Thérapie lipidique, CAC et différences entre les sexes

Différences mécanistiques et cliniques entre les inhibiteurs de PCSK9, les statines et l'acide bempédoïque dans la progression du calcium coronaire, la biologie de la plaque et le risque cardiovasculaire spécifique au sexe

L'évolution du paradigme athéroscléreux

Historiquement, athérosclérose a été conceptualisé comme un processus simpliste et linéaire de cholestérol accumulation dans la paroi artérielle entraînant une obstruction mécanique du flux sanguin. La recherche contemporaine a fondamentalement déplacé cette compréhension vers un paradigme immuno-inflammatoire. L'athérosclérose est désormais caractérisée comme une maladie inflammatoire chronique, initiée par le dépôt sous-endothélial de apolipoprotéine BapoB)-contenant lipoprotéines tels que les lipoprotéines de basse densité (LDL), qui subissent une modification oxydative (ox-LDL) pour déclencher dysfonction endothéliale et activation immunitaire.^[1,2]

Dans ce cadre, la progression de la maladie n'est pas seulement une question de volume de la plaque dentaire mais de plaque composition et stabilité. Le parcours allant de la lésion endothéliale initiale à une situation mettant en jeu le pronostic vital infarctus du myocarde implique une interaction complexe de dépôt lipidique, macrophage infiltration, changement phénotypique vasculaire cellules musculaires lisses (CSVM), et la formation éventuelle d'un cœur nécrotique.^[1,3] La manifestation clinique finale — qu'elle soit stable angine ou un syndrome coronarien aigu —est dicté par l'intégrité mécanique de la plaque chape fibreux et l'état biologique de son calcification.^[4,9]

L'outil non invasif standard pour évaluer la charge athéroscléreuse est depuis longtemps le score calcique coronaire score. Le Score d'Agatston est l'un des prédicteurs les plus puissants de futurs événements cardiovasculaires, mais sa relation avec l'intervention pharmacologique est plus complexe qu'il n'y paraît au premier abord.^[5] L'émergence de thérapies hypolipémiantes intensives, y compris statines à haute intensité, Inhibiteurs de PCSK9, et acide bempédoïque— a mis en évidence des différences significatives dans la manière dont ces agents influencent la biologie de la plaque et la calcification radiographique, ce qui a des implications importantes sur la façon dont les scores CAC sont interprétés chez les patients traités.^[5,9,13]

Le paradoxe des statines et du coroscanner (CAC) : stabilisation de la plaque et densification du calcium

Les cohortes observationnelles ont souvent montré que statine les utilisateurs présentent des scores d'Agatston plus élevés au fil du temps par rapport à des individus non traités appariés, même si leur taux d'événements cliniques chute nettement, un profil parfois appelé le “ paradoxe statine-CAC ”.”^[5,7] Essai contrôlé randomisé les données sur cette question sont moins cohérentes : des méthodes de quantification du CAC hétérogènes et des durées de suivi limitées signifient que les ECR n'ont pas démontré d'effet global statistiquement significatif des statines sur la progression du CAC.^[7] Le signal d'imagerie le plus fort et le mieux étayé n'est pas une accélération globale de la calcification, mais un changement dans la nature du calcium lui-même : les statines sont associées à une diminution des composantes de la plaque à faible atténuation et fibro-graisseuse, parallèlement à une plus grande progression des phénotypes calciques de haute densité.^[5,6,45]

Base mécaniste de la stabilisation de la plaque

L“” hypothèse de guérison » propose qu'une intensité hypolipémiant transforme les plaques instables, riches en lipides et enflammées en plaques plus fibreuses et mécaniquement stables lésions.^[5,8] Alors que les composants lipidiques et nécrotiques sont résorbés, la paroi vasculaire subit un remodelage caractérisé par le dépôt de calcium dense qui sert de renforcement structurel autour du cœur nécrotique, réduisant ainsi la contrainte mécanique sur la chape fibreuse et séquestrant le matériel pro-thrombotique de la circulation sanguine.^[8]

Données d'angioscoring coronaire en série provenant de la étude PARADIGM Le traitement par statines a été associé à des réductions de la plaque à faible atténuation et fibro-graisseuse, ainsi qu'à une plus grande progression de la plaque à haute densité. plaque calcifiée, tandis que l'augmentation du volume global de la plaque calcifiée était atténuée dans les lésions sans composants riches en lipides.^[45] Une étude de tomodensitométrie sans injection de 2025 a de même révélé un déplacement associé aux statines vers des strates de calcium plus denses chez des individus asymptomatiques.^[6] Ces résultats fournissent une caractérisation plus précise que le simple fait d'affirmer que les statines accélèrent la progression des CAC.

Chez certains patients, par conséquent, une augmentation du score d'Agatston sous un traitement hypolipidémiant efficace peut refléter en partie la maturation et la densification de la plaque plutôt que de nouvelles athérogenèse. Cependant, le score CAC sériel à lui seul ne peut pas distinguer de manière fiable la guérison de l'activité pathologique en cours chez un patient individuel, et cette interprétation ne doit pas être généralisée sans un contexte clinique justificatif.^[5]

Mécanismes proposés : Vitamine K2 et voies des macrophages

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la densification calcique associée aux statines. Une hypothèse implique l'inhibition de Vitamine K2 synthèse : La vitamine K2 est un cofacteur pour Protéine Gla de la matrice, un inhibiteur physiologique de la calcification vasculaire, et une biodisponibilité réduite de la vitamine K2 pourraient théoriquement supprimer un frein au processus de calcification.^[7,8] Les voies médiées par les macrophages qui inhibent normalement le dépôt de calcium peuvent également être supprimées. Ces hypothèses restent mécanistiques, tirées en grande partie de travaux précliniques ; elles n'ont pas été établies comme des voies dominantes dans des études cliniques randomisées chez l'homme, et la littérature sur les statines et la calcification présente explicitement cette biologie comme étant encore controversée.^[7,8]

