脂质疗法、冠状动脉钙化与性别差异

PCSK9抑制剂、他汀类药物和贝派托酸在冠状动脉钙化进展、斑块生物学及性别特异性心血管风险方面的机制与临床差异

动脉粥样硬化范式的演变

历史上，, 动脉粥样硬化 被概念化为一个简单、线性的过程 胆固醇 动脉壁内积聚导致血流机械性阻塞。当代研究已将这种理解根本性地转变为免疫炎症范式。动脉粥样硬化现在被表征为一种慢性炎症性疾病，由内皮下沉积引起 载脂蛋白 B (载脂蛋白B)-含 脂蛋白 例如低密度脂蛋白（低密度脂蛋白），其发生氧化修饰（ox-LDL）以触发 内皮功能障碍 和免疫激活。.^[1,2]

在此框架中，疾病进展不仅仅是 斑块体积 但是 斑块 成分与稳定性。从最初的内皮损伤到危及生命的 心肌梗死 涉及脂质沉积的复杂相互作用, 巨噬细胞 血管浸润、表型转换 平滑肌细胞 （VSMCs），并最终形成 坏死核心.^[1,3] 最终的临床表现——无论是稳定的 心绞痛 或者一个 急性冠状动脉综合征 （ACS）——由斑块的机械完整性决定 纤维帽 及其生物状态 钙化.^[4,9]

长期以来，评估动脉粥样硬化负荷的标准无创工具一直是 冠状动脉钙化 分数。 阿特斯通积分 是未来心血管事件最具预测力的指标之一，然而它与药物干预之间的关系比初看起来要复杂得多。.^[5] 强化降脂疗法的出现——包括 高强度他汀类药物, PCSK9 抑制剂, ，和 贝普多酸——凸显了这些药物在影响斑块生物学和影像学钙化方面的显著差异，这对于如何解读接受治疗患者的冠状动脉钙化（CAC）评分具有重要意义。.^[5,9,13]

他汀-冠状动脉钙化悖论：斑块稳定与钙化致密化

观察性队列研究经常显示 他汀 与匹配的未接受治疗的个体相比，随着时间的推移，使用者的阿加特斯评分（Agatston scores）更高，尽管他们的临床事件发生率显著下降——这种模式有时被称为“他汀-冠脉钙化悖论”。”^[5,7] 随机对照试验 关于该问题的相关数据一致性较差：异质性的CAC定量方法和有限的随访时间意味着，随机对照试验（RCT）尚未证明他汀类药物对CAC进展具有统计学意义的总体效应。.^[7] 最强且证据最充分的影像学信号并非钙化的全面加速，而是钙化本身性质的转变：他汀类药物的使用与低衰减及纤维脂肪斑块成分的减少相关，同时伴随高密度钙化表型的更大程度进展。.^[5,6,45]

斑块稳定化的机制

“治愈假说”提出，集约化 降脂 将不稳定、富含脂质、有炎症的斑块转变为更具纤维化且机械性更稳定的斑块 病变.^[5,8] 随着脂质和坏死成分的消退，血管壁发生重塑，其特征是致密钙质的沉积，这些钙质作为坏死核心周围的结构加固，从而减少对纤维帽的机械应力，并将促血栓物质与血流隔离开来。.^[8]

来自的连续 CCTA 数据 PARADIGM 研究 支持该模型：他汀类药物治疗与低衰减斑块和纤维脂肪斑块的减少相关，同时高密度斑块的进展更大 钙化斑块, ，而没有富脂成分的病变中，整体钙化斑块体积的增加则有所减轻。.^[45] 一项2025年的系列非增强CT研究同样发现，在无症状个体中，他汀类药物相关的心脏钙化会向更高密度的钙化分层转变。.^[6] 这些发现比单纯表述他汀类药物会加速冠状动脉钙化（CAC）进展提供了更精准的特征描述。.

