Terapia lipídica, CAC y diferencias sexuales

Diferencias mecanísticas y clínicas entre los inhibidores de la PCSK9, las estatinas y el ácido bempedoico en la progresión del calcio en las arterias coronarias, la biología de las placas y el riesgo cardiovascular específico según el sexo

La evolución del paradigma ateroesclerótico

Históricamente, ateroesclerosis fue conceptualizado como un proceso simple y lineal de colesterol acumulación dentro de la pared arterial que provoca una obstrucción mecánica del flujo sanguíneo. La investigación contemporánea ha desplazado fundamentalmente esta comprensión hacia un paradigma inmunoinflamatorio. La aterosclerosis se caracteriza ahora como una enfermedad inflamatoria crónica, iniciada por el depósito subendotelial de apolipoproteína B (apoB)-que contiene lipoproteínas como la lipoproteína de baja densidad (LDL), que experimentan una modificación oxidativa (ox-LDL) para desencadenar disfunción endotelial y activación inmunitaria.^[1,2]

En este marco, la progresión de la enfermedad no es meramente una cuestión de volumen de placa pero de placa composición y estabilidad. El trayecto desde la lesión endotelial inicial hasta una situación potencialmente mortal infarto de miocardio implica una compleja interacción de depósito de lípidos, macrófago infiltración, cambio fenotípico vascular células de músculo liso (CVSM), y la eventual formación de una núcleo necrótico.^[1,3] La manifestación clínica final, ya sea estable angina o un síndrome coronario agudo —está dictado por la integridad mecánica de la placa cápsula fibrosa y el estado biológico de su calcificación.^[4,9]

La herramienta no invasiva estándar para evaluar la carga ateroesclerótica ha sido durante mucho tiempo el calcio en las arterias coronarias (CAC) puntaje. La Puntaje de Agatston es uno de los predictores más potentes de futuros eventos cardiovasculares, y sin embargo su relación con la intervención farmacológica es más compleja de lo que parece a primera vista.^[5] La aparición de terapias intensivas hipolipemiantes, incluidas estatinas de alta intensidad, inhibidores de la PCSK9, y ácido bempedoico—ha puesto de relieve diferencias significativas en la forma en que estos agentes influyen en la biología de la placa y en la calcificación radiográfica, con importantes implicaciones para la interpretación de las puntuaciones de CAC en pacientes tratados.^[5,9,13]

La paradoja de las estatinas y el CAC: estabilización de la placa y densificación del calcio

Las cohortes observacionales han demostrado con frecuencia que estatinas los usuarios presentan puntuaciones de Agatston más altas con el tiempo en comparación con individuos emparejados no tratados, incluso cuando su tasa de eventos clínicos disminuye notablemente, un patrón que a veces se denomina la “paradoja de las estatinas y el CAC”.”^[5,7] Ensayos aleatorizados controlados Los datos sobre esta pregunta son menos consistentes: los métodos heterogéneos de cuantificación del CAC y las duraciones limitadas del seguimiento significan que los ECA no han demostrado un efecto general estadísticamente significativo de las estatinas en la progresión del CAC.^[7] La señal de imagen más fuerte y mejor respaldada no es la aceleración generalizada de la calcificación, sino un cambio en la naturaleza del calcio en sí: las estatinas se asocian con disminuciones en los componentes de placa de baja atenuación y fibrograsa junto con una mayor progresión de los fenotipos de calcio de alta densidad.^[5,6,45]

Base mecanicista de la estabilización de la placa

La “hipótesis de la curación” propone que el intensivo hipolipemiante transforma placas inestables, ricas en lípidos e inflamadas en otras más fibróticas y mecánicamente estables lesiones.^[5,8] A medida que los componentes lipídicos y necróticos se resuelven, la pared del vaso experimenta una remodelación caracterizada por el depósito de calcio denso que sirve como refuerzo estructural alrededor del núcleo necrótico, lo que reduce el estrés mecánico sobre la capa fibrosa y aísla el material protrombótico del torrente sanguíneo.^[8]

Datos de CCTA en serie de la Estudio PARADIGM el tratamiento con estatinas se asoció con reducciones en la placa de baja atenuación y fibrograsa y con una mayor progresión de la de alta densidad placa calcificada, mientras que el aumento en el volumen total de placa calcificada se atenuó en las lesiones sin componentes ricos en lípidos.^[45] Un estudio de tomografía computarizada seriada sin contraste de 2025 encontró de manera similar un cambio asociado a estatinas hacia estratos de calcio más densos en individuos asintomáticos.^[6] Estos hallazgos proporcionan una caracterización más precisa que simplemente afirmar que las estatinas aceleran la progresión de la CAC.

Por lo tanto, en algunos pacientes, un aumento en la puntuación de Agatston bajo un tratamiento hipolipemiante eficaz puede reflejar en parte la maduración y densificación de la placa en lugar de una nueva aterogénesis. Sin embargo, el CAC en serie por sí solo no puede distinguir de manera confiable la cicatrización de la actividad de la enfermedad en curso a nivel de un paciente individual, y esta interpretación no debe generalizarse sin un contexto clínico de respaldo.^[5]

Mecanismos propuestos: Vitamina K2 y vías de los macrófagos

Se han propuesto varios mecanismos para explicar la densificación del calcio asociada a estatinas. Una hipótesis implica la inhibición de Vitamina K2 síntesis: La vitamina K2 es un cofactor para Proteína Gla de la matriz, un inhibidor fisiológico de la calcificación vascular, y una biodisponibilidad reducida de vitamina K2 podría teóricamente eliminar un freno en el proceso de calcificación.^[7,8] Las vías mediadas por macrófagos que normalmente inhiben la acumulación de calcio también pueden verse suprimidas. Estas siguen siendo hipótesis mecanicistas extraídas en gran medida de trabajos preclínicos; no se han establecido como vías dominantes en estudios aleatorizados en humanos, y la literatura sobre estatinas y calcificación enmarca explícitamente esta biología como aún disputada.^[7,8]

Tabla 1: Características de la placa: progresión no tratada frente a remodelación asociada a estatinas

Característica	Progresión de la enfermedad no tratada	Remodelado asociado a estatinas
Composición de la placa	Alto contenido lipídico, gran núcleo necrótico	Fibrótico, componentes ricos en lípidos reducidos
Fenotipo de calcio	Intermitente, de baja densidad microcalcificación	Desplazamiento asociado hacia estratos de calcio más densos y coalescentes
Cápsula fibrosa	Delgado, inflamado, propenso a la ruptura	Espesado, estable, tensión mecánica reducida
Tendencia de la puntuación de Agatston	Aumento debido a la formación de nuevas lesiones	Puede aumentar debido a la densificación de calcio; requiere una interpretación clínica cuidadosa
Riesgo clínico	Muy elevado	Significativamente reducido a pesar de posible puntaje de calcio elevarse