Tableau 1 : Caractéristiques de la plaque : Progression non traitée vs Remodelage associé aux statines

Fonctionnalité	Évolution de la maladie non traitée	Remodelage associé aux statines
Composition de la plaque	Teneur élevée en lipides, grand cœur nécrotique	Fibrotique, composants riches en lipides réduits
Phénotype calcique	Parsemé, de faible densité microcalcification	Déplacement associé vers des couches de calcium plus denses et plus coalescentes
Chapeau fibreux	Fine, enflammée, sujette à la rupture	Épaissi, stable, contrainte mécanique réduite
Tendance du score d'Agatston	En hausse en raison de la formation de nouvelles lésions	Peut augmenter en raison d'une densification calcique ; nécessite une interprétation clinique prudente
Risque clinique	Hautement surélevé	Considérablement réduit malgré possible score calcique monter

Inhibiteurs de PCSK9 : régression de la plaque et restauration de la chape fibreuse sous traitement de fond par statines

PCSK9 des inhibiteurs tels que évocumab et alirocumab parvenir à des réductions profondes du LDL-C en prévenant la dégradation hépatique des récepteurs des lipoprotéines de basse densitéLDLR).^[10,11] Les principaux essais d'imagerie de la plaque ont démontré une régression significative de athérome volume et amélioration de la morphologie de la plaque incrémentiels par rapport au traitement de fond par statines. Tout au long de cette section, il est important de noter que GLAGOV, Huygens, et PACMAN-AMI toutes les études sur l'inhibition de PCSK9 ajoutée aux statines ; leurs résultats ne peuvent pas être directement attribués à l'inhibition de PCSK9 en tant qu'effet de classe médicamenteuse autonome. Les preuves directes concernant la progression du CAC avec les inhibiteurs de PCSK9 sont limitées et moins matures que les preuves de régression de la plaque provenant des essais IVUS et OCT ; les données disponibles comprennent une petite analyse secondaire randomisée d'un traitement par alirocumab associé à une statine montrant une progression atténuée du CAC par rapport aux soins standard à base de statines, mais aucun grand essai dédié à la progression du CAC comparable à GLAGOV ou HUYGENS n'a été rapporté.^[14,15]

Régression de la plaque et épaississement de la chape fibreuse

L'essai GLAGOV a démontré que l'ajout de l'évolocumab à un traitement par statines entraînait une régression significative du volume de l'athérome coronaire : une variation nominale de −0,95% en volume d'athérome en pourcentage (PAV) contre une hausse de +0,051 TP9T de l' placebo groupe (P < 0,001), 64,31 TP9T des patients traités par l'évolocumab ayant présenté une régression de la PAV, contre 47,31 TP9T dans le groupe placebo (P < 0,001). Le taux moyen de LDL-C atteint était de 36,6 mg/dL contre 93,0 mg/dL dans le groupe placebo.^[14]

L'essai HUYGENS, utilisant en série tomographie par cohérence optique (OCT) après un infarctus aigu du myocarde, a montré que l'évolocumab entraînait une augmentation significativement plus importante de l'épaisseur minimale de la couche fibreuse (+42,7 μm contre +21,5 μm ; P = 0,015) et une réduction maximale de l’arc lipidique (−57,5° contre −31,4° ; P = 0,04) par rapport au placebo.^[15]

L’essai PACMAN-AMI a démontré que l’alirocumab, administré dans les 24 heures suivant un infarctus aigu du myocarde, entraînait une régression significativement plus importante du volume d’athérome en pourcentage (PAV : −2,13% contre −0,92%, P < 0,001) et une réduction plus importante du volume athéromateux total normalisé (−26,12 mm³ contre −14,97 mm³), ainsi qu’un épaississement plus important de la calotte fibreuse, par rapport à la monothérapie par statines.^[11]

Biologie vasculaire : signaux connus et émergents

Des études précliniques ont mis en évidence des effets potentiels de la PCSK9 sur l'athérogenèse, indépendants du récepteur LDL (LDLR), notamment l'inhibition de l'adhésion des monocytes aux artères coronaires humaines stimulées artère cellules endothéliales (HCAEC) via le VCAM-1 et ICAM-1 parcours.^[12,16] Dans les grands essais cliniques portant sur les résultats cardiovasculaires, cependant, l’inhibition de la PCSK9 n’a généralement entraîné qu’une variation minime du taux de hsCRP, ce qui indique que le mécanisme principal du bénéfice clinique, désormais établi, réside dans une réduction importante des taux d’apoB et de LDL plutôt que dans un effet anti-inflammatoire systémique. Les effets pléiotropiques ou vasculaires locaux suggérés par les travaux précliniques peuvent jouer un rôle, mais il ne faut pas leur accorder trop d’importance compte tenu du signal largement neutre concernant la hsCRP dans les données issues des essais cliniques chez l’homme.^[17]

