط الخلايا الآكلة للعظام؛ وفي النماذج الحيوانية، يؤدي فقدان الأوستيوبروتوجيرين إلى حدوث كل من هشاشة العظام المبكرة وتكلس الشرايين في آن واحد، مما يوضح الارتباط البيولوجي المشترك بين أمراض العظام والأوعية الدموية. وهو بمثابة مستقبل خادع ومكابح له. ولا يقتصر هذا النظام على العظام. فالفئران التي تفتقر إلى الأوستيوبروتيجرين تصاب في وقت مبكر بهشاشة العظام وتكلس الشرايين في آن واحد — وهو ما يرجع إلى عامل وراثي واحد إصابةفي أمراض القلب، تشير الآفة إلى منطقة منفصلة من اللويحة تصلب الشرايين تضيق الشريان التاجي، وعادة ما توصف من خلال نسبة انسداد التجويف الذي تسببه. تصف المقالة أربع آفات متبقية أصغر من أن تقبل الدعامة في قطر الوعاء الدموي بعد علاج الآفة الأكثر أهمية., ، وكلا النمطين الظاهريين [13]. وفي البشر، ترتبط تركيزات الأوستيوبروتيجرين في الدم بعبء أمراض الأوعية الدموية. دينوسومابجسم مضاد أحادي النسيلة يثبط عمل RANKL، مما يحد من نشاط الخلايا الآكلة للعظم ويقلل من ارتشاف العظم؛ وعلى عكس البايفوسفونات، فإن تأثيره يتلاشى تمامًا عند التوقف عن تناوله أو تأخير الجرعة، مما يعرض المريض لخطر فقدان العظم الارتدادي والكسور الفقرية المتعددة., ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ RANKL، يعمل بشكل مباشر على هذا المحور، وهذا هو السبب في أن آثاره على الجهاز القلبي الوعائي قد خضعت للتدقيق.

مسار إشارات Wnt / β-catenin و السكليروستينبروتين تفرزه الخلايا العظمية يعمل على تثبيط مسار إشارات Wnt/β-catenin، مما يحد من تكوين العظم؛ كما يتم التعبير عنه في جدران الشرايين المصابة، حيث قد يعمل كمكابح لتكلس الأوعية الدموية.

يثبط السكليروستين، الذي تفرزه الخلايا العظمية، مسار إشارات Wnt/β-cateninمسار إشارات خلوية يؤدي، عند تنشيطه في العظام، إلى تحفيز تكوين العظم بوساطة الخلايا البانية للعظم؛ أما في جدار الأوعية الدموية، فيمكن لهذا المسار نفسه أن يدفع خلايا العضلات الملساء نحو نمط وظيفي مكون للعظم قادر على ترسيب الكالسيوم في اللويحات الشريانية، وهذا هو السبب في أن الأدوية التي تنشط هذا المسار — مثل روموسوزوماب — تثير تساؤلات حول سلامة الجهاز القلبي الوعائي. وبذلك يثبط تكوين العظام. ويعمل المسار نفسه في جدار الأوعية الدموية ولكن بآلية معاكسة: حيث يؤدي تنشيط مسار Wnt/β-catenin إلى تحفيز الأوعية الدموية خلايا العضلات الملساءتشكل خلايا العضلات الملساء الطبقة الوسطى للشريان، وتتحكم في مدى انقباض أو استرخاء الوعاء الدموي. نحو نمط ظاهري شبيه بالخلايا البانية للعظم قادر على ترسيب المعادن في جدار الشريان [15، 16]. يُفرز السكلروستين في الشرايين المصابة، وأحد التفسيرات لهذا الإفراز هو أنه تعويضي — أي بمثابة «مكابح» محلية للتكلس حيث لوحةاللويحات هي تراكم الكوليسترول، والخ الخلايا المناعية، والنسيج الندبي، والكالسيوم داخل جدار الشريان. موجود بالفعل. وهذا أحد الأسس الآلية المقترحة للمخاوف المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية المحيطة بمثبطات السكلروستين؛ ولا تزال الآلية الوعائية البشرية غير مؤكدة. وتتم مناقشة ذلك في القسم 3.4.

الدهون المؤكسدة،, التهابالالتهاب هو استجابة جهازك المناعي للإصابة أو لأي شيء يعتبره جسماً غريباً. إنه يجلب التورم، والحرارة، وخلايا تنظيف. و مسار الميفالوناتمسار الميفالونات هو المسار الكيميائي الحيوي متعدد الخطوات الذي تستخدمه الخلايا — ولا سيما في الكبد — لتخليق الكوليسترول والجزيئات المرتبطة به؛ وتعمل الستاتينات وحمض البيمبيدويك في مرحلتين منفصلتين من هذا المسار لتقليل إنتاج الكوليسترول.

مؤكسد منخفض الكثافة بروتين دهنيالبروتين الدهني عبارة عن حزمة صغيرة تحمل الدهون والكوليسترول عبر مجرى الدم. وبما أن الدهون لا تذوب في الماء، فإنها تحتاج إلى غلاف بروتيني لتنتقل. يعزز التمايز العظمي للخلايا الوعائية بينما يثبط وظيفة الخلايا العظمية في العظام — وهو محفز واحد له تأثيرات متناقضة في النسيجين [15]. ويؤدي الالتهاب المزمن إلى ارتفاع مستوى RANKL وتسريع كلتا العمليتين. أما مسار الميفالونات، وهو الهدف لـ ستاتينتعمل الستاتينات على إبطاء الإنزيم الذي يستخدمه كبدك لتصنيع الكوليسترول. يستجيب كبدك عن طريق سحب المزيد من الكوليسترول من دمك، وهذا هو مصدر الفائدة الحقيقية., ، وهو أيضًا هدف للمركبات المحتوية على النيتروجين البيسفوسفوناتفئة من الأدوية المضادة لامتصاص العظم — بما في ذلك الأليندرونات، والريزدرونات، وحمض الزوليدرونيك — التي تعمل على تثبيط نشاط الخلايا الآكلة للعظم لإبطاء عملية هدم العظام؛ وهي أكثر أدوية هشاشة العظام وصفًا على نطاق واسع، وتوجد بيانات تجريبية تمتد لعقود من الزمن تثبت فعاليتها في الحد من الكسور., ، التي تثبط إنزيم سينثاز فارنيسيل بيروفوسفاتإنزيم في مسار الميفالونات الذي تثبطه البايفوسفونات المحتوية على النيتروجين؛ ويؤدي تثبيطه إلى تعطيل وظيفة الخلايا الآكلة للعظم، وهو الآلية الرئيسية التي تعمل من خلالها البايفوسفونات على تثبيط ارتشاف العظم. فيه. وقد أدى هذا التشابه في الخصائص الدوائية إلى ظهور فرضية قائمة منذ فترة طويلة مفادها أن البايفوسفونات قد يكون لها تأثيراتها الخاصة على الأوعية الدموية — وتشير البيانات الاستقرائية، التي ستتم مناقشتها أدناه، إلى وجود فوائد أكثر من الأضرار.

والنتيجة العملية لكل هذا هي أن التساؤلات المتعلقة بسلامة القلب والأوعية الدموية فيما يخص أدوية هشاشة العظام ليست مجرد تخوفات لا أساس لها. فهناك أسباب آلية حقيقية تدعو إلى طرح هذه التساؤلات. والسؤال هو: هل تترجم هذه الآليات إلى ضرر سريري قابل للقياس، ولأي من هذه الأدوية؟.

3. الخصائص القلبية الوعائية لكل فئة من فئات الأدوية

3.1 البايفوسفونات، بما في ذلك حمض الزوليدرونيك

تُعد البايفوسفونات أكثر أدوية هشاشة العظام التي خضعت للدراسة على نطاق واسع، كما أنها تتمتع بأطول سجل من حيث الآثار على الجهاز القلبي الوعائي. والصورة العامة مطمئنة بشكل عام، باستثناء حالة واحدة محددة وموصوفة جيدًا.

الـ الرجفان الأذينيرجفان أذيني، والذي غالباً ما يُختصر بـ AFib، هو نبض قلب سريع وغير নিয়মিত يبدأ في حجرتي القلب العلويتين. إشارة

في تجربة «هوريزون» الحاسمة بشأن الكسورأظهرت تجربة عشوائية واسعة النطاق حول إعطاء حمض الزوليدرونيك عن طريق الوريد سنويًّا للنساء بعد انقطاع الطمث انخفاضًا ملحوظًا في معدل الكسور، ولكنها أظهرت أيضًا زيادة غير متوقعة في حالات الرجفان الأذيني الخطير (1.3% مقابل 0.5% في المجموعة التي تلقت الدواء الوهمي)؛ وهذا هو المصدر الرئيسي للإشارة إلى الرجفان الأذيني المرتبط بالبيسفوسفونات التي تُعطى عن طريق الوريد., ، وقد حدثت حالات الرجفان الأذيني الخطير — الذي يُعرَّف بأنه مميت أو يهدد الحياة أو يؤدي إلى دخول المستشفى أو الإعاقة — لدى 1.3% من النساء اللواتي يتلقين حمض الزوليدرونيك سنويًّا مقابل 0.5% من اللواتي يتلقين دواء موهمالعلاج الوهمي (البلاسيبو) هو علاج شكلي - كحبة سكر أو حقنة محلول ملحي - يتم إعطاؤه لكي يتمكن الباحثون من معرفة ما يفعله الدواء الحقيقي بالفعل. (p<0.001). كما كانت حالات عدم انتظام ضربات القلب من أي نوع أكثر شيوعًا، حيث بلغت 6.9% مقابل 5.3% (p=0.003) [1،3]. وكانت هذه نتيجة غير متوقعة، وليست نقطة نهاية محددة مسبقًا، ولا تزال موضع جدل منذ ذلك الحين.

