降脂药物的比较性综述

生物学通路、疗效动力学、肌肉毒性的细胞机制、药物基因组学以及反安慰剂效应

摘要

动脉粥样硬化的 心血管疾病心血管疾病是心脏和血管问题（包括心脏病发作、中风和腿部动脉阻塞）的总称。. （ASCVD）仍然是全球首要死因，而降低低密度 脂蛋白脂蛋白是一种微小的颗粒，负责在血液中输送脂肪和胆固醇。由于脂肪不溶于水，它需要蛋白质外壳包裹才能在血液中运输。. 胆固醇胆固醇是身体所需的一种蜡状物质。它存在于细胞壁、荷尔蒙、维生素D以及消化食物的胆汁中。没有它，你就会死亡。. （LDL-C）是经最充分验证的降低该风险的药物手段。治疗武器库已从3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂扩展到ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂、尼曼-皮克C1样蛋白1抑制剂、, 前蛋白转化酶前蛋白转化酶是通过切割来激活其他蛋白质的酶。PCSK9 属于这个家族——它的全名是前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型。. 枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型（PCSK9PCSK9 是由您的肝脏制造的一种蛋白质，它会破坏肝脏用于将胆固醇从血液中清除的对接位点。.)，以及血管生成素样 蛋白质蛋白质是身体用于构建和修复肌肉与组织的营养素。. 3，带有 胆固醇酯胆固醇酯是胆固醇的储存形式，其中脂肪酸与胆固醇相连；它们在泡沫细胞内和斑块的细胞外空间大量积累，而它们的减少——以富脂核心的消退来衡量——是灵长类动物斑块消退研究中斑块改善的主要标志。. 转铁蛋白抑制剂，口服 PCSK9 抑制剂PCSK9抑制剂是一种能够阻断这种降胆固醇蛋白的药物，从而腾出更多的结合位点，以清除血液中的胆固醇颗粒。., ，以及处于后期开发阶段的脂蛋白(a)靶向核酸疗法。尽管具有明确的心血管获益，但由于据报道的不良反应，治疗的持续性受到了损害，这些不良反应绝大多数 他汀相关性肌肉症状他汀类药物相关性肌肉症状是患者在服用他汀类药物时报告的一系列肌肉相关不适（包括疼痛、无力、痉挛和疲劳）的临床统称，其严重程度不一，从主要由反安慰剂效应引起的轻微不适到罕见的严重肌病。..

本综述综合分析了目前所有可用降脂药物类别的分子药理学、疗效比较以及肌肉安全性特征。它广泛探讨了肌肉不良反应，而不仅限于酸痛，还涉及疲劳、精力下降以及 运动能力运动能力是对一个人能够执行的最大体力做功的定量测量，通常在分级负荷试验中评估为瓦特为单位的峰值负荷、峰值耗氧量（VO2 最大值）或代谢当量（METs）。在文章中，支架植入术后四个月运动能力的下降表明，仅靠该手术并未解决潜在的疾病。. 作为具有各自独特证据基础的结局。它区分了四个经常被混淆的生物学上不同的实体：（i）反安慰剂介导的症状，这占了归因于肌肉不适的大多数 他汀类药物他汀类药物可减缓肝脏用于制造胆固醇的酶的活性。作为回应，肝脏会从血液中清除更多的胆固醇，这正是真正益处所在。. — 在’胆固醇治疗试验者”的个体参与者数据中，被分配接受他汀类药物治疗的参与者报告的肌肉症状中，有超过90%并非由该药物引起；（ii）真正的药源性肌痛，虽然影响范围较小，但确实存在；（iii）真正的肌病以及 横纹肌溶解症横纹肌溶解症是骨骼肌组织的快速分解，会将细胞内容物（包括肌红蛋白）释放到血液中；一个关键的警告信号是呈深茶色或可乐颜色的尿液，如果不加以治疗，会导致急性肾衰竭。., ，属于罕见且与剂量相关的反应；以及 (iv) 抗HMGCR免疫介导性坏死性肌病抗HMGCR免疫介导的坏死性肌病是一种罕见的自身免疫性肌肉疾病，在每10万名他汀类药物使用者中每年约有2人发病，患者体内会产生针对HMG-CoA还原酶的抗体；与普通他汀类药物引起的肌痛不同，该病在停药后会持续存在并恶化，需要进行免疫抑制治疗。., ，这是一种在停药后仍然持续存在、需要免疫抑制而非单纯安慰治疗的罕见自身免疫性疾病。来自胆固醇治疗试验者协作组（Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration）个体参与者的数据 元分析Meta分析通过统计学方法将许多独立研究的结果合并为一个总体估计值。., ， 参孙SAMSON是一项罕见的试验，在该试验中，因副作用而停用他汀类药物的患者以随机顺序服用了他汀类药物、外观相同的安慰剂以及完全不服药。. 以及 StatinWISEStatinWISE 是一项 n 取 1 随机试验，其中个别患者在多个周期内在他汀类药物片剂和安慰剂片剂之间交替使用，从而可以对症状进行个体内比较；其结果证实，归因于他汀类药物的大部分肌肉症状并非由药理作用引起。. 单病例试验一项在单个个体中进行的双盲随机交叉试验，该试验在多个周期内在积极治疗和安慰剂之间交替，从而能够将症状归因于药物而非该患者的期望，而不依赖于群体平均值。., ，ASCOT-LLA 盲法与非盲法比较研究以及 GAUSS-3 随机再次挑战试验，并结合了药物基因组学指导和实用的管理算法。核心临床信息包含两点：临床医生既不应将报告的肌肉症状视为药物毒性的证据，也不应将其一概而论地归为心理因素。.

1. 引言

由动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）驱动的心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因1]. LDL-C与动脉粥样硬化风险之间具有因果关系、剂量依赖性以及随时间累积的效应，降低LDL-C的临床获益与所实现的绝对降幅及其持续时间成正比，且很大程度上与其实现的机制无关。.

然而，将这一证据转化为群体层面的益处，与其说是受限于疗效，不如说是受限于患者的依从性。相当一部分被处方他汀类药物的患者在两年内停药，最常见的原因是肌肉症状。临床试验中证实的疗效与实践中实现的益处之间由此产生的差距，是预防心脏病学中最大的可避免损失之一。.

解决这个问题需要准确了解患者在服用他汀类药物时报告肌肉疼痛时实际观察到的情况。目前的证据允许实现这种精确性。因此，本综述包含三个目的：描述所有现有LDL降低药物的分子药理学和比较疗效；明确肌肉毒性的生物学基础以及某些药物完全不累及骨骼肌的原因；并量化所报告的肌肉症状负担中，有多少是由药物本身引起的，而不是由心理预期、衰老或巧合造成的。.

1.1 术语与范围说明

这篇文章是 叙述性综述叙述性综述是一种科学综述文章，它通过专家的筛选和解读来综合某一主题的现有研究，而不是通过预先注册的、穷尽式的检索以及正式的偏倚评分；与系统评价或荟萃分析不同，其结论可以反映作者在选择强调哪些研究时的编辑判断。. 对已发表的试验数据进行了定量综合。这不是一项从头（de novo）荟萃分析：作者未计算合并效应估计值，引用的所有合并数据均为原研究者或已发表的荟萃分析所报告的数据，且均已明确标注。当不同来源的估计值发生冲突时，本研究陈述冲突，而非通过偏好来解决。.

2. 生物学通路和分子作用机制

治疗的 降脂降低血脂是指通过饮食、药物或两者结合，减少血液中携带载脂蛋白B（ApoB）的有害颗粒。. 是通过干扰肝脏 胆固醇合成胆固醇合成是指人体自身合成胆固醇的过程，主要发生在肝脏中。几乎每个细胞都能进行这种合成。., ，肠道胆固醇吸收，肝脏 低密度脂蛋白受体（LDLR）循环肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体结合并内吞含载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白颗粒，随后返回细胞表面以捕获更多颗粒的过程；PCSK9通常在内吞后标记这些受体以将其销毁，而阻断PCSK9则允许受体重复循环，从而显著增加LDL的清除。., 或脂蛋白分解代谢。这些药效学差异不仅决定了效力，还决定了组织分布，进而决定了不良反应谱。对肌肉安全性最关键的区别很简单：药物是否会进入骨骼肌细胞，如果会，它是否会干扰肌肉所需的代谢途径？

图1. 降脂药物类别的分子靶点。他汀类药物和 贝普多酸苯培酸是一种降胆固醇药丸，在肝脏中发挥作用，其作用点略早于他汀类药物的作用机制。. 作用于肝脏的两个不同节点 甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径是细胞（主要是肝脏）合成胆固醇及相关分子的多步骤生物化学途径；他汀类药物和bempeoic acid（别喷托酸）作用于该途径的两个不同节点，从而减少胆固醇的生成。.; 依折麦布依折麦布是一种阻止肠道吸收胆固醇的药丸。. 作用于肠上皮细胞刷状缘；PCSK9靶向药物则在循环系统或肝细胞内起作用，以维持 低密度脂蛋白受体LDL受体是肝细胞上的一个对接端口，它从血液中抓取LDL颗粒并将其拉入体内进行分解。. 回收利用. 依维单抗依那库单抗是一种靶向阻断 ANGPTL3 的注射用抗体，用于治疗最严重的遗传性胆固醇疾病。. 是唯一一个其效果不取决于 低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）是将胆固醇输送至全身血液的主要颗粒，也是积聚在动脉壁上的主要颗粒。. 受体密度，这就是为什么它在受体缺失的情况下仍能保持活性 纯合子型家族性高胆固醇血症纯合子家族性高胆固醇血症（简称HoFH）是一种罕见且严重的遗传性高胆固醇血症，患者从双亲而非单亲那里遗传了致病基因。..

2.1 HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）

他汀类药物竞争性抑制 HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶是肝脏胆固醇生物合成（甲羟戊酸）途径中的限速酶；他汀类药物通过与其竞争性结合来阻断该酶，从而减少肝脏自身的胆固醇生成，并促使其从血液中清除更多的低密度脂蛋白（LDL）。., ，它是胆固醇生物合成途径中将HMG-CoA转化为甲羟戊酸的限速酶。肝内（耗竭） 甾醇甾醇是一类具有相同四环结构的蜡质分子家族。胆固醇是动物合成的甾醇，植物则会合成它们自己的版本。. pool 激活固醇调节元件结合蛋白 2 (SREBP-2SREBP-2（甾醇调节元件结合蛋白2）是一种转录因子，能够感知肝脏内低水平的甾醇，并通过增加低密度脂蛋白（LDL）受体的产生和表面表达来作出反应，从而加速血液中LDL的清除。.），这会增加转录和表面表达 低密度脂蛋白受体LDLR是构建LDL受体的基因，LDL受体是您的肝脏用于将胆固醇颗粒从血液循环中清除的对接端口。. 在肝细胞膜上，加速循环中的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白VLDL，即极低密度脂蛋白，是肝脏合成并向全身输送甘油三酯的颗粒。.) 残留粒子。.