Lipoprotéine (a) : un facteur de risque indépendant important

L'un des principaux avantages des inhibiteurs de la PCSK9 réside dans leur capacité à réduire Lipoprotéine(a) [Lp(a)], un facteur cardiovasculaire indépendant et d'origine génétique facteur de risque qui n'est pratiquement pas influencée par le traitement aux statines.^[10] Les inhibiteurs de la PCSK9 réduisent le taux de Lp(a) d'environ 25 à 271 TP9T (médiane de 26,91 TP9T dans le FOURIER (cohorte évolocumab). La relation entre les taux de Lp(a) et la charge de CAC n'est pas cohérente d'une étude à l'autre ; la Lp(a) et la CAC semblent être des marqueurs de risque informatifs indépendants plutôt que des mesures étroitement corrélées. Les cliniciens doivent donc distinguer les données solides indiquant qu’un taux élevé de Lp(a) constitue un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire atheroscléreuse (ASCVD) des données plus faibles et moins cohérentes selon lesquelles la Lp(a) permettrait de prédire directement la charge de CAC.^[10,17]

Acide bempédoïque : efficacité démontrée, données d'imagerie des plaques limitées

L'acide bempédoïque est un inhibiteur oral de l'ATP-citrate lyase (ACL) qui agit en amont de HMG-CoA réductase dans la voie de biosynthèse du cholestérol.^[19,23] En tant que prodrogue, il est transformé en son métabolite actif, le bempedoyl-CoA, par l’enzyme acyl-CoA synthétase à très longue chaîne 1 (ACSVL1). Cette enzyme activatrice est exprimée dans le foie mais absente des muscles squelettiques, ce qui explique la faible incidence d’effets indésirables musculaires liés à ce médicament et en fait une option précieuse pour les patients intolérants aux statines.^[20,23]

Résultats cardiovasculaires : les essais CLEAR

Le Résultats CLEAR Cet essai a démontré l'efficacité clinique chez des patients à haut risque présentant une intolérance aux statines.^[21] Au cours d'un suivi médian de 3,4 ans, l'acide bempédoïque a permis d'obtenir une réduction du LDL-C de 21,11 TP9T par rapport au placebo et une baisse statistiquement significative de 131 TP9T risque relatif réduction du primaire MACE-4 critère d'évaluation [HR 0,87, IC à 95 % 0,79–0,96 ; P = 0,004].^[21] Une analyse pré-spécifiée portant sur l'ensemble des événements a mis en évidence une réduction de 20% du nombre total d'événements MACE-4 [HR 0,80, IC à 95% : 0,72–0,89 ; P < 0,001].^[22]

Tableau 2 : Essai CLEAR Outcomes : résumé des critères d'évaluation cardiovasculaires (Nissen et al., NEJM 2023 ; JAMA 2024)

Résultats (CLEAR Outcomes)	RH	95% CI
MACE-4 — Critère d'évaluation principal	0.87	0,79–0,96 (P = 0,004)
MACE-3 (décès d'origine cardiovasculaire / infarctus du myocarde / AVC)	0.85	0.76–0.96
Infarctus du myocarde mortel ou non mortel	0.77	0.66–0.91
Coronarien Revascularisation	0.81	0.72–0.92
Nombre total d'événements MACE-4 (prédéfinis)	0.80	0,72–0,89 (P < 0,001)

Inflammation, mécanisme et données d'imagerie

L'une des caractéristiques distinctives de l'acide bempédoïque réside dans sa réduction constante du taux de hsCRP : une réduction médiane, corrigée par rapport au placebo (22%), a été observée à 6 mois dans l'étude CLEAR Outcomes.^[19,21] Activation de la protéine activée par l'AMP protéine La voie de la kinase AMPK a été proposée comme mécanisme cellulaire impliqué, principalement sur la base de données précliniques et d'analyses mécanistiques.^[20,23] Des travaux plus récents suggèrent que le mode d'action de ce médicament pourrait être plus complexe qu'on ne l'avait initialement pensé, avec des indices préliminaires d'une activation directe potentielle du PPARα ; ces questions relatives aux mécanismes d'action font encore l'objet de recherches actives et ne doivent pas être présentées comme des données biologiques établies.

L'acide bempédoïque a démontré son efficacité sur les résultats cliniques et sa capacité à réduire le taux de hsCRP chez les patients présentant une intolérance aux statines, mais ses effets directs sur la morphologie des plaques coronariennes restent largement à démontrer, dans l'attente d'essais d'imagerie spécifiques.^[24] La seule preuve issue de l'imagerie des plaques qui ait été publiée est un rapport de cas isolé décrivant un rétrécissement de plaque à faible atténuation avec une monothérapie à long terme à base d’acide bempédoïque — une observation suscitant des hypothèses, mais ne constituant pas la preuve d’un effet de classe sur la régression des plaques. Un essai d’imagerie de phase III, lancé en 2026, évalue l’association de l’acide bempédoïque, ézétimibe, et l'effet d'un traitement par statines à haute intensité sur les plaques coronariennes ; son protocole porte sur l'évaluation d'une trithérapie plutôt que sur l'acide bempédoïque seul, et les résultats n'ont pas encore été publiés.