因此，在某些患者中，在有效的降脂治疗下阿加特森积分（Agatston score）的升高可能部分反映了斑块的成熟和致密化，而不是新发（斑块） 动脉粥样硬化发生. 然而，仅凭连续的CAC检查无法在个体患者层面上可靠地区分病变愈合与持续的疾病活动，且在缺乏支持性临床背景的情况下，不应对此解释进行泛化。.^[5]

拟议机制：维生素K2与巨噬细胞途径

已提出几种机制来解释他汀相关的钙致密化。其中一种假说涉及抑制 维生素K2 合成：维生素K2是……的辅助因子 基质Gla蛋白, ，作为血管钙化的生理抑制剂，理论上维生素K2生物利用度的降低会移除钙化过程中的一个刹车。.^[7,8] 通常抑制钙质沉积的巨噬细胞介导途径也可能被抑制。这些仍然是主要从临床前研究中得出的机制假设；它们尚未在随机人体研究中被确立为主导途径，他汀类药物与钙化的相关文献明确指出这一生物学机制仍存在争议。.^[7,8]

表 1： 斑块特征：未治疗进展与他汀类药物相关重塑

功能	未经治疗的疾病进展	他汀相关重构
斑块成分	高脂质含量，大坏死核心	纤维化，富含脂质的成分减少
钙表型	零星的、低密度的 微钙化	向更致密、更趋于融合的钙化层相关联的转变
纤维帽	变薄、发炎、易破裂	增稠、稳定、降低机械应力
阿坦斯顿评分趋势	因新病灶形成而上升	可能因钙化致密化而升高；需要仔细的临床解读
临床风险	高度升高的	尽管可能但大幅减少 钙化积分 上升

PCSK9抑制剂：他汀类药物治疗背景下的斑块逆转与纤维帽修复

PCSK9 诸如……之类的抑制剂 依洛尤单抗 以及 依洛尤单抗 通过阻止低密度 lipoprotein 受体的肝脏降解来实现 LDL-C 的显着降低低密度脂蛋白受体).^[10,11] 主要的斑块成像试验显示出具有意义的 动脉粥样硬化斑块 斑块体积和形态改善对于背景他汀类药物治疗具有增量效益。在整节中，重要的是要注意 GLAGOV, 惠更斯, ，和 PACMAN-AMI 所有研究都评估了在他汀类药物基础上加用PCSK9抑制剂的情况；其研究结果不能直接归因于作为单一药物类别的PCSK9抑制剂效应。关于PCSK9抑制剂对冠状动脉钙化（CAC）进展的直接证据有限，且不如IVUS和OCT试验中的斑块消退证据成熟；现有数据包括一项关于依洛尤单抗联合他汀类药物治疗的小型随机二级分析，显示出相对于标准他汀类药物基础治疗减缓了CAC进展，但尚未报道可与GLAGOV或HUYGENS试验相比的大型专门CAC进展试验。.^[14,15]

斑块消退与纤维帽增厚

GLAGOV试验表明，在他汀类药物治疗基础上加用依洛尤单抗可显著减少冠状动脉粥样硬化斑块体积：名义变化量为−0.95% 粥样斑块体积百分比 (PAV) 与该指标中 +0.05% 的增幅相比， 安慰剂 组（P<0.001），其中64.3%名接受依洛尤单抗治疗的患者出现PAV逆转，而安慰剂组仅有47.3%名（P<0.001）。 实际达到的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平均水平为36.6 mg/dL，而安慰剂组为93.0 mg/dL。.^[14]

HUYGENS 试验采用系列 光学相干断层扫描 （OCT）在急性心肌梗死后显示，与安慰剂相比，依洛尤单抗使最小纤维帽厚度显著增加（+42.7 μm 对 +21.5 μm；P=0.015），最大脂质弧显著减小（−57.5° 对 −31.4°；P=0.04）。.^[15]

PACMAN-AMI试验表明，在急性心肌梗死后24小时内开始使用阿利鲁单抗，可显著提高动脉粥样硬化斑块体积百分比（PAV）的逆转程度（−2.13% 对比 −0.92%， P<0.001）和标准化总动脉粥样硬化斑块体积的显著更大减少（−26.12 mm³ 对比 −14.97 mm³），同时纤维帽增厚程度也更为显著。.^[11]

