リポタンパク質（a）：心臓病のリスクをどれほど高めるのか？

1. リポタンパク質（a）とは

リポタンパク(a), 、略してLp(a)と呼ばれるものは、低密度 リポタンパク質 (LDL）–1分子の アポリポ蛋白 B-100 (アポリポ蛋白B) 第2の物質と共有結合している タンパク質, 、アポリポタンパク質（a）、またはアポ（a）。アポ（a）は、 LPA遺伝子 そして、繰り返しを含む クリングルIVドメイン; これらの反復配列の数や順序にばらつきがあることが、個人間で血漿中濃度に数桁もの差が生じる主な理由である。.

Lp(a)濃度は、主に遺伝的要因によって決まります。2022年の欧州 動脈硬化症 EAS（Eurasian Association for the Study of Human Genetics）のコンセンサス・ステートメントによると、個人間の差異の90%以上は、LPA遺伝子座における遺伝的変異に起因するとされている [1]. 血中濃度は概して十分に安定しているため、リスク評価には成人の測定値を1回分行うだけで十分ですが、腎臓、肝臓、甲状腺の疾患、妊娠、および 更年期 移行期や、特定の薬剤によって測定値が変動することがあります [1,2].

閉経後の女性では、Lp(a)の値がやや高くなる傾向がありますが、その程度は対象集団や研究によって異なります [1,2]. 濃度の中央値も祖先グループ間で異なり、グループ内での分布幅も広い。これについては第6節で定量的に検討している。.

Lp(a)は、単なるLDL-Cの測定値の一つとして扱ってはならない。すべてのLp(a)粒子にはアポBが含まれており、動脈壁に侵入する可能性がある。一方、Lp(a)に結合しているアポ(a)により、Lp(a)は酸化リン脂質の重要な運搬体となり、炎症や石灰化の進行を促進する可能性がある [1]. したがって、従来のLDL-CおよびApoBの測定では、Lp(a)に関連する心血管リスクを完全に把握することはできない。.

単位：mg/dL 対 nmol/L

Lp(a)は、質量（mg/dL）または粒子濃度（nmol/L）のいずれかで報告されます。アポ(a)のアイソフォームは分子量が大きく異なるため、大きなアイソフォームを持つ粒子は、小さなアイソフォームを持つ粒子よりも質量が大きくなります。したがって、普遍的に有効な固定の換算係数は存在しません。 「50 mg/dL ≈ 125 nmol/L」のような対になる表現は、リスクコミュニケーション（2026年ガイドライン自体も含む）のために用いられる疫学的な近似値であり、検査室での換算値ではありません。検査機関が報告した単位をそのまま使用し、質量からモルへの固定換算を適用しないでください。.

2. Lp(a)には因果関係があるのか？

Lp(a)値の上昇が単なるリスクマーカーではなく、原因そのものであるという証拠は、この種の研究としては異例なほど強力である。 バイオマーカー, 、3本の交わる線の上に横たわっている：将来的な 流行病学, 人間 遺伝学 以下を含む メンデルランダム化, 、そして一貫した用量反応関係。.

の 新興リスク要因共同研究, 、36件の前向き研究に参加した126,634人が、約130万人年の追跡期間に寄与し、その間に22,076件の初回主要な血管系または非血管系の転帰が記録され、そのうち9,336件は 冠動脈疾患 (CHD)の転帰および1,903例 虚血性脳卒中. 調整後のCHDリスク比は、通常のLp(a)値の3.5倍ごとに1.13（95%信頼区間 1.09–1.18）であった [3].

遺伝学的研究は、LPAの対立遺伝子が受精時に決定され、以下の影響を受けないため、因果関係の推論を裏付けるものである。 逆因果関係. 合計40,486人の参加者を対象とした3つのコペンハーゲン研究において、遺伝学的解析により因果関係が裏付けられた。コペンハーゲン・シティ・ハート研究では、計器変数 ハザード比 Lp(a)の遺伝的予測値が2倍になるごとに1.22（95% CI 1.09–1.37）であった [4]. において PROCARDIS, LPA変異体rs10455872およびrs3798220は、アレルあたりのCHDオッズ比が1.70 （95%信頼区間 1.49–1.95）および1.92（95%信頼区間 1.48–2.49）であった [5].

臨床的に重要な点は、これらのエビデンスが、Lp(a)値の上昇がASCVDの因果的要因であることを強く裏付けているという点である。しかし、中年期から薬物療法によってLp(a)値を低下させることが、イベントを予防するのに十分なほどそのリスクを軽減できるかどうかは、確立されていない。この点については、第12節から第14節で論じられている。.

3. Lp(a)は心血管リスクをどの程度高めるのか？

現代における集団レベルの状況について最も明快にまとめたものは、同書の表4である。 2026年 ACC/AHA 複数学会合同脂質異常症ガイドライン [2]. 集団の中央値である約20 nmol/L（約7 mg/dL）を基準として、このガイドラインではASCVDのリスクを次のように推定している。.

Lp(a)値	おおよそのパーセンタイル	推定されるASCVDの相対リスク	解釈
<30 mg/dL (<75 nmol/L)	ガイドラインの表には具体的に記載されていない	参照	Lp(a)のリスク範囲を下限に引き下げ；「リスクゼロ」ではない“
30～49 mg/dL（75～124 nmol/L）	明確に指定されていない	約1.2倍	比較的小さな相対リスクの増加
50 mg/dL (125 nmol/L)	～80周年	約1.4倍	基準となる中央値と比較して、ASCVDの相対的な推定リスクが約40%高い
100 mg/dL (250 nmol/L)	～95位	～2倍	推定されるASCVDリスクの約2倍
150 mg/dL (350 nmol/L)	具体的に明記されていないが、ガイドラインの約95パーセンタイル（100 mg/dL）と約99パーセンタイル（180 mg/dL）の基準値の間に位置する	約3倍	集団レベルでのリスク推定値が極めて高い
180 mg/dL (430 nmol/L)	～99位	約4倍	ヘテロ接合体と同等のリスクと推定される 家族性高コレステロール血症

表1. 2026年版ACC/AHAガイドラインに基づく、Lp(a)濃度別の推定ASCVD相対リスク。.

ガイドライン自体に記載されている重要な注意点：これらの値は、以下のものから導き出されたものである。 UKバイオバンク, はあくまで一般的な目安であり、他の集団では異なる場合があり、mg/dLとnmol/Lの間にはおおよその換算値のみを使用している [2]. これらは集団レベルの推定値であり、患者ごとの リスク計算ツール.

