सारांश
एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय रोग एथरोस्क्लेरोटिक हृदय रोग (ASCVD) तीव्र देखभाल में प्रमुख प्रगति के बावजूद वैश्विक स्तर पर मृत्यु दर का प्रमुख कारण बना हुआ है। आधुनिक निवारक हृदय विज्ञान तेजी से यह पहचान रहा है एपोलिपोप्राटीन Bअपोबी)-युक्त लाइपोप्रोटीन आवश्यक और कारणात्मक चालकों के रूप में धमनी काठिन्य. के साक्ष्य से आनुवंशिकी, महामारी विज्ञान, और यादृच्छिक परीक्षण इसका समर्थन करते हैं संचयी संपर्क एक ऐसा मॉडल जिसमें ApoB के संपर्क की मात्रा और अवधि आजीवन जोखिम तय करती है। यह समीक्षा मूलभूत जैविक खोजों, ऐतिहासिक नैदानिक परीक्षण, मेंडेलियन रैंडमाइजेशन अध्ययन, और उभरती हुई जीन-आधारित चिकित्साएँ जो सामूहिक रूप से प्रतिक्रियाशील उपचार से एक बदलाव को परिभाषित करती हैं आदिम रोकथाम.

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आधुनिक रोकथाम प्रतिमान
यद्यपि तीव्र से होने वाली मृत्यु दर मायोकार्डियल इंफार्क्शन एएससीवीडी का बोझ काफी कम हो गया है, लेकिन परिवर्तनीय जोखिम कारकों के लगातार बने रहने के कारण वैश्विक स्तर पर यह अभी भी अधिक है। जोखिम कारक. . PURE अध्ययन यह प्रदर्शित किया कि पारंपरिक जोखिम कारक विभिन्न वैश्विक आबादी में अधिकांश हृदय संबंधी घटनाओं का कारण बनते हैं1].
इसलिए प्रिवेंटिव कार्डियोलॉजी (निवारक हृदय रोग विज्ञान) देर से होने वाली घटनाओं के इलाज से हटकर उनकी रोकथाम की ओर बढ़ रही है। पट्टिका गठन कुल मिलाकर—एक रणनीति जो आदिम रोकथाम की अवधारणा के अनुरूप है।.
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एलडीएल रिसेप्टर्स और अपोबी की केंद्रीय भूमिका
लिपिड-कम करने वाली चिकित्सा की जैविक नींव इस बात पर आधारित है कि LDL रिसेप्टर (LDLR) ब्राउन और गोल्डस्टीन द्वारा वर्णित मार्ग [2]. हेपेटिक एलडीएलआर अभिव्यक्ति परिसंचारी (तत्वों) के क्लीयरेंस को बढ़ाती है एपोबी-युक्त कण (एलडीएल, वीएलडीएल अवशेष, Lp(a)), जिससे एथोजेनिक बोझ कम हो जाता है।.
स्टेटिन रोकना एचएमजी-कोए रिडक्टेज, एलडीएलआर (LDLR) अभिव्यक्ति को अपरेगुलेट करता है।. PCSK9 अवरोधक एलडीएलआर (LDLR) के क्षरण को रोकना, जिससे रिसेप्टर रीसाइक्लिंग लंबी हो जाती है। इसमें FOURIER परीक्षण, इवोलोक्यूमैब एलडीएल-सी को लगभग 59% तक कम किया और प्रमुख हृदय संबंधी घटनाओं को महत्वपूर्ण रूप से कम किया [3इन परिणामों ने इस सिद्धांत को पुष्ट किया कि एपोबी (ApoB) में अधिक कमी करने से हृदय संबंधी जोखिम में अधिक कमी आती है।.
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ApoB एक कारक कण के रूप में: संचयी एक्सपोजर मॉडल
फेरेंस और अन्य के नेतृत्व में यूरोपीय एथेरोस्क्लेरोसिस सोसाइटी के आम सहमति बयान ने स्थापित किया कि ApoB युक्त लिपोप्रोटीन ASCVD में कारण हैं4परिसंचरण में कुल संख्या एथोजेनिक कण—केवल एलडीएल-सी सांद्रता नहीं—धमनी के संपर्क को निर्धारित करती है।.
आनुवंशिक, महामारी संबंधी, और नैदानिक परीक्षण डेटा संचयी बोझ मॉडल का समर्थन करते हैं (“कोलेस्ट्रॉल-वर्ष”अवधारणा
जोखिम ≈ ApoB की मात्रा × संपर्क की अवधि.
अल्पकालिक 10-वर्षीय जोखिम कैलकुलेटर कम उम्र के व्यक्तियों में, जिनके सामने लंबे समय तक जोखिम बना रहता है, आजीवन जोखिम को कम करके आंक सकते हैं। एस्पोबी (ApoB) माप के नैदानिक औचित्य को इसके अधिक सटीक प्रतिनिधित्व के रूप में एथेरोजेनिक कण संख्या स्निडरमैन और अन्य [ द्वारा विस्तार से व्यक्त किया गया है5].
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HDL का पुनर्मूल्यांकन: HDL को बढ़ाना क्यों विफल रहा
औषधीय एचडीएल जब एपोबी (ApoB) का बोझ अपरिवर्तित रहता है, तो रेजिंग (raising) ने बार-बार कार्डियोवैस्कुलर घटनाओं को कम करने में विफलता दिखाई है।.