Inhibidores de la PCSK9: Regresión de la placa y restauración de la capa fibrosa con el tratamiento de fondo con estatinas

PCSK9 inhibidores tales como evolocumab y alirocumab lograr reducciones profundas en el c-LDL al prevenir la degradación hepática de los receptores de lipoproteínas de baja densidadLDLR).^[10,11] Los principales ensayos de imágenes de placas demostraron una regresión significativa de ateroma volumen y mejora en la morfología de la placa incrementales con respecto a la terapia de estatinas de base. A lo largo de esta sección es importante señalar que GLAGOV, Huygens, y PACMAN-AMI toda la inhibición de PCSK9 estudiada se añadió a las estatinas; sus hallazgos no pueden atribuirse directamente a la inhibición de PCSK9 como un efecto de clase de fármaco independiente. La evidencia directa sobre la progresión de la CAC con los inhibidores de PCSK9 es limitada y menos madura que la evidencia de regresión de la placa proveniente de los ensayos de IVUS y OCT; los datos disponibles incluyen un pequeño análisis secundario aleatorizado de la terapia con alirocumab más estatina que muestra una progresión atenuada de la CAC en comparación con la atención estándar basada en estatinas, pero no se ha informado ningún ensayo grande y específico sobre la progresión de la CAC comparable a GLAGOV o HUYGENS.^[14,15]

Regresión de la placa y engrosamiento de la cubierta fibrosa

El ensayo GLAGOV demostró que la adición de evolocumab al tratamiento con estatinas produjo una regresión significativa del volumen del ateroma coronario: un cambio nominal de −0,95% en volumen percentual de ateroma (PAV) frente a un aumento de +0,051 TP9T en el placebo grupo (P < 0,001), con un 64,31 TP9T de pacientes tratados con evolocumab que mostraron regresión de la PAV frente a un 47,31 TP9T en el grupo de placebo (P < 0,001). El nivel medio de LDL-C alcanzado fue de 36,6 mg/dL frente a 93,0 mg/dL en el grupo de placebo.^[14]

El ensayo HUYGENS, utilizando series tomografía de coherencia óptica (OCT) después de un infarto agudo de miocardio, mostró que el evolocumab produjo un aumento significativamente mayor del grosor mínimo de la capa fibrosa (+42.7 μm frente a +21.5 μm; P=0.015) y una reducción máxima del arco lipídico mayor (−57.5° frente a −31.4°; P=0.04) en comparación con el placebo.^[15]

El estudio PACMAN-AMI demostró que el inicio del tratamiento con alirocumab dentro de las 24 horas posteriores a un infarto agudo de miocardio produjo una regresión significativamente mayor en el porcentaje de volumen de ateroma (PAV −2,13% frente a −0,92%, P < 0,001) y una mayor reducción en el volumen total normalizado del ateroma (−26,12 mm³ frente a −14,97 mm³), así como un mayor engrosamiento de la capa fibrosa, en comparación con la monoterapia con estatinas.^[11]

Biología vascular: señales establecidas y emergentes

Los estudios preclínicos han identificado posibles efectos independientes del LDLR de la PCSK9 en la aterogénesis, incluida la inhibición de la adhesión de monocitos a coronarias humanas estimuladas arteria células endoteliales (HCAEC) a través del VCAM-1 y ICAM-1 rutas.^[12,16] Sin embargo, en grandes ensayos de resultados cardiovasculares, la inhibición de PCSK9 generalmente ha mostrado un cambio mínimo en la PCRus, lo que indica que el mecanismo primario de beneficio clínicamente establecido es la reducción profunda de apoB/LDL en lugar de un efecto antiinflamatorio sistémico. Los efectos pleiotrópicos o vasculares locales sugeridos por el trabajo preclínico pueden contribuir, pero esto no debe exagerarse dado el resultado mayormente neutro de la PCRus en los datos de los ensayos en humanos.^[17]

Lipoproteína(a): Un factor de riesgo independiente importante

Una ventaja significativa de los inhibidores de PCSK9 es su capacidad para reducir Lipoproteína(a) [Lp(a)], un factor cardiovascular independiente y determinado genéticamente factor de riesgo en gran parte no afectado por la terapia con estatinas.^[10] Los inhibidores de la PCSK9 reducen la Lp(a) en aproximadamente 25–27% (mediana de 26,9% en el Fourier cohorte de evolocumab). La relación entre los niveles de Lp(a) y la carga de CAC es inconsistente entre los estudios; la Lp(a) y la CAC parecen ser marcadores de riesgo informativos de manera independiente en lugar de medidas estrechamente correlacionadas. Por lo tanto, los médicos deben distinguir la sólida evidencia de que la Lp(a elevada es un factor de riesgo independiente de ASCVD de la evidencia más débil y menos consistente de que la Lp(a) predice directamente la carga de CAC.^[10,17]

Ácido bempedoico: Resultados comprobados, evidencia limitada en imágenes de placa

El ácido bempedoico es un inhibidor oral de la ATP citrato liasa (ACL) que actúa antes de Reductasa de la HMG-CoA en la vía de biosíntesis del colesterol.^[19,23] Como profármaco, se convierte en su metabolito activo, bempedoil-CoA, por la enzima acil-CoA sintetasa 1 de cadena muy larga (ACSVL1). Esta enzima activadora se expresa en el hígado, pero está ausente en el músculo esquelético, lo que proporciona la base mecanística de la baja incidencia de efectos adversos relacionados con los músculos del fármaco y lo convierte en una opción valiosa para los pacientes intolerantes a las estatinas.^[20,23]

Resultados cardiovasculares: Los ensayos CLEAR

El Resultados CLEAR el ensayo demostró eficacia clínica en pacientes de alto riesgo con intolerancia a las estatinas.^[21] Durante un seguimiento medio de 3,4 años, el ácido bempedóico logró una reducción del colesterol LDL (LDL-C) de 21,1%, corregida con respecto al placebo, y una reducción estadísticamente significativa de 13% riesgo relativo reducción en el primario MACE-4 parámetro de resultado [HR 0,87; IC del 95 %: 0,79–0,96; P = 0,004].^[21] Un análisis de eventos totales preespecificado demostró una reducción de 20% en el total de eventos MACE-4 [HR 0,80; IC 95% 0,72–0,89; P < 0,001].^[22]

Tabla 2: Estudio CLEAR Outcomes: Resumen de criterios de valoración cardiovasculares (Nissen et al., NEJM 2023; JAMA 2024)