所有他汀类药物在药效上都具有肝脏选择性，这主要是因为高效的首过肝脏摄取。然而，它们在实现这种摄取的方式以及到达肝外组织的难易程度上有所不同：

• 亲脂性他汀类药物（阿托伐他汀阿托伐他汀（商品名立普妥）是效力最强的两种他汀类药物之一，也是世界上处方量最多的药物之一。., 辛伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀，, 匹伐他汀一种以每毫克药效极强而著称的他汀类药物，在1–16 mg/天的剂量范围内可将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约33–55%，并在头对头研究中，以等效毫克剂量时表现优于普伐他汀。., ，以及已撤市的西立伐他汀）： 具有足够的膜通透性，可通过被动扩散跨越细胞膜，包括骨骼肌细胞膜。因此，它们对细胞色素P450系统的氧化代谢更为敏感，但匹伐他汀是一个显著的例外。.
• 亲水性他汀类药物（瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀以可定（Crestor）之名销售，是目前最强效的他汀类药物，主要停留在肝脏中，而不会在全身扩散。., 普伐他汀一种中等强度的他汀类药物，在常规批准剂量范围内可将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约22–32%；由于其不通过CYP3A4途径代谢且具有亲水性，因此在担心肌肉耐受性问题时，通常更倾向于选用该药物。.): 具有限制被动膜通过的极性结构域。其肝脏摄入主要依赖于有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1OATP1B1是一种由SLCO1B1基因编码的肝脏摄取转运体，它积极将他汀类药物（尤其是亲水性他汀）从血液转运至肝细胞中；当其活性因基因变异或药物相互作用而降低时，他汀类药物的血浆浓度会上升，肌肉毒性风险也会增加。., ，编码方式为 SLCO1B1SLCO1B1是编码肝脏转运蛋白OATP1B1的基因，该转运蛋白负责将亲水性他汀类药物（在较小程度上也包括亲脂性药物）转运至肝细胞中；该基因的常见变异会降低转运蛋白的活性，从而升高他汀类药物的血药浓度并增加肌肉毒性的风险。.)，且两者均不经历显著的 CYP450 代谢。.

必须在最初指出，这种物理化学区别虽然是真实且在机制上合理的，但并未转化为临床肌肉症状发生率方面一致可证的差异。这在第 6.4 节中得到了直接阐述。匹伐他汀最清楚地说明了为什么简单的“亲脂性等于高风险”的经验法则会失效：它是一种亲脂性分子，但由于它几乎不经过 CYP450 代谢，因此它具有所有他汀类药物中最低的药物相互作用介导的肌病风险之一。.

2.2 完整的他汀类药物名单

目前市面上有七种他汀类药物。第八种西立伐他汀于 2001 年在全球范围内主动撤市，因为其致命性横纹肌溶解症的发病率不可接受，特别是在与吉非罗齐联合使用时。由于对他汀类药物肌肉毒性的大部分历史担忧源于西立伐他汀的经历，因此将其列于此处以提供背景信息。.

他汀类药物	班级	溶解度	主要代谢	运输/交互说明	可用剂量	实用定位
阿托伐他汀	合成的	亲脂性	CYP3A4（活性代谢物）	OATP1B1 底物；CYP3A4 抑制剂会增加其暴露量	每天 10、20、40、80 毫克	主力药物；长半衰期允许 隔日给药隔日服药他汀疗法.
瑞舒伐他汀	合成的	亲水性的	极低 CYP (CYP2C9 痕量)	OATP1B1 和 ABCG2 (BCRP) 底物；ABCG2 变异会增加暴露量	每日 5、10、20、40 毫克	每毫克效力最强；半衰期长；不耐受后的良好选择
辛伐他汀	真菌来源的	亲脂性	CYP3A4（强效）	最强 SLCO1B1 肌病信号；多种相互作用药物的剂量上限	每日 5、10、20、40 毫克（限制 80 毫克）	在已上市的他汀类药物中，相互作用和基因型介导的肌病风险最高；不推荐使用 80 mg 剂量
普伐他汀	真菌来源的	亲水性的	非CYP（硫酸化）	OATP1B1 底物；CYP 相互作用少	每天 10、20、40、80 毫克	效价较低但相互作用谱良好；适用于多药联用
洛伐他汀	真菌来源的	亲脂性	CYP3A4（强效）	前药前体药物是一种在给药后通过代谢过程转化为其活性形式的药理学无活性化合物；本培酸是一种专门在肝脏中被激活的前体药物，这就是为什么它能避免引起他汀类药物所产生的肌肉副作用。. 内酯；多重相互作用剂量上限	10、20、40 毫克（速释）；20–60 毫克（缓释）	基本已被取代；晚餐时服用
氟伐他汀	合成的	亲脂性	CYP2C9（主要）	避免CYP3A4途径；CYP2C9弱代谢者会蓄积药物	20, 40 毫克；40 毫克每日两次；80 毫克控释片	当CYP3A4相互作用成为问题时有效；效力最低
匹伐他汀	合成的	亲脂性	CYP参与度极低；葡糖醛酸化	不是 CYP3A4 底物；禁用环孢素	每日 1、2、4 毫克	互动负担非常低；通常在其他他汀类药物不耐受后使用，基于经验而非对比试验的依据
西立伐他汀	合成的	亲脂性	CYP2C8 和 CYP3A4	2001年撤市；致死性横纹肌溶解症，尤其是与吉非罗齐合用时	已撤回	仅具历史意义；是引起他汀类药物肌毒性焦虑的主要根源

表 1. 所有已上市他汀类药物及已退市的西立伐他汀的药理学特征。溶解度分类遵循 Schachter (2005) [14]; 代谢和相互作用数据遵循产品说明书 [15-21]以及CPIC 2022年指南[22]. IR = 即释；ER/XL = 缓释/长效；BID = 每日两次。.

他汀类药物强度分类

他汀类药物治疗方案通常按所实现的平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅来分类，而不是仅按剂量分类。高、中、低强度类别是在2013年ACC/AHA胆固醇指南中确立的，该指南引入了基本上呈目前形式的强度表[92]，并在2018年AHA/ACC多学会指南中得以延续 [12]; 它们仍在普遍使用。2018年指南本身已被取代：2026年 ACC/AHA/多学会关于管理 血脂异常血脂异常是血液中脂肪成分不健康的一种医学术语。它可能意味着高低密度脂蛋白、高甘油三酯、低高密度脂蛋白，或者是这些情况的某种组合。., ，于2026年3月发布，将其废止并替代[11]，其引入的框架变化总结在第9.3节。百分比 LDL-C 降低仍然是 2026 年文件中的既定优先级，因此下面的强度表保留了其实用价值，但读者应注意，它现在位于基于目标的处方框架内，而不是纯粹基于强度的处方框架内。.

高强度（LDL-C 降低≥ 50%）	中等强度（减少30–49%）	低强度（< 30% 减少量）
阿托伐他汀 40–80 毫克	阿托伐他汀 10–20 毫克	辛伐他汀 10 毫克
瑞舒伐他汀 20–40 毫克	瑞舒伐他汀 5–10 毫克	普伐他汀 10–20 毫克
—	辛伐他汀 20–40 毫克	洛伐他汀 20 毫克
—	普伐他汀 40–80 毫克	氟伐他汀 20–40 毫克
—	洛伐他汀 40–80 毫克	匹伐他汀 1 毫克
—	氟伐他汀 40 毫克每日两次或 80 毫克缓释片	—
—	匹伐他汀 2–4 毫克	—

表 2. 他汀类药物强度分类，改编自 2013 年引入的 ACC/AHA 分类 [92] 并于 2018 年结转 [12]。i. 任何剂量的普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀都无法达到高强度分类；只有阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可以。取代 2018 年指南的 2026 年血脂异常指南除了百分比降幅外，还增加了绝对 LDL-C 和非 HDL-C 目标；参见第 9.3 节。.

2.3 ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂（贝姆多酸）

Bempedic acid 是一种合成的二羧酸前药，可抑制 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY)ATP-柠檬酸裂酶是甲羟戊酸途径中位于HMG-CoA还原酶上游两步的酶，它通过裂解柠檬酸为胆固醇合成提供原料；苯培酸通过抑制该酶来减少肝脏胆固醇的产生。., ，一种在甲羟戊酸途径中位于HMG-CoA还原酶上游两步的酶。ACLY将源自线粒体的柠檬酸裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，为从头合成胆固醇和脂肪酸提供主要底物。.

药理活性需要与辅酶A进行酯化反应以形成贝ペ多酸-CoA（bempedoyl-CoA），该反应由超长链脂酰辅酶A合成酶1（ACSVL1，由 SLC27A2)。在该分子的最初表征中，在所研究的实验条件下，ACSVL1在肝脏中高表达，在肾脏中仅检测到极低水平，在骨骼肌中则无法检测到；相应地，具有活性的硫酯代谢物从肝脏中回收，但未从骨骼肌或脂肪组织中回收 [24]。这就是该药物具有保留肌肉特性的机制基础，这是一个真正的组织选择性论点，而非药代动力学论点。.

Bemped酸也在临床前系统中激活5’-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），并下调脂肪生成酶。这不应被视为已确定的机制：FDA综合审查指出，AMPK的激活可能是啮齿动物特异性的，其在人体中的相关性尚不清楚，且LDL-C的降低可以独立于它而发生 [93]。此外，培Bempedodic acid可降低高敏感性 C反应蛋白C反应蛋白，简称CRP，是当身体某处有炎症时肝脏产生的一种物质。该测试的敏感版本 hs-CRP 用于评估心脏风险。. (hsCRP) 在整个CLEAR项目中降低了约19–33% [25在肾脏水平，贝派托酸及其酰基葡萄糖苷酸代谢产物在近曲小管中竞争性抑制有机阴离子转运蛋白 2 (OAT2)。由于 OAT2 介导尿酸和肌酐的肾小管分泌，这种抑制会导致血清尿酸和肌酐出现可预测的、可逆的升高，这反映的是转运蛋白竞争，而非实质性损伤。.

2.4 尼曼-皮克病C1样蛋白1抑制剂（依折麦布）

依折麦布定位于小肠上皮细胞的刷状缘，并结合甾醇转运蛋白 Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1NPC1L1 是肠道中负责从食物和胆汁中吸收胆固醇的转运蛋白。依折麦布会阻断其作用。.），阻碍胆汁的内吞作用及 膳食胆固醇膳食胆固醇是指食物中的胆固醇，例如鸡蛋、虾、动物肝脏和其他动物性食品。. 跨越肠上皮细胞，且不会对……的吸收产生显著影响 甘油三酯甘油三酯是你血液中以及身体储存脂肪的主要形式。., 胆汁酸胆汁酸由你的肝脏由胆固醇制造并释放到肠道中以帮助消化脂肪。., ，或脂溶性维生素。减少 乳糜微粒乳糜微粒是一种极大的颗粒，它将餐后脂肪从肠道输送到血液中。. 残余胆固醇残余胆固醇是指富含甘油三酯的颗粒在卸载大部分脂肪后，其残余物中所携带的胆固醇。. 给药会耗竭肝内固醇储备，并上调肝脏LDLR的表达。 全身暴露不容忽视：依折麦布及其活性葡萄糖醛酸苷在血浆中易于检测，与蛋白结合率超过90%，会经历肠肝循环，半衰期约为22小时 [27]。.肌肉安全性的关键不在于循环血液中没有药物，而在于其药理学靶点在肠道，且尚未发现骨骼肌靶点。.

2.5 靶向 PCSK9 的治疗药物

PCSK9 是一种分泌型 丝氨酸蛋白酶一类利用其活性位点中的丝氨酸残基来断裂蛋白质键的酶；PCSK9 属于此类酶，并利用这种活性靶向 LDL 受体以降解。. 它结合肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）胞外域，并引导该受体走向溶酶体降解而非内体循环。由于每个LDLR分子在正常情况下可以循环多次，阻止其降解会显著增加功能性受体的密度。.