وقد خففت الأدلة اللاحقة من حدة هذا الرأي دون أن تلغيه. أ تحليل تلويالتحليل التلوي يجمع إحصائياً نتائج العديد من الدراسات المنفصلة في تقدير إجمالي واحد. وخلص تجميع نتائج التجارب العشوائية الخاصة بالبيسفوسفونات إلى أن البيسفوسفونات الفموية لها تأثير ضئيل على خطر الإصابة بالرجفان الأذيني، في حين أن حمض الزوليدرونيك الذي يُعطى عن طريق الوريد يرتبط بارتفاع متواضع في هذا الخطر؛ وبالاقتصار على حالات الرجفان الأذيني الخطيرة في تجارب المرحلة الثالثة، بلغ معدل الاحتمالات المجمَّع 1.41 (نطاق الثقة 95٪: 1.10–1.81) مع وجود تباين كبير بين الدراسات [4]. وأظهر تحليل تلوي أحدث لحمض الزوليدرونيك في حالات هشاشة العظام الأولية ارتفاعًا في الأحداث القلبية الوعائية الإجمالية بمعدل خطر (RR) قدره 1.15 (1.05–1.26) ولكن الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرىحدث قلبي وعائي سلبي كبير، أو ما يُعرف بـ (MACE)، هو مجموعة من النتائج السيئة التي يتم حسابها معاً في دراسة ما - وعادة ما تشمل الوفاة القلبية الوعائية، والنوبة القلبية، والسكتة الدماغية. لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية عند معدل الخطر (RR) 1.03 (0.89–1.18)، مع الرجفان الأذيني عند معدل الخطر (RR) 1.21 (0.99–1.47، غير ذي دلالة إحصائية) واضطراب النظم القلبي بشكل عام عند معدل الخطر (RR) 1.30 (1.11–1.52) [5]. كما كشف تحليل مراقبة السلامة الدوائية لبيانات الإبلاغ التلقائي عن وجود مؤشر على وجود عدم تناسب في حالات عدم انتظام ضربات القلب المرتبطة بالبيسفوسفونات، على الرغم من أن قواعد البيانات هذه لا يمكنها تحديد معدل الإصابة أو السببيةالسببية تعني أن شيئًا ما يتسبب فعليًّا في حدوث شيء آخر. وهي تختلف عن الارتباط، الذي يعني فقط أن شيئين ما يميلان إلى الظهور معًا. [6].

هناك ثلاث ملاحظات تضع هذا الأمر في سياقه الصحيح. أولاً، الزيادة تتعلق باضطرابات النظم القلبي، وليس بالأحداث الإقفارية — مثل الوفاة القلبية الوعائية،, سكتة دماغيةتحدث السكتة الدماغية عندما يتوقف تدفق الدم إلى جزء من الدماغ، إما بسبب انسداد أو بسبب نزيف. و احشاء عضلة القلبراجع "نوبة قلبية" للاطلاع على المقالة الكاملة. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات في تحليلات دراسة HORIZON [3،4]. ثانياً، لا يتوافق توقيت حدوث هذه الحالات مع تأثير دوائي مباشر مسبب لاضطراب النظم القلبي: فقد وقعت معظم الحالات بعد أكثر من ثلاثين يوماً من التسريب، ولم تظهر دراسة تخطيط القلب التي أُجريت بعد التسريب السنوي الثالث أي فروق بين متلقي حمض الزوليدرونيك ومتلقي الدواء الوهمي [3]. ثالثًا، الحجم المطلق متواضع: فقد بلغت الزيادة في حالات الرجفان الأذيني الخطير في دراسة HORIZON-PFT حوالي 0.8 نقطة مئوية متراكمة على مدار فترة التجربة بأكملها، وليس سنويًّا، ولم تتكرر هذه النتيجة بشكل ثابت في تجارب عشوائية أخرى، بما في ذلك دراسة HORIZON-RFT [3،4]. في حالة المريض الذي يعاني من نظم جيبي ولم يسبق له الإصابة بالرجفان الأذيني، يُعد هذا الأمر عاملاً يجب أخذه في الاعتبار وليس موانعًا مؤكدة.

إشارة معدل الوفيات، التي تسير في الاتجاه المعاكس

في تجربة «هوريزون» (HORIZON) الخاصة بالكسور المتكررة، تم إعطاء حمض الزوليدرونيك لرجال ونساء بعد إجراء جراحة لإصلاح كسر في الورك. وقد أدى ذلك إلى خفض معدل حدوث الكسور السريرية الجديدة بنسبة 35% و الوفيات لجميع الأسبابمعدل الوفيات الإجمالي يعني الموت بسبب أي سبب كان، وليس فقط أمراض القلب - وهي النتيجة الأوسع نطاقاً والأصعب في التلاعب بها والتي يمكن لأي دراسة قياسها. بواسطة 28% [2]. لم يُعزى هذا الانخفاض الكبير في معدل الوفيات إلى الوقاية من الكسور وحدها، ولا يزال هذا الانخفاض أحد أبرز النتائج في الأدبيات المتعلقة بهشاشة العظام. ولا يزال من غير المؤكد ما إذا كان ذلك يمثل تأثيرًا دوائيًا مباشرًا على معدل الوفيات، وتُطبق هذه النتيجة بشكل خاص على المجموعة التي شملتها الدراسة من المرضى بعد إصابتهم بكسر في عظم الفخذ.

أدلة على حدوث كسور خاصة بالذكور

حمض الزوليدرونيك هو العامل الوحيد الذي تمت مناقشته في هذا المستند والذي تتوفر بشأنه بيانات عشوائية عن نتائج الكسور لدى الرجال. في دراسة شملت 1,199 رجلاً مصاباً بهشاشة العظام، ظهرت كسور جديدة الكسور الفقرية المورفومتريةكسر في العمود الفقري يتم تحديده من خلال قياس أبعاد أجسام الفقرات ومقارنتها في الصور التشخيصية، بدلاً من الاعتماد على الأعراض؛ حيث إن العديد من هذه الكسور تكون خفية سريريًّا، لذا فإن التحليل المورفومتري يحدد حجم مشكلة الكسور بشكل أكثر شمولاً مقارنةً باكتفاء حساب الكسور التي تسبب الألم أو تستلزم دخول المستشفى فقط. وقد بلغت هذه النسبة 1.6% في مجموعة حمض الزوليدرونيك مقابل 4.9% في مجموعة الدواء الوهمي على مدار 24 شهراً — وهو ما يمثل انخفاضاً نسبياً بنحو 67% [7]. بالنسبة للمريض الذكر، يُعد هذا الرقم أكثر صلة بالموضوع بكثير من أرقام دراسة HORIZON الخاصة بالإناث، ومن الجدير ذكر ذلك صراحةً لأن معظم الملخصات المنشورة تستشهد ببيانات الإناث.

المدة

قارنت دراسة التمديد العشوائية «HORIZON» بين العلاج بحمض الزوليدرونيك لمدة ثلاث سنوات وتلك التي استمرت ست سنوات. أدى استمرار العلاج إلى الحفاظ على كثافة عظم عنق الفخذ ثابتة، في حين أدى التوقف عن العلاج إلى انخفاض طفيف، مع وجود فرق بين المجموعتين بنسبة 1٪ تقريبًا؛ وانخفضت كسور الفقرات المورفومترية لدى أولئك الذين استمروا في العلاج، وتركزت الفائدة في المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بكسور الفقرات [8]. وأظهرت دراسة تمديدية ثانية قارنت ست سنوات بتسع سنوات اختلافاً متوسطاً طفيفاً، مما يدعم إعادة التقييم الفردي بعد حوالي ست جرعات سنوية بدلاً من تحديد نقطة توقف موحدة [9]. ويندرج المريض الذي يعاني من كسر فقري سائد ضمن المجموعة الفرعية التي يُوصى لها بمواصلة العلاج بعد مرور ثلاث سنوات.

3.2 دينوسوماب

يثبط الدينوسوماب بروتين RANKL، وبالتالي يعمل بشكل مباشر على المحور الذي يُعتبر الأكثر ارتباطًا بتكلس الأوعية الدموية. وعلى الرغم من ذلك، فإن الأدلة المستمدة من الدراسات العشوائية غير ملحوظة: تجربة «فريدوم»أجرت تجربة «تقييم إعادة التوعية الوعائية في المستقبل لدى مرضى السكري» (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus) توزيعًا عشوائيًا لـ 1,900 مريضًا مصابًا بالسكري يعانون من مرض الشرايين التاجية متعدد الأوعية بين إجراء القسطرة التداخلية (PCI) وجراحة تحويل مسار الشريان التاجي (CABG)، ووجدت أن جراحة تحويل مسار الشريان التاجي خفضت بشكل ملحوظ معدلات الوفيات والنوبات القلبية مقارنةً بوضع الدعامات على مدى فترة تصل إلى 13 عامًا. ولم تُسجَّل أي زيادة في الأحداث القلبية الوعائية، كما لم تظهر أي مؤشرات على حدوث أحداث قلبية وعائية خلال فترة التمديد المفتوحة التي استمرت عشر سنوات [10، 11].

الاعتبارات الهامة المتعلقة بالسلامة عند استخدام الدينوسوماب لا تنشأ في الأصل من الجهاز القلبي الوعائي، ولكنها تصبح كذلك نتيجة لذلك. وتأثيره قابل للانعكاس تمامًا، ويختفي بين الجرعات. قد يؤدي تأخير أو وقف استخدام الدينوسوماب إلى ارتداد في معدل تجدد العظام فوق المستوى الأساسي، مع ظهور مخاطر سريرية مهمة عند تأخير الجرعات المقررة كل ستة أشهر بشكل كبير؛ ويرتبط هذا الارتداد بحدوث كسور متعددة ومتزامنة في الفقرات. وقد وجد تحليل واسع النطاق تم فيه مطابقة الميل الإحصائي أن المرضى الذين توقفوا عن تناول الدينوسوماب دون تلقي علاج متتابع مضاد لامتصاص العظم تعرضوا لكسور في الفقرات نسبة الخطرنسبة الخطر تقارن مدى سرعة حدوث الأحداث في مجموعتين. تعني النسبة البالغة 0.75 أن الأحداث حدثت بثلاثة أرباع المعدل في المجموعة المعالجة. بمقدار 1.479 ونسبة خطر الوفاة من جميع الأسباب تبلغ 1.588 مقارنةً بمن انتقلوا إلى العلاج بزوليدرونات [12]. ولا تزال الآلية الكامنة وراء ارتباط الوفاة غير مؤكدة، كما أن هناك ربط مربكالخلط الإحصائي هو عندما يجعل عامل خفي ثالث شيئين غير مرتبطين يبدوان مترابطين. لا يمكن استبعاد ذلك في التصميم القائم على الملاحظة؛ فما تثبته البيانات هو أن الانسحاب غير المنظم يرتبط بنتائج أسوأ مقارنة بالانتقال المخطط له.