これらの推定値は、人口全体の平均値であり、運命を示すものではありません。これらは、Lp(a)濃度が異なる人々のグループ間で、イベント発生率がどのように異なるかを示すものであり、特定の個人に何が起こるかを予測するものではありません。.

Lp(a)は連続変数として振る舞う 危険因子. 49～51 mg/dLの間には「生物学的崖」は存在せず、リスクは単一の閾値で急激に高まるのではなく、継続的に上昇する。UKバイオバンクはこのことを直接的に実証している。中央値11.2年間追跡された460,506人の参加者のうち、22,401件の新規ASCVDイベントが発生し、 Lp(a)の中央値は19.6 nmol/Lであり、リスクは50 nmol/Lの増加ごとにハザード比1.11（95%信頼区間 1.10–1.12）というほぼ直線的な増加を示した [6].

これとは別に、別の閾値について、UKバイオバンクは、過去にASCVDの既往歴がない参加者の中で、 12.2%の参加者がLp(a) ≥150 nmol/Lを示し、調整後ハザード比は1.50（95% CI 1.44–1.56）であった。 既往のASCVDを有する参加者では、有病率は20.3%、ハザード比は1.16（95% CI 1.05–1.27）であった [6]. この「150 nmol/L以上」という数値は、150 mg/dL（350 nmol/L）の曝露量と混同したり、それを裏付けるために用いたりしてはなりません。これらは全く異なる濃度だからです。.

なぜ一部の研究ではリスクが3倍から4倍になると報告されているのか

一見すると食い違う推定値も、多くの場合、直接的な矛盾によるものではなく、エンドポイント、対照群、Lp(a)の閾値、対象集団、および統計モデルの違いによって、かなりの部分で説明できることが多い。.

「コペンハーゲン・シティ・ハート・スタディ」では、9,330人の参加者を10年間にわたり追跡調査した結果、498人が発症した。 心筋梗塞 (心筋梗塞)。Lp(a)が5 mg/dL未満の場合と比較して、女性における調整後の心筋梗塞のハザード比は、5～29 mg/dLで1.1（95%信頼区間 0.6～1.9）、 、85～119 mg/dLでは2.6（1.2～5.9）、120 mg/dL以上では3.6（1.7～7.7）であった。 男性における対応する数値は、1.5（0.9–2.3）、1.6（1.0–2.6）、2.6（1.2–5.5）、および3.7（1.7–8.0）であった [7].

したがって、そのコホートにおいて、極端なLp(a)値は心筋梗塞（MI）リスクの約3倍から4倍の上昇と関連していたと言うのは正しい。しかし、それをガイドラインが100 mg/dLで推定する約2倍のリスクと同一視するのは正しくない。 コペンハーゲンの研究における「極端な高値」のカテゴリーは120 mg/dL以上であり、対照群は5 mg/dL未満という極めて低い値で、心筋梗塞に特化したエンドポイントを設定していたのに対し、ガイドラインの推定値は、UK Biobankのデータに基づくモデリングにおいて、100 mg/dLでの広義のASCVD（動脈性心血管疾患）と、一般人口の中央値を基準とした比較を行っている。.

4. 相対リスクを絶対値に換算する

ハザード比が1.4であるということは、比例ハザードモデルにおいて、推定される瞬間的な事象ハザードが約40%高いことを示しています。 これは、事象が発生する確率が40%であることを意味するものではなく、また、個人の10年事象発生確率に1.4を乗じた値と数学的に同一でもありません。.

以下の表は、記載された乗数が、ベースライン確率に直接適用される単純なリスク比率として機能すると仮定した、あくまで算術的な例示に過ぎません。.

仮定に基づく10年間のベースラインリスク	RR 1.2	RR 1.4	RR 1.7	RR 2.0
5%	6%	7%	8.5%	10%
10%	12%	14%	17%	20%
20%	24%	28%	34%	40%
30%	36%	42%	51%	60%

表2. リスク比がベースライン確率に対して乗法的に作用すると仮定した、純粋に算術的な例示。これらの値は、個別にLp(a)を補正したものではない。 リスク予測.

これらは、記載された乗数がベースライン確率に直接適用されるリスク比として機能することを前提とした算術的な例示です。これらは個別化された予測ではなく、臨床リスク計算ツールの算出結果に、研究で報告されたハザード比やオッズ比を乗じて、個人のリスクを推定してはなりません。 2026年ガイドラインのLp(a)値は、個々の臨床リスクスコアに対する検証済みの乗数ではありません。.

とはいえ、この表が示す臨床上のポイントは重要である。すなわち、同じ乗数でも、はるかに大きな効果をもたらすのである。 絶対リスク すでに基準値が高い人に対して。コペンハーゲンでは、研究ごとに具体的な絶対値が提示されている。その中には 喫煙, 、60歳以上の高血圧の参加者において、 Lp(a)が120 mg/dL以上の被験者では、10年後の心筋梗塞（MI）リスクは女性で約20%、男性で約35%であったのに対し、5 mg/dL未満の場合はそれぞれ約10%および19%であった [7]. そのような高リスクのサブグループにおいてさえ、Lp(a)値の上昇は心筋梗塞を必然的なものにするのではなく、その発生確率を変えるにとどまった。.

5. Lp(a)値の上昇はどのくらい一般的ですか？

検査法や報告単位によって異なりますが、一般的に用いられる高リスクの閾値である約50 mg/dLまたは125 nmol/L以上となるLp(a)値を示す人は、およそ5人に1人の割合で存在しており、Lp(a)値の上昇は世界的に非常に一般的です [1]. 正確な世界的な負担は、閾値、検査法、および調査対象となる人口統計学的分布によって異なるため、単一の正確な患者数については慎重に扱うべきである。 2026年のガイドラインでは、50 mg/dLを80パーセンタイル付近、100 mg/dLを95パーセンタイル付近、180 mg/dLを99パーセンタイル付近に位置づけている [2].

6. 祖先

Lp(a)の分布は、祖先によって異なる。UKバイオバンクでは、白人参加者の濃度の中央値は約19 nmol/L、南アジア系参加者は31 nmol/L、黒人参加者は75 nmol/L、中国人参加者は16 nmol/Lであった。 Lp(a)の上昇とASCVDとの関連性は、調査対象となった主要なグループ間で傾向が類似しており、50 nmol/Lあたりのハザード比は、白人、南アジア系、黒人の参加者でそれぞれ約1.11、1.10、1.07であった。 白人グループ以外のサブグループの推定値は、標本サイズが小さいため精度が低い [6].

