与年龄相关的动脉粥样硬化：血管衰老机制、细胞衰老与多模态干预

叙述性综述叙述性综述是一种科学综述文章，它通过专家的筛选和解读来综合某一主题的现有研究，而不是通过预先注册的、穷尽式的检索以及正式的偏倚评分；与系统评价或荟萃分析不同，其结论可以反映作者在选择强调哪些研究时的编辑判断。.

摘要

动脉粥样硬化的 心血管疾病心血管疾病是心脏和血管问题（包括心脏病发作、中风和腿部动脉阻塞）的总称。. 随着年龄的增长而急剧上升，但实际年龄并不是单一的因果暴露因素。这篇叙述性综述探讨了累积 载脂蛋白载脂蛋白是附着在你血液中脂质运载颗粒上的一种蛋白质。由于脂肪和水不相溶，这些蛋白质就像一层包装，让脂肪能够在血液中安全地运输。. 含硼的 脂蛋白脂蛋白是一种微小的颗粒，负责在血液中输送脂肪和胆固醇。由于脂肪不溶于水，它需要蛋白质外壳包裹才能在血液中运输。. 暴露与年龄相关的血管重塑相互作用，, 细胞衰老细胞衰老是指受损细胞永久停止分裂但保持代谢活跃的状态，它们会分泌可促进局部组织损伤的炎性信号；在老化的动脉中，衰老细胞聚集在斑块部位，并促进低度慢性的血管炎症。., 线粒体功能障碍、线粒体质量控制受损以及克隆性造血。证据明确分为随机人类研究、人类观察/组织学/遗传学研究以及临床前研究三个层级。人类数据支持年龄相关的细胞外基质重塑、动脉僵硬、衰老相关表型以及克隆性造血是血管风险的诱因，而几种线粒体和抗衰老机制主要仍处于临床前阶段。临床干预仍然是多模态的：随机证据支持 降脂降低血脂是指通过饮食、药物或两者结合，减少血液中携带载脂蛋白B（ApoB）的有害颗粒。. 在 二级预防二级预防是对已经发生过心脏病发作、中风或安放过支架的患者进行治疗，以阻止下一次发作。., ，老年人群的血压控制，以及特定人群中的部分饮食和抗炎策略，而针对 他汀他汀类药物可减缓肝脏用于制造胆固醇的酶的活性。作为回应，肝脏会从血液中清除更多的胆固醇，这正是真正益处所在。. 加入 一级预防一级预防是指对从未发生过心脏病发作或中风的人进行治疗，以防止首次发作。. 75岁以上仍然有限。. 抗衰老药物衰老细胞清除剂是一类旨在选择性杀死衰老细胞的药物或化合物；它们作为潜在的抗衰老疗法正在接受研究，但尚未在人类临床试验中进行过心血管结局的测试，且动物研究表明它们可能会加重晚期疾病中的斑块稳定性。., 线粒体自噬线粒体自噬是细胞选择性识别并降解受损或功能失调的线粒体的一种细胞过程，起着质量控制机制的作用；受损的线粒体自噬已被认为可能是血管衰老的一个促进因素，尽管人类的相关证据主要仍处于临床前阶段。. 增强剂以及其他抗衰老策略尚未在人类临床动脉粥样硬化结局中证实获益。. 血管老化动脉随时间推移发生的进行性结构和功能退化，其特征为弹性丧失、刚度增加以及微观损伤的积累，这使得动脉壁更容易发生脂质沉积和慢性炎症。. 增加机制而非取代累积脂蛋白介导的 动脉粥样硬化发生动脉粥样硬化形成是斑块形成的逐步过程。., ，并且所提出的各个途径之间的证据强度存在显著差异。.

关键词： 动脉粥样硬化动脉粥样硬化是导致大多数心脏病发作和许多中风的疾病。胆固醇颗粒卡在动脉壁内，身体派出免疫细胞进行清理，经过多年，这些杂质硬化成斑块。.; 血管老化；细胞衰老；克隆性造血；线粒体功能障碍；老年人；心血管预防。.

审查方法与证据分级

这是一个叙述，而不是一个 系统评价系统评价使用预先声明的方法搜寻关于某个问题的每一项研究，然后用一致的标准对其进行评估。.. 所选文献旨在代表与年龄相关的人类动脉粥样硬化相关的核心机制和临床文献，并在可能的情况下对照原始出版物核对定量声明，而不是盲目接受二级或综述级别的引用。.

论断来自三个层级，在整个过程中保持独立：（一）人类随机试验证据；（二）人类观察性、组织学和遗传流行病学证据；以及（三）细胞和动物模型中的机制与临床前证据。第（三）层级的发现在任何出现时均被标为临床前证据，且不具备临床可操作性。除非有干预性、遗传学或收敛性实验证据的支持，否则人类观察性关联不被解释为确立了因果中介作用。表格内的证据层级标签指的是该行中引用的来源，而不是该领域的一般情况。.

本叙述性综述不涉及人类受试者或动物的原始入组，亦未产生可识别的受试者个体水平数据。.

1. 流行病学动力学与晚年疾病负担

动脉粥样硬化是动脉壁的一种进行性炎性疾病，在生命早期即已发生，其临床表现明显的动脉粥样硬化事件的发病率随年龄增长而急剧上升 [2] 血管壁的与年龄相关的变化——其中包括基质重塑、衰老、线粒体功能障碍及线粒体质量控制受损、以及克隆性造血——已被认为与动脉粥样硬化的发生有关，并且在实验模型和人类观察性研究中，还与以下特征有关 斑块斑块是胆固醇、免疫细胞、瘢痕组织和钙质在动脉壁内部的沉积。. 脆弱性。这并未证实人类斑块积累的纵向速率本身随实际年龄呈非线性增长；该命题尚未得到论证，且冠状动脉斑块进展的临床意义阈值仍未确定。.

在当代风险模型中，年龄是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）绝对预测风险的最强影响因素之一32]. 这一表述针对的是风险模型中的权重，而非证明年龄作为因果驱动因素的重要性高于累积脂质暴露；这两者不具可比性，因为年龄在一定程度上整合了暴露时间。. 脂肪条纹动脉粥样硬化最早可见的阶段是脂肪条纹——位于动脉内膜下方呈扁平黄色的、充满胆固醇的免疫细胞斑块。. 并扩散 内膜增厚内膜增厚是动脉最内层（内膜）早期适应性或病理性增厚的过程，它既可反映正常的发育变化，也可反映平滑肌细胞、脂质和炎症细胞的积聚，而这些积聚是明显斑块形成的前期阶段。它可以通过颈动脉内膜中层厚度超声进行无创测量。. 在青春期和成年早期发展，而临床上呈梗阻性、不稳定和钙化 病变在心脏病学中，病变是指使冠状动脉狭窄的局灶性动脉粥样硬化斑块，通常用其导致的管腔阻塞百分比来描述。文章描述了在处理了最关键的病变之后，剩下的四个残余病变，其血管直径太小而无法容纳支架。. 在六十岁以后变得越来越普遍2].

其他与年龄相关的机制的贡献可能在整个生命周期中变得越来越重要2]。在青壮年中，动脉粥样硬化的形成需要 累积暴露累积暴露量是指你的一生中动脉所浸泡的有害胆固醇颗粒的总量——即浓度乘以时间。. 至含载脂蛋白 B 的脂蛋白6] 很大程度上是由这种接触以及 吸烟吸烟会损害血管内壁，升高血压，使血液更容易凝固，并加速斑块生长。., 血压血压是血液对动脉壁产生的压力。它由两个数字组成，例如 120/80。上面的数字是心脏收缩时的压力，下面的数字是心脏舒张时的压力。., 糖尿病糖尿病是一种血糖持续过高的疾病，其原因要么是身体产生的胰岛素太少，要么是身体对自身产生的胰岛素停止产生反应。., ，以及其他致病因素，在血管修复相对完好的背景下 [2]。从这里收集的数据来看，无法对这些暴露的相对贡献进行排序。在老年人中，脂质驱动的过程仍在继续，并叠加在细胞自主性血管衰老、造血系统体细胞突变、自噬质量控制受损以及细胞外基质降解之上 [2]区别在于机制的增加，而非机制的替代。.

本综述中使用的年龄段——20-39岁、40-59岁、60-79岁以及80岁及以上——是一个说明性的组织框架，而非经验推导出的生物学阈值。所讨论的机制中，没有任何一个拐点被映射到人类的具体实际年龄上；这些年龄段只是一种阐述工具，大体上对应于常见报告的监测分层。.

1.0 本文中的“加速”指代什么

由于该术语的使用缺乏一致性，加速性动脉粥样硬化在此处被操作性地定义为：发生时间早于预期、程度重于预期或进展速度快于根据实际年龄及所测传统危险因素暴露水平所预期的动脉粥样硬化负荷、血管功能障碍、生物学衰老特征或临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。.

这些是血管加速老化和动脉粥样硬化老化的替代性操作表型，而非单一经过验证的构念的表现。它们不可互换，由不同的仪器测量，且一个人可能符合其中一个而不符合另一个。血管功能受损和生物学老化特征并非动脉粥样硬化负荷的测量指标；在此将它们归为一组，仅仅是因为文献中对它们应用了相同的术语。在本篇综述中，血管老化指的是血管发生的与年龄相关的结构和功能改变 动脉动脉是一种将血液从心脏输送到全身的血管。. 血管壁的变化与斑块无关；动脉粥样硬化性老化特指与斑块形成或成分相关的这部分变化；而加速型动脉粥样硬化则专指上述定义的操作性表型。.

表1. 归类于“加速性动脉粥样硬化”的替代性操作表型。” 这些是具有不同测量基础的不同构念；该表并非分期系统，且没有经过临床验证可用于个体决策的阈值。.