• 单克隆抗体（依洛尤单抗依洛尤单抗是一种属于PCSK9抑制剂类别的注射用降胆固醇药物，通常每两到四周给药一次。., 依洛尤单抗阿ali罗单抗（Alirocumab），商品名为Praluent，是一种注射用抗体，能够阻断PCSK9，每两到四周给药一次。.): 全人源IgG抗体，能以高亲和力结合游离循环中的PCSK9，空间位阻阻断PCSK9与LDLR的相互作用。它们主要在细胞外起作用，这与依洛尤单抗报道的小表观分布容积一致，且没有已知的细胞内肌细胞靶标；标签并未确证肌细胞绝对不进入29,30].
• 小干扰 RNA (英克西兰英克司兰（Inclisiran）是一种降胆固醇注射液，在前两剂之后，每年仅需注射两次。.): 偶联三触角 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体的合成双链 siRNA。GalNaC 与几乎专一性表达于肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体结合，驱动快速的受体介导的胞吞作用。在细胞内，siRNA 装载至 RNA 诱导的沉默复合体中，并指导 PCSK9 信使 RNA 的催化切割，产生持久的抑制作用，从而允许在负荷剂量后每年给药两次31,34,35,59].
• 口服大环肽抑制剂（依利肽）： 口服生物利用度的大环肽，能以类似于抗体的亲和力结合 PCSK9，通过与单克隆抗体相同的机制阻断 PCSK9-LDLR 相互作用，但以片剂形式给药。Enlicitide（Lipfendra）于 2026 年 7 月 16 日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个口服 PCSK9 抑制剂，推荐剂量为每日一次 20 毫克，详见第 10.2 节 [36].

2.6 血管生成素样蛋白3抑制剂（依维那单抗）

依 伏 库 单 抗 是一种 全 人 源 单 克 抗 体 ， 靶 向 血管生成素样蛋白3ANGPTL3是一种能减慢血液中富含甘油三酯的颗粒分解的蛋白质。., ，内皮脂肪酶的内源性抑制剂和 脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶是一种附着在小血管壁上的酶，它能剥离流过颗粒中的甘油三酯，并将脂肪输送给肌肉和脂肪组织。.. 中和 ANGPTL3 会使两种脂酶去抑制，从而加速 VLDL 加工中间产物的清除，并促进中密度脂蛋白和 LDL 颗粒的直接血管内降解。至关重要的是，该途径不需要功能性 LDLR，这使得依维芦单抗（evinacumab）在纯合子患者中有效 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（简称FH）是一种遗传性疾病，表现为肝脏无法正常清除血液中的胆固醇。患者从出生起胆固醇水平就非常高。. （HoFH），包括对他汀类药物和PCSK9抑制剂反应差或无反应的LDLR零/零突变患者 [13,37]。将依伏库单抗（evinacumab）描述为主要而非完全不依赖低密度脂蛋白受体（LDLR），更为准确。在零/零（null/null）突变患者中证实其有效性，确立了一条不依赖LDLR的途径的存在且其本身已足够；但这并未证明在保留部分受体功能的患者中，LDLR介导的清除毫无贡献，并且某些残余的受体生物学功能很可能对更大患者群体的治疗反应起到了作用 [43].

2.7 胆固醇酯转运蛋白抑制剂（Obicetrapib，研究中）

胆固醇酯转移蛋白CETP 是一种在高密度脂蛋白（HDL）与有害的载脂蛋白 B（ApoB）颗粒之间交换胆固醇和甘油三酯的蛋白质。. 介导胆固醇酯的转移，自 高密度脂蛋白HDL，即高密度脂蛋白，是通常被称为"好胆固醇"的颗粒。它从组织中清除胆固醇并将其运送回肝脏。. 到 载脂蛋白载脂蛋白是附着在你血液中脂质运载颗粒上的一种蛋白质。由于脂肪和水不相溶，这些蛋白质就像一层包装，让脂肪能够在血液中安全地运输。. 含B脂蛋白以交换甘油三酯。Obicetrapib是一种口服、低剂量、新一代CETP抑制剂，可降低LDL-C、载脂蛋白B以及 脂蛋白(a)脂蛋白(a)，写作 Lp(a)，读作"L-P-小-a"，是一种带有额外粘性蛋白质的类 LDL 颗粒。. 同时提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。较早 CETP抑制剂一类旨在阻断胆固醇酯转移蛋白（一种将胆固醇从HDL颗粒转运至LDL颗粒的酶）的药物；ILLUMINATE和ACCELERATE等临床试验表明，通过这种方式在药理学上提高HDL-C并不能减少心血管事件，这使得该领域的焦点从HDL浓度转向了HDL功能。. 因脱靶毒性（Torcetrapib）或疗效不足（Dalcetrapib、Evacetrapib）而失败，因此在等待心血管结局数据期间，该类药物具有适当的历史谨慎性38].

3. 单药和联合治疗方案的药效动力学疗效

他汀类药物单药治疗呈现出非线性 剂量-反应剂量-效应关系意味着某事物的剂量增加会以稳定的梯度产生更大的效应。. 该曲线遵循所谓的“六倍法则”：剂量每增加一倍，仅能使LDL-C水平额外降低约6%。这种减弱现象的发生，是因为细胞内固醇的耗竭会通过NPC1L1触发肠道胆固醇吸收的代偿性上调，并导致循环中PCSK9水平升高。 其临床意义在于，与通路联合治疗相比，增加剂量并非一种有效的策略。.

3.1 合理组合策略

• 双重合成阻滞（贝派托酸加他汀）： 在两个酶促节点抑制甲羟戊酸途径可防止上游前体蓄积，并对肝内甾醇池产生叠加性降低作用。.
• 合成加吸收阻滞（他汀类药物或贝mpedoic酸加依折麦布）： 它削弱了合成抑制引起的肠道胆固醇吸收的代偿性增加。这是目前最具成本效益的联合疗法。.
• 合成加清除阻断（他汀类药物联合 PCSK9 抑制剂）： 高强度他汀类药物高强度他汀类药物是指预计能将低密度脂蛋白降低50%或更多的剂量——在实践中，即较高剂量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。. 上调LDLR但也会升高循环中的PCSK9。添加PCSK9单克隆抗体或inclisiran可以抵消这种反向调节的升高，从而产生现有疗法所能达到的最大降幅。.

3.2 疗效比较

以下数据来自主要注册试验中经安慰剂校正或基线校正的 LDL-C 降低幅度。需注意两点。首先，联合用药的百分比是相对于未治疗基线而言的，因此不能与单药治疗的数据行直接相加。其次，百分比降幅是一个替代终点；只有完成了心血管结局试验的药物才被证明能减少不良事件，这在最后一列中已明确指出。.

养生方案	标准剂量	平均低密度脂蛋白胆固醇降低值	主要人口	结果证据
低至中度亲水性他汀类药物	普伐他汀 每日 20–40 毫克	20–35%	一级预防一级预防是指对从未发生过心脏病发作或中风的人进行治疗，以防止首次发作。.; 多重用药	是 (WOSCOPS、LIPID、CARE)
高强度亲水性他汀	每日瑞舒伐他汀 20–40 毫克	45–55%	高风险一级预防（ 木星JUPITER 试验在胆固醇正常但 CRP 升高（提示隐匿性炎症）的人群中测试了一种他汀类药物。. 人群）；也用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危人群	是（JUPITER，一项针对表面健康成人的初级预防试验）
低/中度亲脂性他汀类药物	阿托伐他汀 每日 10–20 毫克	30–40%	基线血脂异常	是 (ASCOT-LLA, CARDS)
高强度亲脂性他汀	阿托伐他汀 每日 40–80 毫克	50–60%	ACS；心梗后管理	是 (PROVE-IT, TNT)
NPC1L1 抑制剂单药疗法	依折麦布每日 10 毫克	15–20%	不耐受他汀类药物的辅助药物	辅助（IMPROVE-ITIMPROVE-IT 研究在心脏病发作后于他汀类药物的基础上加用了依折麦布，旨在测试通过非他汀机制降低低密度脂蛋白（LDL）是否有助于改善病情。.)
他汀联合依折麦布	高强度他汀 + 依折麦布 10 毫克	≈ 60–65%	难治性晚期动脉粥样硬化性心血管疾病（他汀类药物单药治疗无效）	是 (IMPROVE-IT)
ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂单药治疗	每日贝mpidoic酸 180 毫克	≈ 18%（联合他汀类药物治疗）；≈ 21–25%（单药治疗）	他汀不耐受	是 (CLEAR OutcomesCLEAR Outcomes 是一项大型试验，旨在测试贝mpedoic acid（bempedoic acid）对无法耐受他汀类药物的人群的作用，以观察其是否能像他汀类药物一样降低心脏病发作和中风的风险。., 2023)
ACL 抑制剂联合依折麦布	贝mp托酸 180 mg + 依折麦布 10 mg	38–40%	需要强效降脂的他汀不耐受	组件证据
PCSK9单抗单药治疗	依洛尤单抗 140 毫克每两周一次或 420 毫克每月一次	50–60%	严重高胆固醇血症根据2026年ACC/AHA/多学会血脂管理指南，重度高胆固醇血症定义为LDL-C ≥190 mg/dL、非HDL-C >220 mg/dL和/或ApoB >140 mg/dL，它代表了一个独特的管理类别，在此类别中，最大耐受剂量的他汀类药物治疗被推荐为I类适应证。.; 他汀不耐受	仅单药使用 LDL-C. 傅里叶FOURIER试验在已经患有心血管疾病且正在服用他汀类药物的患者中评估了PCSK9抑制剂依洛尤单抗。. 以及 奥德赛ODYSSEY OUTCOMES 研究在近期心肌梗死康复患者中对外周动脉硬化药物阿利库单抗 (alirocumab) 进行了评估。. 研究结果表明，在背景他汀类药物或最大耐受剂量他汀类药物治疗的基础上加用该抗体可减少事件发生，而非作为单药治疗
PCSK9单抗联合高强度他汀	依洛尤单抗 + 阿托伐他汀 80 毫克	≈ 70–80%，以未经治疗的基线值为基准	极高危ASCVD；家族性高胆固醇血症	是（傅里叶）
PCSK9 siRNA	英克司兰 284 毫克，第 0 天、第 3 个月，随后每 6 个月一次	48–52%	依从性受限患者	待定 (ORION-4, VICTORION-2P)
ANGPTL3 抑制剂	依玛芦单抗 15 mg/kg 静脉注射 每月一次	≈ 47–49%	纯合子家族性高胆固醇血症，包括低密度脂蛋白受体缺陷型	仅限代孕
CETP 抑制剂（研究中）	每日 10 毫克奥比西曲匹	≈ 33–37% 作为基础治疗的补充	ASCVD/HeFH 未达标	待定 (PREVAIL)
口服PCSK9抑制剂	恩利肽（Lipfendra）20 mg 每日一次	≈ 56–59%，24 周时经安慰剂校正	高胆固醇血症高胆固醇血症是指血液中携带胆固醇的颗粒水平异常升高，通常在灵长类动物实验中通过喂食高膳食胆固醇和饱和脂肪的饮食引起，并与动脉壁上斑块形成的加速有关。. 包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）；注射剂的口服替代药物	仅限 LDL-C；结果待定（CORALreef Outcomes）

表3. 降低LDL-C的疗效比较。Q2W = 每两周；Q6M = 每六个月；ACS = 急性冠状动脉综合征急性冠脉综合征（ACS）是心肌血流量突然减少的一类疾病的总称——从不稳定型心绞痛到完全性心脏病发作——这是由斑块突然破裂或侵蚀引起的。.; HeFH = 杂合子型家族性高胆固醇血症。Obicetrapib 仍处于研究阶段，未获准用于所述适应症。Enlicitide 于 2026 年 7 月获批，依据仅为降低 LDL-C 水平；其心血管终点试验仍在进行中，因此尽管该药物已上市，其对应行仍应被视为替代终点证据。最后一列的终点试验来源：JUPITER [39]; IMPROVE-IT [28]; CLEAR Outcomes [40]; 傅里叶 [32]; 奥德赛成果 [33]; 地 猎户座ORION 试验测试了 inclisiran，这是一种每半年注射一次的药物，可抑制肝细胞内 PCSK9 的产生。. 程序 [34,35,59]; 珊瑚礁 [44-46]; 百老汇 [38]; 依伏玛单抗 [13,43].