بالنسبة للمريض الذي يسافر كثيرًا، أو يتدرب في مناطق مرتفعة، أو من المحتمل أن يمر بفترات لا يمكن فيها إعطاء الحقنة كل ستة أشهر بشكل موثوق، فإن هذا يمثل حجة عملية وجيهة لصالح استخدام البايفوسفونات كعامل صيانة — ليس لأن حمض الزوليدرونيك يتفوق من حيث الفعالية، بل لأن آلية فشل عمله متسامحة، على عكس دينوسوماب.

3.3 نظائر هرمون الغدة الجار درقية: تيريباراتيد وأبالوباراتيد

هذه هي الفئة الأكثر صلة بالمناقشة الحالية. لم تُظهر منبهات مستقبلات هرمون الغدة الدرقية (PTH) أي مؤشرات على عدم الأمان القلبي الوعائي الإقفاري التي دفعت إلى إدراج التحذير الموضّح في المربع الخاص بـ روموسوزومابجسم مضاد أحادي النسيلة يعمل على تثبيط عمل السكليروستين، مما يؤدي في الوقت نفسه إلى تحفيز تكوين العظام والحد من ارتشافها؛ ويحمل هذا الدواء تحذيرًا بارزًا بشأن مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى المرضى الذين يعانون من أمراض قلبية موجودة مسبقًا..

لا هذا ولا ذاك تيريباراتيدجزيء اصطناعي من هرمون الغدة الجار درقية يُعطى على شكل حقنة يومية، ويحفز الخلايا البانية للعظام على تكوين عظم جديد بدلاً من الاكتفاء بإبطاء عملية هدم العظام؛ ويُصنف على أنه عامل ابتنائي لعلاج هشاشة العظام. ولا أبالوباراتيدمركب اصطناعي مشابه للبروتين المرتبط بالهرمون الجار درقي، يُعطى على شكل حقنة يومية، ويحفز — شأنه شأن تيريباراتيد — الخلايا البانية للعظام على تكوين عظام جديدة؛ ويُصنف كعامل ابتنائي ولا يحمل التحذير المكتوب في المربع الخاص بأمراض القلب والأوعية الدموية الذي ينطبق على روموسوزوماب. يحمل تحذيرًا محددًا بشأن أمراض القلب والأوعية الدموية. لم تثبت التجارب العشوائية والأدلة المتاحة بعد التسويق وجود زيادة في خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية أو الوفاة القلبية الوعائية مع أي من هذين العوامل. وفي الأدبيات الواقعية المطابقة حسب الميل، تمت مقارنة روموسوزوماب مع نظائر هرمون الغدة الجار درقية، وذلك تحديدًا لأن هذه الأخيرة استُخدمت كفئة مقارنة لا توجد بشأنها إشارة مؤكدة على عدم سلامة القلب والأوعية الدموية من حيث الإقفار.

هناك تأثيران ديناميكيان دمويان يستدعيان الانتباه لدى مريض القلب، وهما قابلان للتحكم ولا يشكلان عائقًا.

انخفاض ضغط الدم الانتصابي العابر

يمكن أن يتسبب كلا العاملين في انخفاض مؤقت في ضغط الدمضغط الدم هو قوة دفع الدم ضد جدران الشرايين. ويُكتب على شكل رقمين، مثل 120/80. الرقم العلوي هو الضغط عندما ينقبض قلبك، والفل السفلي هو عندما يسترخي., ، وعادةً ما يحدث ذلك في غضون أربع ساعات من الحقن، وبشكل أساسي خلال الجرعات الأولى. وتتمثل الإجراءات الوقائية المعتادة في الحقن أثناء الجلوس أو الاستلقاء، والنهوض ببطء بعد ذلك. في حالة المريض الذي يتناول أدوية خافضة لضغط الدممُخفّض ضغط الدم هو أي دواء يُستخدم لخفض ارتفاع ضغط الدم. تُميّز المقالة بين خافضات ضغط الدم — التي أصبح استخدامها شائعاً اعتباراً من سبعينيات القرن العشرين فصاعداً — وبين أدوية الستاتين، مشيرةً إلى أن أدوية ضغط الدم أسهمت في انخفاض الوفيات الناجمة عن أمراض الشريان التاجي قبل فترة طويلة من توفر علاج الستاتين., ، أو مدرات البول، أو أحد مثبطات مستقبلات بيتا، فقد يكون التأثير تراكميًّا، ومن الحكمة السريرية المعقولة مراجعة نظام العلاج الخافض لضغط الدم عند بدء العلاج. وفي حالة رياضي التحمل الذي قد يعاني من نقص في حجم السوائل بعد التدريب، أو الذي يتواجد على ارتفاعات عالية، فإن نفس الحذر ينطبق بشكل أكثر إلحاحًا.

تسرع القلب وخفقان القلب

ارتبط عقار «أبالوباراتيد» بمعدل أعلى من حالات الخفقان وتسارع القلب مقارنةً بالعلاج الوهمي في تجربة «ACTIVE» [19، 21]. وعادةً ما تكون هذه الحالات عابرة وخالية من الأعراض، ولكن في حالة المريض المصاب بمرض الشريان التاجي، فإن هذه الأعراض تستدعي إجراء تقييم فوري بدلاً من عزوها تلقائيًّا إلى الدواء.

فرط كالسيوم الدم وعواقبه

تؤدي نظائر هرمون الغدة الجار درقية إلى ارتفاع مؤقت في مستوى الكالسيوم في مصل الدم بعد كل جرعة. ومن النادر حدوث فرط كالسيوم الدم ذي الأهمية السريرية، لكن هناك تأثيرين مهمين من الناحية القلبية. أولاً، يزيد فرط كالسيوم الدم من خطر الإصابة بتسمم الديجيتال، لذا يتطلب تناول الديجوكسين في الوقت نفسه مراقبة دقيقة. ثانياً، قد يحدث فرط كالسيوم البول، وهو أمر ذو صلة في حالة المريض الذي يعاني من ضعف في وظائف الكلى أو لديه تاريخ من الإصابة بالحصوات [21،22]. يجب تقييم مستوى الكالسيوم الأساسي في مصل الدم مع الألبومين ووظائف الكلى؛ ويمكن النظر في قياس الكالسيوم في البول عند الاشتباه في فرط كالسيوم البول أو الإصابة بحصوات المسالك البولية.

وعلى النقيض من ذلك، لم تظهر هذه الفئة من الأدوية أي مؤشرات خطورة سريرية ذات دلالة إكلينيكية تتعلق بأمراض القلب والأوعية الدموية الإقفارية في التجارب المتاحة. وبالنسبة للمريض الذي يمثل مرض تصلب الشرايين المشكلة القلبية الوعائية الرئيسية لديه، توفر منبهات مستقبلات هرمون الغدة الدرقية (PTH) علاجًا بانيًا للعظام دون وجود مؤشرات التحذير المؤكدة المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية الإقفارية التي تنطبق على عقار روموسوزوماب.

3.4 تثبيط السكليروستين — ولماذا يُخلط بينه وبين هذه الفئة

لا يُقترح استخدام روموسوزوماب كعلاج في هذه الحالة، لكن لا بد من مناقشته، لأنه مصدر الانطباع السائد بأن أدوية هشاشة العظام الابتنائية تشكل خطراً على مرضى القلب. ويُعد هذا الانطباع خطأً في التصنيف، وتصحيحه له صلة مباشرة بالحصول على الموافقة على استخدام نظير هرمون الغدة الجار درقية.

يحمل عقار روموسوزوماب تحذيرًا محددًا بشأن احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية والوفاة القلبية الوعائية. وقد نشأت هذه المؤشرات من دراسة ARCH، حيث تم تقييم الآثار الجانبية الخطيرة أحداث قلبيةالأداث القلبية ذات الدلالة السريرية - بما في ذلك احتشاء عضلة القلب، والذبحة الصدرية غير المستقرة، والوفاة القلبية - والتي تُستخدم كنقاط نهاية نتائج في التجارب القلبية الوعائية. وقد حدثت هذه الأحداث بمعدل أكبر عند استخدام روموسوزوماب مقارنةً بالأليندرونات على مدار اثني عشر شهرًا، في حين لم تُظهر تجربة «FRAME» التي أُجريت مقارنةً بالعلاج الوهمي أي فرق من هذا القبيل [33]. وقد وجد تحليل عالمي واقعي أجري عام 2026 أنه بين المرضى الذين يعانون من أمراض قلبية وعائية موجودة مسبقًا، ارتبط روموسوزوماب بارتفاع في معدل الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة المركبة والسكتة الدماغية والوفيات والأمراض المزمنة مرض القلب الإشكيميحالة يؤدي فيها انخفاض تدفق الدم إلى عضلة القلب — عادةً بسبب تصلب الشرايين التاجية — إلى ظهور أعراض مثل الذبحة الصدرية أو احتشاء عضلة القلب. مقارنةً بدنوسوماب على مدى فترات سنة واحدة وثلاث سنوات وخمس سنوات؛ أما بين المرضى الذين لم يسبق لهم الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، فقد انعكس الاتجاه [34]. وقد وصف هؤلاء المؤلفون الآلية المقترحة — التي تفيد بأن السكلروستين يعمل كمكابح تعويضية لتكلس الأوعية الدموية في الأوعية التي تعاني بالفعل من نقص الأكسجة، وأن تثبيط السكلروستين الجهازي يزيل هذه الآلية — بأنها مجرد تكهنات، كما أن التحليل ينطوي على عوامل تشويش متبقية معترف بها [34]. الأدلة الملاحظة الحديثة ليست متسقة. وجدت دراسة أتباعية منفصلة أجريت عام 2026 في مراكز متعددة وشملت 4,896 مريضًا، تم فيها مطابقة المشاركين حسب الميل، أنه لا يوجد فرق ذو دلالة إحصائية في الأحداث القلبية السلبية الكبرى بين روموسوزوماب ودنوسوماب بعد سنة واحدة (نسبة الخطر المعدلة 1.42، 95% CI 0.64–3.19) أو بعد ثلاث سنوات (نسبة الخطر المعدلة 1.51، 95% CI 0.79–2.88) [38]. وبالتالي، فإن حالة الأدلة متباينة حقًّا وليست حاسمة ضد الدواء.