Resultado (CLEAR Outcomes)	Recursos Humanos	95% CI
MACE-4: Variable principal de eficacia	0.87	0.79–0.96 (P = 0.004)
MACE-3 (Muerte CV / IAM / Derrame cerebral)	0.85	0.76–0.96
IAM fatal o no fatal	0.77	0.66–0.91
Coronario Revascularización	0.81	0.72–0.92
Total de eventos MACE-4 (preespecificados)	0.80	0.72–0.89 (P < 0.001)

Inflamación, mecanismo y evidencia por imágenes

Una característica distintiva del ácido bempedóico es su reducción constante de la hsCRP: en el estudio CLEAR Outcomes se observó una reducción mediana de 22%, ajustada respecto al placebo, a los 6 meses.^[19,21] Activación del activado por AMP proteína la vía de la cinasa (AMPK) se ha propuesto como un mecanismo celular contribuyente, basado principalmente en datos de revisión preclínica y mecanicista.^[20,23] Trabajos más recientes sugieren que la biología del fármaco puede ser más compleja de lo que se caracterizó inicialmente, con evidencia preliminar de una posible activación directa de PPARα; estas cuestiones mecanísticas siguen bajo investigación activa y no deben presentarse como biología establecida.

El ácido bempedoico ha demostrado beneficios clínicos y reducción de la hsCRP en pacientes intolerantes a las estatinas, pero sus efectos directos sobre la morfología de la placa coronaria siguen sin estar demostrados a la espera de ensayos de imagen dedicados.^[24] La única evidencia publicada sobre imágenes de placas es un informe de un solo caso que describe la reducción de placa de baja atenuación con monoterapia a largo plazo con ácido bempedoico —una observación generadora de hipótesis, no una prueba de un efecto de clase de regresión de placa—. Un ensayo de imágenes de fase 3 registrado en 2026 evalúa la combinación de ácido bempedoico, ezetimiba, y la terapia con estatinas de alta intensidad sobre la placa coronaria; su diseño evalúa la terapia de combinación triple en lugar del ácido bempedoico de forma aislada, y los resultados aún no se han informado.

Limitantes y puntos ciegos de CAC = 0: Más allá de una interpretación binaria

La observación de que una puntuación de CAC de 0 predice un valor muy bajo riesgo cardiovascular a 10 años—el “poder de cero”—ha establecido al CAC como un guardián útil en la estratificación del riesgo.^[25,27,29] El CAC = 0 es un marcador de riesgo negativo a corto plazo genuinamente potente en la mayoría de los entornos clínicos. Sin embargo, tiene puntos ciegos importantes y bien caracterizados que requieren una interpretación cuidadosa, particularmente en pacientes sintomáticos, individuos más jóvenes y mujeres en la mediana edad.^[30]

Placa no calcificada: El componente subdetectado

Una puntuación de CAC de 0 no descarta enfermedad de las arterias coronarias. Placa no calcificada (NCP), que es rica en lípidos y altamente vulnerable a la ruptura, es completamente invisible en la tomografía computarizada sin contraste.^[25,28] Los estudios que han utilizado la angio-TC han demostrado que aproximadamente entre 15 y 17% de personas con riesgo bajo a intermedio y un índice de calcio coronario (CAC) igual a 0 presentan aterosclerosis detectable, y que aproximadamente 3,5% de ellas padecen enfermedad obstructiva (>50% estenosis) a pesar de puntuación de calcio en cero.^[28,30]

En una cohorte de Montefiore con síntomas diversos, analizada por Rozanski et al., una puntuación de CAC igual a cero conservó un valor predictivo negativo muy alto para la enfermedad coronaria obstructiva y los eventos adversos a corto plazo, y solo un pequeño porcentaje de pacientes con CAC = 0 —aproximadamente 7%— presentaba placa no calcificada en CCTA.^[30] Datos prospectivos separados de poblaciones con dolor torácico estable muestran asimismo tasas de eventos MACE muy bajas cuando el CAC = 0, aunque la EAC obstructiva no se excluye por completo. Estos datos en conjunto confirman que el CAC = 0 es una señal de tranquilidad a corto plazo genuinamente potente, al tiempo que dejan a una minoría clínicamente significativa con placa no calcificada que la puntuación de calcio no puede detectar.

Los mecanismos de los eventos clínicos en individuos con CAC = 0 típicamente involucran la ruptura o erosión de lesiones no calcificadas, sistémicas inflamación, o coronaria disfunción microvascular.^[27,31] Erosión de la placa—la alteración de la superficie endotelial sobre una placa no calcificada rica en lípidos— es particularmente común en mujeres y personas más jóvenes.^[27]

Las estimaciones de prevalencia dependen críticamente de la cohorte y el método

En el SCAPIS (Estudio sueco de bioimágenes cardiopulmonares), entre los adultos de mediana edad de la población general con CAC = 0, aproximadamente 5,5% presentaban alguna placa coronaria detectable en la angiografía coronaria por tomografía computarizada (CCTA) y 0,4% presentaban una estenosis significativa.^[29] La cifra de prevalencia de placa de 9,21 TP9T, frecuentemente citada, procedente del estudio SCAPIS, se aplica específicamente al subgrupo con CAC = 0 y riesgo intermedio de ASCVD a 10 años; se trata de una distinción importante, ya que aplicar esta estimación condicional a toda la población general con CAC cero sobreestimaría considerablemente la prevalencia de la enfermedad.^[29]

Los registros AI-QCT de pacientes sintomáticos derivados para una angiotomografía computarizada coronaria (CCTA) clínica reportan tasas de detección de placa considerablemente más altas en individuos con CAC = 0, que oscilan entre aproximadamente 54% y 95% en algunas cohortes seleccionadas.^[26] Estas cifras no son generalizables a las poblaciones de tamizaje; reflejan la mayor probabilidad preprueba de cohortes de derivación clínica, así como de la variación en los protocolos, umbrales y definiciones de la AI-QCT entre los estudios. Las estimaciones de prevalencia de estudios sintomáticos, asintomáticos, de población general y de registros de AI-QCT no deben combinarse sin una cuidadosa estratificación específica por población.^[30]

Tabla 3: Prevalencia de placa no calcificada en pacientes con CAC = 0: estimaciones dependientes del contexto en poblaciones de estudio