3.3 来自动脉粥样硬化成像的证据

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低百分比是替代指标的替代指标。连续 血管内超声血管内超声（IVUS）使用一个微型超声探头，将其穿入冠状动脉内部，从内部拍摄血管壁的照片。. (IVUS) 提供了一个连接降脂与疾病进程本身的中间解剖学终点，这里的影像学试验出于特定原因非常有用：它们证明了 斑块消退斑块消退是指现有的斑块实际变小了，而不仅仅是生长变慢了。. 达到的 LDL-C 水平主要取决于所达到的数值，而很大程度上与其实现该数值的机制无关。.

• 土星SATURN试验头对头比较了两款最强效的他汀类药物的最大剂量，并通过血管内超声测量了冠状动脉斑块。. （NEJM 2011）。. 1,385例冠心病患者被随机分配接受瑞舒伐他汀 40 毫克或阿托伐他汀 80 毫克治疗 104 周。. 斑块负荷百分比斑块负荷百分比（PAV）是指动脉节段中被斑块而非畅通管腔占据的比例。. 阿托伐他汀组下降0.99%，罗苏伐他汀组下降1.22%（P = 0.17，无统计学意义）；总 动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块是动脉壁内脂肪沉积物的另一个词——本质上是斑块的同义词，在研究文献中更常使用。. 罗苏伐他汀组的肺容积下降幅度更大（−6.39 与 −4.42 mm³，P = 0.01）。两组中绝大多数患者均出现了肺容积缩小（63.2% 和 68.5%）。 除了疗效方面的信息外，SATURN 研究还是一项针对亲脂性和他亲水性他汀类药物在最大剂量下进行的头对头比较研究，第 6.4 节中再次引用了该研究 [47].
• PRECISE-IVUS (JACC 2015). 246名冠心病日本患者被随机分配接受阿托伐他汀单药治疗或阿托伐他汀联合依折麦布10毫克治疗，滴定至低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标低于70毫克/分升，其中202名患者在9-12个月时进行了成对血管内超声（IVUS）检查。单药治疗组达到的LDL-C为73.3毫克/分升，而联合治疗组为63.2毫克/分升（P < 0.001），并且联合治疗产生了显著更大的粥样斑块体积百分比消退，且不良事件发生率相当。这支持了非他汀类LDL降低可产生解剖学获益而不仅仅是实验室效应的原理10].
• GLAGOVGLAGOV研究在他汀类药物治疗的基础上加用了PCSK9抑制剂，并在治疗前后使用血管内超声测量了冠状动脉斑块。. （JAMA 2016年）. 968例经血管造影证实患有冠状动脉疾病且正在接受他汀类药物治疗的患者被随机分配至依洛尤单抗（evolocumab）每月420毫克或 安慰剂安慰剂是一种假治疗手段——比如糖丸或生理盐水注射——其目的是让研究人员能够确定真实药物的实际疗效。. 为期76周。依洛尤单抗组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为36.6 mg/dL，而安慰剂组为93.0 mg/dL。 与安慰剂组相比，动脉粥样硬化斑块体积百分比下降了1.01%（95% 置信区间为−1.38至−0.64； P < 0.0001），且出现退化的患者比例分别为64.3%和47.3%。 在平均LDL-C水平达到24 mg/dL的探索性亚组中，81.2%的患者出现了病变逆转。GLAGOV研究是主要证据，表明当LDL-C水平远低于常规目标值时，获益仍在持续积累，且未观察到低于该水平后进一步降低不再有益的阈值[9].

这里有两个注意事项。这些是替代解剖学终点，而非临床事件，且这些试验均未进行过能检测出结局差异的统计效能计算。研究人群也是经过筛选的——接受临床指征血管造影的患者，而非初级预防队列。其价值在于展示了三种不同药物机制下降低 LDL-C 与疾病改善之间的生物学一致性，而不在于确立事件减少，后者有赖于表 3 中引用的结局试验。.

4. 肌肉毒性的细胞机制

降脂治疗引起的骨骼肌毒性反应，轻者为轻微的主观不适，重者为危及生命的肌肉溶解。易感性取决于药物是否在肌细胞内蓄积以及是否干扰了肌肉赖以生存的代谢途径。.

4.1 他汀类药物肌肉毒性的拟议机制

提出了三种机制。在此按证据支持的降序列出，且需要明确指出的是，目前尚无一种机制被确认为人类常见肌痛的确切病因。.

类异戊二烯耗竭与蛋白质异戊二烯化受损

在HMG-CoA还原酶的下游，甲羟戊酸途径产生非甾醇类异戊二烯物质，即法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）。它们是包括Ras、Rho和Rac在内的小GTP酶进行翻译后异戊二烯化所必需的。异戊二烯化的缺失会破坏膜锚定、信号转导和细胞骨架维持，并可诱导肌细胞凋亡。这一机制具有最强的实验支持，因为补充甲羟戊酸或GGPP可以逆转细胞培养中他汀类药物诱导的肌毒性，而补充胆固醇则不能。48,49].

线粒体功能障碍与辅酶Q10耗竭

甲羟戊酸途径还产生泛醌（辅酶Q10），它是线粒体电子传递链中的电子载体。他汀类药物会降低循环中的辅酶Q10，据假设，肌细胞内辅酶Q10的耗竭会损害复合物I和复合物IV的活性，从而降低ATP的产生并增加 活性氧活性氧是一类不稳定的含氧分子，是正常代谢的副产物。. 生产.

该假设的提出应持明确的谨慎态度。尽管其生物化学机制合乎逻辑，但关于辅酶Q10缺乏会导致症状、或补充辅酶Q10能缓解症状的临床证据却存在直接冲突。一项针对575名患者的12项随机试验的Meta分析报告称，补充辅酶Q10显著改善了肌肉疼痛、无力、痉挛和疲劳症状[51]，而先前一项针对6项试验302名患者的荟萃分析以及后来一项针对8项试验472名患者的分析发现并没有显著的益处 [52]; 系统评价系统评价使用预先声明的方法搜寻关于某个问题的每一项研究，然后用一致的标准对其进行评估。. 截至2025年发表的研究依然存在分歧。积极研究中的几个特征降低了对其的信心：样本量小，试验之间肌肉症状的定义存在异质性，且所有主要终点都是主观的，因此特别容易受到同样在该文献中被证明很大的安慰剂效应的影响。.

一个更根本的问题是，因果链在第一个环节就断裂了。他汀类药物治疗期间血浆辅酶Q10确实会可靠地下降，但这种下降很大一部分是该药物预期效应的人为产物：辅酶Q10是通过脂蛋白运载的，因此降低 低密度脂蛋白颗粒数低密度脂蛋白颗粒数计算的是循环中低密度脂蛋白颗粒的数量，而不是它们所含胆固醇的量。. 会机械性地降低测得的血浆辅酶Q10水平，而不一定耗竭任何组织。对肌肉而言，重要的是肌内辅酶Q10，而在此方面，直接测量结果大体上令人安心。LIFESTAT研究对64名辛伐他汀治疗患者（25名伴肌痛，39名不伴肌痛）和20名未治疗对照者进行了肌肉活检，发现尽管他汀类药物治疗确实损害了与复合物II相关的线粒体呼吸，但肌内辅酶Q10浓度并未改变，且肌痛与肌肉辅酶Q10的降低无关。53随后的一项为期八周、每日服用400毫克辅酶Q10的双盲随机试验发现，补充辅酶Q10并未提高肌肉中辅酶Q10的水平，也没有改善线粒体呼吸功能，并且肌肉中辅酶Q10的个体变化与肌痛强度的变化无关。54]. 研究结果并不一致——一项使用80毫克辛伐他汀的试验报告称肌肉辅酶Q10水平下降了34%——但大多数活检研究均未能证明肌肉辅酶Q10存在具有临床意义的耗竭， 因此，直接组织证据的总体情况并不支持将耗竭视为普通他汀类药物引起的肌痛的确立机制。.

实际的结论是狭隘的，应当谨慎表述，因为这很容易被误解。一些研究表明，接触他汀类药物的肌肉中存在可测量的线粒体改变，而另一些研究则没有发现，相关证据将在第 4.3 节中进一步讨论。尚未确立的是，辅酶Q10（CoQ10）耗竭会导致这种改变，或者口服辅酶Q10能纠正这种改变。补充剂价格低廉且安全，可以作为经验性治疗合理提供，但不应向患者描述为已被确立的疗法，且患者在服用辅酶Q10后症状未见改善，也不能视为其症状是凭空想象的证据。具有客观终点且样本量充足的进一步试验仍然是必要的；现有的文献主要由样本量小且以主观结果为主的试验主导，而这恰恰是最容易受到安慰剂效应影响的设计。.

肌浆网钙泄漏

线粒体活性氧和细胞能量耗竭可能会使肌浆网ryanodine受体1型（RyR1）通道不稳定。不受控制的钙外流至细胞质中会激活钙蛋白酶和半胱天冬酶，导致肌原纤维降解并 炎症炎症是免疫系统对损伤或被视为入侵物的物质所做出的反应。它会带来肿胀、发热和清理细胞。.. 。这一机制的证据主要来自临床前研究50].

4.2 为什么非他汀类药物不损害骨骼肌

• 贝派地酸 需要 ACSVL1 进行前体药物活化。在已发表的表达研究中，ACSVL1 在人骨骼肌中无法检测到，因此预计在肌细胞中不会形成活性的硫酯，并且预计肌肉甲羟戊酸合成、类异戊二烯库和线粒体功能将得以保留。该预测依赖于组织表达数据以及缺乏临床肌肉信号，而不是直接测量人肌肉中的这些下游通路。这一机制预测已在临床上得到证实：在涉及 13,970 名不耐受他汀类药物患者的 CLEAR Outcomes 研究中，肌痛发生率与安慰剂相比并未增加 [40].
• PCSK9 单克隆抗体和英克司兰 (inclisiran)： 在细胞外发挥作用，或是通过GalNAc-去唾液酸糖蛋白受体摄取靶向肝细胞。两者均不期望在骨骼肌细胞中实现临床相关的细胞内靶点结合，也不期望在那里改变细胞内代谢途径。同样的推理也适用于enlicitide，其靶点同样是循环蛋白。.
• 依折麦布： 作用于肠上皮细胞刷状缘。依折麦布及其葡萄糖醛酸苷确实会循环并发生肝肠循环，因此并不是说暴露量可以忽略不计；而是尚未发现骨骼肌靶点。.
• 依那库单抗 作用于血管内的循环蛋白质靶点；尚未发现细胞内的骨骼肌靶点。.

4.3 疲劳、精力减退与运动能力

关于他汀类药物肌肉副作用的讨论主要集中在疼痛上。这在一定程度上是结果定义方式造成的产物：标准的他汀类药物相关肌肉症状（SAMS）结构以肌痛、抽搐和压痛为核心，而计算“肌肉症状”的试验往往能很好地捕捉到酸痛，却很难捕捉到疲劳。然而在临床实践中，相当一部分患者描述的是另一种情况——不是他们的腿痛，而是他们觉得乏力、日常劳累比以前付出更多，或者训练不再产生昔日的反应。这些主诉值得单独对待，因为与其相关的证据不同于关于酸痛的证据，并且在某些方面更有力。.