2026年のガイドラインでも同様に、アフリカ系および南アジア系の祖先を持つ人々において濃度が高くなる傾向がある一方で、相対リスクとの関連性は祖先グループ間で概ね同様のままであることが指摘されている [2].

これらは、グループ内でのばらつきが大きい集団分布です。したがって、祖先情報のみに基づいて、個人のLp(a)濃度や心血管リスクを推測することはできません。個人のLp(a)を知る唯一の方法は、実際に測定することです。.

7. すでに心血管疾患を患っている人におけるLp(a)

コペンハーゲンで実施された、既往歴のある2,527人を対象とした二次予防コホート研究において、 心血管疾患 中央値で5年間追跡した結果、493人が 重大な心血管イベント (MACE)。イベント発生率は、Lp(a)が10 mg/dL未満、10～49 mg/dL、50～99 mg/dL、および100 mg/dL以上の各群において、それぞれ1,000人年あたり29、35、42、54であった。 10 mg/dL未満と比較して、調整済み発生率比は1.28（95% CI 1.03–1.58）、 1.44（95％信頼区間 1.12–1.85）、および 2.14（95％信頼区間 1.57–2.92）であった [8].

UKバイオバンクにおいて、Lp(a) ≥150 nmol/L における相対的な関連性は、既往のASCVDを有する参加者（HR 1.16、 95%信頼区間 1.05–1.27）であり、既往のASCVDがない参加者（HR 1.50、95%信頼区間 1.44–1.56）に比べて小さかったが、絶対的なイベントリスクは 二次予防 [6].

PCSK9阻害薬の臨床試験から得られたエビデンス

イン フーリエ, 、確定診断済みのASCVD患者25,096名を対象にLp(a)の測定を行い、中央値2.2年間にわたり追跡調査を行った。プラセボ投与群の参加者の中で、Lp(a)値が最も高かったのは 四分位 冠動脈性死亡、心筋梗塞、または緊急 血行再建術 LDL-Cの値とは無関係に、最下位四分位群と比較して。. エボロクマブ Lp(a)を中央値で26.9%低下させた [9].

その臨床試験の二次解析では、ベースライン時のLp(a)値が高い患者ほど、冠動脈疾患に対する有益性が大きいことが示唆された。ベースライン時のLp(a)値が中央値より高い群のハザード比は0.77（95% CI 0.67–0.88）であったのに対し、それより低い群（0.93 （95% 信頼区間 0.80–1.08）であった。3年間の絶対リスク減少率はそれぞれ2.49%対0.95%、治療必要患者数は40対105であった。 相互作用のP値は0.07であり、従来の統計的有意水準には達しなかった。これは無作為化試験におけるサブグループ解析の結果であり、主要な無作為化比較の結果ではない[9].

イン オデッセイ 結果：18,924人の患者を対象とした追跡調査の結果、 急性冠症候群 対象者らは、集中的な治療の下で、中央値2.8年間追跡調査を受けた スタチン 治療。ベースライン時のLp(a)値は、再発事象を独立して予測した。事後解析では、アリロクマブによるLp(a)の低下は、心血管事象の減少と独立して関連していた。しかし、これらの解析では、Lp(a)の低下そのものが事象の減少を引き起こしたとは断定できない。なぜなら、 アリロクマブ LDL-CおよびApoBを同時に大幅に低下させる [10,11].

したがって、これら2つの試験はいずれも、Lp(a)値の上昇が以下のマーカーであることを裏付けている。 残留リスク 治療を受けた患者において、これらはいずれもLp(a)の低下そのものに起因する有益性と一致しているが、それを証明するものではない。.

8. LDL-C値が極めて低い場合、リスクはなくなるのか？

LDL-Cを低下させると心血管リスクは大幅に減少するが、Lp(a)に関連する残存リスクを排除することはできないようである。 6つのプラセボ対照スタチン試験の参加者27,658人を対象とした2025年の参加者レベル解析によると、達成されたLDL-C値が最も低い四分位群（3.1～77.0 mg/dL）であっても — においてさえ、Lp(a)が50 mg/dLを超えると、50 mg/dL以下と比較して、ASCVDのハザード比が1.38（95% CI 1.06–1.79）となることが明らかになった。 Lp(a)値の上昇と達成されたLDL-C値が最も高いという組み合わせのカテゴリーでは、ハザード比は1.90（95％信頼区間 1.46–2.48）であった [12].

その最下位四分位範囲は3.1～77.0 mg/dLであるため、本解析では、達成されたLDL-C値が比較的低い場合でもリスクが持続することが示されているが、LDL-C値が55 mg/dL未満の場合に関する具体的な推定値は提供されていない。したがって、このデータから、その閾値における具体的な残存リスク値を導き出すべきではない。.

妥当な結論としては、LDL-CおよびApoBを集中的に低下させることで、ASCVDの全体的な絶対リスクは低下するが、Lp(a)の上昇との関連性が消失するLDL-C濃度は、現時点のデータからは特定できない。.

9. Lp(a)とApoB：重複はするが、互換性はない

血漿中のアポB濃度は、LDLを含む、循環しているアポB含有の動脈硬化性リポタンパク質粒子の数を表す実用的な指標であり、, VLDL 残骸, IDL, 、およびLp(a)。Lp(a)粒子一つひとつが1つの アポB-100 分子、Lp(a)、およびApoBは、別々の生物学的経路ではなく、互いに重なり合っている。.

Lp(a)の特徴は、アポ(a)および酸化リン脂質に関連する追加の生物学的特性にある。 調整分析および媒介分析によると、LDL-C、非HDL-C、ApoB、hsCRPなどの従来のリピドおよび炎症マーカーは、Lp(a)とASCVDとの関連性のほんの一部しか説明していないことが示唆されている[13].

2024年の遺伝子解析によると、Lp(a)-ApoBの遺伝的プロキシ値が50 nmol/L増加するごとの冠動脈疾患（CHD）との関連性は、LDL-ApoBの同程度の増加に伴う関連性よりも著しく高く、粒子あたりの比率は約6.6（95%信頼区間 5.1–8.8）と推定された [14]. これは、方法論的な仮定に基づくメンデルランダム化による効果サイズの推定値です。これは、個々のLp(a)粒子が、文字通りLDL粒子に比べて6.6倍も生物学的に有害であることを証明するものではありません。.