表型	典型计量基础	异常结果的确立	主要限制
解剖学负荷超龄	冠状动脉钙化积分冠状动脉钙化积分（简称CAC积分）通过快速CT扫描测定心脏动脉中硬化斑块的含量。无需造影剂，无需扎针，大约需要十分钟。., ，颈动脉斑块面积或数量，CCTA 斑块体积斑块体积是一段动脉内斑块的总物理量，以立方毫米为单位进行测量。.	负担超出按年龄和性别参考的分布；某些参考集还按种族或族裔进行了分层。	百分位排名不是进展率；参考分布是特定于同龄群体的
加速结构演进	连续IMT、连续CAC、连续CCTA斑块体积，主要用于研究环境	随时间的变化超过了在适当的参考人群或预设的研究阈值中所观察到的变化	需要两次标准化测量；变化可能接近或低于单次检查的分辨率
血管功能受损	脉搏波传导速度脉搏波速度用于测量每次心跳产生的压力波沿动脉传播的速度。动脉越硬，传播速度越快。., ，血流介导的扩张，中心动脉压增高	动脉僵硬或 内皮功能障碍内皮功能障碍是指这层薄薄的内膜无法正常发挥作用。血管无法正常扩张，且屏障的通透性增加。. 超过年龄参考标准	功能性测量指标与……的相关性并不完美 斑块负荷斑块负荷是指动脉中所有斑块的总量，遍布全身——而不仅仅是最严重的单一病灶处。.
生物学年龄特征	表观遗传和蛋白质组学年龄估算器、端粒长度、衰老标志物	一个生物学衰老评估指标显示出比实际年龄预期更大的与衰老相关的分子变化	研究指标；无经验证的治疗阈值
早发性临床动脉粥样硬化性心血管疾病	根据研究所采用的或指南定义的标准，在异常年轻时发生的事项	临床疾病早于群体预期	事件是一个离散的端点，而不是速率

1.1 患病率与发病率——关注病例定义

老年人群中“心血管疾病”的患病率数据在引用时通常没有说明得出这些数据所依据的定义限定条件。在美国心脏协会的监测中，复合心血管疾病（CVD）类别包括 高血压高血压是高血压病的医学术语。.. 根据美国心脏协会（AHA）监测报告中引用的2015-2018年全国健康与营养调查（NHANES）数据， 60-79岁人群的心血管疾病（CVD）患病率为男性77.5%，女性75.4%；到80岁及以上年龄组，该数值分别上升至89.4%和90.8% [3]. 将病例定义狭义化为 冠心病冠心病是因动脉粥样硬化斑块积聚导致为心肌供血的动脉狭窄或阻塞，它是全球心脏病发作和心脏性死亡的主要原因。. 同一组数据得出的数值要低得多：60-79岁年龄段的男性为22.0%，女性为13.4%；80岁及以上年龄段的男性为33.9%，女性为21.6% [3]. 由于本综述关注的是动脉粥样硬化而非血压，因此冠心病的统计数据与本主题更为直接相关；那些广为流传的、接近86-90%的估计值应理解为包含高血压在内。.

之所以使用2015-2018年NHANES周期，是因为它提供了此处所需的按性别和年龄分层的比较。更近期的监测数据可见于2026年统计更新[4]. 随着年龄的增长，特定年龄段的首次心血管事件发生率在生命的最后几十年里也显著上升 [4]。由于绝对发病率随性别、日历时期、病例发现方式和病例定义的不同而异，因此这里不引用单一的点估计值。.

1.2 超高龄人群中的“脂质悖论”

八旬和九旬老人流行病学上的一个细微差别是传统危险因素关联的减弱，有时甚至是逆转——所谓的 脂质悖论脂质悖论指的是在80岁和90岁人群中观察到的一种现象：低密度脂蛋白（LDL）胆固醇与心脏病之间通常呈正相关关系会减弱甚至逆转，这一表面上的异常现象可以用疾病导致胆固醇降低的反向因果关系、生存者选择以及竞争性死因而得到解释，而不是因为LDL潜在的生物学特性发生了任何改变。., 三十年前以雏形被描述的5] 并且仍在争论 [34]。三种解释占主导地位且并不互相排斥： 反向因果关系反向因果关系是指箭头指向相反的方向——是疾病导致了暴露，而不是暴露导致了疾病。. 以及 混杂的混杂是指一个隐藏的第三个因素使两个不相关的事件看起来有关联。. 因疾病、由于虚弱、隐匿性恶性肿瘤、慢性感染、, 心力衰竭心力衰竭是指心脏无法充分泵血以满足身体的需求。这个名称具有误导性——它并不意味着心脏已经停止跳动。., ，且蛋白质能量消耗可降低 胆固醇胆固醇是身体所需的一种蜡状物质。它存在于细胞壁、荷尔蒙、维生素D以及消化食物的胆汁中。没有它，你就会死亡。. [5]; 存活者选择偏倚，因为最易受LDL驱动的动脉粥样硬化发生影响的人可能在九十岁之前就 disproportionately（不成比例地/更早地）经历了发病或死亡；以及竞争风险，因为非动脉粥样硬化性死亡风险的上升改变了观察到的特定原因与累积发病率之间的关系。.

在超高龄人群中观察性关联的减弱并不是反对……的证据 低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）是将胆固醇输送至全身血液的主要颗粒，也是积聚在动脉壁上的主要颗粒。. 因果关系。遗传证据支持低密度脂蛋白在全生命周期中的因果作用，随机他汀类药物的证据表明，老年人（特别是已确诊血管疾病的患者）的主要血管事件得以减少 [6,7]. 在老年人中，绝对 ASCVD 负担仍然最高 [3,4], 反映了叠加在数十年脂蛋白暴露之上的年龄相关血管重塑 [2].

1.3 风险模型与生物阈值

当代预测框架将年龄作为连续协变量纳入，并未指定离散的生物学年龄阈值。这是模型结构的属性，而非关于血管生物学的发现：预测方程中缺乏阈值项并不证明不存在生物学拐点，而强年龄系数也不能证明存在拐点。.

表 2. 按年龄分层的疾病负担及说明性机制。. 患病率数值取自 AHA 监测数据 [3]及仅针对直接提供来源数据的层显示；破折号表示没有可用的直接报告的按年龄和性别分层的数值。年龄分配仅具说明性，并不表示生物学发作、排他性或经过验证的分期系统。.

年龄同龄群（岁）	心血管疾病患病率（包含高血压）3]	冠心病患病率 [3]	此年龄段突出的机制 (秒)	常见动脉粥样硬化性心血管疾病表现
20-39	—	—	内皮功能障碍、弥漫性内膜增厚、早期脂质潴留（2.1）	无症状的脂肪条纹，早期富含脂质的病变
40-59	—	—	上述内容，加上累计 载脂蛋白B载脂蛋白B（ApoB）是一种存在于每个可能卡在动脉壁并导致斑块形成的胆固醇颗粒外侧的蛋白质。其中每一个颗粒都恰好携带一个ApoB。. 暴露、VSMC迁移和表型转换 (1, 2.2)	稳定的 心绞痛心绞痛是当心肌得不到充足氧气时发生的不适。人们将其描述为压迫感、紧缩感、挤压感或灼痛感，这种不适感可能会扩散到手臂、颈部或下巴。., 急性冠状动脉综合征急性冠脉综合征（ACS）是心肌血流量突然减少的一类疾病的总称——从不稳定型心绞痛到完全性心脏病发作——这是由斑块突然破裂或侵蚀引起的。.
60-79	77.5% 男 / 75.4% 女	22.0% 男 / 13.4% 女	上述内容，外加血管衰老、僵硬、线粒体活性氧, 钙化钙化是指钙质沉积在斑块中，使其一部分变硬并骨化。. (2.1-2.4)	心肌梗死请参阅“心脏病发作”以获取完整条目。., 缺血性卒中缺血性中风是指流向部分大脑的血液受阻，导致脑组织开始坏死。., ，间歇性跛行
80+	89.4% 男 / 90.8% 女	33.9% 男 / 21.6% 女	上述因素，再加上CHIP（克隆性造血）患病率的不断上升以及累积效应 弹性蛋白弹性蛋白是动脉壁中的一种结构蛋白，能使血管随着每次心跳伸展和回缩；随着年龄的增长，它会发生降解并被更硬的胶原蛋白所取代，从而导致动脉僵硬度和收缩压上升。. 以及基质重塑，以及与年龄相关的血管修复受损 (2.5-2.6)	复杂的多支冠状动脉粥样硬化性心脏病；缺血性 中风当大脑某一部分的血液供应因血管阻塞或出血而中断时，就会发生中风。.; 周围或多发性动脉粥样硬化性疾病

2. 血管老化的内在与外在机制

2.1 细胞外基质重塑、糖化与血流动力学剪切应力

衰老会改变中心弹性动脉的机械特性，从而建立起被认为会促进动脉粥样硬化形成的生物物理反馈回路 [8] 慢性搏动性应力会触发弹性蛋白溶解、弹性蛋白酶上调以及弹性原纤维磨损，同时伴有代偿性胶原蛋白沉积和交联 [8]。累积血糖暴露促成了……的形成和蓄积 晚期糖基化终产物AGEs是指蛋白质或脂肪与糖类或高温烹饪接触时形成的化合物；在高温烹调的肉类中，它们会与血管细胞上称为RAGE的受体结合，引发炎症级联反应。文章将其列为红肉中除TMAO外可能损害心血管健康的几种成分之一（与饱和脂肪和血红素铁并列）。. 长寿命结构 蛋白质蛋白质是身体用于构建和修复肌肉与组织的营养素。.; 这些修改往往更新缓慢，而非绝对不可逆8]. AGE对胶原蛋白的交联损害了顺应性 [8]，而 AGE-RAGE 的结合会激活内皮细胞的 NF-kB 信号传导，并放大炎症和黏附分子的表达 [61AGE的积累是与年龄相关的动脉僵硬的几个成因之一。.

