Thérapie lipidique, CAC et différences entre les sexes

Différences mécanistiques et cliniques entre les inhibiteurs de PCSK9, les statines et l'acide bempédoïque dans la progression du calcium coronaire, la biologie de la plaque et le risque cardiovasculaire spécifique au sexe

L'évolution du paradigme athéroscléreux

Historiquement, athéroscléroseL'athérosclérose est la maladie à l'origine de la plupart des crises cardiaques et de nombreux accidents vasculaires cérébraux. Des particules de cholestérol se coincent dans la paroi d'une artère, le corps envoie des cellules immunitaires pour nettoyer, et au fil des ans, ce désordre durcit pour former de la plaque. a été conceptualisé comme un processus simpliste et linéaire de cholestérolLe cholestérol est une substance cireuse dont votre corps a besoin. Il entre dans la composition des parois cellulaires, des hormones, de la vitamine D et de la bile qui digère vos aliments. Vous en mettriez sans lui. accumulation dans la paroi artérielle entraînant une obstruction mécanique du flux sanguin. La recherche contemporaine a fondamentalement déplacé cette compréhension vers un paradigme immuno-inflammatoire. L'athérosclérose est désormais caractérisée comme une maladie inflammatoire chronique, initiée par le dépôt sous-endothélial de apolipoprotéineUne apolipoprotéine est une protéine attachée à une particule transporteuse de graisses dans votre sang. Les graisses et l'eau ne se mélangeant pas, ces protéines agissent comme une enveloppe qui permet aux graisses de voyager en toute sécurité dans la circulation sanguine. BapoBL'ApoB est une protéine située à la surface de chaque particule de cholestérol susceptible de se coincer dans la paroi de vos artères et de provoquer de la plaque. Chacune de ces particules transporte exactement une ApoB.)-contenant lipoprotéinesUne lipoprotéine est un tout petit paquet qui transporte les graisses et le cholestérol dans votre circulation sanguine. Comme la graisse ne se dissout pas dans l'eau, elle a besoin d'une enveloppe protéique pour voyager. tels que les lipoprotéines de basse densité (LDLLe LDL, ou lipoprotéine de basse densité, est la principale particule qui transporte le cholesterol dans votre sang, et la principale qui se coince dans les parois artérielles.), qui subissent une modification oxydative (ox-LDL) pour déclencher dysfonction endothélialeLa dysfonction endothéliale se produit lorsque cette fine doublure cesse de bien faire son travail. Les vaisseaux ne se dilatent pas correctement et la barrière devient plus perméable. et activation immunitaire.^[1,2]

Dans ce cadre, la progression de la maladie n'est pas seulement une question de volume de la plaque dentaireLe volume de plaque est la quantité physique totale de plaque dans un segment d'artère, mesurée en millimètres cubes. mais de plaqueLa plaque est une accumulation de cholestérol, de cellules immunitaires, de tissu cicatriciel et de calcium à l'intérieur de la paroi d'une artère. composition et stabilité. Le parcours allant de la lésion endothéliale initiale à une situation mettant en jeu le pronostic vital infarctus du myocardeVoir Crise cardiaque pour l'article complet. implique une interaction complexe de dépôt lipidique, macrophageUn macrophage est une grande cellule immunitaire qui engloutit les débris et les envahisseurs. Le nom signifie littéralement "grand mangeur"." infiltration, changement phénotypique vasculaire cellules musculaires lissesLes cellules musculaires lisses constituent la couche moyenne d'une artère et contrôlent le degré de contraction ou de relaxation du vaisseau. (CSVM), et la formation éventuelle d'un cœur nécrotiqueLe cœur nécrotique est le centre mort et ramolli d'une plaque avancée, constitué de cellules immunitaires qui ont consommé le cholestérol piégé avant de mourir sur place..^[1,3] La manifestation clinique finale — qu'elle soit stable angineAngina is chest discomfort that happens when the heart muscle isn't getting enough oxygen. People describe it as pressure, tightness, squeezing, or burning, and it can spread to the arm, neck, or jaw. ou un syndrome coronarien aiguLe syndrome coronarien aigu (SCA) est le terme générique désignant toute diminution soudaine du flux sanguin vers le cœur — de l'angor instable à l'infarctus du myocarde caractérisé — causée par la rupture ou l'érosion soudaine d'une plaque d'athérome. —est dicté par l'intégrité mécanique de la plaque chape fibreuxLa chape fibreuse est la couche de tissu résistante qui recouvre une plaque, séparant son noyau graisseux de la circulation sanguine. et l'état biologique de son calcificationLa calcification se produit lorsque du calcium se dépose dans une plaque, durcissant une partie de celle-ci pour la rendre semblable à de l'os..^[4,9]

L'outil non invasif standard pour évaluer la charge athéroscléreuse est depuis longtemps le score calcique coronaireLe calcium coronaire est une mesure des dépôts de plaque calcifiée dans les parois des artères coronaires, quantifiée par scanner et exprimée par un score d'Agatston ; des scores plus élevés indiquent une charge de plaque cumulative plus importante et prédisent de futurs événements cardiovasculaires. score. Le Score d'AgatstonThe Agatston score is the specific formula used to turn a calcium CT scan into a single number, weighting each calcium deposit by how dense and how large it is. est l'un des prédicteurs les plus puissants de futurs événements cardiovasculaires, mais sa relation avec l'intervention pharmacologique est plus complexe qu'il n'y paraît au premier abord.^[5] L'émergence de thérapies hypolipémiantes intensives, y compris statines à haute intensitéUne statine à haute intensité est une dose censée réduire le LDL de 50 pour cent ou plus — en pratique, des doses plus élevées d'atorvastatine ou de rosuvastatine., Inhibiteurs de PCSK9Un inhibiteur de la PCSK9 est un médicament qui bloque cette protéine destructrice de cholestérol, laissant plus de sites de liaison disponibles pour éliminer les particules du sang., et acide bempédoïqueBempedoic acid is a cholesterol-lowering pill that works in the liver, at a point just before where statins act.— a mis en évidence des différences significatives dans la manière dont ces agents influencent la biologie de la plaque et la calcification radiographique, ce qui a des implications importantes sur la façon dont les scores CAC sont interprétés chez les patients traités.^[5,9,13]

Le paradoxe des statines et du coroscanner (CAC) : stabilisation de la plaque et densification du calcium