Limites et angles morts du CAC = 0 : aller au-delà d'une interprétation binaire

Le fait qu'un score CAC égal à 0 soit prédictif d'un risque très faible Risque cardiovasculaire sur 10 ans—le “ pouvoir du zéro ”— a permis au CAC de s'imposer comme un outil précieux dans la stratification des risques.^[25,27,29] Un taux de CAC = 0 constitue un marqueur de risque négatif à court terme véritablement puissant dans la plupart des contextes cliniques. Il présente toutefois des lacunes importantes et bien caractérisées qui nécessitent une interprétation prudente, en particulier chez les patients symptomatiques, les personnes jeunes et les femmes d’âge mûr.^[30]

La plaque non calcifiée : un élément souvent négligé

Un score CAC égal à 0 n'exclut pas maladie coronarienne. Plaque non calcifiée (NCP), qui est riche en lipides et très susceptible de se rompre, est totalement invisible sur un scanner sans produit de contraste.^[25,28] Des études réalisées à l'aide de la CCTA ont montré qu'environ 15 à 171 TP9T de personnes présentant un risque faible à modéré et un CAC = 0 présentent une athérosclérose détectable, dont environ 3,51 TP9T souffrent d'une atteinte obstructive (> 501 TP9T sténose) malgré un score calcique de zéro.^[28,30]

Dans une cohorte Montefiore hétérogène sur le plan symptomatique, analysée par Rozanski et al., un score CAC nul conservait une valeur prédictive négative très élevée pour une maladie coronarienne obstructive et des événements indésirables à court terme, et seul un faible pourcentage de patients présentant un CAC = 0 — environ 7% — présentait une plaque non calcifiée sur CCTA.^[30] Des données prospectives distinctes issues de populations présentant une douleur thoracique stable montrent également des taux d’événements MACE très faibles lorsque le CAC = 0, bien que la coronaropathie obstructive ne soit pas totalement exclue. L’ensemble de ces données confirme que le CAC = 0 constitue un indicateur de rassurance à court terme véritablement fiable, tout en laissant subsister une minorité cliniquement significative de patients présentant des plaques non calcifiées que le score calcique ne permet pas de détecter.

Les mécanismes à l'origine des événements cliniques chez les personnes présentant un CAC = 0 impliquent généralement la rupture ou l'érosion de lésions non calcifiées, ainsi qu'une réponse systémique inflammation, ou coronarienne dysfonctionnement microvasculaire.^[27,31] Érosion de la plaque dentaire—la rupture de la surface endothéliale au niveau d'une plaque non calcifiée riche en lipides—est particulièrement fréquente chez les femmes et les personnes plus jeunes.^[27]

Les estimations de prévalence dépendent fortement de la cohorte et de la méthode utilisée

Dans SCAPIS (Étude suédoise sur l'imagerie cardiopulmonaire), parmi les adultes d'âge moyen issus de la population générale présentant un CAC = 0, environ 5,51 TP9T présentaient une plaque coronaire détectable à la CCTA et 0,41 TP9T présentaient une sténose significative.^[29] Le chiffre de 9,21 TP9T souvent cité par l'étude SCAPIS concernant la prévalence des plaques s'applique spécifiquement au sous-groupe présentant un CAC = 0 et un risque intermédiaire de MCV sur 10 ans — une distinction importante, car l'application de cette estimation conditionnelle à l'ensemble de la population générale présentant un CAC nul entraînerait une surestimation significative de la prévalence de la maladie.^[29]

Les registres AI-QCT portant sur des patients symptomatiques orientés vers une angiographie coronarienne par tomodensitométrie (CCTA) clinique font état de taux de détection des plaques nettement plus élevés chez les individus présentant un CAC = 0 — allant d’environ 54% à 95% dans certaines cohortes sélectionnées.^[26] Ces chiffres ne peuvent pas être généralisés aux populations faisant l'objet d'un dépistage ; ils reflètent le taux plus élevé probabilité pré-test des cohortes issues de références cliniques, ainsi que les variations entre les études en matière de protocoles, de seuils et de définitions relatifs à l'AI-QCT. Les estimations de prévalence issues d'études portant sur des patients symptomatiques, asymptomatiques, la population générale et des registres d'AI-QCT ne devraient pas être combinées sans une stratification minutieuse spécifique à chaque population.^[30]

Tableau 3 : Prévalence de la plaque non calcifiée chez les patients présentant un CAC = 0 : estimations dépendantes du contexte selon les populations étudiées

Étude / Cohorte	Population	Principales conclusions concernant les patients présentant un CAC = 0
Cheng et al.	Risque faible à modéré, asymptomatique	~16% avec présence d'une plaque non calcifiée détectable à l'angioscanner
Rubinshtein et al.	Symptomatique	~14,51 TP9T avec plaque ; ~31 TP9T avec maladie obstructive
Rozanski et al. (JCCT 2023)	Douleurs thoraciques symptomatiques stables, population hétérogène	~7% NCP sur CCTA ; VUE très élevée pour les maladies obstructives et les événements à court terme ; cohorte symptomatique diversifiée de Montefiore
SCAPIS (Bergström et al.)	Population générale d'âge moyen	~5,51 TP9T pour la présence globale de plaque ; ~9,21 TP9T spécifiquement dans le sous-groupe CAC = 0 + à risque intermédiaire [29]
Registres AI-QCT (cohortes cliniques sélectionnées issues de la CCTA)	Symptomatique / probabilité pré-test élevée	54–95% : dépend fortement de la sélection de la cohorte, de l’indication d’orientation et du protocole AI-QCT. Non généralisable aux populations de dépistage [26]

Risque cardiovasculaire lié au sexe et biologie des plaques d'athérome

Chez les femmes, on observe des différences importantes au niveau de la manifestation clinique et de la physiopathologie de l'athérosclérose maladie cardiovasculaire (ASCVD) par rapport aux hommes. Les femmes développent généralement une maladie coronarienne cliniquement manifeste environ dix ans plus tard que les hommes, un phénomène largement attribué aux effets vasoprotecteurs de l'endogène œstrogène.^[37,39]