血管生物学：已知与新兴信号

临床前研究已发现 PCSK9 对动脉粥样硬化形成的潜在不依赖于 LDLR 的作用，包括抑制单核细胞对受刺激的人类冠状动脉的黏附 动脉 内皮细胞 (HCAECs) 通过 血管细胞黏附分子-1 以及 细胞间黏附分子-1 途径.^[12,16] 然而，在大规模心血管结局试验中，PCSK9抑制剂通常显示出hsCRP的变化极小，这表明临床上确立的主要获益机制是显著降低apoB/LDL，而不是全身抗炎作用。临床前研究提示的多效性或局部血管作用可能会有所贡献，但鉴于人体试验数据中hsCRP信号基本呈中性，这一点不应被过分夸大。.^[17]

脂蛋白(a)：一个重要的独立危险因素

PCSK9 抑制剂的一个显著优势在于它们能够降低 脂蛋白(a) [脂蛋白(a)]，作为一种独立且由基因决定的心血管 风险因素 基本不受他汀类药物治疗的影响。.^[10] PCSK9抑制剂可将Lp(a)水平降低约25–27%（中位数为26.9%，在 傅里叶 依洛尤单抗队列）。Lp(a)水平与CAC负荷之间的关系在各项研究中并不一致；Lp(a)和CAC似乎是独立的具有信息价值的危险标志物，而非紧密相关指标。因此，临床医生应将关于“升高的Lp(a)是一个独立的ASCVD危险因素”的强有力证据，与“Lp(a)可直接预测CAC负荷”这一较弱且一致性较差的证据区分开来。.^[10,17]

Bemped酸：疗效已证实，斑块影像学证据有限

贝ペ多酸是一种口服 ATP 柠檬酸裂解酶 (ACL) 抑制剂，其作用机制在上游于 HMG-CoA还原酶 在胆固醇生物合成途径中。.^[19,23] 作为一个 前药, ，它被极长链酰基辅酶A合成酶1（ACSVL1）这种酶转化为其活性代谢物——贝派地酸辅酶A（bempedoyl-CoA）。这种激活酶在肝脏中表达，但在骨骼肌中不存在，这为其药物肌肉相关不良反应发生率低提供了机制基础，并使其成为他汀不耐受患者的一个有价值的选择。.^[20,23]

心血管结局：CLEAR 试验

这 CLEAR Outcomes 该试验确立了在高危、不耐受他汀类药物患者中的临床疗效。.^[21] 在中位随访期为3.4年的研究中，贝普多酸使LDL-C水平较安慰剂组下降了21.1%，且这一降幅具有统计学意义，达13% 相对危险度 初选减票 MACE-4 终点 [HR 0.87，95% 置信区间 0.79–0.96；P=0.004]。.^[21] 一项预先指定的总事件分析显示，MACE-4总事件减少了20% [HR 0.80，95% CI 0.72–0.89；P<0.001]。.^[22]

表 2： CLEAR Outcomes 试验：心血管终点总结（Nissen 等人，NEJM 2023；JAMA 2024）

结果（CLEAR Outcomes）	人力资源	95% CI
MACE-4 — 主要终点	0.87	0.79–0.96 (P = 0.004)
MACE-3（心血管死亡/心肌梗死/ 中风)	0.85	0.76–0.96
致死性或非致死性心肌梗死	0.77	0.66–0.91
冠状动脉 血运重建术	0.81	0.72–0.92
MACE-4 事件总数（预先指定）	0.80	0.72–0.89 (P < 0.001)

炎症、机制与影像学证据

贝普多酸的一个显著特点是其能持续降低高敏C反应蛋白（hsCRP）水平：在CLEAR Outcomes研究中，6个月时观察到经安慰剂校正的22%中位降幅。.^[19,21] AMP活化的 蛋白质 激酶（AMPK）通路已被提出作为一种促进性细胞机制，这主要基于临床前和机制综述数据。.^[20,23] 近期研究表明，该药物的生物学特性可能比最初描述的更为复杂，初步证据显示其可能具有直接激活PPARα的作用；这些机制问题目前仍在积极研究中，不应被视为已成定论的生物学机制。.

贝mp酸（bempedoic acid）已被证明可为不耐受他汀类药物的患者带来临床获益并降低hsCRP，但其对冠状动脉斑块形态的直接影响尚无定论，有待专门的影像学试验进一步证实。.^[24] 唯一已发表的斑块成像证据是一份描述以下情况的个案报告： 低衰减斑块 使用长效Bempe酸单药治疗——这是一个产生假设的观察结果，而非斑块逆转类效应的证据。一项于2026年注册的3期影像学试验评估了Bempe酸与, 依折麦布, ，以及高强度他汀类药物治疗对冠状动脉斑块的影响；其设计测试的是三重联合疗法，而不是单独使用贝派托酸，结果尚未公布。.