Estudio / Cohorte	Población	Hallazgo clave para pacientes con CAC = 0
Cheng y col.	De bajo a intermedio riesgo, asintomático	~16% con placa no calcificada detectable en la angiotomografía computarizada coronaria (CCTA)
Rubinshtein y otros.	Sintomático	~14,51 TP9T con placa; ~31 TP9T con enfermedad obstructiva
Rozanski y col. (JCCT 2023)	Dolor torácico estable sintomático, población diversa	~7% NCP en CCTA; VAP muy alto para la enfermedad obstructiva y los eventos a corto plazo; cohorte sintomática diversa de Montefiore
SCAPIS (Bergström et al.)	Población general de mediana edad	~5,51 TP9T de placa en general; ~9,21 TP9T específicamente en el subgrupo con CAC = 0 + riesgo intermedio [29]
Registros de IA-QCT (cohortes clínicas seleccionadas de angiotomografía coronaria)	Sintomático / alta probabilidad pre-test	54–95%: depende en gran medida de la selección de la cohorte, la indicación de la derivación y el protocolo de AI-QCT. No es generalizable a poblaciones de cribado [26]

Riesgo cardiovascular específico del sexo y biología de la placa

Las mujeres exhiben diferencias importantes en la presentación y la fisiopatología de la aterosclerosis enfermedad cardiovascular (ASCVD) en comparación con los hombres. Las mujeres generalmente desarrollan enfermedad arterial coronaria clínicamente manifiesta aproximadamente una década después que los hombres, un fenómeno atribuido en gran medida a los efectos vasoprotectores de los endógenos estrógeno.^[37,39]

El rol protector del estrógeno y la transición a la menopausia

El estrógeno mantiene la salud vascular a través de múltiples vías: promueve la vasodilatación dependiente del endotelio al estimular óxido nítrico (NO) y la síntesis de prostaciclina, inhibe la contracción y proliferación de las células del músculo liso vascular y ejerce efectos antiinflamatorios en la pared vascular.^[35,38] El estrógeno también mantiene niveles más favorables perfiles lipídicos a lo largo de los años premenopáusicos.^[35]

El menopausia la transición se asocia con una disminución precipitada del estradiol circulante, lo que desencadena una aceleración envejecimiento vascular. Este cambio produce reducciones mensurables en función endotelial según lo evaluado por dilatación mediada por flujo (DMF), aumentó el sistema estrés oxidativo, y empeoramiento progresivo de rigidez arterial, presión arterial, y dislipidemia aterogénica.^[34,36] La FMD en mujeres en la etapa tardía de la posmenopausia es aproximadamente 50% más baja que en mujeres premenopáusicas de edad similar, y la disminución más significativa se produce durante la transición perimenopáusica.^[34]

Aceleración del riesgo después de la menopausia

A medida que las mujeres entran en sus 60 años, el riesgo cardiovascular se acelera notablemente y la incidencia de enfermedad cardiovascular se acerca a la de los hombres de la misma edad.^[37,38] Los datos longitudinales del Estudio «Healthy Women» muestran que, entre las mujeres posmenopáusicas con un CAC basal de 0, aproximadamente 33% desarrollan nuevas calcificaciones incidentes durante un período posterior de 6 años, siendo los niveles de LDL-C y HDL-C premenopáusicos fuertes predictores.^[39]

Menopausia precoz y riesgo a largo plazo

Las mujeres que experimentan menopausia temprana (MT, definida como la menopausia antes de los 45 años) enfrentan riesgos cardiovasculares a largo plazo sustancialmente mayores. En la Estudio Multiétnico de la Aterosclerosis (MESA), más de la mitad de las mujeres posmenopáusicas con menopausia precoz tenían una puntuación de CAC inicial de 0.^[40] Entre las mujeres con CAC = 0, la incidencia de ASCVD a 10 años fue de baja a límite; sin embargo, aquellas con menopausia precoz presentaron un riesgo a 15 años significativamente mayor que las que no la padecían (HR ajustado: 1,96; IC 95 %: 1,26–3,04).^[40] Esto ilustra el problema diagnóstico central: el mismo resultado de CAC = 0 que parece tranquilizador a los 10 años puede enmascarar una trayectoria de riesgo a largo plazo sustancialmente elevada en mujeres con menopausia precoz, impulsada por la deficiencia prolongada de estrógenos que acelera la acumulación de placa subclínica después de la exploración inicial.

Los metaanálisis sistemáticos confirman que la menopausia precoz se asocia de manera independiente con un aumento de 50–60% a lo largo de la vida enfermedad coronaria riesgo, un efecto solo parcialmente atenuado por el ajuste por factores de riesgo tradicionales.^[41]

Diferencias sexuales en la morfología y detección de placas

Las mujeres generalmente tienen una menor carga absoluta de CAC que los hombres y, en varias cohortes, una menor carga absoluta carga de placa asimismo; sin embargo, datos recientes de AI-QCT sugieren que el riesgo cardiovascular relativo asociado con un aumento determinado en la carga de placa es mayor en mujeres que en hombres.^[27,33] Las mujeres son significativamente más propensas a desarrollar placas no calcificadas, placas ricas en lípidos propensas a la erosión endotelial en lugar de a la ruptura de la placa fibrosa, aunque ambos mecanismos desencadenan eventos cardiovasculares mayores (MACE). Debido a que la puntuación de calcio coronario (CAC) capta únicamente el componente calcificado de la enfermedad, puede ser un indicador de riesgo menos completo en las mujeres, quienes a menudo portan una mayor proporción de su carga total de placa en forma no calcificada. Las mujeres con cualquier CAC detectable enfrentan un riesgo cardiovascular relativo desproporcionadamente mayor: los datos del Consorcio CAC muestran un riesgo de muerte cardiovascular aproximadamente 1.3 veces mayor en mujeres que en hombres con una carga de CAC equivalente.^[27]

Entre los 40 y 50 años, las mujeres pueden acumular una carga sustancial de placa no calcificada rica en lípidos que solo será detectable radiográficamente como calcio después de la aceleración posmenopáusica de la calcificación vascular.^[27,33] Esto crea una ventana diagnóstica durante la mediana edad, cuando los factores de riesgo tradicionales están aumentando y la placa inflamatoria se está acumulando, pero el CAC sigue en cero. La ausencia de calcio puede ser una señal de riesgo especialmente incompleta precisamente en esta población —mujeres más jóvenes y perimenopáusicas— donde a corto plazo riesgo absoluto parece el más bajo, pero el riesgo a mediano plazo puede ser sustancialmente mayor de lo que sugiere la puntuación de calcio.