النقطة الحاسمة بالنسبة لمريض القلب الذي يسعى إلى تلقي العلاج بالمنشطات: هذا التحذير يخص جزيءًا معينًا، وليس فئة معينة من الأدوية. الروموسوزوماب هو مثبط لهرمون السكلروستين. أما التيريباراتيد والأبالوباراتيد فهما من منبهات مستقبلات هرمون الغدة الجار درقية. ورغم أنهما يشتركان في الوصف السريري “مُحفز لبناء العظام”، إلا أنهما يعملان من خلال أهداف جزيئية مختلفة جذريًّا، ولذلك لا ينبغي استقراء التحذير المتعلق بمخاطر الروموسوزوماب على القلب والأوعية الدموية تلقائيًّا ليشمل منبهات مستقبلات هرمون الغدة الجار درقية.

3.5 ملخص الاعتبارات المتعلقة بالجهاز القلبي الوعائي

الوكيل	إشارة القلب والأوعية الدموية	قوة الأدلة	التطبيق العملي
حمض الزوليدرونيك	الرجفان الأذيني الحاد: 1.3% مقابل 0.5% [1]؛ لم يُثبت حدوث زيادة في الحوادث الإقفارية؛ انخفض معدل الوفيات بمقدار 28% بعد كسر الورك [2]	دراسات عشوائية، واسعة النطاق، تم تكرار نتائجها في التحليل التلوي [4،,5]	مقبول في حالة نظم الجيوب الأنفية؛ تخطيط القلب الأساسي معقول؛ لا يشكل سببًا لتجنب الإجراء
البيسفوسفونات الفموية	تأثير ضئيل أو معدوم على الرجفان الأذيني [4]	الدراسات العشوائية والدراسات الاستقصائية	لا توجد قيود قلبية محددة
دينوسوماب	لا توجد مؤشرات بشأن العلاج؛ ارتفاع معدل الوفيات بعد الانسحاب غير الخاضع للرعاية [12]	دراسة عشوائية لتقييم السلامة؛ دراسة قائمة على الملاحظة لتقييم أعراض الانسحاب	يكمن الخطر في فشل الجدول الزمني، وليس في الجانب الصيدلاني
تيريباراتيد / أبالوباراتيد	لم تُثبت وجود أي مؤشرات على مخاطر قلبية وعائية إقفارية. انخفاض ضغط الدم الانتصابي العابر؛ خفقان القلب عند استخدام أبالوباريتيد؛ فرط كالسيوم الدم العابر	الدراسات العشوائية ودراسات ما بعد التسويق	يمكن التحكم في الحالة من خلال وضعية تناول الدواء، ومراجعة الأدوية، ومستوى الكالسيوم الأساسي
روموسوزوماب	تحذير بارز؛ ارتفاع مستويات مادة MACE لدى المرضى الذين يعانون من أمراض قلبية وعائية سابقة [33، 34]	دراسة عشوائية (ARCH) مقترنة بدراسة رصدية؛ الآلية غير مؤكدة	لم يُقترح هنا؛ آلية مختلفة عن نظائر هرمون الغدة الدرقية (PTH)

4. العوامل الابتنائية مقابل العوامل المضادة للامتصاص: الاختلاف في الآلية

كل ما سيأتي بعد ذلك يعتمد على تمييز غالبًا ما يتم تجاهله في المصطلحات السريرية المختصرة. فالعقاقير المضادة للامتصاص والعقاقير الابتنائية لا تؤديان نفس الوظيفة بدرجات متفاوتة من الفعالية، بل تؤديان وظائف مختلفة.

ما هي وظيفة مثبطات الامتصاص؟

تعمل البايفوسفونات والدينوسوماب على تثبيط نشاط الخلايا الآكلة للعظم. ويؤدي ذلك إلى تقليل عدد مواقع إعادة البناء النشطة، مما يسمح للكتل العظمية الموجودة بإكمال عملية التمعدن الثانوي. وبالتالي، فإن الزيادة المقاسة في كثافة المعادن في العظام هي في الأساس نتيجة لعملية التمعدن داخل البنية العظمية الموجودة، وليس نتيجة لإضافة عظام جديدة. وهي حقيقة واقعة، فهي ترفع الكثافة العظمية المقاسة، وتقلل بشكل كبير من خطر الإصابة بالكسور. لكن تأثيرها هو في الغالب وقائي: فهي تبطئ بشكل كبير من استمرار تدهور بنية عظمية تعرضت للتلف بالفعل. الترابيكولاتالدعامات الرفيعة المترابطة التي تشكل الشبكة الداخلية للعظم الإسفنجي؛ وفي حالات هشاشة العظام، تتضائل سماكة هذه الدعامات وتصبح مثقبة، لتختفي في نهاية المطاف، مما يقلل من سلامة بنية العظم حتى لو ظل تركيبه المعدني طبيعيًا. لا يتم استعادة العظام التي تعرضت للتثقيب أو فقدانها. ويستقر التأثير على كثافة العظام بعد عدة سنوات نظرًا لوجود كمية محدودة من التمعدن الثانوي المتاح.

ما الذي يفعله الستيرويد الابتنائي؟

تحفز نظائر هرمون الغدة الجار درقية، عند إعطائها بشكل متقطع، نشاط الخلايا البانية للعظم من خلال تكوين العظم القائم على إعادة التشكيل والتكوين. تشير بيانات خزعة العظم عبر الحرقفي المقترنة ببيانات التصوير المقطعي المحوسب الدقيق لدى المرضى الذين عولجوا بهرمون الغدة الجار درقية إلى تحسن أو الحفاظ على جوانب من الترابط التربيقي والبنية القشرية، على الرغم من أن هذه النتائج مستمدة من دراسات آلية صغيرة [36]. ويعكس هذا إضافة نسيج عظمي جديد بدلاً من زيادة تمعدن العظم القديم. تعمل ناهضات مستقبلات هرمون الغدة الجار درقية (PTH) على تحفيز تكوين العظم الجديد ويمكنها تحسين جوانب البنية المجهرية للعظم التربيقية والقشرية — كما يفعل روموسوزوماب، ولكن بآلية مختلفة.

ولهذا التمييز نتيجة سريرية مباشرة. ففي حالة المريض الذي تعرض هيكله العظمي بالفعل لخلل هيكلي — مثل كسر انضغاطي في الفقرات — لا يقتصر السؤال على كيفية منع المزيد من التدهور فحسب، بل يمتد ليشمل ما إذا كان من الممكن إعادة بناء الكفاءة الهيكلية المفقودة جزئيًا. ومن بين هاتين الاستراتيجيتين، يعالج العلاج المُحفِّز لتكوين العظم السؤال الثاني بشكل مباشر من خلال تحفيز تكوين عظم جديد.

5. الأدلة المقارنة المباشرة: هل يؤثر الاختلاف في الآلية على طبيعة الكسور؟

حتى وقت قريب نسبيًّا، كانت الإجابة على هذا السؤال تُستخلص من تجارب منفصلة خاضعة للرقابة باستخدام العلاج الوهمي. أما الآن، فقد أصبحت الإجابة مباشرةً.

5.1 تجربة VERO

كانت دراسة «فيرو» (VERO) تجربة عشوائية، مزدوجة التعمية، مزدوجة الوهم، ومراقبة بعلاج فعال، حيث كانت الكسور هي النقطة النهائية الأساسية — وهو تصميم لم يُطبق من قبل لمقارنة فئات أدوية هشاشة العظام. وقد شملت الدراسة 1,360 امرأة في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث مصابات بهشاشة العظام الشديدة، والتي تُعرَّف بأنها وجود كسرين فقريين معتدلين على الأقل أو كسر فقري شديد واحد بالإضافة إلى الدرجة Tمقياس يُستخدم في تقارير كثافة العظام يقارن كثافة المعادن في عظام الفرد بمتوسط ذروة كثافة العظام لدى شاب بالغ سليم، ويُعبر عنه بالانحرافات المعيارية؛ ويُعتبر أن درجة T التي تبلغ −2.5 أو أقل تشير إلى الإصابة بهشاشة العظام وفقًا لمعايير منظمة الصحة العالمية. يبلغ −1.5 أو أقل. وتلقى المشاركون إما تيريباراتيد بجرعة 20 ميكروغرام يوميًا أو ريزدرونات بجرعة 35 ملغ أسبوعيًا لمدة 24 شهرًا [23].

النتائج:

نقطة النهاية بعد 24 شهراً	تيريباراتيد	ريزيدرونات	التأثير
كسر جديد في الفقرات	28/680 (5.4%)	64/680 (12.0%)	RR 0.44 (0.29–0.68)، p<0.0001
الكسر السريري (المركب)	30/680 (4.8%)	61/680 (9.8%)	HR 0.48 (0.32–0.74)، p=0.0009
كسر هش غير فقري	25 (4.0%)	38 (6.1%)	HR 0.66 (0.39–1.10)، p=0.10
الكسر العظمي الرئيسي الناتج عن هشاشة العظام وفقًا لتصنيف FRAX	—	—	60%: انخفاض مخاطر استخدام تيريباراتيد [25]

كان معدل الكسور الفقرية لدى المرضى الذين يتناولون العامل الابتنائي أقل من نصف المعدل المسجل لدى المرضى الذين يتناولون البايفوسفونات، كما انخفضت الكسور السريرية إلى النصف أيضًا. أما بالنسبة للكسور غير الفقرية، فقد كان الأداء أفضل مع تيريباراتيد، لكن الفرق لم يصل إلى مستوى الدلالة الإحصائية، وهو أمر غير مفاجئ بالنظر إلى أعداد الحالات. ويكتسي تحليل المجموعات الفرعية المحددة مسبقًا نفس القدر من الأهمية: فقد أظهرت نسب المخاطر نتائج لصالح تيريباراتيد سواءً لدى المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا من قبل أو لدى من سبق لهم استخدام البايفوسفونات، وعبر فئات العمر وكثافة العظام الأساسية وعدد وشدة الكسور الفقرية السائدة [24].