CAC = 0 的局限性与盲区：超越二元论的解读

CAC评分预测极低这一观察结果 10年心血管疾病风险——“零的威力”——已将冠状动脉钙化积分确立为风险分层中一个有用的把关指标。.^[25,27,29] 在大多数临床环境中，冠状动脉钙化评分（CAC）为0确实是一个强有力的短期阴性风险指标。然而，它也有重要且特征明确的盲区，需要仔细解读，特别是在有症状的患者、年轻人群以及中年女性中。.^[30]

未钙化斑块：常被忽视的成分

CAC评分为0并不能排除 冠状动脉疾病. 非钙化斑块 富含脂质且极易破裂的（NCP），在平扫CT上完全不可见。.^[25,28] 采用CCTA进行的研究表明，在CAC值为0的低至中风险人群中，约有15–17%人存在可检测到的动脉粥样硬化，其中约3.5%人患有阻塞性疾病（>50% 狭窄) 尽管 零钙化积分.^[28,30]

在Rozanski等人分析的一个症状多样化的蒙特菲奥里队列中，CAC评分均为0时，对阻塞性冠心病和近期不良事件仍具有非常高的阴性预测值，且仅有极少数CAC=0的患者——约7%——可检测到 非钙化斑块 在CCTA上。.^[30] 来自胸痛病情稳定人群的前瞻性数据同样显示，当 CAC = 0 时，MACE 事件发生率非常低，尽管并不能完全排除阻塞性冠心病。这些数据共同证实，CAC = 0 确实是一个强有力的短期让人放心（排除风险）的信号，但同时仍有一小部分具有临床意义的患者携带有钙化积分无法检测到的非钙化斑块。.

冠状动脉钙化评分（CAC）为 0 的个体的临床事件机制通常涉及非钙化病变的破裂或侵蚀、全身 炎症, ，或冠状动脉 微血管功能障碍.^[27,31] 斑块侵蚀—富含脂质的非钙化斑块表面内皮破裂—在女性和年轻人群中尤为常见。.^[27]

患病率估计值严重取决于队列与方法

在 SCAPIS （瑞典心肺生物影像研究）显示，在一般人群中CAC值为0的中年成年人中，约5.5%在CCTA检查中可检测到冠状动脉斑块，0.4%存在显著狭窄。.^[29] SCAPIS研究中常被引用的9.2%斑块患病率数据，专门适用于CAC=0且10年ASCVD风险处于中度水平的亚组——这一区别至关重要，因为若将该条件性估计值应用于整个CAC为零的一般人群，将会严重高估疾病的患病率。.^[29]

AI-QCT 注册数据库显示，因临床症状被转诊进行冠状动脉计算机断层扫描（CCTA）的患者中，CAC 值为 0 的个体其斑块检出率显著更高——在某些选定的队列中，该检出率范围约为 54% 至 95%。.^[26] 这些数据不能推广到筛查人群中；它们反映了更高 验前概率 临床转诊队列以及各项研究中AI-QCT方案、阈值和定义的差异。来自有症状、无症状、普通人群和AI-QCT登记研究的患病率估计值，在未经仔细的人群特异性分层之前，不应进行合并。.^[30]

表 3： 冠状动脉钙化积分 (CAC) 为 0 的患者中非钙化斑块的患病率：不同研究人群中基于临床背景的估计

研究 / 队列	人口	CAC = 0 患者的关键发现
程等人.	低至中度风险，无症状	~16%，CCTA检查显示存在可检测到的非钙化斑块
鲁宾斯坦等人.	有症状的	~14.51例TP9T伴有斑块；~31例TP9T伴有阻塞性疾病
罗赞斯基等人 (JCCT 2023)	症状性稳定型胸痛，多样化人群	~7% NCP 用于 CCTA；对阻塞性疾病和短期事件的负现值（NPV）极高；蒙特菲奥里医院症状性患者队列具有多样性
SCAPIS（Bergström 等人）	中年普通人群	~5.5% 总体斑块；~9.2% 具体在CAC=0且属于中危亚组中 [29]
AI-QCT 登记研究（精选的临床 CCTA 队列）	有症状 / 检查前概率高	54–95%：在很大程度上取决于研究人群的选择、转诊指征以及AI-QCT研究方案。无法推广至筛查人群 [26]