これら2つの知見は互いに整合している。すなわち、Lp(a)は総ApoBに寄与する一方で、従来のアポB濃度だけでは十分に反映されないリスク要因も併せ持っている。.

10. Lp(a) と大動脈弁石灰化性狭窄

最大20年間にわたり追跡調査が行われたコペンハーゲンの参加者77,680人のうち、454人が発症した 大動脈弁狭窄症. Lp(a)が5 mg/dL未満の場合と比較して、調整ハザード比は20～64 mg/dLでは1.6（95% CI 1.1～2.4）、 65～90 mg/dLでは2.0（95% CI 1.2–3.4）、90 mg/dL以上では2.9（95% CI 1.8–4.9）に上昇した。遺伝的計器変数分析の結果、 相対リスク Lp(a)が10倍高くなるごとに1.6（95% CI 1.2–2.1）であり、これは因果関係の関与を裏付けるものである [15].

別のコペンハーゲン研究の分析によると、Lp(a)値が10倍高くなるごとに、大動脈弁の……に対するオッズ比は1.62（95%信頼区間 1.48～1.77）と関連していた。 石灰化 また、大動脈弁については、ハザード比が1.54（95％信頼区間 1.38～1.71）であり、 狭窄, 、そのうち約31%は石灰化を介してその作用が媒介されている [16].

すでに大動脈弁狭窄症を患っている患者を対象とした145例の前向き研究では、Lp(a)および酸化リン脂質の値が高いほど、弁石灰化の活動性が高く、CTカルシウムスコアおよび血行動態の進行が速いことが明らかになった。 Lp(a)値が最上位の3分位群に属する参加者は、下位2つの3分位群と比較して、大動脈弁置換術を受けるリスクまたは死亡リスクが高かった（ハザード比 1.87、95%信頼区間 1.13–3.08）。 関連する酸化リン脂質の指標についても、同様の関連性が認められた。付随するin vitro実験は、石灰化促進メカニズムを裏付ける結果となった[17]. これらの観察研究およびメカニズムに関する知見は、生物学的根拠を裏付けるものであるが、薬理学的にLp(a)を低下させることが、すでに発症している大動脈弁狭窄症の進行を遅らせることを証明するものではない。Lp(a)の低下が大動脈弁狭窄症の進行を予防したり、弁置換術の必要性を減らしたりすることを示した無作為化試験は、現時点ではまだ存在しない。.

Lp(a)は、以下の要因とは無関係に、アテローム血栓症や大動脈弁狭窄症とも関連している。 炎症. コペンハーゲンの参加者68,090人を中央値8.1年間追跡した結果、 Lp(a)が70 mg/dL以上である群と6 mg/dL以下である群を比較したところ、ASCVDのハザード比は1.61（95％信頼区間 1.43–1.81）を示し、これは C反応性タンパク質 2 mg/L未満の群では、CRPが2 mg/L以上の群では1.57（95% CI 1.36–1.82）であり、相互作用のP値は0.87であった [18].

11. Lp(a)値が高いと、心臓発作を起こすことになるのでしょうか？

いいえ。Lp(a)は確率を変えるものであり、結果を決定づけるものではありません。コペンハーゲンの高リスクサブグループ――喫煙者で 高血圧 60歳以上でLp(a)が120 mg/dL以上の場合、10年間の心筋梗塞（MI）リスクは、女性で約20%、男性で35%であり、100%ではない [7]. その他のベースラインリスクプロファイルには、大きな違いが見られる。.

Lp(a)値が高いが、健康状態が極めて良好な人 血圧, いいえ 糖尿病, 、禁煙、ApoBおよびLDL-Cが低く、画像所見が良好な人は、同じLp(a)値でありながら複数の主要な危険因子を併せ持つ人よりも、絶対リスクがはるかに低い可能性があります。年齢、喫煙、血圧、糖尿病、, 腎臓病, 、ApoBおよびLDLの累積曝露量、, 家族の歴史, 、および既存の動脈硬化は、Lp(a)と相まって、心血管疾患の絶対リスクを決定づける [2].

12. 現在利用可能な治療法

治療に関する記述では、次の3つの異なる点を明確に区別しなければならない。すなわち、その治療によってLp(a)値が変化するか、心血管イベントが全体として減少するか、そしてLp(a)値の低下に起因することが証明されたイベントの予防効果が存在するかどうか、である。これら3つの点は、互いに置き換え可能なものではない。.

セラピー	Lp(a)への影響	LDL-Cへの推定影響 [2]	エビデンスと安全性	心血管系の転帰状況
スタチン	平均してわずかな増加が見られた。スタチン群とプラセボ群の幾何平均の統合比は1.11（95％信頼区間 1.07～1.14）であり、スタチン群の平均変化量は約+8.51～+19.61であった。	中強度：約30%～50%未満；高強度：50%以上	参加者レベル メタ分析, n = 5,256。このわずかな上昇が、それ自体で転帰に影響を与えるかどうかは定かではない。.	LDL/ApoBの低下によるASCVDに対する著しい有益性。適応となるスタチン療法を差し控える理由にはならない。.
エゼチミブ	規模が小さく、結果に一貫性が見られない。エゼチミブ単剤療法に関する7件の試験を対象としたメタ解析では、−7.06%（95% 信頼区間 −11.95～−2.18）が報告された [19]; 併用療法を含めたより広範な分析では、統計的に有意な減少は認められなかった（−2.59%、95% 信頼区間 −8.26～3.08）[20]	スタチンに併用した場合、血圧がさらに約15～20%低下する	各総説間で推定値には大きな違いが見られる。.	その臨床上の役割はLDL-Cの低下にあり、Lp(a)の標的低減ではない。Lp(a)に特化したアウトカムに関するエビデンスは存在しない。.
PCSK9 モノクローナル抗体	平均値は約−27%（95%信頼区間 −29.8～−24.1）；エボロクマブ −29.35%、アリロクマブ −24.50%	およそ50～60%	47件のランダム化試験、参加者67,057名を対象としたメタ解析 [21].	イベントの全体的な減少は実証されているが、Lp(a)の低下による追加的な因果関係については実証されていない。.
インクリシラン	控えめ — 統合解析における試験結果では、およそ18～22% [22,23]	約50%；ORION-9/10/11の統合解析（n = 3,660）におけるプラセボ補正後の減少幅 −50.7% [23]	注射部位における有害事象：5.0% 対 0.7%（ プラセボ 統合された ORION 分析 [23].	そのわずかなLp(a)の低下がイベントの減少につながるという、確固たる証拠はない。.
ナイアシン	AIM-HIGH Lp(a)解析における約−21% [24]	控えめ	HPS2-THRIVE：主要血管イベント 13.2% 対 13.7%、率比 0.96（95% 信頼区間 0.90–1.03）、P = 0.29、重篤な有害事象の増加が認められた [25].	現在の治療法に比べて追加の利点はない。Lp(a)を低下させることだけを目的として処方すべきではない。.
リポタンパク質アフェレーシス	急性期には約−60%から−70%、Pro(a)LiFeの1回投与あたりの平均減少量は68.1% [26,27]	1回のセッションごとに急激な減少が見られるが、セッションの合間にリバウンドが生じる	セッションの合間に数値は回復するため、時間平均した減少幅は、処置直後の減少幅よりも小さくなります。.	対照群を設けない前後比較コホート研究では、イベント発生率の大幅な低下が報告されている [26,27]; 交絡, 、選択バイアスや平均への回帰により、因果関係の主張は成立しない。.