Les cohortes observationnelles ont souvent montré que statineUne statine ralentit l'enzyme que votre foie utilise pour fabriquer le cholesterol. Votre foie réagit en extrayant plus de cholesterol de votre sang, ce qui est la veritable source de bienfaits. les utilisateurs présentent des scores d'Agatston plus élevés au fil du temps par rapport à des individus non traités appariés, même si leur taux d'événements cliniques chute nettement, un profil parfois appelé le “ paradoxe statine-CAC ”.”^[5,7] Essai contrôlé randomiséUn essai contrôlé randomisé assigne des personnes à un groupe de traitement ou à un groupe de comparaison de manière purement aléatoire, puis suit les deux groupes. les données sur cette question sont moins cohérentes : des méthodes de quantification du CAC hétérogènes et des durées de suivi limitées signifient que les ECR n'ont pas démontré d'effet global statistiquement significatif des statines sur la progression du CAC.^[7] Le signal d'imagerie le plus fort et le mieux étayé n'est pas une accélération globale de la calcification, mais un changement dans la nature du calcium lui-même : les statines sont associées à une diminution des composantes de la plaque à faible atténuation et fibro-graisseuse, parallèlement à une plus grande progression des phénotypes calciques de haute densité.^[5,6,45]

Base mécaniste de la stabilisation de la plaque

L“” hypothèse de guérison » propose qu'une intensité hypolipémiantBaisser les lipides signifie réduire les particules nocives porteuses d'ApoB dans votre sang — par l'alimentation, les médicaments ou les deux. transforme les plaques instables, riches en lipides et enflammées en plaques plus fibreuses et mécaniquement stables lésionsEn cardiologie, une lésion désigne une zone distincte de plaque athéromateuse rétrécissant une artère coronaire, généralement décrite par le pourcentage d'obstruction luminale qu'elle provoque. L'article décrit quatre lésions résiduelles dont le diamètre du vaisseau est trop petit pour accepter un stent après que la plus critique a été traitée..^[5,8] Alors que les composants lipidiques et nécrotiques sont résorbés, la paroi vasculaire subit un remodelage caractérisé par le dépôt de calcium dense qui sert de renforcement structurel autour du cœur nécrotique, réduisant ainsi la contrainte mécanique sur la chape fibreuse et séquestrant le matériel pro-thrombotique de la circulation sanguine.^[8]

Données d'angioscoring coronaire en série provenant de la étude PARADIGMPARADIGM (Progression of AtheRosclerotic PlAque DetermIned by Computed TomoGraphic Angiography IMaging) is a serial CCTA registry study that tracked changes in coronary plaque composition over time, providing key evidence that statin therapy shifts plaques toward denser, more stable calcium phenotypes. Le traitement par statines a été associé à des réductions de la plaque à faible atténuation et fibro-graisseuse, ainsi qu'à une plus grande progression de la plaque à haute densité. plaque calcifiéeLa plaque calcifiée est la partie durcie et gorgée de calcium d'une plaque. Elle apparaît très clairement sur un scanner, ce qui est mesuré par un coroscanner., tandis que l'augmentation du volume global de la plaque calcifiée était atténuée dans les lésions sans composants riches en lipides.^[45] Une étude de tomodensitométrie sans injection de 2025 a de même révélé un déplacement associé aux statines vers des strates de calcium plus denses chez des individus asymptomatiques.^[6] Ces résultats fournissent une caractérisation plus précise que le simple fait d'affirmer que les statines accélèrent la progression des CAC.

Chez certains patients, par conséquent, une augmentation du score d'Agatston sous un traitement hypolipidémiant efficace peut refléter en partie la maturation et la densification de la plaque plutôt que de nouvelles athérogenèseAtherogenesis is the step-by-step process of a plaque forming.. Cependant, le score CAC sériel à lui seul ne peut pas distinguer de manière fiable la guérison de l'activité pathologique en cours chez un patient individuel, et cette interprétation ne doit pas être généralisée sans un contexte clinique justificatif.^[5]

Mécanismes proposés : Vitamine K2 et voies des macrophages

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la densification calcique associée aux statines. Une hypothèse implique l'inhibition de Vitamine K2Vitamin K2 (menaquinone) is a fat-soluble cofactor required to activate Matrix Gla-protein, which inhibits vascular calcification; statin therapy may reduce vitamin K2 bioavailability as a byproduct of mevalonate pathway suppression, potentially influencing how calcium is deposited in plaques. synthèse : La vitamine K2 est un cofacteur pour Protéine Gla de la matriceMatrix Gla-protein is a vitamin K–dependent protein secreted by vascular smooth muscle cells that acts as a physiological inhibitor of arterial calcification; it requires carboxylation by vitamin K2 to be active., un inhibiteur physiologique de la calcification vasculaire, et une biodisponibilité réduite de la vitamine K2 pourraient théoriquement supprimer un frein au processus de calcification.^[7,8] Les voies médiées par les macrophages qui inhibent normalement le dépôt de calcium peuvent également être supprimées. Ces hypothèses restent mécanistiques, tirées en grande partie de travaux précliniques ; elles n'ont pas été établies comme des voies dominantes dans des études cliniques randomisées chez l'homme, et la littérature sur les statines et la calcification présente explicitement cette biologie comme étant encore controversée.^[7,8]

Tableau 1 : Caractéristiques de la plaque : Progression non traitée vs Remodelage associé aux statines

Fonctionnalité	Évolution de la maladie non traitée	Remodelage associé aux statines
Composition de la plaque	Teneur élevée en lipides, grand cœur nécrotique	Fibrotique, composants riches en lipides réduits
Phénotype calcique	Parsemé, de faible densité microcalcificationMicroscopic calcium deposits within atherosclerotic plaque that fall below the resolution threshold of conventional CT; unlike dense macrocalcification, microcalcifications can generate mechanical stress within the fibrous cap and increase plaque rupture susceptibility.	Déplacement associé vers des couches de calcium plus denses et plus coalescentes
Chapeau fibreux	Fine, enflammée, sujette à la rupture	Épaissi, stable, contrainte mécanique réduite
Tendance du score d'Agatston	En hausse en raison de la formation de nouvelles lésions	Peut augmenter en raison d'une densification calcique ; nécessite une interprétation clinique prudente
Risque clinique	Hautement surélevé	Considérablement réduit malgré possible score calciqueUn score calcique (score calcique coronarien) est un chiffre dérivé d'un scanner qui quantifie la quantité totale de plaque calcifiée dans les artères coronaires ; un score de zéro indique l'absence de plaque calcifiée détectable, tandis que des scores plus élevés reflètent une charge de plaque plus importante et un risque cardiovasculaire accru. monter

Inhibiteurs de PCSK9 : régression de la plaque et restauration de la chape fibreuse sous traitement de fond par statines