性别特异性心血管风险与斑块生物学

女性在动脉粥样硬化的临床表现和病理生理学方面表现出显著的差异 心血管疾病 （动脉粥样硬化性心血管疾病）与男性相比。女性通常比男性晚大约十年出现临床明显的冠状动脉疾病，这一现象主要归因于内源性激素的血管保护作用 雌激素.^[37,39]

雌激素的保护作用与绝经过渡期

雌激素通过多种途径维护血管健康：它通过刺激……促进内皮依赖性血管舒张 一氧化氮 （NO）和前列环素合成，抑制血管平滑肌细胞收缩与增殖，并对血管壁发挥抗炎作用。.^[35,38] 雌激素还保持着更有利的 血脂检查 在整个绝经前期。.^[35]

这 更年期 过渡期与循环雌二醇的骤降相关，从而引发加速的 血管老化. 这一转变带来了可测量的减少 内皮功能 据评估 血流介导的血管扩张功能, ，全身性增加 氧化应激, ，且呈进行性恶化 动脉僵硬度, 血压, ，和 致动脉粥样硬化性血脂异常.^[34,36] 绝经后期女性的FMD值比同龄绝经前女性低约50%，其中下降幅度最大的阶段出现在围绝经期过渡阶段。.^[34]

绝经后的风险加速

随着女性进入60岁，心血管疾病风险显着加速，其发病率接近同龄男性。.^[37,38] “健康女性研究”的纵向数据显示，在基线时冠状动脉钙化（CAC）为0的绝经后女性中，约有33%在随后的6年内出现新的钙化病灶，其中绝经前的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是强有力的预测因素。.^[39]

早期绝经与长期风险

经历早绝经（EM，定义为45岁之前绝经）的女性面临着显著更高的长期心血管疾病风险。在 动脉粥样硬化多族裔研究, ，超过一半经历过早绝经的绝经后女性的基线CAC评分为0。.^[40] 在CAC=0的女性中，10年ASCVD发病率处于较低至临界水平，但与未经历早绝经的女性相比，早绝经女性的15年风险显著更高（调整后HR为1.96，95%置信区间为1.26–3.04）。.^[40] 这说明了核心的诊断难题：对于早绝经女性而言，在10年时看似让人放心的CAC = 0（冠状动脉钙化评分基线为零）结果，可能会掩盖其显著升高的长期风险轨迹；这是由延长的雌激素缺乏所驱动的，这种缺乏会在初次筛查后加速亚临床斑块的积累。.

系统性荟萃分析证实，早绝经与终生风险增加50–60%之间存在独立关联 冠心病 风险，这种影响仅通过传统风险因素调整部分减弱。.^[41]

斑块形态与检测的性别差异

女性的绝对CAC负担通常低于男性，在几个队列研究中，其绝对 斑块负荷 此外，然而，最近的AI-QCT数据表明，与给定斑块负荷增加相关的相对心血管风险，女性大于男性。.^[27,33] 女性显著更容易发展为非钙化斑块、, 富脂斑块 更容易发生内皮侵蚀而非纤维帽破裂——然而这两种机制都会触发MACE。由于CAC评分仅捕捉疾病的钙化成分，对于女性而言，它可能是一个不太完整的风险指标，因为女性的总斑块负荷中通常有很大一部分为非钙化形式。任何可检测到CAC的女性都面临着不成比例的更高相对心血管风险：CAC Consortium的数据显示，在相等的CAC负荷下，女性心血管死亡的风险约为男性的1.3倍。.^[27]

在40多岁和50多岁时，女性可能会积累大量的富脂非钙化斑块（NCP），这些斑块只有在绝经后血管钙化加速时，才会通过放射学检查显现为钙化。.^[27,33] 这在生命中期创造了一个诊断窗口，此时传统危险因素正在上升，炎性斑块正在积聚，但CAC（冠状动脉钙化）仍然为零。钙的缺失可能是一个特别不完整的风险信号，正是在这个特定人群——年轻的围绝经期女性——中，近期 绝对风险 看起来最低，但中期风险可能远高于钙化积分所显示的水平。.