表3. 現在利用可能な治療法がLp(a)および心血管系転帰に及ぼす影響。.

スタチンについて具体的に言えば、参加者レベルでの統合メタ解析により、Lp(a)の平均値がわずかに上昇することが確認されている [28]. その増加が単独で転帰に影響を与えるかどうかは定かではなく、また、LDLおよびApoBを低下させるスタチンによる心血管への有益性が確立されているため、適応のあるスタチン療法を中止する理由にはならない。.

13. 開発中のLp(a)を標的とした治療法

ある新しい種類の薬剤は、従来の脂質治療薬よりもはるかに劇的にLp(a)を低下させる。これらの臨床試験は、薬力学的有効性を立証するものであり、臨床転帰の有効性を立証するものではない。.

重要な違いは、検査値を下げることと、その数が少ないことを証明することは同じではないという点です。 心臓発作 または 脳卒中.

90%のバイオマーカー値の低下を、90%におけるイベント数の減少と仮定してはならない。.

Agent（クラス）	試用版とサイズ	Lp(a)の低減	安全に関する調査結果
ペラカルセン （アンチセンスオリゴヌクレオチド）	第2フェーズ、n = 286 [29]	最高用量群では、最大80%の平均減少が見られた	注射部位反応が最も多く見られたが、第2相試験では血小板、肝機能、腎機能に重大な異常は認められなかった
オルパシラン (siRNA)	OCEAN(a)-DOSE、n = 281 [30]	36週時点における治療法別のプラセボ調整値：−70.5%、−97.4%、−101.1%、および−100.5%	全体的な有害事象はプラセボと同様であり、注射部位の反応が最も多く見られた
レポディシラン（siRNA）	アルパカ、n = 320 [31]	プール解析（400 mg）：プラセボ調整後の時間平均値 −93.9%（95% 信頼区間 −95.1～−92.5）、60～180日目	35件の重篤な有害事象が報告されたが、いずれも治療関連とはみなされなかった。12%では、概して軽度の注射部位反応が認められた。
ゼルラシラン（siRNA）	ALPACAR-360、n = 178 [32]	治療法別の時間平均値：−85.6%、−82.8%、および−81.3%（いずれも80%以上）	約2.3～7.1%で注射部位に軽度の痛みが認められた。17名の患者で20件の重篤な有害事象が報告されたが、いずれも薬剤に関連するものとみなされなかった。
ムヴァラプリン（経口低分子化合物）	KRAKEN、n = 233 [33]	インテクトLp(a)アッセイでは最大−85.8%、アポ(a)アッセイでは約−70%	試験期間中、安全性や忍容性に関する重大な懸念は報告されなかった

表4. Lp(a)を標的とする薬剤の第2相試験におけるバイオマーカーの結果。.

100%をわずかに上回るプラセボ調整値は、統計的な調整計算によるものであり、Lp(a)濃度が物理的に負であるということを示すものではありません。.

14. 特定アウトカムを対象とした臨床試験

これらの臨床試験は、Lp(a)を低下させることが心血管イベントを予防できるかどうかを判断する決定的な検証となる。 Lp(a)HORIZON試験の登録された主要評価項目は、既往の心血管疾患を有し、Lp(a)値が70 mg/dL以上の患者における、最初の「拡大定義による主要心血管有害事象」までの期間であり、Lp(a)値が90 mg/dL以上の患者を対象とした二次主要解析が行われています。 レジストリの状況は刻々と変化するため、公開直前に再確認する必要があります。.

試験（薬剤）	レジストリID	ステータス	登録	小学校卒業予定時期
Lp(a)HORIZON（ペラカルセン）	NCT04023552	活動中、現在募集中ではありません。結果は掲載されていません。記録の最終更新日は2026年5月6日、最終確認日は2026年5月です。スポンサーはノバルティスです。	8,323（実績）	2026年6月30日（予定）
OCEAN(a)-Outcomes（オルパシラン）	NCT05581303	活動中、被験者募集は行っていない；結果は未掲載；記録は2026年2月27日に更新された。Lp(a)が200 nmol/L以上の確定したASCVD；対象となるASCVDには、既往の心筋梗塞（MI）またはステント留置を伴う経皮的冠動脈形成術（PCI）に加え、さらに1つの危険因子を併せ持つ症例が含まれる；追跡期間は約4年を予定している	7,297（実績）	2028年3月31日
ACCLAIM-Lp(a)（レポディシラン）	NCT06292013	活動中、被験者募集は行っていない；結果は未掲載；記録は2026年6月18日に更新された。Lp(a) ≥175 nmol/L；補遺により約1,700名の参加者が追加された	17,300（推定）	2029年3月
MOVE-Lp(a)（ムバラプリン）	NCT07157774	採用情報；掲載結果なし；記録は2026年7月7日に更新されました	10,450（推定）；実際の開始日は2025年9月2日	2031年3月

表5. 2026年8月の監査で引用されたClinicalTrials.govに基づく、Lp(a)低減を目的とした心血管アウトカム改善プログラム。.