Le rôle protecteur des œstrogènes et la transition vers la ménopause

L'œstrogène contribue à la santé vasculaire par divers mécanismes : il favorise la vasodilatation dépendante de l'endothélium en stimulant oxyde nitrique (NO) et la synthèse de la prostacycline, inhibe la contraction et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et exerce des effets anti-inflammatoires sur la paroi vasculaire.^[35,38] L'œstrogène contribue également à maintenir des conditions plus favorables profils lipidiques tout au long de la période préménopausique.^[35]

Le ménopause La ménopause s'accompagne d'une chute brutale du taux d'estradiol circulant, ce qui entraîne une accélération vieillissement vasculaire. Ce changement entraîne des réductions mesurables de fonction endothéliale selon l'évaluation de dilatation médiée par le flux, augmentation de l'effet systémique stress oxydatif, et une aggravation progressive de rigidité artérielle, tension artérielle, et dyslipidémie athérogène.^[34,36] La FMD chez les femmes en postménopause avancée est inférieure d’environ 50% à celle des femmes en préménopause du même âge, la baisse la plus marquée intervenant pendant la période de transition périménopausique.^[34]

Accélération du risque après la ménopause

Lorsque les femmes atteignent la soixantaine, le risque cardiovasculaire augmente considérablement, l'incidence des maladies cardiovasculaires se rapprochant alors de celle observée chez les hommes du même âge.^[37,38] Les données longitudinales issues de l'étude « Healthy Women » montrent que, parmi les femmes postménopausées présentant un CAC initial égal à 0, environ 33% développent une nouvelle calcification au cours des six années suivantes, les taux de LDL-C et de HDL-C observés avant la ménopause constituant de puissants facteurs prédictifs.^[39]

Ménopause précoce et risques à long terme

Les femmes qui connaissent une ménopause précoce (MP, définie comme une ménopause survenant avant l'âge de 45 ans) sont exposées à des risques cardiovasculaires à long terme nettement plus élevés. Dans le Étude multiethnique de l'athérosclérose (MESA), plus de la moitié des femmes postménopausées ayant connu une ménopause précoce présentaient un score CAC initial égal à 0.^[40] Chez les femmes présentant un CAC = 0, l'incidence de l'ASCVD à 10 ans était faible à limite, mais celles ayant connu une ménopause précoce présentaient un risque à 15 ans significativement plus élevé que celles qui n'en avaient pas connu (HR ajusté : 1,96 ; IC 95 % : 1,26–3,04).^[40] Cela illustre le problème diagnostique fondamental : un même résultat CAC = 0, qui semble rassurant à 10 ans, peut masquer une trajectoire de risque à long terme considérablement accrue chez les femmes en ménopause précoce, due à une carence œstrogénique prolongée qui accélère l'accumulation subclinique de plaques après le premier examen.

Des méta-analyses systématiques confirment que la ménopause précoce est indépendamment associée à une augmentation de 50 à 60% au cours de la vie maladie coronarienne risque, un effet qui n'est que partiellement atténué par l'ajustement traditionnel des facteurs de risque.^[41]

Différences entre les sexes concernant la morphologie et la détection de la plaque dentaire

Les femmes présentent généralement une charge absolue de CAC inférieure à celle des hommes et, dans plusieurs cohortes, une valeur absolue inférieure charge athéromateuse également ; toutefois, des données récentes issues de l'étude AI-QCT suggèrent que le risque cardiovasculaire relatif associé à une augmentation donnée de la charge de plaque est plus élevé chez les femmes que chez les hommes.^[27,33] Les femmes sont nettement plus susceptibles de développer des lésions non calcifiées, plaques riches en lipides sujettes à une érosion endothéliale plutôt qu’à une rupture de la calotte fibreuse — pourtant, ces deux mécanismes déclenchent des événements cardiovasculaires majeurs (MACE). Étant donné que l’évaluation du CAC ne prend en compte que la composante calcifiée de la maladie, elle peut constituer un indicateur de risque moins complet chez les femmes, chez qui une plus grande partie de la charge totale en plaques se présente souvent sous une forme non calcifiée. Les femmes présentant un CAC détectable sont exposées à un risque cardiovasculaire relatif disproportionnellement plus élevé : les données du Consortium CAC montrent un risque de décès cardiovasculaire environ 1,3 fois plus élevé chez les femmes que chez les hommes pour une charge de CAC équivalente.^[27]

Entre 40 et 50 ans, les femmes peuvent accumuler une quantité importante de NCP riches en lipides, qui ne deviendront détectables radiographiquement sous forme de calcium qu’après l’accélération de la calcification vasculaire survenant après la ménopause.^[27,33] Cela ouvre une fenêtre diagnostique au milieu de la vie, période durant laquelle les facteurs de risque traditionnels augmentent et les plaques inflammatoires s’accumulent, alors que le CAC reste à zéro. L’absence de calcium pourrait constituer un indicateur de risque particulièrement incomplet précisément chez cette population — les femmes plus jeunes en périménopause — où, à court terme, risque absolu semble le plus faible, mais le risque à moyen terme pourrait être nettement plus élevé que ne le laisse supposer le score calcique.