Tabla 4: Riesgo cardiovascular específico por sexo por volumen de placa seleccionado: hallazgos seleccionados del Registro CONFIRM2 (Choi et al., Circ Cardiovasc Imaging 2025 [33])

Hallazgo — Registro CONFIRM2 (Choi et al. 2025 [33])	Mujeres	Hombres
Aumento del riesgo relativo por cada 50 mm³ de volumen total de placa	+17,71 TP9T (RR ≈1,18)	+5,3% (RR ≈1,05)
Patrón entre la placa no calcificada (NCP), la placa calcificada y los subtipos de placa de alto riesgo	Mayores incrementos del riesgo relativo en todos los subtipos	Menores incrementos del riesgo relativo en todos los subtipos
Principal conclusión publicada	Riesgo cardiovascular relativo sustancialmente mayor por unidad de placa	Menor riesgo relativo por unidad de placa equivalente

El incremento del riesgo relacionado con el volumen total de placa (+17,71 TP9T por cada 50 mm³ en mujeres frente a +5,31 TP9T en hombres) se desprende de los resultados publicados del estudio CONFIRM2. El patrón direccional en los subtipos de placa no calcificada, calcificada y de alto riesgo (incrementos mayores en las mujeres) es la principal conclusión publicada de ese artículo; el subtipo exacto cocientes de riesgos instantáneos debe transcribirse a partir de la tabla de resultados publicados antes de cualquier envío que requiera esos valores específicos.

Imagenología avanzada: El papel de la angiotomografía coronaria computarizada mejorada por IA

La tomografía computarizada cuantitativa basada en inteligencia artificial (IA-QCT) representa un avance significativo en la evaluación no invasiva del riesgo cardiovascular. Al automatizar la medición de la carga total de placa —incluyendo los componentes calcificados, no calcificados y de baja atenuación—, la IA-QCT proporciona una caracterización de la enfermedad más integral que la puntuación tradicional de calcio coronario (CAC) por sí sola.^[26,33] Estas herramientas están evolucionando rápidamente, pero la estandarización amplia entre instituciones y proveedores, la validación externa en poblaciones diversas, los umbrales de riesgo específicos por sexo y la integración en las guías clínicas siguen siendo procesos en curso. La AI-QCT se comprende mejor como una modalidad emergente prometedora más que como un reemplazo totalmente estandarizado para los marcos actuales de CAC y CCTA.

IA-QCT, CAC y reclasificación en cohortes sintomáticas

En pacientes sintomáticos remitidos para ACCC clínica, la investigación demuestra solo una concordancia categórica moderada entre las puntuaciones tradicionales de CAC y la carga total de placa derivada de IA, con discordancia particularmente pronunciado en las mujeres.^[42] La IA-QCT identifica con frecuencia una NCP significativa en pacientes con puntuaciones de Agatston de cero en estas poblaciones de derivación. La prevalencia varía ampliamente según la cohorte, el protocolo del escáner y el algoritmo de IA-QCT, y las cifras de los registros clínicos de CCTA no deben extrapolarse a las poblaciones de cribado general. No obstante, el reclasificación es clínicamente significativo para pacientes sintomáticos en quienes una puntuación de calcio de cero podría de otro modo terminar prematuramente el estudio diagnóstico, especialmente en mujeres con características de riesgo adicionales.^[26,30,42]

La IA-QCT permite además la cuantificación de las características de la placa de alto riesgo (PAR), lo que incluye la placa de baja atenuación (PBA) y la remodelación coronaria positiva. Los datos del registro CONFIRM2 demuestran que estas características conllevan un riesgo relativo significativamente mayor en mujeres que en hombres por unidad de volumen de placa, lo que concuerda con la observación clínica de que los vasos coronarios de menor calibre de las mujeres pueden hacer que cada unidad de placa de alto riesgo sea más importante desde el punto de vista hemodinámico.^[33]

Integración del análisis del tejido adiposo epicárdico

Se ha demostrado que el análisis automatizado del volumen y la atenuación del tejido adiposo epicardico (TAE) a partir de tomografías computarizadas de calcificación de rutina mejora significativamente la predicción de MACE, con un valor incremental particularmente fuerte en las mujeres.^[43] El tejido adiposo epicárdico (EAT) es metabólicamente activo y ejerce efectos paracrinos proinflamatorios y proaterogénicos en las estructuras adyacentes arterias coronarias a través de la secreción de citocinas y adipocinas,^[32] y la integración de las características cuantitativas del tejido adiposo epicárdico con la puntuación de calcio coronario y los factores de riesgo convencionales proporciona una evaluación del riesgo específica por sexo más integral desde el punto de vista biológico que las métricas de placa calcificada por sí solas, aunque este enfoque requiere mayor estandarización y validación prospectiva antes de su implementación clínica sistemática.^[43]

Un marco integrado para el mapeo terapéutico

Un marco útil mapea la progresión de la aterosclerosis a través de etapas biológicas específicas e identifica dónde ejercen las diferentes clases terapéuticas su influencia mecanística primaria. Este mapeo debe entenderse como direccionalmente plausible según los datos mecanísticos e imprevistos disponibles, y no como un modelo validado etapa por etapa y clínicamente probado mediante ensayos comparativos directos entre clases de fármacos.^[1,4,9]

Etapas del desarrollo de la placa y posicionamiento terapéutico

Etapa 1: Activación endotelial: Disfunción endotelial, biodisponibilidad reducida de NO y retención subendotelial de las lipoproteínas que contienen apoB. Esta etapa está modulada sustancialmente por el estrógeno endógeno y es el blanco propuesto de la inhibición temprana de PCSK9 basándose en evidencia preclínica.^[2,12]

Etapa 2: Placa temprana no calcificada: Macrófago celda de espuma la formación establece la lesión ateromatosa más temprana. El ácido bempedoico y las estatinas reducen el grupo de lípidos circulantes disponibles para la acumulación subendotelial y atenúan la inflamación sistémica.^[1,20]

Estadio 3: Placa intermedia/mixta: La acumulación de lípidos extracelulares y las microcalcificaciones surgen dentro de las zonas del núcleo necrótico. Las estatinas de alta intensidad y los iPCSK9 (cuando se añaden a las estatinas) impulsan regresión de la placa y la maduración de la cubierta fibrosa, con la evidencia de ensayos clínicos en humanos más sólida en esta etapa.^[1,9,14]

Estadio 4: Placa fibrocalcificada / estable: Calcificación densa y coalescente con una capa fibrosa gruesa rica en colágeno, que representa el estado final histopatológico de la placa cicatrizada, asociada principalmente con la terapia intensiva con estatinas y el proceso de densificación del calcio.^[5,8,9]

Perfil Terapéutico Comparativo

Las estatinas se caracterizan mejor como estabilizadores de placa asociados con la densificación del calcio en datos observacionales y de AATC en serie. Tienen la base de evidencia más sólida y amplia para reducir la placa rica en lípidos y promover la transformación de las lesiones vulnerables hacia fenotipos más densos y estables. Un aumento en la puntuación de Agatston bajo tratamiento con estatinas debe interpretarse en el contexto de la densificación documentada y la mejoría clínica, en lugar de como evidencia de fracaso terapéutico.^[5,7,8,45]