血流动力学后果是血管僵硬，表现在颈-股动脉脉搏波传导速度和中心动脉收缩压升高，而舒张压在六十岁以后的人群水平上通常下降，脉压增大8].

易受动脉粥样硬化侵袭的区域（即动脉粥样硬化易发区）倾向于暴露在低或振荡的内皮剪切应力（ESS，即流动血液产生的切向摩擦力，以 dyn/cm2 表示）之下9]。所报告的生理和低 ESS 范围因血管、方法学、物种和时间平均值的不同而异，应被视为实验参考范围而非通用阈值。对于在脉动单向流之下的相对平直节段，已报道的数值大约为 15-70 dyn/cm2，而在分叉处、弯曲部和分支外侧壁等扰动流区域，其时间平均振幅可能低于约 10-12 dyn/cm2，或者表现为时间平均值接近零的振荡性 ESS [9]。低 ESS 下调 eNOS，上调 血管细胞黏附分子-1VCAM-1 是一种粘性分子，出现在发炎的血管内壁上，能够抓取流经的白细胞，使它们得以钻入血管壁。. 以及 细胞间黏附分子-1ICAM-1 是一种出现在血管内壁表面的分子，它的作用就像尼龙搭扣一样，能够抓住路过的免疫细胞。., ，并促进脂蛋白滞留和单核细胞跨内皮迁移9].

针对衰老的资质很重要。衰老会使动脉扩张并变硬 [8], 低ESS区域易发生动脉粥样硬化 [9]，但在针对人类衰老特异性的血流动力学研究中，关于“衰老会扩大低 ESS（壁面剪切应力）区域”这一复合主张尚未得到明确证实。与年龄相关的几何和力学变化可能会扩大低 ESS 区；直接在按年龄分层的群体中对此进行检验 冠状动脉CT血管造影冠状动脉CT血管造影（简称CCTA）是一种通过静脉注射造影剂进行的CT扫描，能够生成心脏动脉的详细图像。. 结合计算流体力学进行队列研究将会很有信息量。.

2.2 老年动脉壁中的局部肾素-血管紧张素信号传导

在二手文献中，有两个事实常被混淆，在此将它们区分开来。首先，动脉壁血管紧张素II（Ang-II）是在局部调节的，可能与循环水平有很大差异 [10]。组织和血浆测量在方法学上并不等价，因此这应被理解为区室隔离，而不是简单的浓度比。这种隔离存在于整个成年期，本身并不是与年龄相关的增长。.

其次，据报道，在动物模型和人类组织研究中，衰老的动脉组织中局部肾素-血管紧张素系统的多个组分（包括血管紧张素原、ACE和糜酶活性、Ang-II丰度以及AT1受体信号传导）均有所增加，而血浆肾素活性和循环中的Ang-II则随年龄增长而呈下降趋势 [10,11]. 不应将壁内随年龄增长而增加的现象与组织对血浆的区室差异混为一谈。.

局部血管紧张素II（Ang-II）作为一种有丝分裂原和升压物质，驱动血管平滑肌细胞（VSMC）肥大、合成表型转化、迁移以及 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶是能切断组织胶原蛋白支架的酶。斑块内部的免疫细胞会释放它们。. 分泌，特别是 MMP-2 [10,11].

在对马尔默饮食和癌症队列进行的16年纵向随访中，平均颈总动脉 内膜中膜厚度内膜中层厚度（简称IMT）是对动脉内层厚度的一种测量，通常通过超声检查在颈部进行。. 男性为 0.011 毫米/年，女性为 0.010 毫米/年，其中分叉处的进展速度更快（分别为 0.036 和 0.030 毫米/年）12因此，基于这些纵向数据，颈总动脉每年约 0.01 毫米或每十年 0.1 毫米是一个合理的总结。横断面年龄参考研究报告了更大的年龄间差异 [8,13]，但横断面与纵向数据不应通过算术运算相互转换。颈动脉内膜中层厚度（IMT）还包含非动脉粥样硬化的中膜肥大和适应性管壁增厚，因此它是一个结构读数，而不是斑块积聚的直接测量指标。.

2.3 细胞衰老与衰老相关分泌表型

DNA损伤、端粒磨损与慢性 氧化应激氧化应激是破坏性反应分子与身体中和这些分子的能力之间的一种失衡。. 上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p16INK4a 和 p21CIP1/WAF1，在血管中产生持久的复制停滞 内皮细胞内皮细胞是覆盖在所有血管内表面的单层细胞；它们调节血管张力、防止凝血，并控制物质进入动脉壁——其功能障碍是动脉粥样硬化早期且关键的一步。. 和VSMC1,14在人体的动脉粥样硬化旋切术和内膜切除术标本中，表现出衰老相关β-半乳糖苷酶阳性且端粒缩短的细胞集中在动脉粥样硬化部位，而在邻近的非病变组织中几乎不存在14]。这两个标记单独来看都不是衰老特异性的，因此这些发现确定了一种衰老相关表征，而不是明确地鉴定出 衰老细胞因应压力或损伤而永久停止分裂、转而分泌由炎性细胞因子、蛋白酶和生长因子组成的混合物的细胞；在动脉壁中，它们的随龄积累会驱动慢性炎症并加速斑块生长。..

衰老细胞会发展出促炎的衰老相关分泌表型（SASP），包括分泌 白介素-6白介素-6（或称IL-6）是免疫系统用来在全身传播炎症信号的信号分子。., ，IL-1β，TNF-α，MCP-1/CCL2，以及基质降解酶如MMP-2和MMP-9 [1,15]。人类观察数据表明，衰老相关标志物与晚期病变区域及斑块内钙化共定位 [14-16]。动物研究表明，基因或药物靶向清除衰老细胞可以减少与SASP相关的信号传导、基质降解、钙化或血管功能障碍[15,45纤维帽变薄和内皮化受损是机制上一致的后果，但在人类中尚未确立其因果顺序15].

斑块中的衰老并非全然有害。血管平滑肌细胞（VSMCs）对纤维帽基质及斑块稳定性至关重要，而VSMC衰老则会损害增殖和基质修复能力[15因此，清除衰老细胞的效果具有阶段和模型依赖性。在 Ldlr-/- 小鼠中，针对 p16 的基因清除减少了斑块负荷并增加了纤维帽厚度，而 NavitoclaxNavitoclax 是一种实验性 Senolytic 药物，可促进衰老细胞的凋亡；在晚期动脉粥样硬化的动物研究中，它减少了维持纤维帽的细胞，导致纤维帽变薄并增加死亡率——这一结果与其预期的益处相反。. 主动脉粥样硬化斑块负荷减轻57]。在 Apoe-/- 小鼠中，p16 驱动的清除并未减少斑块负荷、斑块纤维帽厚度或 坏死核心坏死核心是晚期斑块的坏死、糜烂中心，由吞噬了被困胆固醇随后在原地死亡的免疫细胞组成。. 面积以及增加的细胞凋亡细胞和 炎症炎症是免疫系统对损伤或被视为入侵物的物质所做出的反应。它会带来肿胀、发热和清理细胞。., ，而navitoclax在不增加纤维帽厚度的同时减小了病变体积58]。在具有晚期病变和持续性高脂血症的 Apoe-/- 小鼠中，navitoclax 减少了平滑肌细胞来源的细胞，其部位在 纤维帽纤维帽是覆盖在斑块上的一层坚韧组织，将斑块富含脂质的核心与血流隔离开来。., ，纤维帽变薄，以及死亡率增加 [59因此，在晚期实验性动脉粥样硬化中，药物性清除衰老细胞（senolysis）可能会耗尽修复性帽细胞并削弱斑块稳定性，从而实质性地限制了治疗推论的有效性。.

2.4 线粒体功能障碍、线粒体自噬与血管炎性衰老

在小鼠血管衰老模型中，老化的动脉组织表现出线粒体DNA（mtDNA）拷贝数下降，以及拷贝数调节因子TFAM、PGC-1alpha和mtDNA解旋酶Twinkle的表达减少 [17这些变化与线粒体呼吸减少、颈动脉顺应性和扩张性降低以及主动脉脉搏波传导速度升高相一致17]。转基因 Twinkle 过表达增加了 mtDNA 拷贝数，改善了动脉呼吸，并在该模型中延缓了血管衰老，而具有受损 mtDNA 完整性的聚合酶γ突变小鼠则衰老得更快 [17]。在 ApoE-/- 小鼠中，相关的线粒体拯救减少了坏死核心面积并增加了相对纤维帽厚度 [18]. 这些证据基础主要来自小鼠；同等的人类纵向血管Twinkle数据尚不存在。.

受损的线粒体通过线粒体自噬被清除。在经典的 PINK1/Parkin 通路中，去极化使外膜上的 PINK1 稳定并招募 Parkin，后者对包括 MFN1、MFN2 和 VDAC1 在内的外膜蛋白进行泛素化，并将该细胞器靶向导向自噬-溶酶体降解[19]。也存在不依赖于Parkin的途径。.

衰老与血管壁中线粒体自噬流通量之间的关系比单纯的下降更为复杂。在老龄小鼠中 主动脉主动脉是你体内最大的动脉。它将血液从心脏输送出来，向下穿过胸腔和腹腔，向各处分发血管分支。., Parkin蛋白和线粒体自噬标志物增加，同时伴有IL-6升高和呼吸功能受损，这与响应受损细胞器负担不断增加的代偿性或停滞性线粒体自噬一致，而非单纯的途径丢失19] 增加的通路标志物并不能证明成功通量的增加。在许多组织中，整体自噬能力随年龄增长而下降，现有数据表明，在老化的动脉中，相对于受损细胞器的负担，清除能力变得不足 [50]. 持久受损的线粒体会产生线粒体 活性氧活性氧是一类不稳定的含氧分子，是正常代谢的副产物。. 并向细胞质释放线粒体损伤相关分子模式，包括未甲基化的 CpG 线粒体 DNA [19].