PCSK9Le PCSK9 est une protéine produite par votre foie qui détruit les points d'amarrage que votre foie utilise pour éliminer le cholestérol de votre sang. des inhibiteurs tels que évocumabL'évoculumab est un médicament injectable contre le cholestérol de la famille des inhibiteurs de la PCSK9, administré généralement toutes les deux à quatre semaines. et alirocumabL'alirocumab, vendu sous le nom de Praluent, est un anticorps injectable qui bloque PCSK9, administré toutes les deux à quatre semaines. parvenir à des réductions profondes du LDL-C en prévenant la dégradation hépatique des récepteurs des lipoprotéines de basse densitéLDLRLDLR est le gène qui code pour le récepteur des LDL, le point d'amarrage que votre foie utilise pour extraire les particules de cholestérol de la circulation.).^[10,11] Les principaux essais d'imagerie de la plaque ont démontré une régression significative de athéromeL'athérome est un autre terme désignant le dépôt de graisse à l'intérieur de la paroi d'une artère — essentiellement un synonyme de plaque, utilisé plus souvent dans la littérature scientifique. volume et amélioration de la morphologie de la plaque incrémentiels par rapport au traitement de fond par statines. Tout au long de cette section, il est important de noter que GLAGOVGLAGOV a ajouté un inhibiteur de PCSK9 à un traitement par statine et a mesuré la plaque coronaire par échographie intravasculaire avant et après., HuygensHUYGENS a utilisé la tomographie par cohérence optique — un cathéter d'imagerie à très haute résolution — pour voir si un inhibiteur de PCSK9 modifiait la structure de la plaque après une crise cardiaque., et PACMAN-AMIPACMAN-AMI a administré un inhibiteur de la PCSK9 à des patients immédiatement après une crise cardiaque et a imagé leurs artères non coupables à l'aide de trois techniques de cathétérisme différentes. toutes les études sur l'inhibition de PCSK9 ajoutée aux statines ; leurs résultats ne peuvent pas être directement attribués à l'inhibition de PCSK9 en tant qu'effet de classe médicamenteuse autonome. Les preuves directes concernant la progression du CAC avec les inhibiteurs de PCSK9 sont limitées et moins matures que les preuves de régression de la plaque provenant des essais IVUS et OCT ; les données disponibles comprennent une petite analyse secondaire randomisée d'un traitement par alirocumab associé à une statine montrant une progression atténuée du CAC par rapport aux soins standard à base de statines, mais aucun grand essai dédié à la progression du CAC comparable à GLAGOV ou HUYGENS n'a été rapporté.^[14,15]

Régression de la plaque et épaississement de la chape fibreuse

L'essai GLAGOV a démontré que l'ajout de l'évolocumab à un traitement par statines entraînait une régression significative du volume de l'athérome coronaire : une variation nominale de −0,95% en volume d'athérome en pourcentageLe volume en pourcentage d'athérome, ou PAV, est la proportion d'un segment artériel occupée par la plaque plutôt que par la lumière libre. (PAV) contre une hausse de +0,051 TP9T de l' placeboUn placebo est un traitement factice — une pilule de sucre ou une injection de saline — administré afin que les chercheurs puissent déterminer ce qu'un vrai médicament fait réellement. groupe (P < 0,001), 64,31 TP9T des patients traités par l'évolocumab ayant présenté une régression de la PAV, contre 47,31 TP9T dans le groupe placebo (P < 0,001). Le taux moyen de LDL-C atteint était de 36,6 mg/dL contre 93,0 mg/dL dans le groupe placebo.^[14]

L'essai HUYGENS, utilisant en série tomographie par cohérence optiqueLa tomographie par cohérence optique, ou OCT, introduit une sonde à base de lumière dans une artère coronaire. Elle offre des détails environ dix fois plus fins que l'échographie. (OCT) following acute myocardial infarction, showed that evolocumab produced significantly greater minimum fibrous cap thickness increase (+42.7 μm vs. +21.5 μm; P=0.015) and maximum lipid arc reduction (−57.5° vs. −31.4°; P=0.04) compared with placebo.^[15]

The PACMAN-AMI trial demonstrated that alirocumab initiated within 24 hours of acute myocardial infarction produced significantly greater regression in percent atheroma volume (PAV −2.13% vs. −0.92%, P<0.001) and greater reduction in normalized total atheroma volume (−26.12 mm³ vs. −14.97 mm³), as well as greater fibrous cap thickening, compared with statin monotherapy.^[11]

Vascular Biology: Established and Emerging Signals

Preclinical studies have identified potential LDLR-independent effects of PCSK9 on atherogenesis, including inhibition of monocyte adhesion to stimulated human coronary artèreUne artère est un vaisseau sanguin qui transporte le sang du cœur vers le reste du corps. cellules endothélialesThe thin layer of cells lining the inner surface of all blood vessels; they regulate vascular tone, prevent clotting, and control the passage of substances into the artery wall — and their dysfunction is an early, critical step in atherosclerosis. (HCAECs) via the VCAM-1VCAM-1 is a sticky molecule that appears on an inflamed vessel lining and grabs passing white blood cells so they can burrow into the wall. et ICAM-1ICAM-1 is a molecule that appears on the surface of the blood vessel lining and acts like Velcro, catching passing immune cells. pathways.^[12,16] In large cardiovascular outcome trials, however, PCSK9 inhibition has generally shown minimal change in hsCRP, indicating that the clinically established primary mechanism of benefit is profound apoB/LDL lowering rather than a systemic anti-inflammatory effect. Pleiotropic or local vascular effects suggested by preclinical work may contribute, but this should not be overstated given the largely neutral hsCRP signal in human trial data.^[17]

Lipoprotein(a): An Important Independent Risk Factor

A meaningful advantage of PCSK9 inhibitors is their ability to lower Lipoprotéine(a)La lipoprotéine(a), écrite Lp(a) et prononcée " L-P-petit-a ", est une particule de type LDL dotée d'une protéine supplémentaire très collante. [Lp(a)], an independent and genetically determined cardiovascular facteur de risqueUn facteur de risque est quelque chose qui augmente votre probabilité de développer une maladie : des particules de cholestérol élevées, une tension artérielle élevée, le tabagisme, le diabète, des antécédents familiaux. largely unaffected by statin therapy.^[10] PCSK9 inhibitors reduce Lp(a) by approximately 25–27% (median 26.9% in the FOURIERFOURIER a évalué l'évocumab, un inhibiteur de PCSK9, chez des patients présentant déjà une maladie cardiovasculaire et traités par des statines. evolocumab cohort). The relationship between Lp(a) levels and CAC burden is inconsistent across studies; Lp(a) and CAC appear to be independently informative risk markers rather than tightly correlated measures. Clinicians should therefore distinguish the robust evidence that elevated Lp(a) is an independent ASCVD risk factor from the weaker and less consistent evidence that Lp(a) directly predicts CAC burden.^[10,17]