Los inhibidores de PCSK9 se caracterizan mejor como regresores de placa y restauradores de la capa fibrosa cuando se añaden a la terapia con estatinas en cohortes de imágenes de alto riesgo. Su principal mecanismo establecido de beneficio clínico es la reducción profunda de apoB/LDL, con una regresión de placa incremental significativa y un engrosamiento de la capa más allá de las estatinas solas. Efectos pleiotrópicos sugeridos por los datos preclínicos no se han traducido en una señal antiinflamatoria sistémica clara en los ensayos de resultados en humanos.^{[11,12,14,15]}

El ácido bempedoico funciona como un agente reductor de lípidos y de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) en las etapas iniciales, con un beneficio demostrado en los resultados en pacientes intolerantes a las estatinas. Sus efectos de modificación de la placa son mecánicamente plausibles, pero están respaldados por datos de imagen muy limitados; aún no se han informado pruebas sólidas de imágenes seriadas de placas.^[19,20,21]

Implicaciones clínicas y directrices de las guías

La integración de los mecanismos farmacológicos, las imágenes avanzadas y la biología de la placa específica del sexo resalta importantes deficiencias en la práctica clínica actual y respalda un cambio hacia una evaluación de riesgos individualizada y basada en la biología.

Interpretación de CAC = 0 en mujeres sintomáticas y de mediana edad

La evidencia acumulada respalda una interpretación calibrada de un CAC = 0: es un potente marcador de riesgo negativo a corto plazo que no debe descartarse, pero tampoco debe poner fin automáticamente a la evaluación del riesgo en mujeres más jóvenes o sintomáticas, especialmente en presencia de menopausia precoz, fuerte historial familiar, diabetes, Lp(a) elevada o riesgo inflamatorio persistente.^[27,40,41] Un CAC de 0 en una mujer con estas características puede predecir correctamente un riesgo bajo de eventos a 10 años, a la vez que subestima sustancialmente el riesgo a 15 años impulsado por la acumulación continua de placa no calcificada y los efectos biológicos de la deficiencia prolongada de estrógenos. En estos contextos, un CAC de 0 debería invitar a una mayor caracterización del riesgo en lugar de concluir la estratificación del riesgo.

Un enfoque más integral para la evaluación de riesgos basada en el sexo

Un marco de evaluación de riesgos multimodal y consciente del sexo incorpora varios elementos complementarios.

Los factores de riesgo específicos del sexo —incluidos la edad en la menopausia, la duración de la deficiencia de estrógenos y los antecedentes reproductivos— deben integrarse formalmente en las discusiones sobre el riesgo clínico, ya que poseen un peso pronóstico independiente más allá de las variables tradicionales basadas en Framingham.^[37,41]

Se debe considerar la obtención de imágenes avanzadas mediante angiotomografía coronaria (CCTA) cuando la puntuación de calcio coronario (CAC) pueda subestimar la verdadera carga aterosclerótica, particularmente en mujeres sintomáticas con CAC = 0 y características de riesgo adicionales. Las Guías de la ESC de 2024 para el Manejo de los Síndromes Coronarios Crónicos recomiendan imágenes anatómicas o funcionales no invasivas de primera línea para la sospecha de síndrome coronario crónico (CCS), seleccionadas según la probabilidad antes de la prueba, las características del paciente y la experiencia local. Dentro de ese marco, la CCTA se prefiere específicamente para descartar enfermedad arterial coronaria (EAC) obstructiva e identificar enfermedad no obstructiva, y las guías incorporan explícitamente la edad, el sexo y las características de los síntomas en los modelos de probabilidad antes de la prueba.^[26,31,33]

Los modelos integrados de biomarcadores e imágenes que combinan Lp(a), hsCRP y el análisis emergente de ómicas de la grasa EAT representan un marco biológicamente más completo para la estratificación del riesgo específica según el sexo. Estos enfoques requieren mayor estandarización y validación prospectiva antes de su implementación rutinaria.^[43]

Limitaciones y preguntas abiertas

La evidencia revisada aquí tiene varias limitaciones importantes que deben reconocerse al aplicar estos conceptos en la práctica clínica o en la investigación académica.

La mayor parte de la evidencia sobre la imagen de placa de los inhibidores de PCSK9 proviene de estudios de terapia adjunta a estatinas de base, no de comparaciones mecanísticas puras entre clases de fármacos. GLAGOV, HUYGENS y PACMAN-AMI no establecen lo que los inhibidores de PCSK9 logran independientemente de las estatinas, y sus criterios de valoración de imagen no se pueden comparar directamente con datos de imagen de solo estatinas o solo ácido bempedoico.^[11,14,15]

La literatura sobre imágenes de placa con ácido bempedoico consiste actualmente en un único informe de caso y un ensayo clínico de fase 3 de imágenes registrado recientemente cuyos resultados aún no se han publicado. Las conclusiones basadas en resultados sobre el ácido bempedoico están bien respaldadas; las conclusiones morfológicas de las imágenes de placa, no.^[24]

Las tasas de detección de placa mediante IA-QCT varían sustancialmente según la selección de la cohorte, la indicación de derivación y el protocolo de IA-QCT. Las cifras de prevalencia de placa obtenidas en poblaciones sintomáticas derivadas para CCTA no deben extrapolarse a poblaciones de tamizaje general. Los umbrales estandarizados, los puntos de corte de riesgo específicos para cada sexo validados y los datos de resultados prospectivos para la IA-QCT siguen estando incompletos.^[26,33,42]

El campo aún carece de ensayos clínicos aleatorios y directos ("head-to-head") limpios, diseñados para comparar los efectos de las clases de fármacos sobre la progresión de la CAC o la morfología de la placa utilizando criterios de valoración preespecificados y estratificados por sexo, y la misma plataforma de imagen. Las vías mecanísticas propuestas para la densificación del calcio asociada a las estatinas (inhibición de la vitamina K2, supresión de macrófagos) y para los efectos antiinflamatorios del ácido bempedoico (AMPK, posible activación de PPARα) están respaldadas principalmente por evidencia preclínica y siguen sin estar completamente validadas en estudios en humanos.^[7,8,20,23]

Conclusión

La terapia intensiva para reducir la apoB disminuye el riesgo cardiovascular en todas las clases de fármacos, pero sus huellas de imagen difieren de maneras importantes. Las estatinas tienen la evidencia más sólida y establecida desde hace más tiempo para reducir la placa rica en lípidos y promover un fenotipo de calcio más denso y estable; su asociación con el aumento en las puntuaciones de Agatston se entiende mejor como una densificación del calcio en lugar de una progresión simple de la enfermedad. Los inhibidores de la PCSK9 proporcionan una regresión adicional de la placa, reducción del arco lipídico y engrosamiento de la capa fibrosa cuando se añaden a las estatinas, con un mecanismo impulsado principalmente por la reducción de LDL que genera el beneficio en los resultados, en lugar de uno antiinflamatorio sistémico. El ácido bempedoico ofrece una reducción comprobada de eventos y una disminución significativa de la proteína C reactiva de alta sensibilidad en pacientes intolerantes a las estatinas, pero sus efectos sobre la morfología de la placa coronaria siguen siendo en gran medida no comprobados a la espera de ensayos de imagen dedicados.