هذه هي المحاكمة الأهم على الإطلاق بالنسبة للحجة المطروحة هنا، مع وجود قيد واحد يجب الإشارة إليه. فهي ليست مقارنة غير مباشرة بين تجارب تستخدم عوامل مقارنة مختلفة — بل هي مقارنة مباشرة وعشوائية ومزدوجة التعمية أجريت على مجموعة سكانية ذات صلة وثيقة وذات مخاطر عالية جدًّا تعاني من انتشار كسور الفقرات، حيث استُخدمت الكسور — وليس كثافة العظام — كنقطة نهاية، وقد أظهر العامل المُعزِّز لبناء العظام تفوقًا. ومع ذلك، فقد شملت دراسة VERO نساءً في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث. ولذلك، فإنها تقدم أدلة مقارنة غير مباشرة بشأن الكسور، وليست أدلة خاصة بالرجال، وتطبيق نتائجها على الرجال يعد استقراءً يجب الإشارة إليه صراحةً.

الشكل 1. تجربة VEROتجربة عشوائية مزدوجة التعمية أُجريت على 1,360 امرأة في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث مصابات بهشاشة العظام الشديدة، وقارنت بشكل مباشر بين تيريباراتيد (مُصنِّع للأنسجة) وريزيدرونات (بيسفوسفونات)؛ حدثت كسور جديدة في العمود الفقري لدى 5.4% من مجموعة تيريباراتيد مقابل 12.0% من مجموعة ريزدرونات على مدى عامين. نتائج الكسور بعد 24 شهراً [23]. مقارنة بين تيريباراتيد وريزيدرونات في النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بهشاشة العظام الشديدة والكسور الفقرية السائدة. أظهرت النتائج أن تيريباراتيد كان أفضل في حالات الكسور غير الفقرية، لكن الفرق لم يصل إلى مستوى الدلالة الإحصائية.

5.2 مقارنات كثافة العظام

وقد تم إرساء الأساس الذي تم من خلاله مقارنة هذه الفئة مع العلاج الوهمي في وقت سابق: ففي التجربة الحاسمة لتيريباراتيد، حدثت كسور فقرية جديدة لدى 5% من النساء اللواتي تلقين العلاج مقابل 14% في المجموعة التي تلقت الدواء الوهمي، وهو ما يمثل انخفاضًا نسبيًا قدره 65%، مع انخفاض قدره 53% في كسور الهشاشة غير الفقرية [17]. وتشير بيانات الكثافة العظمية إلى نفس الاتجاه. ففي مقارنة عشوائية بين تيريباراتيد والأليندرونات، زادت كثافة العظام في العمود الفقري القطني بمقدار 10.3% مع تيريباراتيد مقابل 5.5% مع الأليندرونات بعد 14 شهراً [26]. وعند مقارنة البيانات الخاصة بالرجال مع أرقام البايفوسفونات، يظهر نمط مشابه، مع ملاحظتين: الأولى أن هذه البيانات مستمدة من تجارب منفصلة ولا يمكن مقارنتها رسميًا، والثانية أن قيم حمض الزوليدرونيك تمثل الفروق بين العلاج والدواء الوهمي وليس التغير داخل المجموعة مقارنة بالخط الأساسي، لذا فهي ليست معادلة بشكل مباشر للأرقام المتعلقة بالبناء العضلي.

نظام علاجي	العمود الفقري	عنق عظم الفخذ	استبدال مفصل الورك بالكامل	المصدر
أبالوباراتيد، 12 شهرًا، الرجال	+8.5%	+3.0%	+2.1%	ATOM [20]
تيريباراتيد، حوالي 11 شهراً، رجال	+5.9%	+1.5%	—	أورول [18]
حمض الزوليدرونيك، 36 شهراً، النساء	+6.7%	+5.1%	+6.0%	HORIZON-PFT [1]
تيريباراتيد مقابل أليندرونات، 14 شهراً	+10.3% مقابل +5.5%	—	—	النص [26]

الشكل 2. زيادة كثافة العظام حسب موقع الهيكل العظمي [1،18،,20]. تشير الأعمدة المملوءة إلى التغير عن خط الأساس داخل المجموعة التي تلقت العلاج؛ أما الأعمدة المخططة فتشير إلى الفرق بين العلاج بحمض الزوليدرونيك والعلاج الوهمي، والذي يتجاوز التغير داخل المجموعة لأن المجموعة التي تلقت العلاج الوهمي سجلت انخفاضًا. تجارب ومجموعات ومدة علاج مختلفة — وليست مقارنة رسمية.

هناك ميزتان جديرتان بالملاحظة. فالميزة الابتنائية في منطقة العمود الفقري كبيرة وتظهر بسرعة — في غضون اثني عشر شهراً. أما في منطقة الورك، فالفرق أقل، حيث يؤدي استخدام حمض الزوليدرونيك لمدة ثلاث سنوات إلى مكاسب في الورك تعادل أو تتجاوز تلك التي يحققها استخدام عامل منشط لمدة اثني عشر شهراً. وهذا يمثل قيداً حقيقياً للعوامل المنشطة ويجب ذكره بدلاً من التغاضي عنه: فميزتها تتركز في المواقع الغنية بالأنسجة العظمية التربيقية.

5.3 المعنى الفعلي لمصطلح “الخسارة الملفتة للنظر”، من الناحية الكمية

يُستخدم مصطلح “وقف فقدان الكتلة العظمية” بشكل عام، ومن المهم توضيح الفرق بين «الوقف» و«العكس» من الناحية العددية، لأن ذلك يحدد ما يمكن للمريض أن يتوقعه بالنسبة لهيكله العظمي خلال خمس سنوات.

يستمر فقدان الكتلة العظمية المرتبط بالتقدم في العمر لدى كبار السن من الرجال، في حالة عدم تلقي العلاج، بمعدل سنوي معتدل يختلف باختلاف الموقع والفئة العمرية. والاعتبار الأهم بعد حدوث الكسر ليس معدل فقدان الكثافة، بل مستوى خطر الإصابة بالكسر: فالكسر الفقري السابق يرتبط بزيادة تبلغ حوالي أربعة إلى خمسة أضعاف في احتمالية حدوث كسر فقري لاحق [37]، مع ارتفاع الخطر بشكل خاص خلال السنة أو السنتين الأوليين بعد الكسر الأخير [29]. ولا يُعد ارتفاع خطر الإصابة بالكسور مرادفًا لفقدان الكتلة العظمية الجهازي المتسارع، ولا ينبغي الخلط بين الاثنين — لكن هذا يعني أن المريض الذي لا يتلقى العلاج في الأشهر التي تلي كسرًا في الفقرات يمر بفترة تتسم بخطر مرتفع بشكل غير عادي، وهو ما يشكل حجة تدعو إلى اتخاذ الإجراءات اللازمة بدلاً من الانتظار.

وعلى النقيض من ذلك، فإن هاتين الفئتين من الأدوية تسفران عن نتائج حسابية مختلفة.

يعمل المثبط للامتصاص العظمي على تثبيط عملية امتصاص العظم، مما يؤدي عمومًا إلى استقرار كثافة العظام أو زيادتها مع تقليل خطر الإصابة بالكسور، وتحدث هذه الزيادة مع انغلاق مساحة إعادة التشكيل واكتمال عملية التمعدن الثانوي. على مدى ثلاث سنوات من استخدام حمض الزوليدرونيك، ترتفع كثافة العمود الفقري بنحو 6.7% وكثافة الورك الإجمالية بنحو 6.0% مقارنةً بالعلاج الوهمي [1]. ونظرًا لأن جزءًا من هذا الفرق يرجع إلى انخفاض في مجموعة الدواء الوهمي وليس إلى زيادة في مجموعة العلاج، فإن الارتفاع المطلق عن خط الأساس الخاص بالفرد يكون أقل مما يوحي به الرقم بين المجموعتين. ثم يستقر هذا الارتفاع: فقد وجدت الدراسة التمديدية العشوائية أن الاستمرار في العلاج لمدة تتراوح من ثلاث إلى ست سنوات لم ينتج عنه سوى ميزة إضافية بنسبة 1٪ تقريبًا في عنق عظم الفخذ مقارنة بالتوقف عن العلاج [8]. والهيكل الذي يتم تمعدنه هو الهيكل الذي نجا من عقود سابقة من الفقدان.

يؤدي أحد الستيرويدات الابتنائية إلى زيادة كثافة العظام. وأسفر استخدام عقار «أبالوباراتيد» لمدة اثني عشر شهراً لدى الرجال عن زيادة في كثافة العظام في العمود الفقري بمقدار 8.5% وزيادة في كثافة العظام في عنق عظم الفخذ بمقدار 3.0% مقارنة بالقيم الأساسية لكل مريض [20] — تم تحقيقها في ثلث المدة، وكانت أكبر حجمًا في منطقة العمود الفقري. تشير بيانات الخزعة إلى أن هذه الزيادة تعكس نمو نسيج عظمي جديد بدلاً من زيادة تمعدن الحزم الموجودة، مع تحسن أو الحفاظ على جوانب من الترابط التربيقية والبنية القشرية — على الرغم من أن هذه دراسات آلية صغيرة وأن الآثار الهيكلية لا تزال غير موصوفة بشكل كامل [36].