Tableau 4 : Risque cardiovasculaire spécifique à chaque sexe par unité de volume de plaque : résultats sélectionnés tirés de l'étude Registre CONFIRM2 (Choi et al., Circ Cardiovasc Imaging 2025 [33])

Résultats — Registre CONFIRM2 (Choi et al. 2025 [33])	Femmes	Hommes
Augmentation du risque relatif par tranche de 50 mm³ de volume total de plaque dentaire	+17,71 TP9T (RR ≈ 1,18)	+5,31 TP9T (RR ≈ 1,05)
Répartition selon les sous-types de plaque NCP, de plaque calcifiée et de plaque à haut risque	Des augmentations plus importantes du risque relatif pour l'ensemble des sous-types	Des augmentations plus faibles du risque relatif pour l’ensemble des sous-types
Principale conclusion publiée	Risque cardiovasculaire relatif nettement plus élevé par unité de plaque	Risque relatif plus faible par unité de plaque équivalente

L'augmentation du risque liée au volume total de plaque (+17,71 TP9T par 50 mm³ chez les femmes contre +5,31 TP9T chez les hommes) est tirée des résultats publiés de l'étude CONFIRM2. La tendance observée selon les sous-types de plaque (non calcifiée, calcifiée et à haut risque) – avec des augmentations plus importantes chez les femmes – constitue la principale conclusion publiée de cet article ; le sous-type exact rapports de risques instantanés doivent être transcrits à partir du tableau des résultats publiés avant toute soumission nécessitant ces valeurs spécifiques.

Imagerie de pointe : le rôle de la CCTA optimisée par l'IA

La tomodensitométrie quantitative basée sur l'intelligence artificielle (AI-QCT) constitue une avancée significative dans l'évaluation non invasive du risque cardiovasculaire. En automatisant la mesure de la charge totale de plaque — y compris les composantes calcifiées, non calcifiées et à faible atténuation —, l'AI-QCT offre une caractérisation plus complète de la maladie que le seul score CAC traditionnel.^[26,33] Ces outils évoluent rapidement, mais la normalisation à grande échelle entre les établissements et les fournisseurs, la validation externe au sein de populations diverses, la définition de seuils de risque spécifiques à chaque sexe et leur intégration dans les recommandations cliniques sont encore en cours. Il convient de considérer l’AI-QCT comme une modalité émergente prometteuse plutôt que comme un substitut entièrement normalisé aux cadres actuels du CAC et du CCTA.

AI-QCT, CAC et reclassification dans les cohortes symptomatiques

Chez les patients symptomatiques orientés vers une angioscanner coronarienne (CCTA) clinique, les études montrent qu’il n’existe qu’une concordance catégorielle modérée entre les scores CAC traditionnels et la charge totale de plaque calculée par IA, avec discordance particulièrement marqué chez les femmes.^[42] L'AI-QCT détecte fréquemment une NCP significative chez les patients présentant un score d'Agatston nul au sein de ces populations de référence. La prévalence varie considérablement selon la cohorte, le protocole de scan et l'algorithme d'AI-QCT, et les chiffres issus des registres cliniques de CCTA ne doivent pas être extrapolés aux populations générales soumises à un dépistage. Néanmoins, le reclassement présente une valeur clinique significative pour les patients symptomatiques chez lesquels un score calcique nul pourrait, sans cela, mettre prématurément fin au bilan diagnostique, en particulier chez les femmes présentant des facteurs de risque supplémentaires.^[26,30,42]

L’AI-QCT permet en outre de quantifier les caractéristiques des plaques à haut risque (HRP), notamment les plaques à faible atténuation (LAP) et le remodelage coronaire positif. Les données du registre CONFIRM2 démontrent que ces caractéristiques sont associées à un risque relatif significativement plus élevé chez les femmes que chez les hommes par unité de volume de plaque, ce qui corrobore l’observation clinique selon laquelle le calibre plus petit des vaisseaux coronaires chez les femmes peut rendre chaque unité de plaque à haut risque plus lourde de conséquences sur le plan hémodynamique.^[33]

Intégration de l'analyse du tissu adipeux épicardique

Il a été démontré que l'analyse automatisée du volume et de l'atténuation du tissu adipeux épicardique (EAT) à partir de tomodensitométries de routine visant à évaluer le score calcique améliore considérablement la prédiction des événements cardiovasculaires majeurs (MACE), avec une valeur ajoutée particulièrement importante chez les femmes.^[43] L'EAT est métaboliquement actif et exerce des effets paracrines pro-inflammatoires et pro-athérogènes sur les tissus adjacents artères coronaires par la sécrétion de cytokines et adipokines,^[32] et l'intégration des caractéristiques quantitatives de l'EAT à l'évaluation du CAC et aux facteurs de risque conventionnels permet une évaluation des risques plus complète sur le plan biologique et spécifique au sexe que les seules mesures de la plaque calcifiée ; toutefois, cette approche nécessite une standardisation plus poussée et une validation prospective avant d'être mise en œuvre de manière systématique en clinique.^[43]

Un cadre intégré pour la cartographie thérapeutique

Un cadre conceptuel utile permet de cartographier la progression de l'athérosclérose à travers des stades biologiques spécifiques et d'identifier à quel stade les différentes classes thérapeutiques exercent leur influence mécanistique principale. Cette cartographie doit être considérée comme plausible d'un point de vue directionnel, sur la base des données mécanistiques et d'imagerie disponibles, et non comme un modèle étape par étape cliniquement prouvé et validé par des essais comparatifs directs entre classes de médicaments.^[1,4,9]

Étapes du développement de la plaque dentaire et orientation thérapeutique

Étape 1 — Activation endothéliale : dysfonctionnement endothélial, baisse de la biodisponibilité du NO et rétention sous-endothéliale des lipoprotéines contenant de l'apoB. Cette étape est fortement modulée par les œstrogènes endogènes et constituerait, d'après les données précliniques, la cible privilégiée d'une inhibition précoce de la PCSK9.^[2,12]