关于能量与疲劳的随机对照证据

最直接的证据来自加州大学圣迭戈分校（UCSD）的他汀类药物研究，该研究由戈洛姆（Golomb）及其同事报告于 内科学文献档案 在2012年。这是一项针对1,016名无心血管疾病成人的随机、双盲、安慰剂对照试验，或 糖尿病糖尿病是一种血糖持续过高的疾病，其原因要么是身体产生的胰岛素太少，要么是身体对自身产生的胰岛素停止产生反应。., 筛查低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在115至190 mg/dL之间，被随机分配接受辛伐他汀20毫克、普伐他汀40毫克或安慰剂治疗六个月。参与者对基线以来精力以及劳累后疲劳的变化进行了评分。.

与安慰剂相比，两种他汀类药物均对体能和运动疲劳产生了显著的不良影响，且女性受试者所受影响比男性更为明显。据研究人员所知，这是此前仅依赖患者报告和观察性数据的相关结果的首个随机对照证据。有两个特征使其在此尤为重要。首先，亲水性他汀类药物普伐他汀（pravastatin）以及辛伐他汀（simvastatin）均出现了这种影响——这进一步反驳了简单的亲脂性等级假说。其次，使用的是中等剂量而非高剂量，因此这并非纯粹的高强度现象。60].

主观精力与客观表现的脱节

与此相对的是大量证据表明客观肌肉功能在很大程度上得以保留。 STOMP 试验一项针对健康且经常进行体育锻炼的参与者评估高剂量阿托伐他汀疗效的随机、安慰剂对照试验发现，在六个月的时间里，该药物增加了肌肉症状和肌酸激酶水平，但对肌肉力量或运动表现没有显著的降低作用。. 将 420 名健康的、未使用过他汀类药物的成年人随机分配至阿托伐他汀 80 毫克或安慰剂组，为期六个月，并对握力、肘关节和膝关节力量、膝关节伸肌耐力以及最大肌力进行了正式测量 有氧运动有氧运动是一种持续的活动，能让你的呼吸在一段时间内加深加快，例如快走、骑自行车、游泳或慢跑。. 能力。高剂量阿托伐他汀并未导致平均肌肉力量或运动表现出现显著下降。但它确实增加了肌痛的发生率（19例与10例受试者，P = 0.05），并将平均肌酸激酶水平提高了20.8 U/L （P < 0.0001），其中阿托伐他汀组64.9%受试者的CK水平较基线升高，而安慰剂组为40.1%。没有单个CK数值超过正常值的十倍 [61,62].

因此，STOMP 同时确立了三个容易混淆的事实：他汀类药物会产生少量的肌肉症状。即使在无症状的人群中，他汀类药物也会产生轻度肌肉损伤的可测量生化证据。并且他汀类药物总体上不会使健康人的力量明显变弱或运动能力明显下降。患者在客观表现完全相同的情况下，确实可能会感到情况变糟。.

一项相关观察来自对老年男性志愿者的生理学研究，该研究发现他汀类药物引起的肌痛与肌肉力量、肌肉质量或蛋白质周转的降低无关，但与达到峰值功率时间的减慢有关。这表明，在功能受到影响的情况下，缺陷可能在于产生功率的速率，而不是最大力量——这是常规力量测试容易漏掉的，患者可能会将其体验为沉重感或迟钝感，而不是无力感63].

运动训练适应与线粒体能力

另一个问题是，他汀类药物是否会削弱对训练的适应性反应，而不是影响基础表现。Mikus及其同事将37名久坐且超重或肥胖的成年人随机分配 代谢综合征代谢综合征是一组通常同时出现的五大健康问题：腰围过粗、甘油三酯偏高、高密度脂蛋白（HDL）偏低、血压偏高以及血糖偏高。符合其中三项或三项以上即确诊。. 风险因素危险因素是指会增加您患病几率的因素——例如高胆固醇颗粒、高血压、吸烟、糖尿病、家族病史。. 至单 A 12 周有氧运动训练或运动加每日 40 毫克辛伐他汀。. 心肺耐力心肺耐力是指在进行高强度运动时，你的心脏、肺部和肌肉协同工作以利用氧气的能力。它通常通过最大摄氧量（VO2 max）来衡量。. 仅进行运动时，该值上升了10%，而运动联合辛伐他汀治疗时仅上升了1.5%（组与时间的交互作用P < 0.005）。 骨骼肌柠檬酸合成酶活性（通过外侧股直肌活检测得的线粒体含量标志物）在仅进行运动的组中上升了13%，而在他汀组中则下降了4.5%（交互作用P < 0.05）[55].

应对这一研究结果持审慎态度。该研究的样本量较小，研究对象属于久坐且代谢异常人群，而非习惯性活跃人群，且所用药物为辛伐他汀。随后一项针对长期接受他汀类药物治疗的代谢综合征患者进行的运动训练适应性研究，并未观察到同等程度的机能受损[57]。这一发现与直接的线粒体测量结果在生物学上仍然是一致的：2024年的一项研究报道，大剂量阿托伐他汀会逐渐降低人类骨骼肌线粒体的呼吸能力；并且有证据表明，他汀内酯形式会抑制呼吸链复合物III，在由他汀诱导的肌病患者的肌肉活检中也观察到了复合物III活性的降低 [56,64].

现有随机试验主要招募的是久坐不动或休闲运动的人群，而非精英耐力运动员。即使是很小的线粒体效应对精英运动表现水平而言是否在临床上变得重要，目前仍不确定。这一限定条件值得重点强调，而不应只作为脚注：在一个久坐人群中微小到无法在实验室力量测试中显现的效果，对于一个在其有氧能力极限下运作的人来说，未必就无关紧要——在这里，决定表现的余地远比决定统计学显著性的余地要窄得多。在受过训练的运动员中没有表现出已证实的危害，反映出该人群中缺乏统计效力充足的研究，而不是“没有危害”的证据。.

这些发 这些发现是否适用于受过训练的耐力运动员仍然不确定，因为随后的研究报告了较小的损伤，而且迄今为止研究的人群是久坐且代谢不健康的，而不是习惯性活跃的。受过训练的个体在基线上存在差异 线粒体密度肌纤维内线粒体的浓度，这决定了细胞产生有氧能量的能力；耐力训练与保持老年运动员线粒体密度有关。., ，训练刺激和适应储备，并且没有经过充分统计学效能验证的试验在该人群中考察了他汀类药物对训练适应的影响。因此，Mikus 的研究结果应被视为一个需要进一步研究的信号，而不是运动员身上已经确立的效应。.

一个诚实的总结是，现有证据表明他汀类药物对骨骼肌线粒体功能具有可测量的影响，这些影响在部分研究中在组织和全身水平上被观察到，但在其他研究中则不然，且这些影响似乎无法用辅酶Q10（CoQ10）的耗竭来解释。对大多数患者而言，这些变化是亚临床的。而对于少数人，尤其是那些进行高强度训练或其机能已经接近极限的人群，这些变化可能是可以察觉到的，且这种比例可能会更高。.

学习	设计	测量结果	发现
Golomb 等，《内科学档案》2012年	随机对照试验，n = 1,016；辛伐他汀 20 毫克对阵普伐他汀 40 毫克对阵安慰剂，6 个月	自我评估的精力和劳累程度	两种他汀类药物均对两者产生显著不良影响；女性中的影响更为明显
STOMP (Parker 等，Circulation 2013)	随机对照试验，n=420例健康且未服用过他汀类药物的受试者；阿托伐他汀 80 毫克对比安慰剂，疗程 6 个月	力量、耐力、最大有氧能力、肌酸激酶	体力或运动能力无下降；肌痛 19 比 10 (P = 0.05)；平均 CK +20.8 U/L (P < 0.0001)
Mallinson 等人，J Physiol 2015	生理学研究，老年男性志愿者	力量，体质量，蛋白质周转，输出功率	力量、体重或蛋白质代谢率均无下降；达到峰值功率输出所需的时间有所延长
米库斯等，JACC 2013	RCT，n = 37；12周训练对比训练加辛伐他汀40毫克	心肺耐力；肌肉柠檬酸合酶	Fitness +10% 与 +1.5%；柠檬酸合成酶 +13% 与 −4.5%（两组相互作用均具有统计学意义）
LIFESTAT（Dohlmann 等人，JCEM 2019）	肌肉活检研究；64名他汀类药物治疗患者（其中25名患有肌痛性脑脊髓炎），20名对照组	辅酶Q10肌肉注射；线粒体呼吸	复合物 II 相关的呼吸受损；肌肉辅酶 Q10 未改变；肌痛与肌肉辅酶 Q10 无关
Kuhlman 等，, 抗氧化剂抗氧化剂是一种能够清除体内有害分子的物质。维生素E和β-胡萝卜素就是其中的例子。. 2022	双盲随机对照试验（RCT），n = 37；辅酶Q10 400 毫克与安慰剂对照，为期8周	肌肉辅酶Q10；线粒体功能；肌痛	肌肉CoQ10无增加；线粒体功能无改善；与肌痛无相关性
Ryan等人，《JCI Insight》2024年	关于高剂量阿托伐他汀的人体研究	骨骼肌线粒体呼吸功能	呼吸能力进行性下降；涉及复合物III抑制

表 4. 关于他汀类药物对能量、疲劳和运动能力影响的证据（区别于肌肉酸痛）。注意反复出现的分离现象：主观能量和疲劳受到影响，客观最大肌力大体上没有受影响，且线粒体指标受到影响但并未伴随辅酶Q10的耗竭。.

临床意义

• 询问关于精力的情况，而不仅仅是疼痛。. 否认肌肉酸痛的患者可能仍在经历药物不良反应。筛查问题应包括劳累性疲劳、运动耐量下降以及训练反应丧失。.
• 不要将主观疲劳与客观虚弱混为一谈。. 这种区分关乎安全，而非语义问题。 主观上感觉乏力，但肌力正常且肌酸激酶（CK）水平正常，属于耐受性问题。客观存在的近端肌无力——如难以从椅子上起身或爬楼梯——特别是伴有肌酸激酶（CK）显著升高时，是免疫介导性坏死性肌病的警示征象，必须按照第5.2节所述进行检查。.
• 在放弃该类药物之前，请考虑剂量和具体药物。. 在随机试验数据中，两种不同他汀类药物在中等剂量下均出现了疲劳症状，因此仅更换药物可能无法解决这一问题；减量、间歇给药或选用一种对肌肉副作用较小的非他汀类药物，都是合理的后续处理方案。.
• 对开始新运动计划的患者进行切合实际的指导。. 这些训练适应数据有限且部分存在矛盾，不应用来阻止运动，运动依然具有极大的益处。它们确实证明了应该认真对待那些反映训练不再产生效果的患者。.
• 这里也适用反安慰剂警示。. 关于疲劳的证据都不能免除这些症状受第 7 节中所述归因问题的影响。精力与疲劳属于主观终点，且未在 n-of-1 设计中进行评估，因此由反安慰剂效应介导的所报告的他汀类药物相关疲劳的比例尚未得到量化。这是现有文献中的一个实质性空白。.

5. 他汀类药物相关性肌肉疾病谱

该领域中后果最严重的临床失误，是将“他汀类药物相关肌肉症状”视为单一实体。这其实是四种生物学特征截然不同的现象，它们的发病率、机制和处理方式有着天壤之别；其中真正的肌病和横纹肌溶解症代表了同一剂量依赖性连续谱上的两个点，在表5中显示为单独的行。其中三种是良性或可逆的，而有一种则是严重的自身免疫性疾病。.