ولعل هذا هو السبب في أن نتائج الكسور في دراسة VERO تتباين بدرجة أكبر مما قد تتنبأ به أرقام الكثافة العظمية وحدها. فانخفاض عدد الكسور الفقرية الجديدة بنسبة 56% مقارنةً بعقار بيسفوسفونات فعال [23] لا يفسره بالكامل الفرق في كثافة العظام المساحية بين المجموعتين — وهو ما يتوافق مع الملاحظة الأوسع نطاقًا التي تفيد بأن الحماية من الكسور المرتبطة بالعلاج تعكس خصائص الهيكل العظمي التي تتجاوز الكثافة وحدها، على الرغم من أن المساهمة المحددة للبنية العظمية مستنتجة وليس مثبتة في تلك التجربة.

والفرق العملي بالنسبة للمريض الذي يختار بينهما هو أن كلا النهجين يقللان من خطر الإصابة بالكسور، في حين أن العلاج المُعزز لتكوين العظم يحفز بشكل مباشر تكوين عظم جديد في الهيكل العظمي الذي تعرض بالفعل لخلل هيكلي في إحدى الفقرات. كما أن هذا الخيار محدود زمنياً: تنص تعليمات استخدام عقار «أبالوباراتيد» على أنه لا يُنصح باستخدامه لأكثر من سنتين خلال حياة المريض [21]، وهو ما يُعد حجة إضافية لاستخدامه عندما تكون مؤشرات الاستفادة منه واضحة تماماً، بدلاً من استخدامه بعد أن تؤدي فترة التعرض للعلاج المضاد لامتصاص العظم إلى إضعاف الاستجابة.

الشكل 3. الانخفاض النسبي في حالات الكسور الفقرية الجديدة عبر الأنظمة العلاجية المختلفة [7، 17، 19، 23]. يختلف الدواء المقارن في كل صف؛ ولا يُقارن في الصف السفلي سوى دواء مُعزز لبناء العظام بدواء فعال، كما أن قياس الصف الخاص بحمض الزوليدرونيك لم يُجرَ إلا على الرجال.

6. التسلسل: لماذا لا يمكن عكس الترتيب

لو أن هاتين الفئتين اكتفتا بمجرد جمع تأثيراتهما، لما كان للترتيب أي أهمية، ولأصبح النقاش مجرد نقاش نظري. لكن الأمر ليس كذلك.

يؤدي التعرض المسبق للبيسفوسفونات إلى إضعاف الاستجابة اللاحقة لعامل ابتنائي. ففي الدراسة التي أجريت على تيريباراتيد بعد تناول إما رالوكسيفين أو أليندرونات، كانت استجابة كثافة العظام لتيريباراتيد أقل حدة في المجموعة التي خضعت للعلاج المسبق بالأليندرونات، وكان هذا التأثير أكثر وضوحًا في منطقة الورك [27]. والآلية واضحة ومباشرة: تعمل البايفوسفونات على تثبيط تواتر تنشيط عملية إعادة تشكيل العظام التي تعتمد عليها جزئيًا نظائر هرمون الغدة الجار درقية، وتبقى هذه المواد في مصفوفة العظم لسنوات بعد التوقف عن تناولها.

أثبتت تجربة DATA-Switch نفس المبدأ فيما يتعلق بالانتقال من المرحلة المضادة للامتصاص إلى المرحلة الابتنائية. حقق المرضى الذين تلقوا تيريباراتيد ثم دينوسوماب زيادة في كثافة العظام أكبر بكثير من أولئك الذين تلقوا دينوسوماب ثم تيريباراتيد؛ وفي التسلسل الأخير، انخفضت كثافة العظام في الورك فعليًا بشكل مؤقت خلال مرحلة تيريباراتيد [28]. أدى استخدام العلاج الابتنائي أولاً، ثم المضاد للارتشاف ثانياً، إلى تحقيق أفضل النتائج. أما التسلسل العكسي، فقد أدى إلى أسوأ النتائج.

التبعات السريرية: إن بدء العلاج بمضادات الامتصاص كإجراء مؤقت في انتظار مراجعة الأخصائي ليس أمراً محايداً تماماً. فقد يؤدي بدء العلاج بمضادات الامتصاص أولاً إلى تخفيف أو تأخير الاستجابة اللاحقة لكثافة العظام لمحفز مستقبلات هرمون الغدة الدرقية (PTH)، لا سيما في منطقة الورك؛ ويعتمد حجم هذا التأثير على العامل السابق، ومدته، وتسلسل العلاج. والتأثير هو التخفيف وليس الإلغاء — فقد أظهرت دراسة VERO تفوقًا في بناء العظام لدى المستخدمين السابقين للبيسفوسفونات وكذلك لدى المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا من قبل [24].

وهذا لا يعني أن المريض الذي لا يتلقى علاجًا يكون في وضع أفضل من المريض الذي يتلقى العلاج بالبيسفوسفونات. فإذا كان العلاج الابتنائي غير متوفر، أو كان هناك موانع طبية لاستخدامه، أو رفضت شركة التأمين تغطية تكاليفه، فإن العلاج بالبيسفوسفونات يظل فعالاً، ومستندًا إلى أدلة علمية، ومفضلًا بشكل واضح على عدم تلقي أي علاج [32]. تدور المناقشة حول ترتيب أولوية العلاج عندما يكون كلا الخيارين متاحين، وليس حول الامتناع عن العلاج.

7. المواقف التوجيهية بشأن العلاج بالهرمونات الابتنائية كخطوة أولى

إن التوصية بالبدء بعامل منشط لبناء العظام لدى المرضى المختارين بشكل مناسب ليست موقفًا هامشيًّا: فهناك العديد من الإرشادات والبيانات الموقفية الرئيسية التي تدعم أو توصي بالنظر في العلاج «المنشط لبناء العظام أولاً» لدى المرضى المختارين بشكل مناسب والذين ينتمون إلى فئة المخاطر العالية جدًّا. ولا تتطابق التوصيات بين مختلف المنظمات، ويشير بيان ASBMR/BHOF نفسه إلى أن معظم الأدلة التي يستند إليها تستمد من النساء الأكبر سنًّا في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث — وهو تحذير ذو أهمية خاصة عند تطبيقها على الرجال [29].

• بيان موقف ASBMR/BHOF بشأن العلاج الموجه نحو الأهداف (2024) يدعم النظر في اتباع تسلسل «العلاج المُكوّن للعظام أولاً» لدى المرضى المعرضين لخطر شديد للغاية، مشيرًا إلى أن العلاج المُكوّن للعظام قد يكون أفضل لمن يتعرضون لخطر وشيك — لا سيما بعد تعرضهم مؤخرًا لكسر في العمود الفقري، الورك أو الحوض — وأن التسلسل من العلاج الباني إلى المضاد للامتصاص يزيد من كثافة العظام أكثر من التسلسل العكسي، وأن العلاج المضاد للامتصاص الفوري بعد دورة العلاج الباني ضروري للحفاظ على تلك المكاسب [29].
• دليل الممارسة السريرية لـ AACE/ACE لعام 2020 تُصنف أحد العوامل الابتنائية كعلاج من الخط الأول للمرضى المعرضين لخطر كبير جدًّا للإصابة بالكسور، ويُعرَّف هذا الخطر بأنه يشمل: تعرض المريض لكسر حديث خلال الاثني عشر شهرًا الماضية، أو تعرضه لكسر أثناء تلقي العلاج، أو تعرضه لكسور متعددة، أو حصوله على درجة T تساوي أو تقل عن −3.0، أو تعرضه لخطر كبير للسقوط [30].
• إرشادات الجمعية الأمريكية للغدد الصماء بشأن هشاشة العظام لدى الرجال توصي هذه التوصيات بالعلاج الدوائي للرجال المعرضين لخطر كبير للإصابة بالكسور، بما في ذلك أولئك الذين تبلغ درجاتهم على مقياس T −2.5 أو أقل، أو الذين سبق لهم التعرض لكسر هش، وتحدد الفحوصات المخبرية اللازمة للكشف عن الأسباب المساهمة التي ينبغي إجراؤها بالتزامن مع ذلك [31].
• دليل الأطباء السريريين الخاص بـ BHOF يحدد عتبات العلاج والقيم المستهدفة للكالسيوم وفيتامين د التي تشكل العناصر الداعمة لأي نظام علاجي [32].

والقاسم المشترك هو أن تصنيف المخاطر، وليس التسلسل الهرمي للأدوية، هو الذي يحدد الاختيار. يُعد البايفوسفونات خياراً مناسباً للمريض الذي يعاني من مخاطر متوسطة. أما المريض الذي يعاني من مخاطر عالية جداً أو وشيك حدوث كسر لديه — لا سيما من تعرض مؤخراً لكسر في الفقرات — فهو من بين الفئات التي تدعم الإرشادات الرئيسية وبيانات المواقف بالنسبة لها النظر في العلاج بالمنشطات العظمية أولاً. في النساء بعد سن اليأس المصابات بهشاشة العظام الشديدة والكسور الفقرية المنتشرة، أظهرت دراسة VERO انخفاضًا في عدد الكسور الفقرية والسريرية عند استخدام تيريباراتيد مقارنةً بالريزيدرونات.

8. تطبيق ذلك على مريض القلب الذي تعرض مؤخرًا لكسر في الفقرات

8.1 تصنيف المخاطر

والسؤال الجوهري الذي يجب الإجابة عليه من أجل الموافقة هو ما إذا كان المريض يستوفي معايير المخاطر العالية جدًّا. يُعدُّ الكسر الفقري السابق أقوى مؤشر منفرد على حدوث كسر فقري لاحق، حيث تشير تقديرات التحليل التلوي إلى أن احتمال حدوثه يرتفع بنحو أربعة إلى خمسة أضعاف [37]؛ ويزداد الخطر بسرعة بعد الكسر الأولي ويظل مرتفعًا بشكل خاص خلال السنة أو السنتين التاليتين — وهي ما تُعرف بـ«فترة الخطر الوشيك» [29]. المريض الذي تعرض لكسر في الفقرات خلال الأشهر الثلاثة السابقة، والذي يعاني أيضًا من هشاشة العظام في عنق عظم الفخذ، يستوفي تعريف الجمعية الأمريكية لطب العظام (AACE) في أكثر من معيار واحد [30].