细胞质线粒体损伤相关分子模式参与 NLRP3炎症小体NLRP3炎症小体是免疫细胞内的一个蛋白质复合物，当其被动脉粥样硬化斑块内的胆固醇结晶、氧化脂质或其他危险信号激活时，会触发炎性细胞因子白细胞介素-1β和白细胞介素-6的释放，从而加速斑块的生长和不稳定性。. 以及TLR9/MyD88信号传导。在证明该通路的鼠类模型中，这种信号传导有助于形成一个前馈IL-6相关炎症环路，将线粒体功能障碍与动脉粥样硬化加剧联系起来19]。人类尚未证实存在同等的纵向因果序列。.

2.5 不确定潜能克隆性造血 (CHIP)

“潜在未定克隆性造血（CHIP）”指造血干细胞和祖细胞中与白血病相关的驱动基因随年龄增长而获得体细胞突变，传统上通过检测变异等位基因比例 (VAF) ≥2%，且不存在持续性原因不明的血细胞减少，也无可确诊的血液系统恶性肿瘤 [20]。当持续存在无法解释的血细胞减少且伴随克隆性时，目前的分类将其命名为意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS），这具有不同的恶性进展风险[21]. 本文总结的心血管文献涉及的是CHIP，而非CCUS。在早期测序队列中，其患病率从40岁以下人群的<1%上升至70岁以上成年人的约10%；当深度测序检测到低于2%阈值的克隆时，该估计值会更高 [20]. 2% VAF 阈值是一种检测和报告惯例，而非生物学界限。.

主要驱动因素包括 DNMT3A、TET2 和 ASXL1，其中 JAK2 V617F 虽较少见，但在功能上具有独特性 [20,22]. 在Tet2缺陷的小鼠 巨噬细胞巨噬细胞是一种吞噬细胞碎片和入侵者的庞大免疫细胞。这个名字的字面意思是"大食客"。", ，功能丧失会增强IL-1β和IL-6信号传导，这与 NLRP3NLRP3 是免疫细胞内部的一个警报系统。当它检测到被视为威胁的东西时，就会引发一连串的炎症信号爆发。. 炎性小体激活23].

效应量需要精确性。在 BioImage 和 Malmö Diet and Cancer 队列的嵌套病例对照分析中，CHIP 携带者发生冠心病的风险约为 1.9 至 2.0 倍，而在 ATVB 和 PROMIS 研究中，其发生早发性心肌梗死的几率大约高出 4 倍 [22]。常被引用的约12倍的数据专门适用于原始队列估计中的JAK2 V617F携带者，而DNMT3A、TET2和ASXL1则与大约1.7至2.0倍的风险相关[22]. 该结果是针对特定基因的，而非针对克隆大小的，因此不应改写为“VAF高于10%会使风险增加12倍”。 在观察性队列研究中，较大克隆（VAF ≥10%）与更高的心血管风险和全因风险分别相关，且CHIP基因携带者表现出更高的冠状动脉 钙化积分钙化积分（冠状动脉钙化积分）是通过CT扫描得出的一项数值，用于量化冠状动脉内钙化斑块的总量；得分为零表示未检测到钙化斑块，而较高的得分则反映出更重的斑块负荷以及升高的心血管疾病风险。. 比非携带者20,22].

在小鼠中支持了生物学因果关系：在高脂血症 Ldlr-/- 动物中，用 Tet2 缺陷型骨髓进行重建会增加病变大小和坏死核心负荷23这些实验确立了该机制可以运作，而不是人类因果效应的大小或普遍性。.

在基因组探索性子研究中 坎托斯CANTOS（Canakinumab抗炎血栓结局研究）是一项大型随机试验，旨在将阻断炎症信号IL-1β的药物卡那基珠单抗与安慰剂进行对比； 在预先设定的150毫克剂量下，该药物将主要心血管事件的发生率降低了约15%，且未降低低密度脂蛋白胆固醇水平，这直接证明了炎症是通过一条独立于……的途径引发心肌梗死的……, 338名接受测序的受试者（8.6%）存在克隆性造血；TET2携带者似乎从 卡纳单抗卡纳单抗是一种针对白介素-1β（一种关键的炎症信号蛋白）的单克隆抗体；它是CANTOS试验中的活性药物，在该试验中，它在不影响低密度脂蛋白胆固醇的情况下减少了心血管事件。. 比非携带者24]。这是产生假设的亚组证据，而非已证明的治疗效果修饰因子。.

反证仍然很重要。在一项针对五项随机心血管结局试验中63,700名受试者的汇总分析中，CHIP基因携带与主要心血管事件无显著关联（调整后危险比1.07，95%置信区间0.99-1.16）[25]. 在 PESA 队列PESA（早期亚临床动脉粥样硬化进展）是一项针对40至54岁无症状成人的西班牙前瞻性队列研究，该研究通过多部位血管影像学检查发现63%的参与者患有亚临床动脉粥样硬化，这表明中年人群中隐匿性动脉疾病的负担十分沉重。., ，基线克隆性造血与约六年后的新发股动脉粥样硬化相关，而动脉粥样硬化负荷在同期并未显著加速突变克隆的扩增26]. 这些发现支持了从克隆性造血向动脉粥样硬化的主要作用方向，同时并未排除在其他情况下的双向影响。CHIP 在生物学上依然令人信服且有实验支持；它在接受强化治疗的二级预防人群中的独立预后价值，并不像社区队列研究所暗示的那样确定。.

2.6 内皮祖细胞与蛋白质毒性应激

历史上曾被归类为循环细胞群体 内皮祖细胞源自骨髓的前体细胞，可在血液循环并在内皮损伤部位定居，参与内皮再修复和微血管修复；他汀类药物、有氧运动和全食物植物性饮食可增强其动员能力。. 在某些检测中表现出与年龄相关的数量或功能下降，但研究结果取决于检测方法和表面标记表型1“内皮祖细胞”并不代表单一明确的谱系。被赋予这一标签的许多群体是造血细胞或血管生成细胞，而非真正的内皮祖细胞，内皮集落形成细胞也不等同于 CD34/KDR 流式细胞术或基于培养的检测。老年人中祖细胞指标降低与血管功能障碍之间的关联相当一致，但关于祖细胞功能衰竭导致修复受损的推论尚未得到证实。.

实验和观察证据也表明，衰老会损害血管 蛋白质稳态蛋白质稳态：通过协调平衡蛋白质合成、折叠以及包括自噬和泛素-蛋白酶体系统在内的降解途径，细胞对稳定、功能性蛋白质库的维持；其随年龄增长而受损会导致受损蛋白质积累，并与神经退行性疾病及其他与年龄相关的疾病有关。.泛素-蛋白酶体活性下降和伴侣蛋白功能受损可能允许错误折叠和聚集的蛋白质在内皮细胞和平滑肌细胞（VSMCs）中积聚，从而促进蛋白毒性应激、未折叠蛋白反应以及内质网应激介导的细胞凋亡1]。由于非维管组织的个体步骤比人动脉壁研究得更透彻，因此这一序列被作为一种机制模型，而不是已被证明的人类途径。.

表 3. 血管老化的机制、介质及动脉粥样硬化相关表型或效应。.

生物机制	主要分子介质	直接血管后果	动脉粥样硬化相关表型或效应	证据等级（引用的）
基质降解与 AGE 交联8,9]	胶原交联动脉壁内的胶原纤维在相邻分子之间形成稳定的化学键，从而降低组织弹性并导致动脉不可逆变硬的生化过程；久坐不动的生活方式和年龄增长会加速这一过程。., AGE-RAGE，弹性蛋白酶，MMPs	僵硬度增加、PWV（脉搏波传导速度）与收缩压升高、顺应性降低	低ESS区域（<10-12 dyn/cm2是常用的研究定义；取决于方法）中的脂蛋白潴留和单核细胞进入	人类观察 + 机制
局部血管紧张素II信号传导10,11]	局部调节的血管紧张素II；ACE，糜酶，AT1	VSMC肥大，表型转换，MMP-2激活	与年龄相关的 动脉重塑重塑是动脉随着斑块积聚而改变形状的过程。动脉通常会向外膨胀以腾出空间，从而保持中间的开口足够宽以使血液通过。.; 在人群数据中，颈动脉内膜中层厚度（IMT）随时间纵向增加约 0.01 毫米/年 [12]	动物加人体组织
细胞衰老与分泌表型（SASP）1,14-16]	p16INK4a, p21CIP1, SA-beta-gal, MMP-2/9, IL-6, IL-1beta	复制性停滞，细胞外基质降解，旁分泌扩散	在人 体组织中与钙化和晚期病变区域共定位；因果效应主要在动物模型中，且帽效应具有模型和阶段依赖性	人体组织学14] + 动物 [15,45]
线粒体功能障碍与线粒体自噬质量控制失调或不足17-19,50]	mtDNA拷贝数降低，TFAM，PGC-1α，Twinkle；PINK1/Parkin失调；mtDAMPs	mROS、NLRP3 和 TLR9/MyD88 激活升高	动物模型中前馈式 IL-6/mROS 信号传导；顺应性降低；坏死核心18]	动物原发；人类推断
芯片 [20,22-24]	TET2、DNMT3A、ASXL1、JAK2 V617F（VAF ≥2%）	驱动因素依赖性骨髓偏斜、单核细胞高反应性、IL-1β/IL-6过量	~2倍冠心病；~4倍早发性心肌梗死；在原始队列估计中，JAK2 V617F使冠心病风险增加~12倍；更高的冠状动脉钙化（CAC）；小鼠体内的病变生长	人类 流行病学流行病学是研究大量人群中健康模式的学科——谁生病了、在哪里生病，以及他们有什么共同点。. + 因果动物模型 + 纵向人类影像；接受治疗的试验人群中预后大小存在异质性25,26]
祖细胞衰退与蛋白质毒性1]	异质性祖细胞群、端粒磨损、泛素-蛋白酶体系统功能障碍、未折叠蛋白反应	与内皮修复受损相关；细胞内蛋白质毒性	屏障破坏与细胞凋亡（模型，未证实途径）	人类观察性、方法学异质的