实体	定义	大约频率	停用他汀类药物后的反应	管理
反安慰剂效应介导的症状	归因于期望和服药行为而非药物本身的肌肉症状	绝大多数报告的症状：> 90% 关于他汀类药物引发肌肉症状的报告并非由该药物引起（CTT 2022）。SAMSON 试验中 0.90 的安慰剂效应比是一个不同的数值——参见第 7 节	消除，但复发率与安慰剂相当	设盲或结构化再次激发试验；解释；恢复使用他汀类药物
药物性肌痛（他汀类药物相关性肌肉症状）	对称性近端肌肉酸痛、僵硬或痉挛，肌酸激酶（CK）低于4倍正常值上限（ULN）	第1年，≈ 1% 组较安慰剂组多出	数天至数周内消退；再次激发可复现	剂量减半、更换他汀类药物、隔日给药或非他汀类药物
真性肌病	肌肉疼痛或无力伴肌酸激酶（CK）超过正常值上限（ULN）的 10 倍	CTT估计值显示，五年内每10,000名接受治疗的患者中约有5例（0.05%）；药物流行病学研究显示，每100,000人年约有5例。 在采用更宽泛病例定义的较早综述中，该数值较高，为0.1–0.5%，但无法直接进行比较 [66]	决定撤回	停用他汀类药物；调查药物相互作用；请勿以相同剂量再次使用
横纹肌溶解症	肌酸激酶显著升高伴肌红蛋白尿及急性肾损伤	≈ 每 10 万人年约 4.4 例（他汀类药物单药治疗）[23]; 更高 与 贝特类贝特类药物是一类降甘油三酯的药丸，其作用原理是促使人体更快地分解运载脂肪的颗粒。. 组合	以支持性护理解决	紧急；永久停用他汀类药物；静脉补液
抗HMGCR免疫介导性坏死性肌病	抗HMGCR抗体自身免疫性坏死性肌病	≈ 2–3人/百万人·年（普通人群）；≈ 20–25人/百万人·年（他汀类药物使用者）	停药后持续存在或恶化	免疫抑制；永久避免使用他汀类药物

表5.“他汀类药物相关肌肉症状”一词所涵盖的实体。摘要中使用的四个类别中展示了五行，此处肌病和横纹肌溶解症按严重程度区分。CK = 肌酸激酶；ULN = 正常值上限。停用他汀类药物后症状持续存在，是床边鉴别免疫介导性坏死性肌病最有用的单一指标。.

图 2. 他汀类药物相关性肌肉疾病谱。这些病症在发病率上相差几个数量级，在治疗管理上也有本质区别。停用他汀类药物后的反应是床边最实用的单一鉴别指标。.

5.1 诊断定义

他汀类药物相关性肌肉症状 / 肌痛： 主观性肌肉痛、酸痛、僵硬、触痛或痉挛，通常呈对称性和近端性，累及大腿、臀部和小红（注：小腿），无显著肌酸激酶（CK）升高3].

从最后一句可以得出一个重要的推论，但在实际应用中常被误用。肌酸激酶是肌纤维坏死的敏感标志物，但对轻度他汀类药物相关肌肉症状的敏感性较低：患者可能报告严重且确实导致功能障碍的症状，而肌酸激酶水平却完全在参考范围内。 因此，CK值正常虽极不可能提示由CK水平定义的肌病或横纹肌溶解症，但并不能排除轻度他汀类药物相关肌肉症状（SAMS），也不意味着患者的症状是虚构的，或他汀类药物并非病因。CK检测旨在排查危险性疾病，而非判断患者的主诉是否真实。 相反，无症状的CK升高很常见：在STOMP研究中，64.9%的阿托伐他汀80 mg治疗组患者CK水平较基线升高，但未伴随肌力减退。.

真性肌病： 肌肉无力或疼痛，伴有肌酸激酶（CK）水平超过正常上限的10倍。 CTT估计值相当于每10,000名患者中约有5例（0.05%），该数据基于五年治疗期；而药物流行病学分析得出的数据约为每100,000人年5例。 早期试验综述中引用的0.1–0.5%这一较高数值，反映了更宽泛的病例定义，因此无法与上述任一估计值直接比较 [66].

横纹肌溶解症： 骨骼肌快速分解，伴有肌酸激酶（CK）显著升高、高钾血症、肌红蛋白尿，以及由肌红蛋白管型阻塞引起的急性肾损伤。在最大规模的药物流行病学分析中，在使用阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀单药治疗期间，住院横纹肌溶解症的发生率约为每10,000人年0.44例（即每100,000人4.4例），而西立伐他汀以及他汀类药物与贝特类药物联合使用的发生率则显著较高。23]。这种情况最常见于大剂量他汀类药物与强效 CYP3A4 抑制剂、吉非贝齐或环孢素联合使用时。.

5.2 抗HMGCR免疫介导的坏死性肌病

他汀类药物相关的免疫介导性坏死性肌病（IMNM）值得进行单独且着重的论述，因为它是唯一真正危险的他汀类肌肉疾病，并非安慰剂效应（nocebo），并且如果将所有肌肉不适都归咎于心理预期，这种疾病就会被漏诊。.

IMNM由针对HMG-CoA还原酶本身的自身抗体引起，该酶是药物的药理学靶点。提出的机制是他汀类药物暴露会上调 HMGCRHMGCR是编码HMG-CoA还原酶的基因，该酶是合成胆固醇的限速步骤催化酶。它是所有他汀类药物的确切靶点。. 再生肌肉中的表达 纤维纤维是植物性食物中人体无法消化的部分。它存在于豆类、燕麦、蔬菜、水果和全谷物中。., ，并且在具有遗传易感性的个体中，这会驱动持续的自身免疫反应，该反应变得不再依赖于持续的药物暴露。它在 2018 年 AHA/ACC 多学会指南中被确认为一个独特的、罕见的实体[12,68]; 该指南已于2026年3月废止并被取代（第 9.3 节）。.

报告的发病率取决于所使用的分母，文献中出现了这两种惯例。在下文所述的跨国队列中，一般成年人群的平均年发病率为每百万人年2.9例，而他汀类药物使用者的年发病率则为英国每百万使用者20.4例至澳大利亚每百万使用者24.1例[67]. 约每百万人年2例的较旧估计针对的是一般人群；而服用他汀类药物患者中每10万人中有2–3例的数据则针对他汀类药物使用者。在向服药患者提供咨询时，他汀类药物使用者的分母是恰当的，而一般人群的分母则将该患者的风险低估了大约十倍。.

一项涉及109例抗HMGCR阳性病例的多国队列研究显示，患者中位年龄为66岁，以女性为主（51%）， 在109例患者中，有101例曾使用他汀类药物，其中阿托伐他汀约占四分之三；确诊前他汀类药物使用中位时间为3年；肌酸激酶（CK）峰值中位数为7,020 IU/L，范围为964至39,076 IU/L。 约7.5%的抗HMGCR阳性患者从未服用过他汀类药物，这证实该抗体并非完全由药物诱导 [67].

在床旁鉴别免疫介导的坏死性肌病与他汀类药物相关性肌病

• 弱点压倒痛苦。. IMNM 表现为客观的近端无力（起立、上楼、举臂困难），而 SAMS 则表现为肌肉酸痛和僵硬，且肌力保持正常。.
• CK显着升高。. 典型值在数千到数万之间，相比之下，SAMS 的 CK 正常或仅轻度升高。.
• 停用他汀类药物后，症状持续存在或加重。. 这是决定性的特征。SAMS在停药后数天至数周内消退；而免疫介导的坏死性肌病（IMNM）则不会。.
• 诊断需要血清学检查，通常还需要组织学检查。. 抗HMGCR抗体检测高度特异性。肌肉MRI显示水肿，活检显示肌纤维坏死和再生，伴有稀疏的炎性浸润。.
• 治疗是免疫抑制，而不是安慰。. 通常需要皮质类固醇联合静脉注射免疫球蛋白以及节省类固醇的药物（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或利妥昔单抗）。必须永久避免使用他汀类药物。.

更广泛的鉴别诊断：抗 SRP 与血清阴性 IMNM

抗HMGCR抗体并非此处唯一的血清学指标，且检测结果为阴性并不排除坏死性肌病。IMNM通常分为三类血清学组：抗HMGCR阳性、抗信号识别颗粒（抗SRP）阳性以及血清阴性。 约60%的IMNM病例携带抗HMGCR或抗SRP抗体；其余病例血清学阴性，需通过活检确诊[69,70].

• 抗SRP免疫介导的坏死性肌病 通常与他汀类药物无关，且往往表现为更具侵袭性的表型。与抗 HMGCR 疾病相比，它更常产生严重的四肢无力、颈部无力、吞咽困难、呼吸功能不全和肌肉萎缩，并且更常累及肌肉以外的器官，其中心脏受累和间质性肺疾病均更为常见。发病年龄通常较轻70].
• 抗HMGCR免疫介导性坏死性肌病 该病更常表现为单纯肌肉无力，且无肌外受累。约7.5%的抗HMGCR抗体阳性患者未曾使用过他汀类药物，且未曾使用过他汀类药物的病例与相关病例存在一定差异：前者多见于年轻患者，且吞咽困难的发生率更高。.
• 血清阴性免疫介导性坏死性肌病 当两种抗体均呈阴性，但活检显示散在肌纤维坏死、再生以及以巨噬细胞为主、少淋巴细胞浸润的特征性病变时，即可确诊。该病与潜在恶性肿瘤的高度相关，因此抗体检测呈阴性时应进行活检和适龄癌症筛查，而不是盲目让人安心。71].

尽管进行了治疗，但预后往往不尽如人意。在这项多国队列研究中，随访时CK水平正常（47.6%）或肌力正常（46.2%）的患者不足半数，且有45.7%的患者曾接受过静脉注射免疫球蛋白[67这一难治性病程是尽早识别该疾病的最有力论据。.

随之而来的实用原则很简单：对于任何有近端肌无力、肌酸激酶（CK）超过正常值上限十倍，或在停用他汀类药物四到六周内肌肉症状仍未消失的患者，都应排查坏死性肌病，而不是对其进行安慰 反安慰剂效应反安慰剂效应与安慰剂效应相反：如果你预期一种药物会产生副作用，你就更有可能会切身感受到它。.. 如果抗HMGCR抗体呈阴性且高度怀疑依然存在，则下一步应进行抗SRP检测和肌肉活检，而不是出院。.

6. 相对肌肉毒性特征与非肌肉不良反应

药物类别	对照试验中的肌肉毒性	机制基础	主要的非肌肉不良反应
PCSK9 治疗药物（依洛尤单抗、阿利尤单抗、英克司兰、enlicitide）	未高于安慰剂	细胞外中和或GalNAc介导的肝细胞摄取；未发现细胞内肌细胞靶点	注射部位反应 2–5%；一过性鼻咽炎；神经认知事件发生率与安慰剂组相当（EBBINGHAUS）[72]
ACL 抑制剂（贝pempedoic acid）	未高于安慰剂	前药激活需要 ACSVL1，骨骼肌中检测不到该物质	高尿酸血症血液中尿酸水平升高，这可能诱发痛风和肾结石；在 CLEAR Outcomes 试验中，它被确定为贝派地酸的一个显着不良反应，这使其安全性特征与他汀类药物有所不同。. 痛风；可逆性肌酐升高；胆石症；肌腱断裂；肝酶升高
NPC1L1 抑制剂（依折麦布）	未高于安慰剂组。 （在GAUSS-3 B期研究中，28.8%的依折麦布受试者报告了肌肉症状，其中6.8%因该症状而停药；该阶段未设安慰剂组，且入组对象为经筛选的多他汀类药物不耐受人群，而安慰剂对照证据显示未出现过量发生。）	肠道靶点；药物和葡萄糖醛酸苷确实循环存在，但未发现明确的骨骼肌靶点	轻微胃肠道不适 1–2%，发生率与安慰剂组相当
ANGPTL3抑制剂（依伏那单抗）	未高于安慰剂	细胞外蛋白质靶点；未发现胞内肌细胞靶点	输液相关反应和超敏反应 ≈ 6%；鼻咽炎；流感样症状
他汀类药物（所有药物）	略高于安慰剂且具统计学意义的差异，主要局限于第1年	未幸免于难：肌细胞内发生了细胞内 HMG-CoA 还原酶抑制	新发糖尿病（剂量依赖性）；转氨酶升高；罕见的自身免疫性肝炎；罕见的免疫介导性坏死性肌病

表 6. 调脂药物类别的相对肌肉毒性谱。这些类别按描述性分类而非顺序排名呈现，因为非他汀类药物在肌肉终点事件上彼此之间或与安慰剂之间无法可靠地区分，且编号层级会暗示数据所不支持的精确度。他汀类药物这一行刻意未按亲脂性进行细分；其理由见第 6.4 节。作为一类药物，他汀类药物所带来的额外肌肉风险按绝对值计算很小——在第一年大约为每 1,000 人年 11 例事件——不应仅仅因为该风险不为零就被解读为很大。.