ペラカルセンのさらなる研究であるADD-VANTAGE（NCT06813911）は、Lp(a)値が上昇しており、ASCVDが確定している患者を対象に、インクリシランを併用する背景下でのペラカルセンの第3相臨床試験であり、現在被験者を募集中である。 2026年8月28日時点で確認したところ、ClinicalTrials.govには、最終更新日が2026年6月17日、結果は未掲載、推定被験者数は340名、推定主要完了日は2028年2月3日として登録されていた。 この試験の主要評価項目は心血管イベントではなくLp(a)の変化であるため、バイオマーカー試験であり、表5に記載されている心血管アウトカムに特化した試験とは区別すべきである [38].

2026年8月28日現在、Lp(a)低下を目的とした主要な心血管アウトカム研究プログラムに関するClinicalTrials.govの主要な登録記録には、結果が掲載されていない。したがって、Lp(a)の選択的薬理学的低下が、心血管イベントを減少させることは、専用の無作為化アウトカム試験においてまだ実証されていない。.

Lp(a)HORIZONは、2026年6月30日が主要評価項目の完了予定日となっているにもかかわらず、依然として「進行中（被験者募集は行っていない）」として登録されています。OCEAN(a)-OutcomesおよびACCLAIM-Lp(a)は「進行中（被験者募集は行っていない）」のままであり、MOVE-Lp(a)は被験者を募集中です。 推定完了日を過ぎたからといって、その試験が「完了」したとみなされるわけでも、何らかの結果が存在する証拠となるわけでもありません。.

15. Lp(a)はどの程度低下する必要があるのか？

2件のメンデルランダム化解析により、LDL-Cが1 mmol/L（38.67 mg/dL）低下した場合と同等の冠動脈疾患（CHD）リスクの差に関連する、遺伝的プロキシとして推定された生涯にわたるLp(a)の差が推定された。 Burgessらは、101.5 mg/dL（95%信頼区間 71.0–137.0）と推定し、遺伝的に予測されるLp(a)が10 mg/dL低下するごとにオッズ比が0.942となることを報告している[39]. LaminaとKronenbergは、65.7 mg/dL（95％信頼区間 46.3–88.3）と推定した [40].

推定値に大きな違いが見られる主な理由は、各データセットにおけるLp(a)の分布、アッセイの較正、および解析設計の違いにある。どちらの解析も、主にヨーロッパ系の人々のデータセットを使用し、アッセイに依存したLp(a)質量測定値を採用していた。.

いずれも、生涯にわたるLp(a)曝露量における著しい絶対的な差が、冠動脈疾患（CHD）リスクにおける臨床的に有意な差に対応していることを示唆している。しかし、いずれも、有限の治療期間において薬剤が達成すべきリスク低減率を定めておらず、また、検証済みの薬理学的ターゲットとして提示されるべきではない。受胎時から始まる生涯にわたる遺伝的曝露は、それ以降に開始された数年間の薬物療法と同等ではない。 歯垢 蓄積されてきた。.

コペンハーゲン二次予防コホートによる別の観察的モデリング予測では、5年間でLp(a)を約50 mg/dL（105 nmol/L）低下させると、MACEが20%減少すること、また約99 mg/dL (212 nmol/L)の低減が、MACEの40%減少に相当する可能性があることが示唆された [8]. これらは観測データに基づいてモデル化された予測値であり、臨床試験で実証された治療効果ではありません。.

16. 誰が検査を受けるべきか

2026年 ACC/AHA 多学会合同 脂質異常症 ガイドラインでは、成人期に少なくとも1回はLp(a)を測定することが推奨されており、EASのコンセンサスも同様のアプローチを支持している [2,1]. 測定は、早期発症のASCVD、早期心血管疾患の強い家族歴、家族性 高コレステロール血症, 、LDL-Cが適切にコントロールされているにもかかわらず再発する事象、および大動脈弁石灰化性狭窄。.

カスケード Lp(a) 検査の 一親等 Lp(a)値が著しく上昇していることが確認された場合には、この措置が妥当である。通常の診療現場では、これは親族のLp(a)濃度を測定することを意味し、遺伝子型を判定することではない。.

Lp(a)は主に遺伝的に決定され、経時的に概ね安定しているため、通常、再測定は必要ありません。ただし、疾患、妊娠や閉経に伴う変化、投薬、測定の不確実性、あるいはLp(a)を標的とした治療によって、測定値が著しく変化する可能性がある場合は、再検査が適切となる場合があります。.

17. これがあなたにとって何を意味するのか

Lp(a)は、遺伝性でコレステロールを含むリポタンパク質であり、心筋梗塞、脳卒中、大動脈弁疾患のリスクを大幅に高める可能性があります。 50 mg/dL 程度の場合、平均相対ASCVDリスクは、ガイドラインの参照中央値と比較して約40%高くなります。180 mg/dL 程度という非常に高いレベルでは、平均相対リスクは約4倍高くなる可能性があります [2]. だからといって、心臓発作が避けられないというわけではありません。.

ライフスタイルの変更では、Lp(a)を目立ったほど低下させることはできないため [1,2]、健康的な行動は、Lp(a)の数値が低下するかどうかだけで判断されるべきではありません。 運動、禁煙、健康的な体組成の維持、血圧や糖尿病の管理、そして心臓に優しい食事パターンの実践は、絶対リスクの他の構成要素に作用する。LDL-CおよびApoBを低下させることは、エビデンスに基づいた中心的な戦略である。なぜなら、これらは遺伝によるLp(a)関連リスクに加わる、変更可能な因果的曝露だからである。.

LDL-Cの目標値は、一律に適用するのではなく、リスクカテゴリーごとに個別に設定すべきである。2026年のガイドラインでは、非常に高リスクのASCVDについてはLDL-Cを55 mg/dL未満に、非常に高リスクの基準を満たさないASCVDについては70 mg/dL未満に保つことを推奨している。 一次予防 ～と一緒に 無症候性動脈硬化症, 徐々に高くなる 冠動脈石灰化（CAC） 病変の重症度は、LDL-Cのより積極的な低下を支持する根拠となる：CACが100～299、または75パーセンタイル以上の場合、LDL-Cを70 mg/dL未満に維持することが推奨される。 CACが300～999の場合は、少なくとも50%の減少を伴う70 mg/dL未満が推奨され、選別された患者においては55 mg/dL未満に向けた治療強化が妥当である； CACが1000以上の場合は、少なくとも50%の減少を伴う70 mg/dL未満が推奨される [2].