表 4： 每单位斑块体积的性别特异性心血管风险：选自……的发现 CONFIRM2 登记处 (Choi 等, Circ Cardiovasc Imaging 2025 [33])

发现 — CONFIRM2 登记研究（Choi 等人，2025 [33])	女性	男人
每增加 50 mm³ 总斑块体积的相对危险度增加	+17.7% (风险回报比 ≈1.18)	+5.3% (RR ≈1.05)
非钙化斑块、钙化斑块及高危斑块亚型间的模式	所有亚型的相对风险增幅更大	所有亚型的相对风险增幅较小
主要公开发表的结论	每单位斑块的相对心血管风险显著更高	每等效斑块单位的相对风险较低

根据已发表的CONFIRM2研究结果，斑块总体积的风险增幅（女性每50 mm³为+17.7%，男性为+5.3%）已被报道。 该论文的主要结论在于：在非钙化、钙化和高风险斑块亚型中，风险增加呈现出相同的趋势（女性的增加幅度更大）；确切的亚型 风险比 必须从已发布的成果表中转录，然后才能提交需要这些特定值的任何申请。.

先进影像学：AI增强的CCTA的作用

基于人工智能的定量CT（AI-QCT）代表了无创心血管风险评估的一项重要进展。通过自动测量总体斑块负荷（包括钙化、非钙化和低衰减成分），与仅使用传统的冠脉钙化（CAC）评分相比，AI-QCT能够对疾病进行更全面的表征。.^[26,33] 这些工具正在迅速发展，但在跨机构和供应商的广泛标准化、在不同人群中的外部验证、性别特异性风险阈值以及整合至临床指南方面，目前仍在推进中。与其将 AI-QCT 视为对现有 CAC 和 CCTA 框架的完全标准化替代方案，不如将其理解为一种极具前景的新兴模态。.

有症状队列中的 AI-QCT、CAC 与重新分类

在因出现症状而转诊进行临床冠状动脉CT血管成像（CCTA）的患者中，研究表明，传统的冠状动脉钙化（CAC）评分与人工智能（AI）衍生的总斑块负荷之间仅表现出中等程度的分类一致性，且 不协调 在女性中尤为明显。.^[42] 在这些转诊人群中，AI-QCT 经常在阿加特森评分（Agatston scores）为零的患者中发现显著的非钙化斑块（NCP）。其患病率因队列、扫描仪方案和 AI-QCT 算法而异，临床 CCTA 登记处的数据不应外推至一般筛查人群。尽管如此， 重新分类 对有症状的患者具有临床意义，否则这些患者的零钙化积分可能会过早终止诊断评估，尤其是具有其他危险特征的女性。.^[26,30,42]

AI-QCT 进一步实现了对高危斑块 (HRP) 特征的定量分析，包括低衰减斑块 (LAP) 和正性冠状动脉重构。来自 CONFIRM2 登记研究的数据表明，每单位体积的斑块中，女性这些特征所具有的相对风险显著高于男性，这与临床观察结果一致——即女性较细管径的冠状动脉可能使每单位的高危斑块在血流动力学上产生更显著的影响。.^[33]

整合心外膜脂肪组织分析

对常规钙化积分CT扫描中心外膜脂肪组织（EAT）体积和衰减的自动分析已被证明能显着提高MACE（主要不良心血管事件）的预测能力，在女性中尤为具有强大的增量价值。.^[43] EAT 在代谢上具有活性，并对相邻的邻近组织产生旁分泌的促炎和促动脉粥样硬化作用 冠状动脉 通过分泌细胞因子和 脂肪因子,^[32] 将定量的EAT特征与CAC评分以及传统危险因素相结合，比仅使用钙化斑块指标能够提供更具生物学全面的性别特异性风险评估，尽管这种方法在常规临床应用之前需要进一步标准化和前瞻性验证。.^[43]

治疗绘图的综合框架

一个实用的框架勾勒出了动脉粥样硬化的进展过程，涵盖各个具体的生物学阶段，并指出了不同治疗药物类别发挥其主要药理作用的具体环节。该框架应被理解为基于现有机制和影像学数据在方向上具有合理性，而非经由头对头药物类别试验验证的、按部就班的临床证实模型。.^[1,4,9]