表6按类别对药物进行了分组。由于具有临床价值的比较通常是在特定药物之间而非类别之间进行的，因此相同的信息在下方以药物级别列出。两类指标被刻意分开，因为将它们混为一谈是该领域绝大多数自信但缺乏依据的药物选择建议的根源。第一栏探讨在盲法试验中，某种药物是否比安慰剂产生更多肌肉症状；就他汀类药物而言，答案是它们彼此之间没有可靠的区分度，这正是CTT（胆固醇治疗协作组）个体参与者数据研究所得出的结论。第二栏探讨哪些患者在使用特定药物时面临真正的、由药物相互作用或基因型介导的肌病的高风险；在这里，各种药物之间存在实质性的、可预测的差异。单一的排序会使这两者变得模糊不清。.

代理	盲法试验中的肌肉症状与安慰剂比较	相互作用和基因型介导的肌病风险
PCSK9单克隆抗体（依洛尤单抗、阿利库单抗）	未增加	未识别的细胞内肌细胞靶标；不适用
英克利西兰	未增加	GalNAc介导的肝细胞摄取；不适用
恩利肽	在CORALreef项目中没有增加	循环蛋白靶标；不适用
依折麦布	在安慰剂对照数据中未见增加（见表6中关于GAUSS-3 B阶段的限定词）	肠细胞局部作用；不适用
贝佩托酸	未增加，在 CLEAR Outcomes 研究中也是如此	激活所需的 ACSVL1 且在肌肉中检测不到；不适用
依维单抗	未增加	细胞外蛋白质靶标；不适用
匹伐他汀	与其他他汀类药物无可靠区别	低：CYP450 代谢极少；环孢素禁用
普伐他汀、氟伐他汀	与其他他汀类药物无可靠区别	低：非CYP3A4消除；; CYP2C9 与氟伐他汀相关
瑞舒伐他汀	与其他他汀类药物无可靠区别	低至中等： ABCG2 变异会增加暴露量；亚洲人群的剂量上限
阿托伐他汀，洛伐他汀	与其他他汀类药物无可靠区别	中度：CYP3A4介导的相互作用；; SLCO1B1 阿托伐他汀中间体
辛伐他汀，特别是 80 毫克剂量	与其他他汀类药物无可靠区别	上市他汀类药物中最高：最强 SLCO1B1 信号伴有广泛的 CYP3A4 代谢；不再推荐使用 80 毫克剂量
西立伐他汀	2001年撤回	致死性横纹肌溶解症的发生率不可接受，特别是与吉非罗齐合用时

表 7. 药物水平的肌肉效应，报告的症状与机制性肌病风险分别列在不同的列中。第一列反映了设盲随机数据，在该数据中，没有哪种他汀类药物在肌肉症状发生率上能与另一种可靠地区分开来；该列中的条目不应被解读为排名。第二列反映了药代动力学和药物基因组学暴露，在此方面药物确实存在差异，且药物的选择可以得到合理化。非他汀类药物在第一列中处于安慰剂水平，且彼此之间无法可靠区分。.

6.1 贝mp度酸：脱靶效应

• 高尿酸血症与痛风. 肾脏OAT2的竞争性抑制会减少尿酸盐排泄，导致治疗开始后约四周内血清尿酸水平升高。在CLEAR Outcomes研究中，贝普多酸组发生痛风的比例为3.1%，而安慰剂组为2.1% [40]. 有痛风病史的患者复发风险升高，需要进行尿酸监测。.
• 可逆性肌酐升高。. OAT2 抑制剂还会减少肾小管肌酐分泌，导致血清肌酐略有平均升高，并使估计的（肾小球滤过率）出现相应的轻度下降 肾小球滤过肾小球滤过是指肾脏的肾小球（微小的毛细血管网）将血液中的废物和小分子（包括TMAO）过滤到尿液中的过程；充足的肾小球滤过大约可在24小时内清除来源于鱼类的TMAO，而慢性肾病会降低这种清除能力并导致TMAO蓄积。. 这些变化能早期趋于稳定，停药后完全可逆，反映的是转运体竞争而非结构性肾损伤。它们不应被误解为肾毒性。.
• 肌腱断裂。. 已观察到肌腱断裂的发生率升高，主要涉及跟腱、肩袖肌腱或肱二头肌肌腱。 在原发性高胆固醇血症临床试验中，其发生率分别为0.5%与0%；在CLEAR Outcomes研究中，分别为1.2%与0.9%， 因此，在整个研究项目中，接受治疗患者的绝对发生率大致在1%或以下，而归因于该药物的额外风险则更小。这一信号确实存在但较为罕见，应以此方式向患者说明，而非将其视为显著风险。拟议的机制涉及 细胞外基质细胞外基质是由胶原蛋白和其他纤维构成的支架，它将组织连接在一起，并赋予动脉壁强度。. 以及腱细胞中的胶原周转。危险因素包括60岁以上、合并使用皮质类固醇或氟喹诺酮类药物、肾功能损害以及既往存在的肌腱病。26,41].
• 胆石症伴肝酶升高. 在 CLEAR Outcomes 研究中，两者均有增加且值得关注，尽管通常都不需要停药。.

6.2 他汀相关的新发糖尿病

他汀类药物会导致新发糖尿病病例出现中度、剂量依赖性的增加。2024年’胆固醇治疗试验者协作组”基于个体受试者数据的荟萃分析，采用与肌肉症状分析相同的试验人群，对此进行了精确量化。 在接受低强度或中强度他汀类药物治疗时，新发糖尿病的比例增幅为10%（每年1.3%，而安慰剂组为每年1.2%）；在接受高强度治疗时，该增幅为36% （每年4.8%与3.5%）[73].

两个发现使这一点得以客观衡量：首先，潜在的影响是血糖水平极小幅度的升高，而不是一个明确的致糖尿病过程：在基线时无糖尿病的参与者中，平均 葡萄糖葡萄糖是血液输送给细胞以提供能量的糖。. 在低强度或中强度治疗组中，血糖水平上升了0.04 mmol/L，平均糖化血红蛋白（HbA1c）上升了0.06%；而在高强度治疗组中，平均糖化血红蛋白上升了0.08%。 其次，对于咨询工作而言最为重要的是，新增病例的过剩部分不成比例地集中在那些原本已接近诊断阈值的人群中。在具有基线血糖测量值的参与者中，约有62%例新发糖尿病病例发生在那些基线分布已处于前四分之一的人群中。 这虽然占了绝大多数，但并非全部新增病例：大约五分之二的新确诊病例发生在基线血糖水平未处于前四分之一范围的人群中。因此，这一效应更准确的描述是，将原本已接近诊断阈值的人群推过了阈值，而非在代谢健康人群中诱发糖尿病；同时也要承认，确实有少数病例发生在基线血糖水平较低的人群中。.

另一个需要注意的事项限制了绝对数字的适用范围。研究人员指出，绝对超额风险的大小很大程度上取决于纳入试验中血糖测量频率的高低，因为只有在进行筛查时才会发现新的诊断。相对估计值是更具外推性的指标；糖尿病的每千人绝对数字在向患者呈现时，应被视为与特定筛查方案相关的近似值，而不是固定比率。73].

遗传学证据表明，这种效应是靶向作用，而非特异质性药物毒性。 孟德尔随机化孟德尔随机化是一种巧妙的研究方法，它利用人们天生携带的基因作为自然实验。. 使用常见变异进行分析 HMGCR 作为HMG-CoA还原酶抑制的终生代理，(rs17238484和rs12916)发现携带降低LDL等位基因的人群体重略有增加，, 腰围腰围简单来说就是你腹部的周长，测量位置在肚脐水平线上。., ，血浆葡萄糖和 胰岛素胰岛素是由胰腺产生的一种激素。它的主要功能是让血液中的糖分进入细胞以提供能量。., ，并且2型糖尿病的风险更高，这与随机他汀类药物试验中观察到的效果高度相似。作者得出结论，他汀类药物引起的糖尿病风险增加至少部分可以通过HMGCR抑制本身来解释80].

进一步的观察使得任何试图将其描述为他汀类药物特异性责任的尝试都变得复杂。变异在 PCSK9 较低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）也与适度增加的糖尿病风险相关，更广泛的LDL降低变异也是如此7,8,91]。因此，致糖尿病效应可能是由LDL受体介导的LDL降低本身的一种特性，而不是他汀类药物所特有的，这意味着如果改用通过相同受体途径起作用的非他汀类药物，并不能避免这种效应。这仍然是基于遗传学的推论 流行病学流行病学是研究大量人群中健康模式的学科——谁生病了、在哪里生病，以及他们有什么共同点。. 且尚未经非他汀类药物的结局试验所证实，但它应当缓和任何认为PCSK9抑制剂提供了代谢无负担替代方案的说法。.

在患有既往糖尿病的参与者中， 相对危险度相对风险比较了两个组：与那一组相比，这一组的心脏病发作率低30%。. 恶化的 血糖控制血糖控制是指您的血糖在一段时间内稳定地保持在健康范围内的情况。. 低强度或中等强度治疗时为 1.10，高强度治疗时为 1.24。研究人员强调，这些血糖变化带来的任何心血管不良后果，都已被同一研究所观察到的心血管净获益完全涵盖。正确的应对措施是进行血糖监测，而不是停用他汀类药物。.

6.3 肝脏不良反应，包括罕见的自身免疫性肝炎

约0.5–2%的他汀类药物使用者会出现无症状的转氨酶升高，这种情况通常是暂时的，因此对于无症状患者而言，无需进行常规的肝功能监测。具有临床意义的他汀类药物肝毒性极为罕见。.

一个独特且罕见得多的实体是他汀类药物诱导的药物性自身免疫性肝炎（DIAIH），其在临床和组织学上都与特发性自身免疫性肝炎相似。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和其他药物的病例报告和病例系列中都有记录，2024年发表的美国FDA不良事件报告系统的药物警戒分析发现，所有七种上市的他汀类药物均存在阳性自身免疫性肝炎信号[75]。临床表现可包括黄疸、疲劳、显著的转氨酶升高以及抗核抗体或抗平滑肌抗体阳性，尽管也会出现血清阴性的病例。发病时间从开始用药后两个月到数年不等 [76].

与免疫介导的坏死性肌病（IMNM）的临床相似性极具启发性，值得明确指出：在这两种情况下，他汀类药物似乎都会引发一种自身免疫过程，该过程在停药后仍可能持续存在，且需要免疫抑制治疗而不仅仅是停药。这两种情况都很罕见。两者都不是反安慰剂效应。必须强调的是，目前尚无关于他汀类药物诱导的药物诱导自身免疫性肝炎（DIAIH）的可靠发病率估计，因为证据基础主要由病例报告和不成比例信号组成，而非队列数据，且不成比例信号反映的是报告模式而非真实频率。结合全球对他汀类药物的巨大暴露量，根据美国国立卫生研究院（NIH）LiverTox专著的评估，临床上明显的严重肝损伤仍然极其罕见[74].