3. 治疗性缓解策略

3.1 营养疗法：CORDIOPREV 证据

随机、单盲 CORDIOPREV 试验CORDIOPREV 是一项随机对照试验，旨在比较地中海饮食与适度低脂饮食（脂肪提供的热量约占总热量的 28–30%）对确诊冠状动脉疾病患者的疗效；该研究证实了地中海饮食相较于对照饮食的优越性，但并未测试超低脂（ 招募了1,002名确诊患有冠心病的患者，并对他们进行了中位期为7年的随访，比较了一种富含特级初榨橄榄油的地中海饮食模式 橄榄油橄榄油是地中海饮食中的主要脂肪，富含单不饱和脂肪，而在特级初榨形式中，还富含被称为多酚的植物化合物。. (特级初榨橄榄油；35% 总脂肪，22% 单不饱和脂肪酸，<50% 碳水化合物碳水化合物是食物中的糖类和淀粉——包括面包、米饭、面食、水果、土豆和糖果。.) 采用低脂饮食（28% 脂肪，12% 单不饱和脂肪酸，>55% 复合碳水化合物）[27,28]. 该队列的平均年龄为59.5岁（标准差8.7），其中男性占82.5% [28]，因此将其推广至八旬老人属于外推。需要指出的是，本研究中的低脂组脂肪含量明显高于其他饮食，且仅略低于特级初榨橄榄油（EVOO）组。.

在具有基线颈动脉影像的 939 名参与者中， 地中海饮食地中海饮食以蔬菜、水果、豆类、全谷物、坚果和橄榄油为主，辅以鱼类，且红肉摄入量很少。. 在5年时使颈总动脉IMT减小（-0.027 +/- 0.008 毫米；P<0.001），并在7年时保持了这一减小幅度（-0.031 +/- 0.008 毫米；P<0.001，相对于基线）；而低脂饮食则没有产生变化 [27在整个随访期间，与低脂组相比，地中海饮食组的最大颈动脉斑块高度降低，而斑块数量没有差异27]。这些是群体层面的结构性改变。颈总动脉IMT进展并非心血管事件减少的经验证的替代指标；在PROG-IMT个体参与者 元分析Meta分析通过统计学方法将许多独立研究的结果合并为一个总体估计值。., ，IMT 进展并不是心血管事件的独立预测因素 [54].

这 冠心病预防CORDIOPREV研究将地中海饮食与低脂饮食进行了对比，受试者为已患有冠心病的人群，随访时间为七年。. 主要终点是预先指定的心肌梗死复合终点、, 血运重建血运重建术是一种医疗或外科手术（例如冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗），旨在恢复通过阻塞或狭窄的冠状动脉的血流，解决的是物理性阻塞，而不是潜在的动脉粥样硬化病变过程。., ，缺血性卒中，, 外周动脉疾病外周动脉疾病是斑块导致腿部动脉狭窄。., ，及心血管死亡 [28]，这与许多药物试验中使用的MACE定义不同。198名参与者发生了事件：地中海饮食组87人，低脂饮食组111人（分别为每1,000人年28.1例和37.7例；时序检验 P=0.039）[28]. 多变量调整后的 风险比风险比用于比较两组事件发生的速度。0.75 的比率意味着治疗组的事件发生率是对照组的三分之四。. 在各模型规格中，该值范围从 0.719 (95% 置信区间 0.541-0.957) 至 0.753 (95% 置信区间 0.568-0.998)，这相当于估计的危险度降低了约 25-28% [28]。在最不利的模型中，上限置信区间接近于1，且该试验为单中心、对参与者开放（非盲法）的试验。.

长期摄入富含初榨橄榄油的地中海饮食也与减缓估计的 肾小球滤过肾小球滤过是指肾脏的肾小球（微小的毛细血管网）将血液中的废物和小分子（包括TMAO）过滤到尿液中的过程；充足的肾小球滤过大约可在24小时内清除来源于鱼类的TMAO，而慢性肾病会降低这种清除能力并导致TMAO蓄积。. 发生率，在2型糖尿病或轻度肾功能不全的参与者中差异更大29]. 这是次要肾功能结局，并非已证明的肾脏保护临床疗效。MEDLIFE 分析是在随机队列内的观察性分析，已在第 3.4 节中进行讨论。.

CORDIOPREV试验测试的是整体饮食模式，无法将这些效果归因于单独的初榨橄榄油（EVOO）成分。. 生物标志物生物标志物是身体中可测量的、能反映健康或疾病状况的事物——例如实验室化验值、扫描结果或血压读数。. 亚研究表明循环 AGE 的调节与 IMT 变化相关，但并未确立特定成分的机制31]。断言个别 多酚多酚是一类具有抗氧化特性的植物源化合物；特级初榨橄榄油富含多酚，这通常被认为是特级初榨橄榄油比精炼橄榄油具有更好保护作用的原因，尽管衡量硬性心血管终点的试验尚未证实具有显著的临床获益。. 抑制SASP分泌需要独立的原始实验证据，且不支持 临床试验临床试验是一项研究，其中研究人员给一组受试者提供某种治疗，给另一组受试者提供安慰剂或标准护理，然后对比结果。. 它自身。.

3.2 药物干预

2026年3月ACC/AHA/多学会 血脂异常血脂异常是血液中脂肪成分不健康的一种医学术语。它可能意味着高低密度脂蛋白、高甘油三酯、低高密度脂蛋白，或者是这些情况的某种组合。. 新指南取代了 2018 年的血液胆固醇指南。它采纳了 PREVENT 方程PREVENT（心血管疾病事件风险预测）方程是2026年ACC/AHA指南采纳的一项心血管风险模型，用于估计动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的10年和30年终生风险，它取代了以往基于弗明汉（Framingham）的合并队列方程，并使得从30岁开始进行更早的风险分层成为可能。. 指导一级预防中降脂决策，恢复了LDL-C和非-HDL-C的治疗目标，对高危人群设定了更低的靶目标，并扩大了冠状动脉钙化积分在风险评估中的作用 重新分类在心血管风险评估中，重新分类是指通过一项额外的检查（例如冠状动脉钙化扫描或载脂蛋白B测量）将患者从一个风险类别转移到另一个风险类别这一过程，从而促使治疗决策发生改变，而仅凭标准风险计算器是不会引发这种改变的。., ，建议测量 脂蛋白(a)脂蛋白(a)，写作 Lp(a)，读作"L-P-小-a"，是一种带有额外粘性蛋白质的类 LDL 颗粒。. 至少一次，并指出在75岁之后，在结合生活方式干预的同时，可以考虑使用降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）药物治疗来降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险 [32]. 因此，75岁以上人群并不缺乏当代的指导；有限的仍然是专门针对75岁以后为了进行初级预防而开始使用他汀类药物的随机对照证据。.

在胆固醇治疗协作组（Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration）包含28项研究的荟萃分析中，对于年龄超过75岁且患有既往血管疾病的参与者，每降低1.0 mmol/L的LDL-C，他汀类药物治疗可使主要血管事件发生率按比例显著降低，且没有证据表明这种按比例的获益会因年龄而消除[7]. 较高的基线事件率可以使保持的相对效应转化为更大的绝对获益，尽管实现的获益取决于竞争风险，, 坚持依从性意味着真正按照处方要求，日复一日地服用药物。., ，以及治疗时间范围 [7,34].

关于75岁以上人群一级预防的专门随机对照研究证据仍然有限。STAREE研究（NCT02099123）将9,971名≥70岁的社区居住澳大利亚人（平均年龄74.7岁；其中40%组≥75岁； 52%名女性；基线平均LDL-C为126 mg/dL），这些受试者均无临床心血管疾病、糖尿病或痴呆，将其随机分配至 阿托伐他汀阿托伐他汀（商品名立普妥）是效力最强的两种他汀类药物之一，也是世界上处方量最多的药物之一。. 40 毫克或 安慰剂安慰剂是一种假治疗手段——比如糖丸或生理盐水注射——其目的是让研究人员能够确定真实药物的实际疗效。., ，以无残疾生存期和主要心血管不良事件为共同主要终点35]. 招募时间为2015年7月至2023年3月。截至2026年8月13日，尚未发表经同行评审的主要结局报告。.

PREVENTABLE (NCT04262206) 在大约 100 个研究中心随机分配 20,000 名 75 岁及以上的美国成年人（无临床明显的的心血管疾病、残疾或痴呆），分别接受阿托伐他汀 40 毫克或安慰剂治疗。其主要结局是不伴有新发痴呆或持续性残疾的生存期；心血管事件为次要结局 [36]。截至2026年8月13日，尚无同行评议的原始结果发表。终点不对称性至关重要：PREVENTABLE试验的主要终点是老年功能复合指标，而非传统的主要不良心血管事件（MACE）。美国预防服务工作组（US Preventive Services Task Force）仍然认为，现有证据不足以评估76岁及以上成人启动他汀类药物治疗用于一级预防的获益与危害[37].