El CAC sigue siendo un marcador potente de la carga de placa calcificada y del pronóstico a corto plazo, pero capta de manera incompleta la aterosclerosis no calcificada, particularmente en pacientes sintomáticos y mujeres en la mitad de la vida. El CAC = 0 debe interpretarse como un componente de una evaluación de riesgo biológicamente informada en lugar de como un árbitro independiente de la ausencia de enfermedad. En la mayoría de los contextos clínicos proporciona una gran tranquilidad a corto plazo; en contextos específicos (menopausia temprana, presentaciones sintomáticas, Lp(a) elevada, antecedentes familiares o riesgo inflamatorio persistente), debe motivar una mayor estratificación del riesgo en lugar de concluirla.

Específicamente para las mujeres, la biología distinta de la formación de placa —caracterizada por lesiones tempranas ricas en lípidos no calcificadas, un periodo sensible de aceleración del riesgo posmenopáusico y un riesgo cardiovascular relativo significativamente mayor por unidad de volumen de placa— exige un enfoque personalizado para las imágenes y la terapia hipolipemiante. Un marco de evaluación del riesgo multimodal y consciente del sexo que incorpore la angiografía coronaria por tomografía computarizada (CCTA, por sus siglas en inglés), específico para cada sexo biomarcadores, y el contexto clínico integral ofrece el camino más consistente con la evidencia hacia la prevención equitativa y eficaz de las enfermedades cardiovasculares.