Stade 2 — Plaque précoce non calcifiée : macrophages cellule spumeuse Ce processus est à l'origine de la première lésion athéromateuse. L'acide bempédoïque et les statines réduisent la quantité de lipides circulants susceptibles de s'accumuler sous la paroi endothéliale et atténuent l'inflammation systémique.^[1,20]

Étape 3 — Plaque intermédiaire / mixte : une accumulation de lipides extracellulaires et des microcalcifications apparaissent au sein des zones nécrosées centrales. Les statines à haute intensité et les inhibiteurs de la PCSK9 (lorsqu’ils sont associés aux statines) favorisent régression de la plaque et la maturation de la couche fibreuse, pour laquelle on dispose à ce stade des données les plus solides issues d'essais cliniques directs chez l'homme.^[1,9,14]

Stade 4 — Plaque fibro-calcique / stable : calcification dense et coalescente, associée à une coiffe fibreuse épaisse et riche en collagène, représentant le stade final histopathologique d’une plaque cicatrisée, principalement liée à un traitement intensif par statines et au processus de densification calcique.^[5,8,9]

Profil thérapeutique comparatif

Les statines se caractérisent principalement comme des stabilisateurs de plaques associés à une densification calcique, comme le montrent les données issues d’études observationnelles et de séries de CCTA. Elles disposent des données probantes les plus solides et les plus étendues concernant la réduction des plaques riches en lipides et la transformation des lésions vulnérables en phénotypes plus denses et plus stables. Une augmentation du score d’Agatston sous traitement par statines doit être interprétée dans le contexte d’une densification avérée et d’une amélioration clinique, plutôt que comme un signe d’échec thérapeutique.^[5,7,8,45]

Les inhibiteurs de la PCSK9 se caractérisent principalement par leur capacité à favoriser la régression des plaques et à restaurer la couche fibreuse lorsqu’ils sont associés à un traitement par statines chez les cohortes à haut risque identifiées par imagerie. Leur principal mécanisme d’action clinique avéré réside dans une réduction importante des taux d’apoB et de LDL, accompagnée d’une régression supplémentaire significative des plaques et d’un épaississement de la couche fibreuse par rapport au traitement par statines seules. Effets pléiotropiques les résultats suggérés par les données précliniques ne se sont pas traduits par un signal anti-inflammatoire systémique clair dans les essais cliniques chez l'homme.^{[11,12,14,15]}

L'acide bempédoïque agit en amont pour réduire le taux de lipides et la hsCRP, avec des bénéfices cliniques avérés chez les patients présentant une intolérance aux statines. Ses effets sur la modification des plaques sont plausibles d'un point de vue mécanistique, mais ne s'appuient que sur des données d'imagerie très limitées ; aucune preuve solide issue d'une imagerie séquentielle des plaques n'a encore été rapportée.^[19,20,21]

Implications cliniques et orientations des recommandations

La prise en compte des mécanismes pharmacologiques, des techniques d'imagerie de pointe et de la biologie des plaques atherosclériques spécifique à chaque sexe met en évidence d'importantes lacunes dans la pratique clinique actuelle et plaide en faveur d'une évolution vers une évaluation des risques individualisée et fondée sur des données biologiques.

Interprétation d'un CAC = 0 chez les femmes présentant des symptômes et les femmes d'âge mûr

L'ensemble des données disponibles plaide en faveur d'une interprétation nuancée de la CAC = 0 : il s'agit d'un marqueur de risque négatif puissant à court terme qui ne doit pas être négligé, mais qui ne doit pas pour autant mettre automatiquement fin à l'évaluation des risques chez les femmes plus jeunes ou présentant des symptômes — en particulier en cas de ménopause précoce, de forte histoire familiale, diabète, un taux élevé de Lp(a) ou un risque inflammatoire persistant.^[27,40,41] Un CAC égal à 0 chez une femme présentant ces caractéristiques peut permettre de prédire correctement un faible risque d'événement sur 10 ans, tout en sous-estimant considérablement le risque sur 15 ans, en raison de l'accumulation continue de plaque non calcifiée et des effets biologiques d'une carence œstrogénique prolongée. Dans ces contextes, un CAC égal à 0 devrait inciter à une caractérisation plus approfondie du risque plutôt qu'à conclure la stratification du risque.

Une approche plus globale de l'évaluation des risques tenant compte de la dimension sexuelle

Un cadre d'évaluation des risques multimodal et tenant compte des spécificités liées au genre intègre plusieurs éléments complémentaires.

Les facteurs de risque spécifiques au sexe — notamment l'âge à la ménopause, la durée de la carence en œstrogènes et les antécédents reproductifs — devraient être officiellement pris en compte dans les discussions cliniques sur les risques, car ils ont une valeur pronostique indépendante qui va au-delà des variables traditionnelles issues de l'étude de Framingham.^[37,41]

Il convient d’envisager une imagerie avancée par angio-TDM lorsqu’il est possible que le score CAC sous-estime la charge athéroscléreuse réelle, en particulier chez les femmes symptomatiques présentant un CAC = 0 et des facteurs de risque supplémentaires. Les recommandations 2024 de l’ESC pour la prise en charge des syndromes coronariens chroniques préconisent, en première intention, une imagerie anatomique ou fonctionnelle non invasive en cas de suspicion de syndrome coronarien chronique, choisie en fonction de la probabilité pré-test, des caractéristiques de la patiente et de l’expertise locale. Dans ce cadre, la CCTA est spécifiquement privilégiée pour exclure une coronaropathie obstructive et identifier une maladie non obstructive, et les recommandations intègrent explicitement l’âge, le sexe et la nature des symptômes dans les modèles de probabilité pré-test.^[26,31,33]

Les modèles intégrés associant biomarqueurs et imagerie, qui combinent la Lp(a), la hsCRP et l'analyse émergente de la « fat-omique » de l'EAT, constituent un cadre biologique plus complet pour la stratification du risque en fonction du sexe. Ces approches nécessitent une standardisation plus poussée et une validation prospective avant de pouvoir être mises en œuvre de manière systématique.^[43]

Limites et questions en suspens

Les données examinées ici présentent plusieurs limites importantes dont il convient de tenir compte lors de l'application de ces concepts en milieu clinique ou dans le cadre de travaux universitaires.