عندما يحدث كسر نتيجة آلية عالية الطاقة، يُستبعد أحيانًا باعتباره كسرًا غير مرتبط بهشاشة العظام. لكن هذا الاستبعاد أقل قوة مما يبدو عليه. ففي مجموعتي SOF وMrOS، ارتبطت الكسور الناتجة عن صدمات شديدة لدى كبار السن من الرجال والنساء ارتباطًا قويًّا بانخفاض كثافة المعادن في العظام؛ ففي النساء، كان خطر الإصابة بكسر لاحق بعد كسر ناتج عن صدمة شديدة مشابهًا لخطر الإصابة بعد كسر ناتج عن صدمة خفيفة، مما دفع المؤلفين إلى استنتاج أنه ينبغي اعتبار الكسور الناتجة عن صدمات شديدة ككسور محتملة ناتجة عن هشاشة العظام ومعالجتها وفقًا لذلك. كانت العينة من الذكور غير كافية لإجراء تحليل الكسور اللاحقة، لذا ينبغي أن يُنسب هذا الاستنتاج المحدد إلى بيانات الإناث [35].

8.2 مسألة القلب والأوعية الدموية: تم حلها

بالنسبة لمريض يعاني من مرض شرياني تاجي مؤكد تصلب الشرايينتصلب الشرايين هو المرض الكامن وراء معظم النوبات القلبية والعديد من السكتات الدماغية. عالقة جزيئات الكوليسترول في جدار الشريان، فيرسل الجسم خلايا مناعية للتنظيف، وعلى مدى سنوات تتصلب هذه الفوضى لتتحول إلى لويحات., ، وفي حالة عدم وجود تاريخ سابق من احتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية، مع التحكم الجيد في عوامل الخطر، فإن الاعتبارات المتعلقة بالجهاز القلبي الوعائي تكون على النحو التالي.

• لم تُظهر نظائر هرمون الغدة الجار درقية أي مؤشرات خطيرة تتعلق بسلامة القلب والأوعية الدموية في حالات نقص التروية. وتشمل الآثار الجانبية التي يمكن التحكم فيها انخفاض ضغط الدم الانتصابي العابر، وخفقان القلب عند استخدام أبالوباراتيد، وارتفاع الكالسيوم العابر. هذه الآثار قابلة للتحكم بشكل عام ولا تشكل بحد ذاتها نوع التحذير المتعلق بأمراض القلب والأوعية الدموية الإقفارية المطبق على روموسوزوماب؛ ويتم التعامل معها جميعًا عن طريق الحقن في وضعية الجلوس، ومراجعة نظام العلاج الخافض لضغط الدم عند بدء العلاج، وفحص مستويات الكالسيوم والألبومين ووظائف الكلى عند خط الأساس.
• التحذير المكتوب في المربع الذي يثير القلق يتعلق بعقار «روموسوزوماب»، الذي يعمل بآلية مختلفة. لا توجد أي أدلة تدعم توسيع نطاق استخدامه ليشمل نظائر هرمون الغدة الجار درقية.
• يحمل حمض الزوليدرونيك، بصفته عامل الصيانة، إشارة صغيرة ومحددة جيدًا للرجفان الأذيني ولم تظهر أي علامات على نقص التروية، إلى جانب انخفاض موثق في معدل الوفيات بعد كسر الورك [1،2،4]. وفي حالة المريض الذي يعاني من نظم جيبي، يُعد هذا مقبولاً؛ حيث يُعتبر خط الأساس تخطيط القلب الكهربائييسجل مخطط الكهربية القلبية (ECG أو EKG) النشاط الكهربائي لقلبك من خلال لاصقات تُرصَع على جلدك. يستغرق الأمر حوالي دقيقة واحدة وهو غير مؤلم. يمكن النظر في ذلك عند وجود مؤشرات سريرية.
• يتمثل الخطر الرئيسي المرتبط بدواء «دينوسوماب» في التوقف عن تناوله، وليس في خصائصه الدوائية [12] — ينطبق هذا على أي مريض تجعل ظروفه من الصعب ضمان الالتزام بجدول زمني صارم كل ستة أشهر.

8.3 الفرضية

بالنسبة للمريض الذكر المعرض لخطر كسر مرتفع جدًّا والمصاب بمرض تاجي مؤكد، تدعم الأدلة والإرشادات الحديثة النظر في اتباع استراتيجية تعتمد أولًا على العوامل المُحفِّزة لبناء العظام باستخدام ناهض لمستقبلات هرمون الغدة الدرقية (PTH)، تليها عقاقير مضادة للامتصاص مثل حمض الزوليدرونيك للحفاظ على المكاسب المحققة. تمت الموافقة على استخدام «أبالوباراتيد» للرجال المعرضين لخطر كبير للإصابة بالكسور، وتتوفر بيانات حديثة عشوائية حول فعاليته في تحسين كثافة العظام لدى الرجال؛ كما أن «تيريباراتيد» لديه بيانات مثبتة حول فعاليته في علاج هشاشة العظام لدى الرجال، ويُعد بديلاً معقولاً عندما تكون التكلفة عاملاً حاسماً. لا توجد تجربة مقارنة مباشرة تثبت تفوق أي منهما على الآخر في الرجال. تم تعديل النشرة الإرشادية لتيريباراتيد في عام 2020 للسماح باستخدامه لأكثر من سنتين في المرضى الذين لا يزالون معرضين لخطر كبير للإصابة بالكسور، في حين تنص النشرة الإرشادية لأبالوباراتيد على أنه لا يُنصح باستخدامه لأكثر من سنتين خلال العمر [21،22].

مرحلة حمض الزوليدرونيك ليست مجرد إضافة ثانوية. فهي العنصر الوحيد في التسلسل العلاجي الذي تتوفر بشأنه بيانات عشوائية حول نتائج الكسور لدى الذكور [7]، وبدونها تُفقد المكاسب الابتنائية بشكل كبير [29]. يُوصى بالعلاج لمدة ثلاث سنوات تليها إعادة التقييم، مع اعتبار الاستمرار حتى ست سنوات أمرًا معقولًا بشكل خاص في المرضى الذين يظلون معرضين لخطر كبير للإصابة بكسور في الفقرات [8،9].

9. الإدارة العملية أثناء علاج مريض القلب

• عند بدء تناول المنشطات: يجب إعطاء الحقن في وضعية الجلوس أو الاستلقاء خلال الجرعات الأولى؛ وينبغي النهوض ببطء. يجب مراجعة الأدوية الخافضة للضغط، ومدرات البول، وحاصرات بيتا للتأكد من عدم وجود تأثير إضافي على ضغط الدم عند تغيير وضعية الجسم. يجب فحص مستويات الكالسيوم الأساسية في مصل الدم مع الألبومين ووظائف الكلى؛ ويمكن قياس الكالسيوم في البول في حالة الاشتباه في فرط كالسيوم البول أو حصوات المسالك البولية.
• في حالة وصف الديجوكسين: مراقبة المريض، لأن فرط كالسيوم الدم العابر يزيد من خطر الإصابة بتسمم الديجيتال [21].
• خفقان القلب أثناء تناول عقار أبالوباراتيد: وهي حالة شائعة وعادةً ما تكون حميدة، ولكن في حالة المريض المصاب بمرض الشريان التاجي، يجب توخي الحذر الشديد عند تقييم الحالة بدلاً من إرجاعها تلقائيًّا إلى الدواء.
• قبل استخدام حمض الزوليدرونيك: حساب معدل تصفية الكرياتينين (يُمنع استخدامه إذا كان أقل من 35 مل/دقيقة) ومراجعة الحالة الصحية للأسنان، مع إتمام أي إجراءات طب الأسنان الجراحية حيثما أمكن ذلك. يمكن النظر في إجراء تخطيط كهربائي للقلب كخطوة أولية عند وجود مؤشرات سريرية لذلك؛ إلا أن هذا ليس شرطًا عامًّا.
• عند التسريب: يجب ضمان الترطيب الكافي، وإجراء التسريب على مدى خمسة عشر دقيقة على الأقل، ومراجعة الأدوية المصاحبة ذات السمية الكلوية. يجب أن يكون استخدام العقاقير المضادة للالتهاب غير الستيرويدية مخصصًا لكل حالة على حدة — فهي تُستخدم أحيانًا لعلاج أعراض المرحلة الحادة، ولكنها تنطوي على مخاطر كلوية في حالة نقص حجم السوائل أو ضعف وظائف الكلى. تحدث رد فعل المرحلة الحادة لدى مريض واحد تقريبًا من كل ثلاثة مرضى بعد التسريب الأول.
• مكملات الكالسيوم: يُستهدف إجمالي المدخول اليومي بواقع 1,000 ملغ للرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 50 و70 عامًا، على أن يرتفع إلى 1,200 ملغ بعد سن 70، مع تفضيل المصادر الغذائية [32]. لا تزال الآثار السريرية لتناول جرعات عالية من مكملات الكالسيوم غير واضحة في الأدبيات المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية، وتكتسب هذه المسألة أهمية خاصة في هذه الفئة السكانية؛ فالهدف هو الحصول على الكمية الكافية، وليس الوصول إلى أقصى حد ممكن.
• المراقبة: توفر مؤشرات تجدد العظام (P1NP وCTX) عند خط الأساس وأثناء المرحلة الابتنائية تأكيدًا مبكرًا للاستجابة مقارنةً بقياسات كثافة العظام المتتالية، وهو أمر مهم لأن الزيادة في كثافة عنق عظم الفخذ على مدى اثني عشر شهرًا والتي تبلغ حوالي 3% قد تقع عند مستوى «أدنى تغيير ذي دلالة إحصائية» المعتمد في المؤسسة أو أقل منه.