द AIM-HIGH परीक्षण जोड़ने से कोई अतिरिक्त लाभ नहीं दिखाया गया नियासिन सघन स्टैटिन थेरेपी के लिए6]. HPS2-THRIVE ट्रायल इसी तरह नियासिन थेरेपी से प्रमुख संवहनी घटनाओं में कोई सार्थक कमी नहीं दिखाई दी और प्रतिकूल घटनाओं में वृद्धि देखी गई [7].
इन परीक्षणों ने एचडीएल-सी (HDL-C) से ध्यान हटाकर इसे एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में समाप्त कर दिया और एएससीवीडी (ASCVD) जोखिम के प्राथमिक परिवर्तनशील कारक के रूप में एपोबी (ApoB) में कमी को और पुख्ता कर दिया।.
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बेम्पेडोइक एसिड: अपस्ट्रीम एलडीएलआर मॉड्यूलेशन
बेम्पेडोइक एसिड एटीपी-साइट्रेट लाइएज़ (ACL) को रोकता है, जो एक अपस्ट्रीम एंजाइम है कोलेस्ट्रॉल संश्लेषण. यह मुख्य रूप से यकृत में सक्रिय होता है, कंकाल की मांसपेशी में नहीं, जिससे सक्रिय दवा के प्रति मांसपेशी का संपर्क सीमित हो जाता है।.
में CLEAR परिणाम ट्रायल में, बेम्पेडोइक एसिड कम हुआ प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाएं स्टेटिन-असहज रोगियों में8]. जबकि मांसपेशियों से जुड़े साइड इफ़ेक्ट बनाम में काफी हद तक नहीं बढ़े थे प्लैसबो, उच्च दरें हाइपरयुरिसीमिया और गठिया (गाउट) देखे गए थे8इसलिए, बेम्पेडोइक एसिड एपोबी (ApoB) को कम करने के लिए एक अलग सुरक्षा प्रोफ़ाइल के साथ एक अतिरिक्त एलडीएलआर-मध्यस्थता रणनीति का प्रतिनिधित्व करता है।.
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एक प्राकृतिक यादृच्छिक परीक्षण के रूप में आनुवंशिकी
मेंडेलियन यादृच्छिकीकरण अध्ययन आजीवन एलडीएल/एपोबी (LDL/ApoB) जोखिम के बारे में अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं। फेरेंस और अन्य ने प्रदर्शित किया कि आजीवन आनुवंशिक रूप से कम एलडीएल-सी (LDL-C) इसमें काफी अधिक कमी के साथ जुड़ा हुआ है कोरोनरी हृदय रोग अल्पकालिक औषधीय परीक्षणों में देखे गए जोखिमों की तुलना में [9].
जन्म से प्रति 1 mmol/L कम एलडीएल-सी (LDL-C) से होने वाले लाभ का परिमाण आमतौर पर 5-वर्षीय स्टेटिन परीक्षणों में देखी जाने वाली जोखिम में कमी से अधिक था, जो इस सिद्धांत का समर्थन करता है कि पहले और लंबे समय तक एपोब (ApoB) में कमी से आजीवन अधिक लाभ होता है9].
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आरएनए थेरेप्यूटिक्स और जीन एडिटिंग
PCSK9 siRNA (इन्क्लिसिराइन)
इन्क्लिसिरान यकृत में PCSK9 उत्पादन को रोकने के लिए छोटे हस्तक्षेपकारी RNA (siRNA) का उपयोग करता है। ORION-1 और बाद के चरण 3 परीक्षणों में, प्रारंभिक और 3-माह की खुराकों के बाद हर छह महीने में रखरखाव खुराक देने पर इन्क्लिसिरान ने लगभग 50% तक टिकाऊ LDL-C में कमी दिखाई।10,11].
क्रिस्पर बेस एडिटिंग पीसीएसके9 (PCSK9)
प्राइमेट अध्ययनों में, PCSK9 के इन विवो CRISPR बेस एडिटिंग के परिणामस्वरूप एलडीएल-सी में लंबे समय तक रहने वाली कमी आई [12]. यह मौलिक कार्य हर्ट-1 (Verve-101) जैसे पहले मानव जीन-संपादन परीक्षणों के लिए वैज्ञानिक आधार बनाता है, जिसका उद्देश्य एक ही हस्तक्षेप के माध्यम से ApoB-युक्त कणों की दीर्घकालिक कमी प्राप्त करना है [12].
- आधुनिक लिपिड-कम करने वाली रणनीतियों की तुलना
| थैरेपी | खुराक की आवृत्ति | प्राथमिक तंत्र | मुख्य साक्ष्य |
| स्टेटिन | दैनिक | एचएमजी-CoA रिडक्टेस निषेध → ↑ LDLR | ऐतिहासिक स्टैटिन परीक्षण |
| PCSK9 एमएबी | हर 2–4 सप्ताह में | एलडीएलआर (LDLR) क्षय को रोकें | फूरियर [3] |
| बेम्पेडोइक एसिड | दैनिक | एसीएल निषेध (हेपेटिक सक्रियण) | CLEAR परिणाम8] |
| इन्क्लिसिराइन | दिन 1, 3 महीने, फिर हर 6 महीने | एसआईआरएनए (siRNA) पीसीएसके9 (PCSK9) उत्पादन को रोकता है | ORION-1, ORION-10/11 [10,11] |
| पीसीएसके9 बेस एडिटिंग | प्रयोगात्मक | स्थाई जीन संपादन | प्राइमेट डेटा12] |
संदर्भ
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