La plupart des données issues de l'imagerie des plaques concernant les inhibiteurs de la PCSK9 proviennent d'études portant sur un traitement d'appoint associé à un traitement de fond par statines, et non de comparaisons mécanistiques pures entre différentes classes de médicaments. Les études GLAGOV, HUYGENS et PACMAN-AMI ne permettent pas de déterminer les effets des inhibiteurs de la PCSK9 indépendamment des statines, et leurs critères d'évaluation par imagerie ne peuvent pas être directement comparés aux données d'imagerie obtenues avec un traitement par statines seules ou par acide bempédoïque seul.^[11,14,15]

À ce jour, la littérature consacrée à l'imagerie des plaques de cholestérol sous acide bempédoïque se limite à un seul rapport de cas et à un essai clinique de phase III récemment enregistré, dont les résultats n'ont pas encore été publiés. Les conclusions fondées sur les résultats cliniques concernant l'acide bempédoïque sont solidement étayées ; ce n'est pas le cas des conclusions morphologiques issues de l'imagerie des plaques.^[24]

Les taux de détection des plaques par AI-QCT varient considérablement en fonction de la sélection des cohortes, de l'indication de l'examen et du protocole AI-QCT utilisé. Les chiffres relatifs à la prévalence des plaques issus de populations symptomatiques orientées vers une CCTA ne doivent pas être extrapolés aux populations générales soumises à un dépistage. Les seuils standardisés, les valeurs seuils de risque validées spécifiques au sexe et les données prospectives sur les résultats de l'AI-QCT restent incomplets.^[26,33,42]

Il manque encore dans ce domaine des essais randomisés directs et rigoureux, conçus pour comparer les effets des différentes classes de médicaments sur la progression du CAC ou la morphologie des plaques, en utilisant des critères d’évaluation prédéfinis et stratifiés selon le sexe, ainsi qu’une même plateforme d’imagerie. Les mécanismes proposés pour expliquer la densification calcique associée aux statines (inhibition de la vitamine K2, suppression des macrophages) et les effets anti-inflammatoires de l’acide bempédoïque (AMPK, activation possible du PPARα) s’appuient principalement sur des données précliniques et n’ont pas encore été entièrement validés par des études chez l’homme.^[7,8,20,23]

Conclusion

Un traitement intensif visant à réduire le taux d’apoB diminue le risque cardiovasculaire, quelle que soit la classe de médicaments utilisée, mais ses effets observables à l’imagerie présentent des différences significatives. Les statines disposent des données les plus solides et les plus anciennes concernant la réduction des plaques riches en lipides et la promotion d’un phénotype calcique plus dense et plus stable ; leur association avec une augmentation des scores d’Agatston s’explique davantage par une densification calcique que par une simple progression de la maladie. Les inhibiteurs de la PCSK9 entraînent une régression supplémentaire des plaques, une réduction de l’arc lipidique et un épaississement de la calotte fibreuse lorsqu’ils sont associés aux statines, le bénéfice clinique étant principalement dû à un mécanisme de réduction des LDL plutôt qu’à un effet anti-inflammatoire systémique. L’acide bempédoïque permet une réduction avérée des événements et une baisse significative de la hsCRP chez les patients intolérants aux statines, mais ses effets sur la morphologie des plaques coronariennes restent largement à démontrer, dans l’attente d’essais d’imagerie dédiés.

Le CAC reste un marqueur puissant de la charge de plaque calcifiée et du pronostic à court terme, mais il ne rend pas compte de manière exhaustive de l’athérosclérose non calcifiée, en particulier chez les patients symptomatiques et les femmes d’âge mûr. Un CAC = 0 doit être interprété comme un élément parmi d’autres d’une évaluation du risque fondée sur des données biologiques, plutôt que comme un indicateur isolé de l’absence de maladie. Dans la plupart des contextes cliniques, il apporte une assurance solide à court terme ; dans des contextes spécifiques — ménopause précoce, manifestations symptomatiques, taux élevé de Lp(a), antécédents familiaux ou risque inflammatoire persistant —, il devrait inciter à approfondir la stratification du risque plutôt qu’à la considérer comme définitive.

Chez les femmes en particulier, les spécificités biologiques de la formation de la plaque — caractérisées par l’apparition précoce de lésions non calcifiées riches en lipides, une période sensible d’accélération du risque après la ménopause et un risque cardiovasculaire relatif nettement plus élevé par unité de volume de plaque — exigent une approche individualisée en matière d’imagerie et de traitement hypolipidémiant. Un cadre d’évaluation des risques multimodal tenant compte du sexe, intégrant la CCTA et des paramètres spécifiques au sexe biomarqueurs, et une approche clinique globale constitue la voie la plus conforme aux données scientifiques pour une prévention équitable et efficace des maladies cardiovasculaires.

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