10. الخاتمة

المخاوف المتعلقة بالجهاز القلبي الوعائي في سياق علاج هشاشة العظام هي مخاوف حقيقية، لكنها محدودة النطاق. وهي مرتبطة بتثبيط السكليروستين، حيث يستدعي وجود تحذير محدد في النشرة الطبية وإشارة من مجموعة فرعية لدى المرضى الذين يعانون من أمراض قلبية وعائية موجودة مسبقًا توخي الحذر؛ وبشكل أقل أهمية بكثير، بالرجفان الأذيني المرتبط بحمض الزوليدرونيك الوريدي، والذي يقابله غياب أي إشارة إلى نقص التروية وفائدة موثقة في خفض معدل الوفيات بعد الكسور. لم يتم إثبات تحذيرات مماثلة بشأن الإقفار القلبي الوعائي بالنسبة لمحفزات مستقبلات هرمون الغدة الدرقية (PTH)، التي ثبت أن آثارها ديناميكية دموية وعابرة. أما الأدلة المتعلقة بالروموسوزوماب فهي متباينة: لم تجد دراسة أتباعية ثانية أجريت عام 2026، واستندت إلى مطابقة الميل، أي فرق ذي دلالة إحصائية في الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) مقارنةً بالدينوسوماب [38].

وبالتالي، فإن الاختيار بين عامل بناء العظام والبيسفوسفونات في حالة المريض المعرض لخطر شديد للغاية لا يمثل اختياراً بين خيار محفوف بالمخاطر وآخر آمن. بل هو اختيار بين علاج يحفز تكوين عظم جديد وعلاج يثبط بشكل أساسي ارتشاف العظم؛ وكلاهما يقلل من خطر الإصابة بالكسور، في حين أن العلاج الذي يعطي الأولوية لعوامل بناء العظام يمكن أن يؤدي إلى مكاسب هيكلية أسرع وأكبر لدى المرضى المعرضين لخطر شديد جدًا. في التجربة العشوائية المباشرة الوحيدة التي صُممت لتقييم تأثير الكسور لدى المرضى الذين يعانون من كسور فقرية موجودة مسبقًا — والتي أُجريت على نساء في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث — قلل عامل بناء العظام من حدوث كسور فقرية جديدة بنسبة 56% والكسور السريرية بنسبة 52% مقارنةً بالبيسفوسفونات الفموية [23]. تدعم المبادئ التوجيهية الرئيسية وبيانات المواقف بشكل متزايد النظر في تسلسل «العلاج ببناء العظم أولاً» في المرضى المختارين بشكل مناسب المعرضين لخطر كسور مرتفع جدًّا أو وشيك [29،30]، وهذا التسلسل غير قابل للعكس بحرية: فتعاطي البايفوسفونات يضعف الاستجابة البنائية اللاحقة، وبشكل أكثر وضوحًا في منطقة الورك [27،28].

بالنسبة لمريض مصاب بـ مرض الشريان التاجيمرض الشريان التاجي هو تراكم اللويحات في الشرايين التي تغذي عضلة القلب., ، في حالة عدم وجود نوبة إقفارية سابقة، وعوامل خطر خاضعة للسيطرة الجيدة، وكسر فقري حديث، وهشاشة العظام في عنق عظم الفخذ، فإن الأدلة تدعم النظر في بدء العلاج بمُحفِّزات مستقبلات هرمون الغدة الدرقية (PTH) كخطوة أولى لتعزيز تكوين العظم، يليها على الفور حمض الزوليدرونيك، مع المراقبة الموضحة أعلاه. لا تحدد الأدلة المتاحة تصلب الشرايين التاجية المؤكد وحده باعتباره موانعًا للعلاج بمحفز مستقبلات هرمون الغدة الدرقية (PTH). وينبغي أن يأخذ الاختيار النهائي للدواء في الاعتبار مخاطر الإصابة بالكسور، والتاريخ المرضي للقلب والأوعية الدموية، ووظائف الكلى، واستقلاب الكالسيوم، وموانع الاستعمال، والتكلفة، وتفضيلات المريض.

المراجع

1. D. M. Black et al., “Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis (HORIZON-PFT),” N. Engl. J. Med., vol. 356, no. 18, pp. 1809–1822, 2007.
2. K. W. Lyles et al., “Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture (HORIZON-RFT),” N. Engl. J. Med., vol. 357, no. 18, pp. 1799–1809, 2007.
3. E. M. Lewiecki et al., “Review of the cardiovascular safety of zoledronic acid and other bisphosphonates for the treatment of osteoporosis,” Clin. Ther., vol. 32, no. 3, pp. 431–447, 2010.
4. S. Kim et al., “Bisphosphonates and risk of cardiovascular events: a meta-analysis,” PLoS One, vol. 10, no. 4, e0122646, 2015.
5. “Cardiovascular safety of zoledronic acid in the treatment of primary osteoporosis: a meta-analysis and systematic review,” Bone, 2023 (PMID 37984227).
6. Disproportionality analysis of cardiac arrhythmia associated with bisphosphonates based on the FAERS database, Sci. Rep., 2025.
7. S. Boonen et al., “Fracture risk and zoledronic acid therapy in men with osteoporosis,” N. Engl. J. Med., vol. 367, no. 18, pp. 1714–1723, 2012.
8. D. M. Black et al., “The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to HORIZON-PFT,” J. Bone Miner. Res., vol. 27, no. 2, pp. 243–254, 2012.
9. D. M. Black et al., “The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment: a second randomized extension to HORIZON-PFT,” J. Bone Miner. Res., vol. 30, no. 5, pp. 934–944, 2015.
10. S. R. Cummings et al., “Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis (FREEDOM),” N. Engl. J. Med., vol. 361, no. 8, pp. 756–765, 2009.
11. H. G. Bone et al., “10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: FREEDOM trial and open-label extension,” Lancet Diabetes Endocrinol., vol. 5, no. 7, pp. 513–523, 2017.
12. K. H. Lu, S. I. Wang and S. F. Yang, “Denosumab withdrawal increases vertebral fracture and mortality risk compared with zoledronate,” Eur. J. Endocrinol., vol. 192, no. 3, pp. 180–190, 2025.
13. N. Bucay et al., “Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification,” Genes Dev., vol. 12, no. 9, pp. 1260–1268, 1998.
14. L. B. Tankó et al., “Relationship between osteoporosis and cardiovascular disease in postmenopausal women,” J. Bone Miner. Res., vol. 20, no. 11, pp. 1912–1920, 2005.
15. L. L. Demer and Y. Tintut, “Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease,” Circulation, vol. 117, no. 22, pp. 2938–2948, 2008.
16. J. Golledge and S. Thanigaimani, “Role of sclerostin in cardiovascular disease,” Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 42, no. 7, pp. e187–e202, 2022.
17. R. M. Neer et al., “Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis,” N. Engl. J. Med., vol. 344, no. 19, pp. 1434–1441, 2001.
18. E. S. Orwoll et al., “The effect of teriparatide on bone density in men with osteoporosis,” J. Bone Miner. Res., vol. 18, no. 1, pp. 9–17, 2003.
19. P. D. Miller et al., “Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis (ACTIVE),” JAMA, vol. 316, no. 7, pp. 722–733, 2016.
20. ATOM trial, “Efficacy and safety of abaloparatide-SC in men with osteoporosis: a randomized clinical trial,” J. Bone Miner. Res., 2022 (PMID 36190391).
21. TYMLOS (abaloparatide) prescribing information, U.S. FDA / DailyMed.
22. FORTEO (teriparatide) prescribing information, U.S. FDA (2020 label revision).
23. D. L. Kendler et al., “Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial,” Lancet, vol. 391, no. 10117, pp. 230–240, 2018.
24. P. Geusens et al., “Effects of teriparatide compared with risedronate on the risk of fractures in subgroups of postmenopausal women with severe osteoporosis: the VERO trial,” J. Bone Miner. Res., vol. 33, no. 5, pp. 783–794, 2018.
25. J. J. Body et al., “Efficacy of teriparatide compared with risedronate on FRAX-defined major osteoporotic fractures: results of the VERO clinical trial,” Osteoporos. Int., 2020 (PMID 32474650).
26. J. J. Body et al., “A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide with alendronate in postmenopausal osteoporosis,” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 87, no. 10, pp. 4528–4535, 2002.
27. B. Ettinger et al., “Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate,” J. Bone Miner. Res., vol. 19, no. 5, pp. 745–751, 2004.
28. B. Z. Leder et al., “Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (DATA-Switch): a randomized controlled trial,” Lancet, vol. 386, no. 9999, pp. 1147–1155, 2015.
29. ASBMR/BHOF Task Force, “Goal-directed osteoporosis treatment: position statement,” J. Bone Miner. Res., 2024.
30. P. M. Camacho et al., “American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis — 2020 update,” Endocr. Pract., vol. 26 (Suppl 1), pp. 1–46, 2020.
31. N. B. Watts et al., “Osteoporosis in men: an Endocrine Society clinical practice guideline,” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 97, no. 6, pp. 1802–1822, 2012.
32. M. S. LeBoff et al., “The clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis,” Osteoporos. Int., vol. 33, no. 10, pp. 2049–2102, 2022.
33. K. G. Saag et al., “Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis (ARCH),” N. Engl. J. Med., vol. 377, no. 15, pp. 1417–1427, 2017.
34. B. I. Gusbela et al., “Cardiovascular safety of romosozumab versus denosumab: a multinational real-world data analysis,” Ther. Adv. Musculoskelet. Dis., vol. 18, 2026.
35. D. C. Mackey et al., “High-trauma fractures and low bone mineral density in older women and men,” JAMA, vol. 298, no. 20, pp. 2381–2388, 2007.
36. D. W. Dempster et al., “Effects of daily treatment with parathyroid hormone on bone microarchitecture and turnover in patients with osteoporosis: a paired biopsy study,” J. Bone Miner. Res., vol. 16, no. 10, pp. 1846–1853, 2001.
37. J. A. Kanis et al., “A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk,” Bone, vol. 35, no. 2, pp. 375–382, 2004.
38. S. H. Ahn et al., “Risk of cardiovascular events in patients with osteoporosis on romosozumab treatment compared with denosumab: a multicenter observational cohort study,” Endocrinol. Metab. (Seoul), vol. 41, pp. 442–451, 2026.