CACスコアリングは、従来のリスク評価やLp(a)値の上昇などのリスク増強因子を考慮しても治療方針が定まらない、特定の一次予防対象の成人に対して、選択的に有用である可能性がある。Lp(a)値の上昇そのものは、カルシウムスキャンを行う普遍的な適応となるものではない[2].

CACが検出された場合、Lp(a)値が高い人において絶対リスクに大きな影響を及ぼす。 MESA, CACスコアがゼロの場合、Lp(a)値が高いことは、CACスコアがゼロでLp(a)値が低い場合と比較して、ASCVDリスクの上昇と有意な関連性は認められなかった（ハザード比 1.31、 95% 信頼区間 0.73–2.35）であったのに対し、Lp(a)値の上昇とCAC 100以上が併存する場合は、著しく高いリスクが認められた（ハザード比 4.71、95% 信頼区間 3.01–7.40）[41]. 参加者11,319名を平均14.8年間追跡した2026年の多コホート研究によると、Lp(a)値が50 mg/dLを超える高値の場合、CACスコアがゼロの人々においても、ASCVDリスクの上昇と関連していることが明らかになった （ハザード比 1.28、95%信頼区間 1.01–1.60）ことが示された。ただし、このグループにおける絶対発生率は、1,000人年あたり4.9対3.8と依然として低水準であった [42]. したがって、CACスコアがゼロであることは、調査期間中にプラークに関連する絶対リスクが低いと観察されたことを意味するものであり、生涯にわたるLp(a)に関連するリスクが消失した証拠とは解釈すべきではない。CACはすでに存在する疾患を測定するものであり、Lp(a)は生涯にわたる原因となる曝露を測定するものである [1,2].

Lp(a)特異的薬剤に関する専用のアウトカム試験の結果が報告されるまでは、すべての修正可能な心血管リスク因子、とりわけLDL-CおよびApoBについて、ガイドラインに基づいた集中的な管理を行うことが、最もエビデンスに基づいた戦略である。.

18. 証拠の階層

• 強力な証拠：Lp(a)はASCVDの因果関係のある、連続的な段階を持つ危険因子であり、これは以下の点によって裏付けられている。 前向きコホート, LPAの遺伝学、メンデル遺伝 ランダム化, 、および用量反応関係。Lp(a)は、大動脈弁石灰化症に因果的な関与をしている。.
• 中程度から強いエビデンス：Lp(a)値の上昇は、スタチン治療を受けている集団やLDLを積極的に低下させている集団においても、残存するASCVDリスクと関連している。従来のApoBでは、Lp(a)に関連するリスクを完全に捉えることはできない。Lp(a)値の上昇は、既往のあるASCVDにおける再発を予測する。.
• 中程度のエビデンス：LDLと比較したLp(a)の粒子あたりのアテローム形成能（遺伝学的推定値）。事後解析（PCSK9阻害薬に関する解析）では、ベースライン時のLp(a)値が高いほど絶対的な有益性が大きいことが示唆されている。.
• 新たな知見：薬物療法によるLp(a)の低下が心血管イベントを減少させるかどうか。治験薬のバイオマーカーに対する有効性は確立されているが、監査済みの一次データにおいては、心血管アウトカムに対する有効性は依然として証明されていない。.

では、Lp(a)は心臓病をどれほど悪化させるのでしょうか？

• Lp(a)値の上昇はよく見られる現象であり、およそ5人に1人が、一般的に用いられる高リスクの閾値である約50 mg/dLまたは125 nmol/L以上の濃度を示している。.
• リスクは、ある閾値に達した時点で急に高まるのではなく、継続的に上昇します。2026年のガイドラインによると、30～49 mg/dLではASCVDリスクが約1.2倍、50 mg/dLでは1.4倍、 100 mg/dLで2倍、150 mg/dLで3倍、180 mg/dLで4倍と推定されている（一般集団の中央値は約7 mg/dL（20 nmol/L））。 これらは、UKバイオバンクに基づく一般的な目安としての推定値である。.
• 一部のコホート研究では、極端に高い濃度が心筋梗塞（MI）リスクの約3倍から4倍の上昇と関連していることが示されている。コペンハーゲンの研究では、MIを特定エンドポイントとした場合、120 mg/dL以上と5 mg/dL未満を比較した。 これは、ガイドラインで提示されている100 mg/dLという広義のASCVDリスク推定値とは別の問題である。.
• すでに心血管疾患を患っている人において、Lp(a)値が高いほど再発リスクが高まることが示されており、100 mg/dL以上の場合、10 mg/dL未満と比較して、調整済み発生率比は2.14まで上昇する。.
• LDL-C値が低くてもリスクがなくなるわけではありません。スタチン系薬剤の統合試験において、達成されたLDL-C値が最も低い四分位群でも、Lp(a)に関連するリスクは依然として認められ、これは従来のApoB測定では完全には反映されていません。これは、個々のLp(a)粒子自体が1つのApoB-100分子を構成しているにもかかわらずです。.
• コペンハーゲンのデータによると、Lp(a)値が極めて高い場合、大動脈弁狭窄症の発症リスクが約3倍高くなることが示されており、遺伝学的証拠からも、石灰化性大動脈弁疾患に対する因果関係が裏付けられている。.
• 患者が今できること：Lp(a)を1回測定する。値が高い場合は、リスクカテゴリーに応じて設定されたLDL-C目標値に基づき、管理可能なすべての危険因子のガイドラインに沿った管理を強化する。一次予防における治療方針が未定の場合は、状況に応じてCACの評価を検討する。また、一親等の親族に対するカスケード検査を手配する。.
• 依然として不明な点は、Lp(a)を大幅に低下させることが心血管イベントを予防できるかどうかである。2026年8月28日現在、Lp(a)低下を目的とした第3相試験のアウトカム結果は公表されていない。 Lp(a)HORIZON、OCEAN(a)-Outcomes、ACCLAIM-Lp(a)、およびMOVE-Lp(a)は、この疑問に答えることを目的としており、主要評価項目の完了は2026年から2031年にかけて見込まれている。.