Bempedoic Acid: Proven Outcomes, Limited Plaque Imaging Evidence

Bempedoic acid is an oral ATP citrate lyase (ACL) inhibitor that acts upstream of HMG-CoA réductaseHMG-CoA reductase is the rate-limiting enzyme in the liver's cholesterol biosynthetic (mevalonate) pathway; statins work by competitively blocking it, reducing the liver's own cholesterol production and prompting it to pull more LDL out of the bloodstream. in the cholesterol biosynthesis pathway.^[19,23] As a prodrogueA prodrug is a pharmacologically inactive compound that is converted into its active form by metabolic processes after administration; bempedoic acid is a prodrug activated specifically in the liver, which is why it avoids causing muscle side effects seen with statins., it is converted into its active metabolite, bempedoyl-CoA, by the enzyme very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1). This activating enzyme is expressed in the liver but is absent in skeletal muscle, providing the mechanistic basis for the drug’s low incidence of muscle-related adverse effects and making it a valuable option for statin-intolerant patients.^[20,23]

Cardiovascular Outcomes: The CLEAR Trials

Le Résultats CLEARCLEAR Outcomes was a large trial that tested bempedoic acid in people who couldn't tolerate statins, to see whether it lowered heart attack and stroke risk the way statins do. trial established clinical efficacy in high-risk, statin-intolerant patients.^[21] Over a median follow-up of 3.4 years, bempedoic acid achieved a 21.1% placebo-corrected reduction in LDL-C and a statistically significant 13% risque relatifLe risque relatif compare deux groupes : ce groupe a enregistré 30 pour cent d'infarctus en moins que cet autre groupe. réduction du primaire MACE-4MACE-4 (Major Adverse Cardiovascular Events, 4-component) is a composite clinical endpoint comprising cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and coronary revascularization, used as the primary endpoint in the CLEAR Outcomes trial. endpoint [HR 0.87, 95% CI 0.79–0.96; P=0.004].^[21] A prespecified total-event analysis demonstrated a 20% reduction in total MACE-4 events [HR 0.80, 95% CI 0.72–0.89; P<0.001].^[22]

Table 2: CLEAR Outcomes Trial: Cardiovascular Endpoint Summary (Nissen et al., NEJM 2023; JAMA 2024)

Outcome (CLEAR Outcomes)	HR	95% CI
MACE-4 — Primary Endpoint	0.87	0.79–0.96  (P = 0.004)
MACE-3 (CV Death / MI / AVCUn accident vasculaire cérébral se produit lorsque le flux sanguin vers une partie du cerveau s'arrête, soit en raison d'un blocage, soit d'une hémorragie.)	0.85	0.76–0.96
Fatal or Nonfatal MI	0.77	0.66–0.91
Coronarien RevascularizationLa revascularisation est une procédure médicale ou chirurgicale — telle que le pontage aortocoronarien ou l'intervention coronaire percutanée — réalisée pour rétablir le flujo sanguin à travers une artère coronaire bloquée ou rétrécie, en s'attaquant à l'obstruction physique plutôt qu'au processus athérogène sous-jacent.	0.81	0.72–0.92
Total MACE-4 Events (prespecified)	0.80	0.72–0.89  (P < 0.001)

Inflammation, Mechanism, and Imaging Evidence

A distinguishing feature of bempedoic acid is its consistent reduction of hsCRP: a 22% placebo-corrected median reduction was observed at 6 months in CLEAR Outcomes.^[19,21] Activation of the AMP-activated protéineLes protéines sont le nutriment que votre corps utilise pour développer et réparer les muscles et les tissus. kinase (AMPK) pathway has been proposed as a contributing cellular mechanism, based primarily on preclinical and mechanistic review data.^[20,23] More recent work suggests the drug’s biology may be more complex than initially characterized, with preliminary evidence of potential direct PPARα activation; these mechanistic questions remain under active investigation and should not be presented as settled biology.

Bempedoic acid has proven outcomes benefit and hsCRP lowering in statin-intolerant patients, but its direct effects on coronary plaque morphology remain largely unproven pending dedicated imaging trials.^[24] The only published plaque-imaging evidence is a single case report describing shrinkage of plaque à faible atténuationLa plaque à faible atténuation est la plaque la plus sombre et la plus riche en graisses sur un scanner, suffisamment molle pour que les rayons X la traversent facilement. with long-term bempedoic acid monotherapy—a hypothesis-generating observation, not proof of a plaque-regression class effect. A phase 3 imaging trial registered in 2026 evaluates the combination of bempedoic acid, ézétimibeL'ézétimibe est un comprimé qui empêche vos intestins d'absorber le cholestérol., and high-intensity statin therapy on coronary plaque; its design tests triple combination therapy rather than bempedoic acid in isolation, and results have not yet been reported.

Limitations and Blind Spots of CAC = 0: Moving Beyond a Binary Interpretation

The observation that a CAC score of 0 predicts very low 10-year cardiovascular riskLe risque cardiovasculaire à dix ans est une probabilité calculée — exprimée en pourcentage — qu'un individu subisse un événement cardiovasculaire majeur, tel qu'un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, au cours de la décennie à venir, estimée à l'aide d'équations validées qui prennent en compte l'âge, le sexe, la pression artérielle, le cholestérol, le statut diabétique et le tabagisme ; les recommandations actuelles réservent la considération de l'aspirine en prévention primaire aux adu...—the “power of zero”—has established CAC as a useful gatekeeper in risk stratification.^[25,27,29] CAC = 0 is a genuinely powerful short-term negative risk marker in most clinical settings. However, it has important and well-characterized blind spots that require careful interpretation, particularly in symptomatic patients, younger individuals, and women in mid-life.^[30]

Non-Calcified Plaque: The Underdetected Component

A CAC score of 0 does not exclude maladie coronarienneLa maladie coronarienne est une accumulation de plaque dans les artères qui irriguent le muscle cardiaque.. Plaque non calcifiéeLa plaque non calcifiée est la partie molle et graisseuse d'une plaque qui ne s'est pas durcie avec le calcium. Elle apparaît sombre sur un scanner. (NCP), which is lipid-rich and highly vulnerable to rupture, is entirely invisible on non-contrast CT.^[25,28] Studies using CCTA have shown that approximately 15–17% of low-to-intermediate-risk individuals with CAC = 0 have detectable atherosclerosis, with roughly 3.5% harboring obstructive disease (>50% sténoseLa sténose est un rétrécissement — généralement décrit sous forme de pourcentage, comme un blocage à 70 pour cent.) despite a score calcique de zéroA zero calcium score means a CT scan found no hardened plaque in your heart's arteries at all..^[28,30]

In a diverse symptomatic Montefiore cohort analyzed by Rozanski et al., a zero CAC score retained very high negative predictive value for obstructive coronary disease and near-term adverse events, and only a small percentage of CAC = 0 patients—approximately 7%—had detectable plaque non calcifiéeDépôts athéromateux dans la paroi des artères qui n'ont pas encore subi de calcification ; parfois appelées plaque ' molle ', ces lésions sont riches en lipides et structurellement instables, ce qui les rend plus sujettes à la rupture et à la thrombose aiguë que la plaque calcifiée. on CCTA.^[30] Separate prospective data from stable-chest-pain populations likewise show very low MACE event rates when CAC = 0, though obstructive CAD is not completely excluded. These data together confirm that CAC = 0 is a genuinely powerful short-term reassurance signal, while still leaving a clinically meaningful minority with non-calcified plaque that calcium scoring cannot detect.