另一项2026年法国实用性、开放标签的非劣效性试验探讨的是停药而非起始用药。在1,160名年龄在75岁及以上、因一级预防已服用他汀类药物至少一年且无动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史的成年人中，为期三年的 全因死亡率全因死亡率是指死于任何原因的死亡，而不仅仅是心脏病——这是研究能够衡量的最广泛、最难作假的结局。. 停药后为7.2%，而继续用药后为7.9%，符合预先设定的非劣效性标准 [55]。这一发现并未确立心血管事件的等效性，没有回答启动治疗的问题，且在解读时应考虑到开放标签设计和低于预期的死亡率。.

与年龄相关的药代动力学变化具有异质性。总体水分减少和 瘦体重身体重量中由肌肉、骨骼和器官（而非脂肪）所占的部分；较高的瘦体重与更好的代谢健康相关，在文章中被确定为最大摄氧量（VO₂ max）和长寿的上游遗传驱动因素。., ，肝功能体积减小以及肾功能下降会改变分布和清除率33,38]。肾脏清除对几种亲水性他汀类药物的贡献更大，而阿托伐他汀和辛伐他汀则主要依赖于肝脏代谢和转运体介导的处理 [38]. 老年人在观察性研究中更频繁地报告他汀类药物相关肌肉症状，但这并不确立更高的他汀类药物导致的肌肉毒性，因为多病共存、药物相互作用、潜在的肌肉骨骼症状以及筛查方法存在差异 [38]。SAMS-CI可以支持结构化评估[39]. 在 参孙SAMSON是一项罕见的试验，在该试验中，因副作用而停用他汀类药物的患者以随机顺序服用了他汀类药物、外观相同的安慰剂以及完全不服药。. 在“n对1”交叉试验中，参与者归因于他汀类药物的大部分额外症状负担在安慰剂暴露期间也被观察到40]。处理方案包括减少剂量、, 隔日给药隔日服药他汀疗法., ，药物转换，以及非他汀类附加治疗 [38]. 在 木星JUPITER 试验在胆固醇正常但 CRP 升高（提示隐匿性炎症）的人群中测试了一种他汀类药物。., 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀以可定（Crestor）之名销售，是目前最强效的他汀类药物，主要停留在肝脏中，而不会在全身扩散。. 与至少患有一种主要糖尿病的参与者中糖尿病新发病例的28%相对增加有关 风险因素危险因素是指会增加您患病几率的因素——例如高胆固醇颗粒、高血压、吸烟、糖尿病、家族病史。., ，在没有此类危险因素的人群中没有显著过量；在该人群中，预防的血管事件和死亡人数超过了新发糖尿病病例数41].

CANTOS研究表明，在基线hsCRP≥2 mg/L的心肌梗死后患者中，每季度注射卡纳单抗（canakinumab）可减少复发性心血管事件，且独立于降脂治疗。42]。一项二次分析将治疗期间更大的 hsCRP 降低与更高的事件减少联系起来，但由于它是按随机化后的反应进行分层的，因此它并未确立一种预测性生物标志物策略 [60]。卡纳单抗增加了致命性感染，且未获批用于心血管适应症。.

LoDoCo2表明 秋水仙碱秋水仙碱是一种历史悠久且价格低廉的抗炎药，几个世纪以来一直用于治疗痛风，现在又被重新用于治疗心脏病。. 每日一次 0.5 毫克降低了其主要 复合端点复合终点将几种不同的结局捆绑在一起，并计算其中首先发生的一个。. 在慢性冠状动脉疾病中（HR 0.69，95%置信区间 0.57-0.83）[43]，其中非心血管死亡人数的增加原因尚未完全阐明。 相比之下，CLEAR SYNERGY（OASIS 9）研究发现，对急性心肌梗死患者采用PCI治疗后，心血管死亡、心肌梗死复发、卒中或缺血驱动的再血管化事件并未减少：PCI组为9.1%，安慰剂组为9.3%（HR 0.99， 95%置信区间 0.85-1.16；P=0.93）[56]。 不协调请参见 ApoB 不一致性 以获取完整条目。. 不支持统一的获益说法。疾病阶段、给药方案、背景疗法、事件发生率以及试验实施方面的差异已被提出，但尚未被确立为解释原因。.

秋水仙碱的安全性在老年多药治疗中尤为重要。肾功能或肝功能受损以及同时使用强效 CYP3A4 或 P-糖蛋白抑制剂会显著影响毒性和剂量。相互作用的药物包括克拉霉素、几种唑类抗真菌药、维拉帕米、地尔硫卓和环孢素；应参考当前的产品说明书和 2023 年慢性冠心病指南 [44]。该指南在慢性冠心病中给予小剂量秋水仙碱2b类推荐 [44LoDoCo2并未根据hsCRP或其他炎性生物标志物来选择患者；因此，它不应被描述为由生物标志物指导的。.

3.3 抗衰老策略：临床前现状

本节中的所有方法针对动脉粥样硬化终点而言均处于临床前或早期阶段。没有一种方法被临床用于治疗动脉粥样硬化。.

达沙替尼联合槲皮素以及 BCL-2 家族抑制剂 navitoclax 可以特异性地诱导某些衰老细胞群体发生细胞凋亡。“抗衰老细胞药物”（Senolytic）并非具有可预测的类效应的机制：这些药物在分子靶点以及它们所清除的衰老细胞群体方面存在显著差异。在老年和小鼠动脉粥样硬化模型中，长期进行抗衰老细胞药物治疗可以减轻血管舒缩功能障碍，并减少主动脉钙化和血管壁固有僵硬度 [45]。然而，对斑块稳定性的影响具有阶段和模型依赖性。在晚期病变中，navitoclax减少了平滑肌来源的纤维帽细胞，减小了纤维帽厚度，并增加了死亡率，这与早期关于纤维帽增厚的报道相矛盾57-59]。人类经验仅限于特发性肺纤维化的小型开放标签和早期临床试验[46] 和糖尿病 肾病肾病意味着肾脏失去了一些过滤血液中废物的能力。. [47]，以身体机能或衰老细胞负荷为终点。尚无临床试验测试过senolytic对抗动脉粥样硬化临床终点的效果。.

口服亚精胺改善了老年小鼠的主动脉脉搏波传导速度和一氧化氮介导的内皮舒张，并减少了主动脉晚期糖基化终产物、I型胶原蛋白、硝基酪氨酸和超氧化物48]. 在老龄高脂血症小鼠中，亚精胺减轻了线粒体功能障碍和动脉粥样硬化 [19]。在 ApoE-/- 小鼠中，亚精胺减少了坏死核心的形成和脂质积聚，且未改变斑块大小或细胞组成，这一作用需要完整的平滑肌 自噬自噬是一种细胞管家过程，细胞通过该过程分解并回收受损的蛋白质和细胞器；在动脉巨噬细胞中，它有助于清除脂质碎片并防止斑块积聚。该文章2024年发表在《自然·代谢》（Nature Metabolism）上的研究结果表明，单餐高剂量蛋白质可能会抑制这些免疫细胞中的自噬，从而可能在动物模型中加重动脉粥样硬化…… [49].

二甲双胍已被提议作为一种抗衰老保护剂，“用二甲双胍靶向衰老”（TAME）的概念仍然是测试干预衰老生物学是否能延缓多病共存的框架 [51]。截至2026年8月13日，TAME仍是一项设计提案而非完成的研究，且尚未发表任何关于TAME疗效的数据。尚无临床证据表明二甲双胍通过独特的延缓衰老机制改善动脉粥样硬化结局。mTOR抑制剂在模型系统中可减弱线粒体活性氧（ROS）并调节衰老相关分泌表型（SASP），但血管特异性证据较为薄弱，且雷帕霉素类似物（rapalogs）具有免疫抑制和血脂异常效应，这在老年人中是不容忽视的。.

3.4 血流动力学与生活方式干预

心理社会压力通过相互作用的行为、自主神经、神经内分泌、炎症和血流动力学途径与不良心血管结局相关62]。在人类中，各个血管老化机制的具体贡献仍不明确。.

血压控制在老年人群中有直接的随机对照试验支持。在 HYVET 研究中，, 抗高血压的降压药是任何用于降低高血压的药物。该文章将自20世纪70年代起被广泛使用的降压药与他汀类药物区分开来，指出在可用他汀类药物治疗之前很久，降压药就已经对冠心病死亡率的下降做出了贡献。. 对80岁及以上患者的治疗减少了卒中、心力衰竭和全因死亡率52]. 在 冲刺SPRINT研究测试了将收缩压降至120以下是否比通常的140以下目标更好。. 在年龄 >=75 岁的亚组中，强化的收缩压目标降低了主要心血管事件和全因死亡率，且在各个衰弱分层中结果大体一致53]. 强化治疗需要监测低血压、晕厥、电解质异常和急性肾损伤；SPRINT研究并未显示损伤性跌倒的发生率增加 [53] 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制还能减少血管紧张素II（Ang-II）信号传导，并可对血管重塑和中心血流动力学产生积极影响 [8,10]，但HYVET和SPRINT并未证实这些血管老化机制介导了临床获益。.