参考文献

1. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925–3946. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac361. PMID: 36036785.
2. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia. Circulation. 2026. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001423. PMID: 41824590.
3. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302(4):412–423. DOI: 10.1001/jama.2009.1063. PMID: 19622820.
4. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA. 2009;301(22):2331–2339. DOI: 10.1001/jama.2009.801. PMID: 19509380.
5. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al; PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361(26):2518–2528. DOI: 10.1056/NEJMoa0902604. PMID: 20032323.
6. Patel AP, Wang M, Pirruccello JP, et al. Lp(a) concentrations and incident atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from a large national biobank. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):465–474. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315291. PMID: 33115266.
7. Kamstrup PR, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2008;117(2):176–184. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.715698. PMID: 18086931.
8. Madsen CM, Kamstrup PR, Langsted A, Varbo A, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a)-lowering by 50 mg/dL (105 nmol/L) may be needed to reduce cardiovascular disease 20% in secondary prevention. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(1):255–266. DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.312951. PMID: 31578080.
9. O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk: insights from the FOURIER trial. Circulation. 2019;139(12):1483–1492. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184. PMID: 30586750.
10. Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):133–144. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.10.057. PMID: 31948641.
11. Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering. Eur Heart J. 2020;41(44):4245–4255. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa649. PMID: 33051646.
12. Bhatia HS, Wandel S, Willeit P, et al. Independence of lipoprotein(a) and LDL cholesterol-mediated cardiovascular risk: a participant-level meta-analysis. Circulation. 2025;151(4):312–321. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556. PMID: 39492722.
13. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) cardiovascular risk explained by LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, apoB, or hsCRP is minimal. J Am Coll Cardiol. 2025;85(21):2046–2051. DOI: 10.1016/j.jacc.2025.02.024. PMID: 40266171.
14. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, et al. Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83(3):385–395. DOI: 10.1016/j.jacc.2023.10.039. PMID: 38233012.
15. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol. 2014;63(5):470–477. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.038. PMID: 24161338.
16. Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) in mitral and aortic valve calcification and disease: the Copenhagen General Population Study. Atherosclerosis. 2022;349:166–174. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.11.029. PMID: 34903381.
17. Zheng KH, Tsimikas S, Pawade T, et al. Lipoprotein(a) and oxidized phospholipids promote valve calcification in patients with aortic stenosis. J Am Coll Cardiol. 2019;73(17):2150–2162. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.070. PMID: 31047003.
18. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) is linked to atherothrombosis and aortic valve stenosis independent of C-reactive protein. Eur Heart J. 2023;44(16):1449–1460. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad055. PMID: 36805188.
19. Awad K, Mikhailidis DP, Katsiki N, Muntner P, Banach M; Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effect of ezetimibe monotherapy on plasma lipoprotein(a) concentrations in patients with primary hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drugs. 2018;78(4):453–462. DOI: 10.1007/s40265-018-0870-1. PMID: 29396832.
20. Sahebkar A, Simental-Mendía LE, Pirro M, Banach M, Watts GF, Sirtori C, Al-Rasadi K, Atkin SL. Impact of ezetimibe on plasma lipoprotein(a) concentrations as monotherapy or in combination with statins: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2018;8(1):17887. DOI: 10.1038/s41598-018-36204-7. PMID: 30552391.
21. Rivera FB, Cha SW, Louisse CL, et al. Impact of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors on lipoprotein(a): a meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. JACC Adv. 2025;4(2):101549. DOI: 10.1016/j.jacadv.2024.101549. PMID: 39877671.
22. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507–1519. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387. PMID: 32187462.
23. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182–1193. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.12.058. PMID: 33663735.
24. Albers JJ, Slee A, O’Brien KD, et al. Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial. J Am Coll Cardiol. 2013;62(17):1575–1579. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.06.051. PMID: 23973688.
25. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203–212. DOI: 10.1056/NEJMoa1300955. PMID: 25014686.
26. Leebmann J, Roeseler E, Julius U, et al. Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-lowering therapy, lipoprotein(a)-hyperlipoproteinemia, and progressive cardiovascular disease. Circulation. 2013;128(24):2567–2576. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002432. PMID: 24056686.
27. Roeseler E, Julius U, Heigl F, et al; Pro(a)LiFe-Study Group. Lipoprotein apheresis for lipoprotein(a)-associated cardiovascular disease: prospective 5-year results. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(9):2019–2027. DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307983. PMID: 27417585.
28. Tsimikas S, Gordts PLSM, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020;41(24):2275–2284. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz310. PMID: 31111151.
29. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244–255. DOI: 10.1056/NEJMoa1905239. PMID: 31893580.
30. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855–1864. DOI: 10.1056/NEJMoa2211023. PMID: 36342163.
31. Nissen SE, Ni W, Shen X, et al; ALPACA Trial Investigators. Lepodisiran — a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025;392(17):1673–1683. DOI: 10.1056/NEJMoa2415818. PMID: 40162643.
32. Nissen SE, Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran — a small-interfering RNA targeting lipoprotein(a): a phase 2 randomized clinical trial (ALPACAR-360). JAMA. 2024;332(23):1992–2002. DOI: 10.1001/jama.2024.21957. PMID: 39556769.
33. Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral muvalaplin for lowering of lipoprotein(a): a randomized clinical trial (KRAKEN). JAMA. 2025;333(3):222–231. DOI: 10.1001/jama.2024.24017. PMID: 39556768.
34. Lp(a)HORIZON (pelacarsen). ClinicalTrials.gov identifier NCT04023552. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04023552
35. OCEAN(a)-Outcomes (olpasiran). ClinicalTrials.gov identifier NCT05581303. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05581303
36. ACCLAIM-Lp(a) (lepodisiran). ClinicalTrials.gov identifier NCT06292013. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06292013
37. MOVE-Lp(a) (muvalaplin). ClinicalTrials.gov identifier NCT07157774. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07157774
38. ADD-VANTAGE (pelacarsen on a background of inclisiran). ClinicalTrials.gov identifier NCT06813911. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06813911
39. Burgess S, Ference BA, Staley JR, et al. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(7):619–627. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.1470. PMID: 29926099.
40. Lamina C, Kronenberg F; Lp(a)-GWAS-Consortium. Estimation of the required lipoprotein(a)-lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2019;4(6):575–579. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.1041. PMID: 31017618.
41. Mehta A, Vasquez N, Ayers CR, Patel J, et al. Independent association of lipoprotein(a) and coronary artery calcification with atherosclerotic cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2022;79(8):757–768. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.11.058. PMID: 35210030.
42. Bhatia HS, Fan Y, Dharmavaram G, Zou H, et al. Use of coronary artery calcium scoring in individuals with elevated lipoprotein(a): a multicohort study. J Am Coll Cardiol. 2026;87(20):2864–2872. DOI: 10.1016/j.jacc.2026.02.5067. PMID: 41837904. PMCID: PMC13221166.