The mechanisms of clinical events in individuals with CAC = 0 typically involve rupture or erosion of non-calcified lesions, systemic inflammationL'inflammation est la réponse de votre système immunitaire à une blessure ou à quelque chose qu'il traite comme un envahisseur. Elle entraîne gonflement, chaleur et cellules de nettoyage., or coronary dysfonctionnement microvasculaireLa dysfonction microvasculaire est une maladie des plus petits vaisseaux sanguins du cœur, trop petits pour être vus sur une angiographie..^[27,31] Plaque erosionPlaque erosion is when the lining over a plaque simply wears away and a clot forms, without the cap tearing open.—disruption of the endothelial surface over a lipid-rich non-calcified plaque—is particularly common in women and younger individuals.^[27]

Prevalence Estimates Depend Critically on Cohort and Method

Dans SCAPISSCAPIS (Swedish CArdioPulmonary bioImage Study) est une vaste étude d'imagerie de population portant sur plus de 25 000 adultes suédois âgés de 50 à 64 ans sans maladie coronarienne connue, qui a utilisé l'angio-TDM coronaire pour détecter l'athéérosclérose chez 42 pour cent des participants et une sténose significative chez environ 5 pour cent. (Swedish Cardiopulmonary Bioimage Study), among middle-aged adults from the general population with CAC = 0, approximately 5.5% had any coronary plaque detectable on CCTA and 0.4% had significant stenosis.^[29] The frequently cited 9.2% plaque-prevalence figure from SCAPIS applies specifically to the subgroup with CAC = 0 and intermediate 10-year ASCVD risk—an important distinction, because applying this conditional estimate to the entire CAC-zero general population would materially overstate disease prevalence.^[29]

AI-QCT registries of symptomatic patients referred for clinical CCTA report substantially higher plaque detection rates in CAC = 0 individuals—ranging from approximately 54% to 95% in some selected cohorts.^[26] These figures are not generalizable to screening populations; they reflect the higher probabilité pré-testThe estimated likelihood that a patient has a particular condition before a diagnostic test is performed, based on symptoms, risk factors, and clinical context; in CAC interpretation, a symptomatic patient has a higher pre-test probability of coronary disease, so a zero score still leaves meaningful residual risk. of clinical referral cohorts as well as variation in AI-QCT protocols, thresholds, and definitions across studies. Prevalence estimates from symptomatic, asymptomatic, general-population, and AI-QCT registry studies should not be combined without careful population-specific stratification.^[30]

Table 3: Prevalence of Non-Calcified Plaque in CAC = 0 Patients: Context-Dependent Estimates Across Study Populations

Étude / Cohorte	Population	Key Finding for CAC = 0 Patients
Cheng et al.	Low to intermediate risk, asymptomatic	~16% with detectable non-calcified plaque on CCTA
Rubinshtein et al.	Symptomatic	~14.5% with plaque; ~3% with obstructive disease
Rozanski et al. (JCCT 2023)	Symptomatic stable chest pain, diverse population	~7% NCP on CCTA; very high NPV for obstructive disease and near-term events; diverse symptomatic Montefiore cohort
SCAPIS (Bergström et al.)	Middle-aged general population	~5.5% any plaque overall; ~9.2% specifically in the CAC=0 + intermediate-risk subgroup [29]
AI-QCT registries (selected clinical CCTA cohorts)	Symptomatic / high pre-test probability	54–95%: highly dependent on cohort selection, referral indication, and AI-QCT protocol. Not generalizable to screening populations [26]

Sex-Specific Cardiovascular Risk and Plaque Biology

Women exhibit important differences in the presentation and pathophysiology of atherosclerotic maladie cardiovasculaireLes maladies cardiovasculaires sont un terme générique qui désigne les problèmes liés au cœur et aux vaisseaux sanguins, notamment les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et le blocage des artères des jambes. (ASCVD) compared with men. Women generally develop clinically manifest coronary artery disease approximately a decade later than men, a phenomenon largely attributed to the vasoprotective effects of endogenous œstrogèneEstrogen is a hormone, present at much higher levels in women before menopause, that affects blood vessels, cholesterol, and bone..^[37,39]

The Protective Role of Estrogen and the Menopause Transition

Estrogen maintains vascular health through multiple pathways: it promotes endothelium-dependent vasodilation by stimulating oxyde nitriqueLe monoxyde d'azote est un gaz produit par la paroi de vos vaisseaux sanguins pour leur indiquer de se détendre et de s'élargir. (NO) and prostacyclin synthesis, inhibits vascular smooth muscle cell contraction and proliferation, and exerts anti-inflammatory effects on the vessel wall.^[35,38] Estrogen also maintains more favorable profils lipidiquesUn bilan lipidique qui mesure le cholestérol total, le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et les triglycérides, utilisé pour évaluer le risque cardiovasculaire et surveiller l'effet des interventions diététiques ou médicamenteuses. throughout the premenopausal years.^[35]