斑块发展的阶段与治疗定位

阶段 1 — 内皮激活：内皮功能障碍、一氧化氮（NO）生物利用度降低以及 内皮下滞留 含载脂蛋白 B 的脂蛋白。这一阶段很大程度上受内源性雌激素的调节，并且基于临床前证据，它是早期 PCSK9 抑制的拟议靶点。.^[2,12]

第二阶段 — 早期非钙化斑块：巨噬细胞 泡沫细胞 形成奠定了最早的粥样硬化病变基础。别培酸和他汀类药物减少了可用于内皮下蓄积的循环脂质库，并抑制了全身炎症。.^[1,20]

第三阶段 — 中期/混合斑块：坏死核心区内出现细胞外脂质积聚和微小钙化。高强度他汀类药物以及PCSK9抑制剂（当与他汀类药物联用时）可促使 斑块消退 并且纤维帽成熟，这一阶段在人体试验中的直接证据最为确凿。.^[1,9,14]

第4期——纤维钙化/稳定斑块：致密的融合性钙化伴厚纤维帽（富含胶原），代表了斑块愈合的组织病理学终末状态，主要与强化他汀类药物治疗及钙质致密化过程相关。.^[5,8,9]

对比治疗特性

他汀类药物在观察性和连续性CCTA数据中，主要被表征为与钙质致密化相关的斑块稳定剂。它们在减少富脂斑块和促进易损病变向更致密、更稳定表型转化方面，具有最强和最广泛的证据基础。在他汀治疗期间出现的阿加特森评分（Agatston score）上升，应结合已记录的致密化和临床改善来解读，而不应将其视为治疗失败的证据。.^[5,7,8,45]

在合并使用他汀类药物的高危影像学队列中，PCSK9 抑制剂的最佳特征是斑块消退剂和纤维帽修复剂。其确立的临床获益的主要机制是显著降低 apoB/LDL，并在他汀类药物单药治疗的基础上实现有意义的斑块递增性消退和纤维帽增厚。. 多效性效应 临床前数据提示的结果并未在人类临床试验中转化为明显的全身性抗炎信号。.^{[11,12,14,15]}

培莫多酸是一种上游降脂和降低 hsCRP 的药物，在不耐受他汀类药物的患者中已被证实可带来临床获益。其斑块修饰作用在机制上是合理的，但支持这一点的影像学数据非常有限；目前尚未报道出强有力的连续斑块影像学证据。.^[19,20,21]

临床意义与指南方向

药理机制、先进影像学和性别特异性斑块生物学的整合，凸显了当前临床实践中的重要不足，并支持向基于生物学特征的个体化风险评估转变。.

解读有症状的中年女性的冠状动脉钙化积分 (CAC) 为 0

累积证据支持对 CAC = 0 进行校准的解读：它是一个强有力的短期阴性风险标志物，不应被忽视，但也不应自动结束年轻或有症状女性的风险评估——尤其是在存在早绝经、强 家族史, 糖尿病, ，脂蛋白(a)升高，或持续性炎症风险。.^[27,40,41] 对于具有这些特征的女性，CAC（冠状动脉钙化积分）为0虽然能较为准确地预测其较低的10年事件风险，但由于持续的非钙化斑块积聚以及长期雌激素缺乏的生物学效应，它可能会大大低估15年的风险。在这种情况下，CAC为0应当促使人们进一步评估风险，而不是直接得出风险分层的结论。.

更全面的性别意识风险评估方法

一个多模态、具有性别意识的风险评估框架包含几个互补的要素。.