在对851名CORDIOPREV参与者进行的为期五年的前瞻性分析中，高MEDLIFE依从性（>13分）与较低的调整后发病风险相关 代谢综合征代谢综合征是一组通常同时出现的五大健康问题：腰围过粗、甘油三酯偏高、高密度脂蛋白（HDL）偏低、血压偏高以及血糖偏高。符合其中三项或三项以上即确诊。. (比值比 0.37， 95% 置信区间 0.19-0.75），且与依从性较低组（<12分）相比，其逆转既往代谢综合征的几率更高（OR 2.08，95% 置信区间 1.11-3.91）[30]. These are observational associations within a randomized cohort: participants were not randomized to the lifestyle index, adherence was self-reported, and 残留混杂因素即使在统计调整后观察性研究中仍然存在的偏倚，因为某些共同的风险因素（如贫困、吸烟或糖尿病）无法被完全测量或消除；对于像 1.20 这样适度的相对风险，仅残留混杂因素就有可能解释整个观察到的关联。 is likely. Regular aerobic activity is associated with better-preserved 内皮功能血管内膜调节血管张力、炎症和凝血的能力；健康的内皮细胞释放一氧化氮，以保持动脉放松并抵抗斑块形成。. 在老年人中1]. 提出的机制——包括剪切应力相关的 eNOS 信号传导、循环炎症细胞因子降低以及线粒体质量控制的改善——主要得到生理学和动物研究的支持，而缺乏随机对照的血管临床终点数据。.

表4. 按领域、机制、结果和证据等级划分的缓解策略。. 证据层级标签描述了每一行中引用的来源。.

域	干预	靶向机制	主要结果	证据等级（引用的）
营养[27-29,31]	富含特级初榨橄榄油的地中海饮食模式	全模式抗炎与内皮保护；AGE调节	CORDIOPREV研究中，针对预先指定的心血管复合终点，调整后危险比（HR）为0.719-0.753（估计危险度降低约25-28%）； IMT-CC 在第7年时为-0.031毫米（组水平结构性结局，并非经验证的事件替代指标）；eGFR下降速度减缓作为次要结局	RCT（平均年龄 59.5 岁；外推至老年人群）
血脂管理7,32,35-38,55]	中等 /高强度他汀类药物高强度他汀类药物是指预计能将低密度脂蛋白降低50%或更多的剂量——在实践中，即较高剂量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。. 以及其他适用的降低低密度脂蛋白（LDL）的治疗方法	HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶是肝脏胆固醇生物合成（甲羟戊酸）途径中的限速酶；他汀类药物通过与其竞争性结合来阻断该酶，从而减少肝脏自身的胆固醇生成，并促使其从血液中清除更多的低密度脂蛋白（LDL）。. 抑制，载脂蛋白B降低, 斑块稳定斑块稳定是指让已存在的斑块更不易破裂——使其帽盖增厚、脂质核心缩小，并平息其内部的炎症。.	已确立的老年人二级预防获益；2026年指南允许在75岁后考虑降LDL-C药物治疗；专门的启动试验尚待进行；停药试验未确立心血管等效性，也未回答启动治疗的问题	随机对照试验/Meta分析 + 当前指南
抗炎42-44,56]	秋水仙碱 0.5 毫克/天；卡纳单抗（未批准用于心血管适应症）	微管依赖性炎症信号传导；IL-1β/NLRP3相关通路	LoDoCo2：慢性冠心病患者的HR为0.69；CLEAR SYNERGY：心肌梗死后TP9T组为9.11，对照组为9.31；两项秋水仙碱试验均未采用生物标志物分层	RCT（不一致）+ 指南（2b类）
抗衰老的15,19,45-51,57-59]	溶衰细胞药物、亚精胺、二甲双胍、雷帕霉素类似物	衰老细胞清除、自噬/线粒体自噬调节、mTOR抑制	临床前效应包括坏死核心、钙化或血管舒效率的减少；帽的效应呈阶段和模型依赖性且存在冲突；尚未证明对人类动脉粥样硬化结局有益	临床前；其他适应症的早期临床试验
血流动力学8,10,52,53]	抗高血压治疗；ACE抑制剂/ARB	降低血压；阻断壁内血管紧张素II信号传导	HYVET 和 SPRINT ≥75 亚组：减少了临床事件和死亡率	随机对照试验 + 机制研究
生活方式 [1,30]	MEDLIFE 依从性, 有氧运动有氧运动是一种持续的活动，能让你的呼吸在一段时间内加深加快，例如快走、骑自行车、游泳或慢跑。.	有利于内皮剪切应related信号传导，eNOS上调，减少 炎性衰老随着年龄增长，免疫系统逐渐失去完全消退急性炎症反应的能力，从而发展出的一种慢性的、低级别的、无菌性炎症状态；在动脉中，它会促进内皮功能障碍、脂质滞留和斑块进展。.	MEDLIFE 观察性关联：偶发代谢综合征 OR 0.37；; 反转REVERSAL 研究对比了中等强度与强化他汀类药物治疗，使用血管内超声测量了冠状动脉斑块的变化情况。. OR 2.08	随机队列内的观察性研究

4. 局限性

首先，这是一篇叙述性综述。资料的选择侧重于代表性，而非通过预先指定的检索和筛选方案，因此不能排除对高引用机械性文献的选择偏倚。.

其次，血管衰老的机械架构主要建立在啮齿动物和非人灵长类动物的研究基础之上。对于几种通路而言，人类的证据仍然主要是横断面组织、生物标志物或关联数据，而不是直接的纵向干预数据。.

第三，作为第3.1节基础的随机饮食证据来自一项单中心试验，其队列以中年男性为主，将其外推至老年人群具有推论性。.

第四，关于CHIP的研究文献仍在不断更新。动物实验的因果关系证据十分充分，基于社区和人群的队列关联分析结果稳健，而来自受试者人群的试验数据则相对缺乏。终点异质性、克隆组成、背景治疗、, 统计功效统计功效是研究在真实效应存在时检测出该效应的能力。它主要取决于发生事件的数量。., ，且这些数据集之间进入随机试验的选择性也各不相同；将不一致性归因于任何单一的解释都为时过早。.

第五，颈动脉IMT被用作结构性读数，但在个体参与者荟萃分析中，尚未证明IMT进展能独立预测事件 [54]; 结构性回归不应等同于事件减少。.

5. 结论

临床动脉粥样硬化事件的发生率随着年龄的增长而急剧上升4] 年龄相关的人 vascular 机制可能导致比仅根据测量的常规危险因素所预测的更早的临床疾病和更重的动脉粥样硬化负荷——这是第 1.0 节中定义的两个操作性表型。人类斑块积累本身的纵向速率是否随实足年龄而加速，目前尚未得到证实。老年人群中事件发生率的上升，最好理解为年龄相关的血管病理过程叠加在累积的载脂蛋白 B（apoB）暴露之上，而不是取代脂蛋白介导的动脉粥样硬化发生机制 [2,6].

在老化的血管壁中，基质降解、晚期糖基化终产物（AGE）交联、血管壁内血管紧张素II信号传导改变、线粒体功能障碍、线粒体质量控制受损以及细胞衰老，构成了能够促进动脉粥样硬化发生或导致斑块易损性相关特征的候选途径或经实验证实的途径 [16] 证据强度并不一致：人类组织和组织学数据支持基质、血管紧张素-II和衰老途径，而线粒体和线粒体自噬的证据主要来自小鼠，且缺乏同等的人类血管纵向对应数据。.

造血干细胞中与年龄相关的体细胞突变表现为CHIP，可促进驱动因子依赖性炎症信号传导，并在实验模型中足以加速动脉粥样硬化的发生。人类影像学研究支持从克隆性造血向动脉粥样硬化发展的主导方向，但不排除相互影响；同时，在接受密集治疗的人群中，CHIP是否具有独立的预后权重仍存争议。22-26].

缓解是多模式的。CORDIOPREV支持地中海饮食模式用于二级预防，但并非一项老年病学试验[27,28]。他汀类药物治疗对老年人群具有明确的二级预防获益，2026年多学会指南指出，在75岁以后，可在生活方式干预的同时考虑进行降低LDL-C的药物治疗；STAREE和PREVENTABLE研究旨在为尚未解决的一级预防不确定性提供参考[32,35,36]. 低剂量秋水仙碱减少了慢性冠心病患者 LoDoCo2 研究中的事件，但在心肌梗死后的 CLEAR SYNERGY 研究中无显著作用 [43,56]。对于 75 岁及以上的成年人，降低血压有直接的随机对照试验支持 [52,53]. 抗衰老和靶向线粒体自噬的策略仍处于研究阶段，尚未在人类中显示出经证实的临床动脉粥样硬化结局获益 [15,19,45-51,57-59].

目前的治疗管理因此仍集中于降低含载脂蛋白B的脂蛋白暴露、控制血压、避免及戒除吸烟、在适用的情况下管理糖尿病及相关代谢风险、保证饮食质量以及进行体育锻炼。根据当代指南和患者特定的禁忌症，对于经过适当筛选的慢性冠心病患者，可考虑使用小剂量秋水仙碱。.

声明

资金支持. 本研究未获得来自公共、商业或非营利部门任何资助机构的特定经费支持。.

利益冲突。. 作者声明无利益冲突。.

数据可用性。. 不适用。本文为叙述性综述，未报告任何原始的个体水平数据。.

伦理审查. 不适用。本叙述性综述未直接招募人类受试者或动物，也未产生可识别受试者身份的数据。.

使用生成式人工智能. 作者使用大型语言模型辅助起草、编辑和参考文献格式编排。作者已审查并核实了所有内容，对所有科学主张和引用负责，并对所提交作品的完整性和准确性承担全部责任。.