Le ménopauseMenopause is when a woman's periods stop permanently, usually around age 51, as estrogen levels fall. transition is associated with a precipitous decline in circulating estradiol, triggering accelerated vieillissement vasculaireDétérioration structurelle et fonctionnelle progressive des artère au fil du temps, caractérisée par une perte d'élasticité, une augmentation de la rigidité et l'accumulation de lésions microscopiques qui rendent les parois artérielles plus sensibles au dépôt de lipides et à l'inflammation chronique.. This shift produces measurable reductions in fonction endothélialeLa capacité de la paroi interne des vaisseaux sanguins à réguler le tonus vasculaire, l'inflammation et la coagulation ; des cellules endothéliales saines libèrent de l'oxyde nitrique pour maintenir les artères détendues et résistantes à la formation de plaques. as assessed by dilatation médiée par le fluxLa dilatation médiée par le flux est une mesure échographique non invasive de l'élargissement d'une artère conductrice — généralement l'artère brachiale — en réponse à une augmentation du débit sanguin, servant de marqueur de la signalisation endothéliale par l'oxyde nitrique et de la fonction endothéliale., increased systemic stress oxydatifLe stress oxydatif est un déséquilibre entre des molécules réactives dommageables et la capacité de l'organisme à les neutraliser., and progressive worsening of rigidité artérielleLa rigidité artérielle est une mesure de la résistance de la paroi d'une artère à l'expansion à chaque pouls sanguin ; elle augmente avec l'âge à mesure que l'élastine se perd et que le collagène s'accumule, et se manifeste cliniquement par une augmentation de la pression artérielle systolique parallèlement à une diminution ou à une stabilité de la pression artérielle diastolique après environ 60 ans., tension artérielleLa pression artérielle est la force du sang qui pousse contre la paroi de vos artères. Elle s'écrit sous la forme de deux chiffres, comme 120/80. Le chiffre du haut correspond à la pression lorsque votre cœur se contracte, et celui du bas lorsqu'il se relaxe., et dyslipidémie athérogèneAtherogenic dyslipidemia is a lipid pattern characterized by elevated triglycerides, low HDL cholesterol, and an increased proportion of small, dense LDL particles; it is commonly seen with insulin resistance, visceral obesity, and sedentary behavior, and is associated with accelerated atherosclerosis..^[34,36] FMD in late postmenopausal women is approximately 50% lower than in premenopausal women of similar age, with the most significant decline occurring during the perimenopausal transition.^[34]

Risk Acceleration After Menopause

As women enter their 60s, cardiovascular risk accelerates markedly, with CVD incidence approaching that of age-matched men.^[37,38] Longitudinal data from the Healthy Women Study show that among postmenopausal women with a baseline CAC of 0, approximately 33% develop new, incident calcification over a subsequent 6-year period, with premenopausal LDL-C and HDL-C as strong predictors.^[39]

Early Menopause and Long-Term Risk

Women who experience early menopause (EM, defined as menopause before age 45) face substantially greater long-term cardiovascular risks. In the Étude multiethnique de l'athérosclérose (MESA)Une grande étude de cohorte prospective menée auprès d'adultes initialement exempts de maladies cardiovasculaires, qui a fourni des données fondamentales sur le score calcique coronarien, démontrant une forte association graduée entre la charge en calcium coronarien et les événements coronariens futurs, et validant les implications pronostiques d'un score calcique coronarien nul., more than half of postmenopausal women with early menopause had a baseline CAC score of 0.^[40] Among those women with CAC = 0, 10-year ASCVD incidence was low-to-borderline, yet those with early menopause had significantly higher 15-year risk than those without (adjusted HR 1.96, 95% CI 1.26–3.04).^[40] This illustrates the core diagnostic problem: the same CAC = 0 result that appears reassuring at 10 years can mask a substantially elevated long-term risk trajectory in women with early menopause, driven by prolonged estrogen deficiency that accelerates subclinical plaque accumulation after the initial scan.

Systematic meta-analyses confirm that early menopause is independently associated with a 50–60% increase in lifetime maladie coronarienneLa coronaropathie est le rétrécissement ou le blocage des artères qui irriguent le muscle cardiaque, causé par l'accumulation de plaque athéromateuse ; c'est la principale cause de crise cardiaque et de mort cardiaque dans le monde. risk, an effect only partially attenuated by traditional risk factor adjustment.^[41]

Sex Differences in Plaque Morphology and Detection

Women generally have lower absolute CAC burden than men and, in several cohorts, lower absolute charge athéromateuseLa charge de plaque est la quantité totale de plaque dans vos artères, partout — et non seulement au pire endroit. as well; however, recent AI-QCT data suggest that the relative cardiovascular risk associated with a given increase in plaque burden is greater in women than in men.^[27,33] Women are significantly more likely to develop non-calcified, plaques riches en lipidesUne lésion athéresque dont le cœur est dominé par des esters de cholestérol et des lipides inflammatoires plutôt que par du calcium ou du tissu fibreux ; l'article note que de telles plaques sont hautement sensibles au traitement intensif et que la régression spectaculaire de 65 points de pourcentage à l'origine de la branche diagonale est cohérente avec la réversibilité d'une lésion riche en lipides. prone to endothelial erosion rather than fibrous cap rupture—yet both mechanisms trigger MACE. Because CAC scoring captures only the calcified component of disease, it may be a less complete risk indicator in women, who often carry a greater proportion of their total plaque burden in non-calcified form. Women with any detectable CAC face disproportionately higher relative cardiovascular risk: CAC Consortium data show approximately 1.3-fold higher hazard of cardiovascular death in women than in men at equivalent CAC burden.^[27]

In their 40s and 50s, women may accumulate a substantial burden of lipid-rich NCP that will only become radiographically detectable as calcium after the post-menopausal acceleration of vascular calcification.^[27,33] This creates a diagnostic window during midlife when traditional risk factors are rising and inflammatory plaque is accumulating, yet CAC remains at zero. The absence of calcium may be an especially incomplete risk signal precisely in this population—younger, perimenopausal women—where near-term risque absoluLe risque absolu est la probabilité réelle que quelque chose vous arrive, exprimée en pourcentage. Si votre risque absolu de faire une crise cardiaque au cours des dix prochaines années est de 12 pour cent, cela signifie qu'environ 12 personnes sur 100 ayant le même profil que vous en feraient une. appears lowest but medium-term risk may be substantially higher than the calcium score suggests.

Table 4: Sex-Specific Cardiovascular Risk per Unit Plaque Volume: Selected Findings from the Registre CONFIRM2Un vaste registre multinational de plus de 6 000 patients, dans lequel les caractéristiques de la plaque coronaire quantifiées par IA ont été évaluées pour leur capacité à prédire les événements cardiovasculaires indésirables majeurs ; le registre a montré que l'analyse de la plaque dérivée de l' IA améliorait l'aire sous la courbe ROC pour la prédiction des événements de 0,62 à 0,75 par rapport aux méthodes standard. (Choi et al., Circ Cardiovasc Imaging 2025 [33])

Finding — CONFIRM2 Registry (Choi et al. 2025 [33])	Women	Men
Relative risk increase per 50 mm³ total plaque volume	+17.7%  (RR ≈1.18)	+5.3%  (RR ≈1.05)
Pattern across NCP, calcified plaque, and high-risk plaque subtypes	Larger relative risk increments across all subtypes	Smaller relative risk increments across all subtypes
Principal published conclusion	Substantially higher relative cardiovascular risk per unit plaque	Lower relative risk per equivalent plaque unit

The total plaque volume risk increment (+17.7% per 50 mm³ in women vs +5.3% in men) is reported from the published CONFIRM2 results. The directional pattern across non-calcified, calcified, and high-risk plaque subtypes (larger increments in women) is the principal published conclusion of that paper; exact subtype rapports de risques instantanésUn rapport des risques instantanés compare la rapidité avec laquelle les événements se produisent dans deux groupes. Un rapport de 0,75 signifie que les événements se sont produits à un rythme égal aux trois quarts dans le groupe traité. should be transcribed from the published results table before any submission requiring those specific values.