性别特异性危险因素（包括绝经年龄、雌激素缺乏持续时间和生殖史）应正式纳入临床风险讨论中，因为它们具有独立于传统弗雷明汉（Framingham）变量之外的独立预后价值。.^[37,41]

当冠状动脉钙化积分（CAC）可能低估真正的动脉粥样硬化负荷时，应考虑通过冠状动脉CT血管成像（CCTA）进行高级影像学检查，特别是对于CAC评分为0且伴有其他危险特征的症状女性。2024年欧洲心脏病学会（ESC）慢性冠状动脉综合征管理指南建议，对于疑似慢性冠状动脉综合征（CCS）的患者，应根据前测概率、患者特征和当地专业技术，选择一线无创解剖学或功能学影像学检查。在此框架内，CCTA特别适用于排除阻塞性冠状动脉疾病（CAD）以及识别非阻塞性疾病，并且该指南明确将年龄、性别和症状特征纳入力争前测概率模型中。.^[26,31,33]

结合了脂蛋白(a) [Lp(a)]、超敏C反应蛋白 (hsCRP) 以及新兴的心包脂肪 (EAT) 组学分析的综合生物标志物成像模型，代表了一个在生物学上更完善的框架，用于性别特异性风险分层。这些方法在常规实施之前，需要进一步标准化和前瞻性验证。.^[43]

局限性与开放性问题

此处回顾的证据具有几个重要的局限性，在临床应用或学术研究中必须认识到这一点。.

大多数关于PCSK9抑制剂斑块成像的证据来自于在基础他汀类药物治疗上加用该药的研究，而不是来自药物类别之间纯粹的机制比较。GLAGOV、HUYGENS和PACMAN-AMI研究并未确立PCSK9抑制剂在独立于他汀类药物的情况下所能取得的效果，且它们的成像终点不能与单纯他汀类药物或单纯贝派地酸的成像数据进行直接比较。.^[11,14,15]

目前关于苯培酸斑块成像的文献仅包含一份个案报道和一项最近注册但尚未公布结果的3期成像试验。基于结局的苯培酸研究证据充分，但形态学斑块成像方面的结论则不然。.^[24]

AI-QCT斑块检测率因队列选择、转诊指征和AI-QCT方案的不同而存在显著差异。来自有症状CCTA转诊人群的斑块患病率数据不应外推至一般筛查人群。AI-QCT的标准化阈值、经过验证的性别特异性危险截断值以及前瞻性结局数据仍不完善。.^[26,33,42]

该领域仍然缺乏干净的头对头随机试验，这些试验旨在通过使用性别分层的预设终点和相同的成像平台来比较药物类别对冠状动脉钙化（CAC）进展或斑块形态的影响。他汀类药物相关钙密度增加（维生素K2抑制、巨噬细胞抑制）以及贝派地酸抗炎作用（AMPK、可能的PPARα激活）所提出的机制通路主要得到临床前证据的支持，在人体研究中尚未得到完全验证。.^[7,8,20,23]

结论

强化载脂蛋白B（apoB）降低疗法可在不同药物类别中降低心血管风险，但其影像学表现存在重要差异。他汀类药物在减少富脂斑块和促进更致密、更稳定的钙化表型方面具有最强且历史最悠久的证据；其与阿加特森（Agatston）评分升高的关联，最好理解为钙化致密化，而非单纯的疾病进展。在联合他汀使用时，PCSK9抑制剂可带来额外的斑块消退、脂质弧减小和纤维帽增厚，其改善预后的机制主要由降低LDL驱动，而非全身抗炎作用。在不耐受他汀的患者中，贝佩多酸（bempedoic acid）已被证实能减少心血管事件并显着降低hsCRP，但其对冠状动脉斑块形态的影响尚待专门的影像学试验进一步证实。.

冠状动脉钙化（CAC）仍然是评估钙化斑块负荷和近期预后的强有力指标，但它未能完全捕捉到非钙化性动脉粥样硬化——特别是在有症状的患者和中年女性中。CAC = 0 应被视为基于生物学特征的风险评估的一个组成部分，而不是作为疾病不存在的独立裁决标准。在大多数临床情况下，它能提供强有力的短期安心；但在特定情况下——如早绝经、出现症状、脂蛋白(a)升高、有家族史或持续的炎症风险——它应当促使进行进一步的风险分层，而不是为其画上句号。.

特别是针对女性，斑块形成的独特生物学特征——以富含脂质的早期非钙化病变、绝经后风险加速的敏感期，以及每单位斑块体积显著更高的相对心血管风险为特征——要求对影像学检查和降脂治疗采取个体化方法。一个兼顾性别差异、包含CCTA的多模式风险评估框架，以及针对性别的 生物标志物, 以及全面的临床背景，为实现公平且有效的心血管疾病预防提供了最符合循证依据的途径。.

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