Referencias

1. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420(6917):868-874. doi:10.1038/nature01323
2. Han Y, Xu H, Yao X, et al. Molecular mechanisms and therapeutic progress in atherosclerosis: bridging immune inflammation and precision medicine. Front Immunol. 2026;16:1737662. Published 2026 Jan 5. doi:10.3389/fimmu.2025.1737662
3. Moore KJ, Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. Cell. 2011;145(3):341-355. doi:10.1016/j.cell.2011.04.005
4. Papafaklis MI, Koros R, Tsigkas G, Karanasos A, Moulias A, Davlouros P. Reversal of Atherosclerotic Plaque Growth and Vulnerability: Effects of Lipid-Modifying and Anti-Inflammatory Therapeutic Agents. Biomedicines. 2024;12(11):2435. Published 2024 Oct 23. doi:10.3390/biomedicines12112435
5. Khanna S, Nerlekar N, Bhat A. Reconciling Coronary Artery Calcification in the Lipid-Lowering Era. JACC Adv. 2026;5(1):102506. doi:10.1016/j.jacadv.2025.102506
6. Giovannucci J, Shanbhag A, Hong W, et al. Impact of statins on progression of coronary artery calcium composition and density as assessed by noncontrast CT. Int J Cardiovasc Imaging. 2025;41(12):2481-2492. doi:10.1007/s10554-025-03561-0
7. Shahraki MN, Jouabadi SM, Bos D, Stricker BH, Ahmadizar F. Statin Use and Coronary Artery Calcification: a Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies and Randomized Controlled Trials. Curr Atheroscler Rep. 2023;25(11):769-784. doi:10.1007/s11883-023-01151-w
8. Kadoglou NP, Stasinopoulou M, Velidakis N, et al. The Complex Mechanisms and the Potential Effects of Statins on Vascular Calcification: A Narrative Review. Rev Cardiovasc Med. 2024;25(2):51. Published 2024 Jan 30. doi:10.31083/j.rcm2502051
9. Papafaklis MI, Koros R, Tsigkas G, Karanasos A, Moulias A, Davlouros P. Reversal of Atherosclerotic Plaque Growth and Vulnerability: Effects of Lipid-Modifying and Anti-Inflammatory Therapeutic Agents. Biomedicines. 2024;12(11):2435. Published 2024 Oct 23. doi:10.3390/biomedicines12112435
10. Wu Z, Gao L, Lin Z. Can proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors regress coronary atherosclerotic plaque? A systematic review and meta-analysis. Am J Transl Res. 2023;15(1):452-465. Published 2023 Jan 15.
11. Räber L, Ueki Y, Otsuka T, et al. Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction: The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(18):1771-1781. doi:10.1001/jama.2022.5218
12. Zulkapli R, Muid SA, Wang SM, Nawawi H. PCSK9 Inhibitors Reduce PCSK9 and Early Atherogenic Biomarkers in Stimulated Human Coronary Artery Endothelial Cells. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5098. Published 2023 Mar 7. doi:10.3390/ijms24065098
13. Ahmadi A, Argulian E, Leipsic J, Newby DE, Narula J. From Subclinical Atherosclerosis to Plaque Progression and Acute Coronary Events: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019;74(12):1608-1617. doi:10.1016/j.jacc.2019.08.012
14. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384. doi:10.1001/jama.2016.16951
15. Nicholls SJ, Kataoka Y, Nissen SE, et al. Effect of Evolocumab on Coronary Plaque Phenotype and Burden in Statin-Treated Patients Following Myocardial Infarction. JACC Cardiovasc Imaging. 2022;15(7):1308-1321. doi:10.1016/j.jcmg.2022.03.002
16. Barbieri L, Tumminello G, Fichtner I, et al. PCSK9 and Coronary Artery Plaque-New Opportunity or Red Herring?. Curr Atheroscler Rep. 2024;26(10):589-602. doi:10.1007/s11883-024-01230-6
17. Pradhan AD, Aday AW, Rose LM, Ridker PM. Residual Inflammatory Risk on Treatment With PCSK9 Inhibition and Statin Therapy. Circulation. 2018;138(2):141-149. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034645
18. Chen H, Chen X. PCSK9 inhibitors for acute coronary syndrome: the era of early implementation. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1138787. Published 2023 May 2. doi:10.3389/fcvm.2023.1138787
19. Jia X, Virani SS. CLEAR Serenity Trial: More Clarity for the Future of Bempedoic Acid in Patients Unable to Take Statins?. J Am Heart Assoc. 2019;8(7):e012352. doi:10.1161/JAHA.119.012352
20. Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun. 2016;7:13457. Published 2016 Nov 28. doi:10.1038/ncomms13457
21. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
22. Nicholls SJ, Nelson AJ, Lincoff AM, et al. Impact of Bempedoic Acid on Total Cardiovascular Events: A Prespecified Analysis of the CLEAR Outcomes Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024;9(3):245-253. doi:10.1001/jamacardio.2023.5155
23. Biolo G, Vinci P, Mangogna A, et al. Mechanism of action and therapeutic use of bempedoic acid in atherosclerosis and metabolic syndrome. Front Cardiovasc Med. 2022;9:1028355. Published 2022 Oct 28. doi:10.3389/fcvm.2022.1028355
24. Korosoglou G, Giesen A, Geiss E, Stach K. Case report: Strong low-density-cholesterol reduction accompanied by shrinkage of low-attenuation coronary plaque during lipid-lowering treatment with bempedoic acid-serial evaluation by coronary computed tomography angiography. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1203832. Published 2023 Aug 4. doi:10.3389/fcvm.2023.1203832
25. Koulaouzidis G, Charisopoulou D, Jenkins PJ, Koulaouzidis A, McArthur T. Prevalence of noncalcified coronary plaque in patients with calcium score of 0: the silent enemy. Angiology. 2013;64(3):205-210. doi:10.1177/0003319712440618
26. Khan NA, Wesbey III G, Cobb G, et al. Using AI-Quantitative CT to evaluate the relationship between coronary artery calcium and segment involvement scores in quantifying coronary plaque burden. Int J Cardiovasc Imaging. 2026;42(1):49-59. doi:10.1007/s10554-025-03569-6
27. Shaw LJ, Min JK, Nasir K, et al. Sex differences in calcified plaque and long-term cardiovascular mortality: observations from the CAC Consortium. Eur Heart J. 2018;39(41):3727-3735. doi:10.1093/eurheartj/ehy534
28. Cho I, Suh JW, Chang HJ, et al. Prevalence and prognostic implication of non-calcified plaque in asymptomatic population with coronary artery calcium score of zero. Korean Circ J. 2013;43(3):154-160. doi:10.4070/kcj.2013.43.3.154
29. Bergström G, Persson M, Adiels M, et al. Prevalence of Subclinical Coronary Artery Atherosclerosis in the General Population. Circulation. 2021;144(12):916-929. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055340
30. Fattouh M, Kuno T, Pina P, et al. Interplay Between Zero CAC, Quantitative Plaque Analysis, and Adverse Events in a Diverse Patient Cohort. Circ Cardiovasc Imaging. 2023;16(8):e015236. doi:10.1161/CIRCIMAGING.123.015236
31. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537. doi:10.1093/eurheartj/ehae177
32. Antonopoulos AS, Sanna F, Sabharwal N, et al. Detecting human coronary inflammation by imaging perivascular fat. Sci Transl Med. 2017;9(398):eaal2658. doi:10.1126/scitranslmed.aal2658
33. Feuchtner GM, Lacaita PG, Bax JJ, et al. AI-Quantitative CT Coronary Plaque Features Associate With a Higher Relative Risk in Women: CONFIRM2 Registry. Circ Cardiovasc Imaging. 2025;18(6):e018235. doi:10.1161/CIRCIMAGING.125.018235
34. Moreau KL, Hildreth KL, Meditz AL, Deane KD, Kohrt WM. Endothelial function is impaired across the stages of the menopause transition in healthy women. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4692-4700. doi:10.1210/jc.2012-2244
35. Reslan OM, Khalil RA. Vascular effects of estrogenic menopausal hormone therapy. Rev Recent Clin Trials. 2012;7(1):47-70. doi:10.2174/157488712799363253
36. Moreau KL, Hildreth KL, Klawitter J, Blatchford P, Kohrt WM. Decline in endothelial function across the menopause transition in healthy women is related to decreased estradiol and increased oxidative stress. Geroscience. 2020;42(6):1699-1714. doi:10.1007/s11357-020-00236-7
37. Mishra T, Pasnoor DS, Gandhi M, et al. Interplay of menopause, coronary artery calcium score and cardiovascular disease risk. World J Cardiol. 2025;17(11):109627. doi:10.4330/wjc.v17.i11.109627
38. SenthilKumar G, Katunaric B, Bordas-Murphy H, Sarvaideo J, Freed JK. Estrogen and the Vascular Endothelium: The Unanswered Questions. Endocrinology. 2023;164(6):bqad079. doi:10.1210/endocr/bqad079
39. Kuller LH, Matthews KA, Edmundowicz D, Chang Y. Incident coronary artery calcium among postmenopausal women. Atherosclerosis. 2008;200(2):278-285. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2007.12.057
40. Chu JH, Michos ED, Ouyang P, et al. Coronary artery calcium and atherosclerotic cardiovascular disease risk in women with early menopause: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Prev Cardiol. 2022;11:100362. Published 2022 Jun 13. doi:10.1016/j.ajpc.2022.100362
41. Muka T, Oliver-Williams C, Kunutsor S, et al. Association of Age at Onset of Menopause and Time Since Onset of Menopause With Cardiovascular Outcomes, Intermediate Vascular Traits, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2016;1(7):767-776. doi:10.1001/jamacardio.2016.2415
42. Khan NA, Wesbey III G, Cobb G, et al. Using AI-Quantitative CT to evaluate the relationship between coronary artery calcium and segment involvement scores in quantifying coronary plaque burden. Int J Cardiovasc Imaging. 2026;42(1):49-59. doi:10.1007/s10554-025-03569-6
43. Singh P, Hu T, Hoori A, Al-Kindi S, Wilson DL, Rajagopalan S. Sex-specific cardiovascular risk prediction using AI-derived epicardial adipose tissue measurements on CT calcium scoring exams. Am J Prev Cardiol. 2025;25:101367. Published 2025 Dec 8. doi:10.1016/j.ajpc.2025.101367
44. Narula J, Chandrashekhar Y, Ahmadi A, et al. SCCT 2021 Expert Consensus Document on Coronary Computed Tomographic Angiography: A Report of the Society of Cardiovascular Computed Tomography. J Cardiovasc Comput Tomogr. 2021;15(3):192-217. doi:10.1016/j.jcct.2020.11.001
45. Lee SE, Chang HJ, Sung JM, et al. Effects of Statins on Coronary Atherosclerotic Plaques: The PARADIGM Study. JACC Cardiovasc Imaging. 2018;11(10):1475-1484. doi:10.1016/j.jcmg.2018.04.015