Advanced Imaging: The Role of AI-Enhanced CCTA

Artificial intelligence–based quantitative CT (AI-QCT) represents a meaningful advance in non-invasive cardiovascular risk assessment. By automating measurement of total plaque burden—including calcified, non-calcified, and low-attenuation components—AI-QCT provides a more comprehensive characterization of disease than traditional CAC scoring alone.^[26,33] These tools are rapidly evolving, but broad standardization across institutions and vendors, external validation in diverse populations, sex-specific risk thresholds, and integration into clinical guidelines are still ongoing processes. AI-QCT is best understood as a promising emerging modality rather than a fully standardized replacement for current CAC and CCTA frameworks.

AI-QCT, CAC, and Reclassification in Symptomatic Cohorts

In symptomatic patients referred for clinical CCTA, research demonstrates only moderate categorical agreement between traditional CAC scores and AI-derived total plaque burden, with discordanceVoir Discordance de l'ApoB pour l'entrée complète. particularly pronounced in women.^[42] AI-QCT frequently identifies significant NCP in patients with zero Agatston scores in these referral populations. Prevalence varies widely by cohort, scanner protocol, and AI-QCT algorithm, and figures from clinical CCTA registries should not be extrapolated to general screening populations. Nonetheless, the reclassementDans l'évaluation du risque cardiovasculaire, la reclassification désigne le processus par lequel un examen supplémentaire — tel qu'un score calcique coronaire ou le dosage de l'ApoB — fait passer un patient d'une catégorie de risque à une autre, entraînant une modification des décisions thérapeutiques qu'un simple calculateur de risque standard n'aurait pas motivée. is clinically meaningful for symptomatic patients in whom a zero calcium score might otherwise prematurely terminate the diagnostic workup, especially women with additional risk features.^[26,30,42]

AI-QCT further enables quantification of high-risk plaque (HRP) features including low-attenuation plaque (LAP) and positive coronary remodeling. Data from the CONFIRM2 registry demonstrate that these features carry significantly higher relative risk in women than in men per unit of plaque volume, consistent with the clinical observation that women’s smaller-caliber coronary vessels may render each unit of high-risk plaque more hemodynamically consequential.^[33]

Integrating Epicardial Adipose Tissue Analysis

Automated analysis of epicardial adipose tissue (EAT) volume and attenuation from routine calcium-scoring CT scans has been shown to significantly enhance MACE prediction, with particularly strong incremental value in women.^[43] EAT is metabolically active and exerts paracrine pro-inflammatory and pro-atherogenic effects on adjacent artères coronairesLes artères coronaires sont les petits vaisseaux qui entourent l'extérieur de votre cœur et alimentent le muscle cardiaque lui-même. through the secretion of cytokines and adipokinesLes adipokines sont des molécules bioactives — notamment la leptine, l'adiponectine, le TNF-α et l'IL-6 — sécrétées par les cellules adipeuses qui agissent comme des hormones ou des protéines de signalisation pour réguler le métabolisme, la sensibilité à l'insuline, l'inflammation et l'équilibre énergétique dans tout l'organisme.,^[32] and integrating quantitative EAT features with CAC scoring and conventional risk factors provides a more biologically comprehensive sex-specific risk assessment than calcified plaque metrics alone, though this approach requires further standardization and prospective validation before routine clinical implementation.^[43]

An Integrated Framework for Therapeutic Mapping

A useful framework maps atherosclerosis progression through specific biological stages and identifies where different therapeutic classes exert their primary mechanistic influence. This mapping should be understood as directionally plausible based on available mechanistic and imaging data, not as a clinically proven stage-by-stage model validated by head-to-head drug-class trials.^[1,4,9]

Stages of Plaque Development and Therapeutic Positioning

Stage 1 — Endothelial Activation: Endothelial dysfunction, reduced NO bioavailability, and rétention sous-endothélialeSubendothelial retention is the process by which ApoB-containing lipoprotein particles that have crossed the endothelial barrier become electrostatically bound to proteoglycans in the arterial intima and are unable to diffuse back into the bloodstream; it is considered the non-redundant first step in atherosclerosis under the response-to-retention framework. of apoB-containing lipoproteins. This stage is substantially modulated by endogenous estrogen and is the proposed target of early PCSK9 inhibition based on preclinical evidence.^[2,12]

Stage 2 — Early Non-Calcified Plaque: Macrophage cellule spumeuseUne cellule spumeuse est une cellule immunitaire qui a ingéré tellement de cholestérol piégé qu'elle gonfle et prend un aspect écumeux au microscope. formation establishes the earliest atheromatous lesion. Bempedoic acid and statins reduce the circulating lipid pool available for subendothelial accumulation and dampen systemic inflammation.^[1,20]

Stage 3 — Intermediate / Mixed Plaque: Extracellular lipid accumulation and microcalcifications emerge within necrotic core zones. High-intensity statins and PCSK9i (when added to statins) drive régression de la plaqueLa régression de la plaque signifie que la plaque existante diminue réellement en taille, plutôt que de croître simplement plus lentement. and fibrous cap maturation, with the strongest direct human trial evidence at this stage.^[1,9,14]

Stage 4 — Fibrocalcific / Stable Plaque: Dense, coalescent calcification with a thick collagen-rich fibrous cap, representing the histopathological end-state of healed plaque, associated primarily with intensive statin therapy and the calcium densification process.^[5,8,9]

Comparative Therapeutic Profile

Statins are best characterized as plaque stabilizers associated with calcium densification in observational and serial CCTA data. They have the strongest and broadest evidence base for reducing lipid-rich plaque and promoting transformation of vulnerable lesions toward denser, more stable phenotypes. A rising Agatston score under statin therapy should be interpreted in the context of documented densification and clinical improvement rather than as evidence of therapeutic failure.^[5,7,8,45]