参考文献

1. Head T, Daunert S, Goldschmidt-Clermont PJ. The aging risk and atherosclerosis: a fresh look at arterial homeostasis. Front Genet. 2017;8:216.
2. Tyrrell DJ, Goldstein DR. Ageing and atherosclerosis: vascular intrinsic and extrinsic factors and potential role of IL-6. Nat Rev Cardiol. 2021;18(1):58-68.
3. Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, Benjamin EJ, Bittencourt MS, Callaway CW, et al. Heart disease and stroke statistics-2021 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(8):e254-e743.
4. Palaniappan LP, Allen NB, Almarzooq ZI, Anderson CAM, Arora P, Avery CL, et al. 2026 heart disease and stroke statistics: a report of US and global data from the American Heart Association. Circulation. 2026;153(9):e275-e906.
5. Hazzard WR, Ettinger WH Jr. Aging and atherosclerosis: changing considerations in cardiovascular disease prevention as the barrier to immortality is approached in old age. Am J Geriatr Cardiol. 1995;4(4):16-36.
6. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472.
7. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019;393(10170):407-415.
8. Fleg JL, Strait J. Age-associated changes in cardiovascular structure and function: a fertile milieu for future disease. Heart Fail Rev. 2012;17(4-5):545-554.
9. Chatzizisis YS, Coskun AU, Jonas M, Edelman ER, Feldman CL, Stone PH. Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: molecular, cellular, and vascular behavior. J Am Coll Cardiol. 2007;49(25):2379-2393.
10. Lakatta EG, Wang M, Najjar SS. Arterial aging and subclinical arterial disease are fundamentally intertwined at macroscopic and molecular levels. Med Clin North Am. 2009;93(3):583-604.
11. Wang M, Takagi G, Asai K, et al. Aging increases aortic MMP-2 activity and angiotensin II in nonhuman primates. Hypertension. 2003;41(6):1308-1316.
12. Rosvall M, Persson M, Östling G, et al. Risk factors for the progression of carotid intima-media thickness over a 16-year follow-up period: the Malmö Diet and Cancer Study. Atherosclerosis. 2015;239(2):615-621.
13. Ebrahim S, Papacosta O, Whincup P, et al. Carotid plaque, intima-media thickness, cardiovascular risk factors, and prevalent cardiovascular disease in men and women: the British Regional Heart Study. Stroke. 1999;30(4):841-850.
14. Minamino T, Miyauchi H, Yoshida T, Ishida Y, Yoshida H, Komuro I. Endothelial cell senescence in human atherosclerosis: role of telomere in endothelial dysfunction. Circulation. 2002;105(13):1541-1544.
15. Molnár ÁÁ, Pásztor DT, Tarcza Z, Merkely B. Cells in atherosclerosis: focus on cellular senescence from basic science to clinical practice. Int J Mol Sci. 2023;24(24):17129.
16. Chakrabarti A, Goldstein DR, Sutton NR. Age-associated arterial calcification: the current pursuit of aggravating and mitigating factors. Curr Opin Lipidol. 2020;31(5):265-272.
17. Foote K, Reinhold J, Yu EPK, Figg NL, Finigan A, Murphy MP, et al. Restoring mitochondrial DNA copy number preserves mitochondrial function and delays vascular aging in mice. Aging Cell. 2018;17(4):e12773.
18. Yu EPK, Reinhold J, Yu H, et al. Mitochondrial respiration is reduced in atherosclerosis, promoting necrotic core formation and reducing relative fibrous cap thickness. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(12):2322-2332.
19. Tyrrell DJ, Blin MG, Song J, et al. Age-associated mitochondrial dysfunction accelerates atherogenesis. Circ Res. 2020;126(3):298-314.
20. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371(26):2488-2498.
21. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719.
22. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111-121.
23. Fuster JJ, MacLauchlan S, Zuriaga MA, et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science. 2017;355(6327):842-847.
24. Svensson EC, Madar A, Campbell CD, et al. TET2-driven clonal hematopoiesis and response to canakinumab: an exploratory analysis of the CANTOS randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2022;7(5):521-528.
25. Marston NA, Pirruccello JP, Melloni GEM, et al. Clonal hematopoiesis, cardiovascular events and treatment benefit in 63,700 individuals from five TIMI randomized trials. Nat Med. 2024;30(9):2641-2647.
26. Díez-Díez M, Ramos-Neble BL, de la Barrera J, et al. Unidirectional association of clonal hematopoiesis with atherosclerosis development. Nat Med. 2024;30(10):2857-2866.
27. Jimenez-Torres J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Mediterranean diet reduces atherosclerosis progression in coronary heart disease: an analysis of the CORDIOPREV randomized controlled trial. Stroke. 2021;52(11):3440-3449.
28. Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al.; CORDIOPREV Investigators. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomised controlled trial. Lancet. 2022;399(10338):1876-1885.
29. Podadera-Herreros A, Alcala-Diaz JF, Gutierrez-Mariscal FM, et al. Long-term consumption of a Mediterranean diet or a low-fat diet on kidney function in coronary heart disease patients: the CORDIOPREV randomized controlled trial. Clin Nutr. 2022;41(2):552-559.
30. Romero-Cabrera JL, Garcia-Rios A, Sotos-Prieto M, et al. Adherence to a Mediterranean lifestyle improves metabolic status in coronary heart disease patients: a prospective analysis from the CORDIOPREV study. J Intern Med. 2023;293(5):574-588.
31. Gutierrez-Mariscal FM, Lopez-Moreno A, Torres-Peña JD, et al. Modulation of circulating levels of advanced glycation end products and its impact on intima-media thickness of both common carotid arteries: CORDIOPREV randomised controlled trial. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):361.
32. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, Johnson HM, Anderson TS, Bittner VA, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of dyslipidemia: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757.
33. Nguyen TN, Woodward M, Butt JH, McMurray JJV, Lip GYH, Kaski JC. Optimizing cardiovascular pharmacotherapy in older adults with frailty. Nat Rev Cardiol. 2026;23:433-443.
34. Baratta F, Moscucci F, Lospinuso I, Cocomello N, Bruno G, Cangemi R, et al. Lipid-lowering therapy and cardiovascular prevention in elderly. Drugs. 2025;85(6):801-812.
35. Zoungas S, Curtis A, Tonkin A, et al. Baseline characteristics of participants in STAREE: a randomized trial for primary prevention of cardiovascular disease events and prolongation of disability-free survival in older people. J Am Heart Assoc. 2024;13(23):e036357.
36. Joseph J, Pajewski NM, Dolor RJ, et al.; PREVENTABLE Trial Research Group. Pragmatic evaluation of events and benefits of lipid lowering in older adults (PREVENTABLE): trial design and rationale. J Am Geriatr Soc. 2023;71(6):1701-1713.
37. US Preventive Services Task Force. Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2022;328(8):746-753.
38. Stone J, Kumar M, Orkaby AR. The role of statin therapy in older adults: best practices and unmet challenges. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2024;22(7):301-311.
39. Rosenson RS, Miller K, Bayliss M, et al. The Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index (SAMS-CI): revision for clinical use, content validation, and inter-rater reliability. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31(2):179-186.
40. Wood FA, Howard JP, Finegold JA, et al. N-of-1 trial of a statin, placebo, or no treatment to assess side effects. N Engl J Med. 2020;383(22):2182-2184.
41. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012;380(9841):565-571.
42. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
43. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al.; LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847.
44. Virani SS, Newby LK, Arnold SV, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA guideline for the management of patients with chronic coronary disease. Circulation. 2023;148(9):e9-e119.
45. Roos CM, Zhang B, Palmer AK, et al. Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging Cell. 2016;15(5):973-977.
46. Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. 2019;40:554-563.
47. Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456.
48. LaRocca TJ, Gioscia-Ryan RA, Hearon CM, Seals DR. The autophagy enhancer spermidine reverses arterial aging. Mech Ageing Dev. 2013;134(7-8):314-320.
49. Michiels CF, Kurdi A, Timmermans JP, De Meyer GRY, Martinet W. Spermidine reduces lipid accumulation and necrotic core formation in atherosclerotic plaques via induction of autophagy. Atherosclerosis. 2016;251:319-327.
50. Zeng Y, Buonfiglio F, Li J, Pfeiffer N, Gericke A. Mechanisms underlying vascular inflammaging: current insights and potential treatment approaches. Aging Dis. 2025;16(4):1889-1917.
51. Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA. Metformin as a tool to target aging. Cell Metab. 2016;23(6):1060-1065.
52. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al.; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358(18):1887-1898.
53. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB, et al.; SPRINT Research Group. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged >=75 years: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(24):2673-2682.
54. Lorenz MW, Polak JF, Kavousi M, et al.; PROG-IMT Study Group. Carotid intima-media thickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative project): a meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2012;379(9831):2053-2062.
55. Bonnet F, Poulizac P, Rousselot N, Couffinhal T, Galli G, Berdaï D, et al.; SAGA/SITE Study Group. Discontinuation of statins for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in adults aged 75 years or older (SAGA/SITE): a multicentre, open-label, pragmatic, non-inferiority randomised trial. Lancet Healthy Longev. 2026;7:100884.
56. Jolly SS, d’Entremont MA, Lee SF, et al.; CLEAR Investigators. Colchicine in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2025;392(7):633-642.
57. Childs BG, Baker DJ, Wijshake T, Conover CA, Campisi J, van Deursen JM. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science. 2016;354(6311):472-477.
58. Garrido AM, Kaistha A, Uryga AK, et al. Efficacy and limitations of senolysis in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2022;118(7):1713-1727.
59. Karnewar S, Karnewar V, Shankman LS, Owens GK. Treatment of advanced atherosclerotic mice with ABT-263 reduced indices of plaque stability and increased mortality. JCI Insight. 2024;9:e173863.
60. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, Libby P, Thuren T, Glynn RJ; CANTOS Trial Group. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10118):319-328.
61. Basta G, Lazzerini G, Massaro M, et al. Advanced glycation end products activate endothelium through signal-transduction receptor RAGE: a mechanism for amplification of inflammatory responses. Circulation. 2002;105(7):816-822.
62. Levine GN, Cohen BE, Commodore-Mensah Y, et al. Psychological health, well-being, and the mind-heart-body connection: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(10):e763-e783.