PCSK9 Inhibitors are best characterized as plaque regressionors and fibrous cap restorers when added to statin therapy in high-risk imaging cohorts. Their principal established mechanism of clinical benefit is profound apoB/LDL lowering, with meaningful incremental plaque regression and cap thickening beyond statins alone. Pleiotropic effectsIn pharmacology, pleiotropic effects are actions of a drug that go beyond its primary intended mechanism; for incretin therapies, pleiotropic effects include anti-inflammatory activity, endothelial protection, and blood-pressure reduction that are independent of the drugs' primary glucose-lowering and weight-loss actions. suggested by preclinical data have not translated into a clear systemic anti-inflammatory signal in human outcome trials.^{[11,12,14,15]}

Bempedoic Acid functions as an upstream lipid-lowering and hsCRP-lowering agent with proven outcomes benefit in statin-intolerant patients. Its plaque-modification effects are mechanistically plausible but supported by very limited imaging data; robust serial plaque imaging evidence has not yet been reported.^[19,20,21]

Clinical Implications and Guideline Directions

The integration of pharmacologic mechanisms, advanced imaging, and sex-specific plaque biology highlights important gaps in current clinical practice and supports a shift toward biologically informed, individualized risk assessment.

Interpreting CAC = 0 in Symptomatic and Mid-Life Women

The cumulative evidence supports a calibrated interpretation of CAC = 0: it is a powerful short-term negative risk marker that should not be dismissed, yet it should not automatically end risk assessment in younger or symptomatic women—especially in the presence of early menopause, strong histoire familialeFamily history means whether your close relatives developed heart disease, and how young they were when it happened., diabèteLe diabète est une affection où la glycémie reste trop élevée, soit parce que l'organisme produit trop peu d'insuline, soit parce qu'il cesse de répondre à l'insuline qu'il produit., elevated Lp(a), or persistent inflammatory risk.^[27,40,41] A CAC of 0 in a woman with these characteristics may correctly predict low 10-year event risk while substantially underestimating 15-year risk driven by ongoing non-calcified plaque accumulation and the biological effects of prolonged estrogen deficiency. In these settings, a CAC of 0 should invite further characterization of risk rather than conclude risk stratification.

A More Comprehensive Approach to Sex-Conscious Risk Assessment

A multi-modal, sex-conscious risk assessment framework incorporates several complementary elements.

Sex-specific risk factors—including age at menopause, duration of estrogen deficiency, and reproductive history—should be formally integrated into clinical risk discussions, as they carry independent prognostic weight beyond traditional Framingham-based variables.^[37,41]

Advanced imaging via CCTA should be considered when CAC scoring may underestimate true atherosclerotic burden, particularly in symptomatic women with CAC = 0 and additional risk features. The 2024 ESC Guidelines for the Management of Chronic Coronary Syndromes recommend first-line noninvasive anatomic or functional imaging for suspected CCS, selected according to pretest likelihood, patient characteristics, and local expertise. Within that framework, CCTA is specifically preferred for ruling out obstructive CAD and identifying nonobstructive disease, and the guidelines explicitly incorporate age, sex, and symptom character into pretest likelihood models.^[26,31,33]

Integrated biomarker-imaging models combining Lp(a), hsCRP, and emerging EAT fat-omics analysis represent a biologically more complete framework for sex-specific risk stratification. These approaches require further standardization and prospective validation before routine implementation.^[43]

Limitations and Open Questions

The evidence reviewed here has several important limitations that must be recognized when applying these concepts clinically or in academic scholarship.

Most plaque-imaging evidence for PCSK9 inhibitors derives from studies of add-on therapy to background statins, not from clean mechanistic comparisons between drug classes. GLAGOV, HUYGENS, and PACMAN-AMI do not establish what PCSK9 inhibitors achieve independently of statins, and their imaging endpoints cannot be directly compared with statin-only or bempedoic acid-only imaging data.^[11,14,15]

The bempedoic acid plaque-imaging literature currently consists of a single case report and one recently registered phase 3 imaging trial that has not yet reported results. Outcomes-based conclusions about bempedoic acid are well supported; morphologic plaque-imaging conclusions are not.^[24]

AI-QCT plaque detection rates vary substantially by cohort selection, referral indication, and AI-QCT protocol. Plaque prevalence figures from symptomatic CCTA referral populations should not be extrapolated to general screening populations. Standardized thresholds, validated sex-specific risk cutoffs, and prospective outcome data for AI-QCT remain incomplete.^[26,33,42]

The field still lacks clean head-to-head randomized trials designed to compare drug class effects on CAC progression or plaque morphology using sex-stratified pre-specified endpoints and the same imaging platform. The mechanistic pathways proposed for statin-associated calcium densification (Vitamin K2 inhibition, macrophage suppression) and for bempedoic acid’s anti-inflammatory effects (AMPK, possible PPARα activation) are supported primarily by preclinical evidence and remain incompletely validated in human studies.^[7,8,20,23]

Conclusion

Intensive apoB-lowering therapy reduces cardiovascular risk across drug classes, but its imaging footprints differ in important ways. Statins have the strongest and longest-established evidence for reducing lipid-rich plaque and promoting a denser, more stable calcium phenotype; their association with rising Agatston scores is best understood as calcium densification rather than uncomplicated disease progression. PCSK9 inhibitors provide additional plaque regression, lipid arc reduction, and fibrous cap thickening when added to statins, with a primarily LDL-lowering mechanism driving outcome benefit rather than a systemic anti-inflammatory one. Bempedoic acid offers proven event reduction and meaningful hsCRP lowering in statin-intolerant patients, but its effects on coronary plaque morphology remain largely unproven pending dedicated imaging trials.

CAC remains a powerful marker of calcified plaque burden and near-term prognosis, but it incompletely captures non-calcified atherosclerosis—particularly in symptomatic patients and women in mid-life. CAC = 0 should be interpreted as one component of a biologically informed risk assessment rather than as a stand-alone arbiter of disease absence. In most clinical contexts it provides powerful short-term reassurance; in specific contexts—early menopause, symptomatic presentations, elevated Lp(a), family history, or persistent inflammatory risk—it should prompt further rather than conclude risk stratification.

For women specifically, the distinct biology of plaque formation—characterized by early lipid-rich non-calcified lesions, a sensitive period of post-menopausal risk acceleration, and significantly higher relative cardiovascular risk per unit of plaque volume—demands an individualized approach to imaging and lipid-lowering therapy. A sex-conscious, multi-modal risk assessment framework incorporating CCTA, sex-specific biomarqueursUn biomarqueur est un élément mesurable dans l'organisme qui renseigne sur la santé ou la maladie — une valeur de laboratoire, un résultat de scanner, une lecture de la pression artérielle., and comprehensive clinical context offers the most evidence-consistent path toward equitable and effective cardiovascular disease prevention.

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