6.4 亲脂性能预测肌肉风险吗？一个有保留的回答

人们经常断言，由于被动扩散进入肌细胞的能力更强，亲脂性他汀类药物导致肌肉症状的风险显著高于亲水性他汀类药物。本综述刻意不采用这种等级划分，其原因应当予以明确阐述。.

其生物学依据确有其事。亲脂性药物确实能更深入地渗透到肝外组织，这可能是导致心肌细胞损伤的一个合理机制。然而，目前的随机对照研究证据并未一致表明，在肌肉症状方面，亲水性他汀类药物与亲脂性他汀类药物之间存在具有临床意义的差异。 2018年发表的一项系统综述和荟萃分析发现，他汀类药物总体上仅轻微增加了SAMS的发生率（相对风险1.05， 95%置信区间 1.014–1.089），且与亲水性制剂相比，亲脂性他汀类药物对SAMS的发生没有明显影响 [77]. 2022年发表的一项双盲随机试验的网络荟萃分析同样发现，各他汀类药物在肌肉症状发生率方面没有统计学上的显著差异 [78]. 2022年CTT个体参与者数据分析（目前可用最大、最严谨的数据集）报告称，没有证据表明肌肉症状风险在不同他汀类药物之间存在差异 [65].

另外两个证据来源直接与此相关。这 SATURN 试验一项对比瑞舒伐他汀 40 毫克与阿托伐他汀 80 毫克、为期 24 个月的头对头、连续 IVUS 试验表明：两种给药方案均可使冠状动脉斑块消退，这证实了使用任一高效他汀类药物进行强化治疗均可实现相似的斑块体积缩小。. 将1,385名冠心病患者随机分配至瑞舒伐他汀40毫克（亲水性）或阿托伐他汀80毫克（亲脂性）组，治疗104周——这是两种药物在最大剂量下的头对头比较——结果发现两者的耐受性相当，且没有出现肌毒性差异的信号47]. 此外，第 4.3 节中讨论的关于疲劳的随机对照证据发现，亲水性药物普伐他汀以及辛伐他汀对能量和劳力性疲劳具有不良影响。.

另外三个考量反驳了简单的等级划分。首先，匹伐他汀虽然具有亲脂性，但却是所有他汀类药物中由药物相互作用介导的肌病风险最低的药物之一，因为它几乎不通过CYP450酶代谢；因此，亲脂性与临床风险并不相关。其次，最强烈的真正的药物特异性信号根本不是亲脂性，而是 SLCO1B1 与辛伐他汀的药物基因组学相互作用，详见第8节。第三，剂量和治疗强度比溶解度类别更能作为一致的预测因子：CTT分析发现，与安慰剂相比，更密集的治疗方案在第一年的相对风险为1.11 （95%置信区间为1.05–1.17），而整体他汀类药物治疗的相对风险为1.07（1.04–1.10）。.

在此基础之上，有一个在讨论他汀类药物不耐受时经常被混淆、且非常值得明确指出的区别：机制上的差异并不等同于临床结果。亲脂性药物能够实现更大的肝外组织穿透，这是一个既定的药理学事实。这一差异是否会转化为患者报告肌肉症状发生率的实际差异，则是一个独立的实证问题，只能通过对照比较来解答，而对照比较并未显示出二者存在差异。合理的机制只是假设的生成器，而非疗效的证据，而这两者之间的鸿沟，正是该领域许多充满自信却又缺乏依据的用药建议的真正来源。.

因此，临床上可成立的表述是这样的：对于不耐受某种特定药物的患者，从亲脂性他汀类药物转换为亲水性他汀类药物是一种合理且通常成功的个体化策略，但应当将其视为经验性的反复试验，而不是可预测的风险降低。真正能够可靠降低风险的做法是：降低剂量、避免相互作用药物以及避免使用大剂量辛伐他汀。.

7. 所报告肌肉症状的流行病学与反安慰剂效应

该领域存在一个长期未解的悖论。在非盲观察性登记研究和临床常规实践中，10–20%的患者报告出现肌肉症状，其中许多人因此中断治疗。而在双盲随机试验中，他汀类药物与安慰剂之间的差异却非常微小。 有四类证据解决了这一悖论，它们共同构成了现代医学中对“诺西博效应”最为精妙的论证之一 [81].

关于该领域中被引用最多的两个数据：SAMSON的“90%”和CTT的“十五分之一”，这两个数字并不相同。. 它们源于不同的群体、不同的指标和不同的研究设计，且彼此无法验证对方。.

由于这些数字经常被混淆，在讨论其中任何一个之前，阐明它们之间的区别是很有必要的。SAMSON研究中0.90的无cebo（反安慰剂）比率，描述了服用药片所引起的症状严重程度增幅中，由惰性药片（安慰剂）重现的比例。该数据是在60名因副作用而放弃使用他汀类药物的患者中测得的——这是一个刻意选择的极端表型——测量使用的是连续的每日症状量表，且至关重要的一点是，它采用了大多数试验所缺乏的无药片对照条件。CTT的数据（十五分之一）描述了在治疗的第一年中，归因于他汀类药物而非背景原因的报告肌肉症状事件的比例，这是通过对比安慰剂的事件计数，对来自一般试验人群的123,940名参与者进行测量得出的。.

一个是易发症状患者中症状强度增幅的比值；另一个是在未经过筛选的人群中事件报告的归因分率。它们得出的结论大致一致——即绝大多数报告的他汀类药物引起的肌肉症状并非由该药物所致——这在科学上具有重要意义，恰恰是因为这两项研究的设计截然不同。 但90%与十四分之十五这两个数值上的接近，只是算术上的巧合，并非研究结果的重复验证。这两个数字都不应被引用为相互印证，也不应被应用于与测量时所针对人群不同的群体。.

7.1 胆固醇治疗试验者协作组（CTT）荟萃分析（2022年）

这 CTT 合作胆固醇治疗试验协作组汇集了每一项主要他汀类药物试验的原始数据，而不仅仅是比较已发表的摘要。. 对23项大型双盲随机试验进行了个体参与者数据荟萃分析，其中包括19项安慰剂对照试验（包含123,940名参与者）以及4项强化与非强化对照试验（包含30,724名参与者），发表于 柳叶刀 2022年8月65].

在加权平均中位随访4.3年的期间内，被分配至他汀组（27.1%）的16,835名参与者和被分配至安慰剂组（26.6%）的16,446名参与者报告了肌肉疼痛或无力， 率比为1.03（95% 置信区间 1.01–1.06）。该过剩事件几乎完全集中在治疗的第一年，在此期间，他汀类药物治疗导致相对增加7%（率比 1.07， 95% 置信区间 1.04–1.10），相当于每1,000人年绝对多发11例（95% 置信区间 6–16）。 第一年后，未见显著的事件增加（率比 0.99，95% 置信区间 0.96–1.02）。.

研究人员用数学方式阐明了这一结论：在接受他汀类药物治疗的参与者中，与肌肉相关的报告中，实际上只有十五分之一可归因于他汀类药物。对于剂量更高的治疗方案，与安慰剂相比，率比为1.08 （95% 置信区间 1.04–1.13），第一年则升至1.11（95% 置信区间 1.05–1.17），因此高强度治疗下的归因比例升至约十分之一。 这两个数据均是与安慰剂的比较；而在直接将更强疗法与较弱疗法进行随机对照的四项试验中，率比为1.05（95% 置信区间 0.99–1.11），这两类比较不应混为一谈。 肌肉痉挛是临床实践中非常常见的停药原因，但其绝对差异仅为0.2%，与他汀类药物并无显著关联。值得注意的是，没有证据表明不同他汀类药物之间的风险存在差异。.

7.2 SAMSON 试验（2020 年）

发表于 新英格兰医学杂志 于2020年11月提供完整数据 美国心脏病学会杂志 2021年，纳入了从英国17个转诊中心招募以及通过自主报名招募的60名患者，所有这些患者此前都因在开始服药两周内出现副作用而放弃了汀类药物治疗。这刻意挑选了能获得的症状最敏感的人群5,6].

设计

SAMSON 采用了跨度达连续 12 个月的双盲、随机、N对1设计。每位参与者按随机顺序收到 12 个月的药物瓶：四个装有每天 20 毫克的阿托伐他汀，四个装有匹配的安慰剂，四个为空瓶。空瓶月份是方法学上的创新，因为它们确立了每个患者在完全没有任何药片情况下的背景症状水平。参与者在智能手机应用程序上使用从 0（无症状）到 100（最难以想象）的连续量表记录每日症状强度，如果症状变得无法忍受，可以停止当月的药片。.

结果

共有60名受试者被随机分组，其中49名完成了为期12个月的完整研究方案。 在未服药的月份中，症状强度均值为8.0（95% 置信区间 4.7–11.3）；在安慰剂治疗的月份中为15.4（95% 置信区间 12.1–18.7； 与停药期相比，P < 0.001），而他汀类药物治疗期间为16.3（95% 置信区间 13.0–19.6；与停药期相比，P < 0.001）。 他汀类药物治疗月与安慰剂治疗月之间的差异无统计学意义（P = 0.388）。.

安慰剂效应比例定义为安慰剂组的症状强度减去不服药组的症状强度，除以他汀类药物组的症状强度减去不服药组的症状强度，结果为 0.90。服用他汀类药物所引起的症状负担中，有百分之九十可以通过服用安慰剂药丸来重现。.

为确保完整性，应记录一项方法学上的注意事项。最初规定的主要分析得出的诺西博比率为2.2，95% 置信区间置信区间是与研究发现统计上兼容的值的范围。. 从−62.3到66.7，这是一个不稳定的估计值，产生的原因是某些个体在他汀减去无药片的分母中非常小或者是负数。一位独立统计学家建议在计算比率之前合并个体参与者数据，从而得出了报告的0.90的值。这是一项合理且透明报告的分析决策，但读者应该明白，核心数据来自于修订后的分析，而不是最初的分析。.

因无法耐受的症状而停药的情况共发生了71次：安慰剂组31次，他汀类药物组40次，差异无统计学意义。因此，停用安慰剂的频率几乎与停用试验药物相当。在六个月的随访中，向参与者展示了他们自己在这三种情况下的症状评分的个性化图表后，60名参与者中有30人成功恢复了他汀类药物治疗。.

7.3 StatinWISE 试验 (2021)

StatinWISE 发表于 英国医学杂志 2021年2月，在基层医疗中对SAMSON进行了更大规模的独立重复研究。该研究包含一系列针对因肌肉症状而考虑停药的患者的200项随机双盲N-of-1试验，在六个为期两个月的周期内，使用阿托伐他汀20毫克与安慰剂进行对比82].

在200名参与者中，有151名（75.5%）纳入了主要分析。 他汀类药物期与安慰剂期之间的肌肉症状评分无差异（均值差 −0.11，95% 置信区间 −0.36 至 0.14；P = 0.40）。 在他汀类药物治疗期间，有9%名受试者因无法耐受的肌肉症状而退出试验；在安慰剂治疗期间，有7%名受试者因同样原因退出。完成试验的受试者中，有三分之二选择恢复他汀类药物治疗。两项独立开展的“n=1”研究得出了相同的结论，这一一致性从实质上加强了该推论的可靠性。.

7.4 ASCOT-LLA：盲法与开放法（2017年）

最具说服力的人口水平证据来自单项试验中的一项自然实验。ASCOT-LLA 在盲法阶段将患者随机分配至阿托伐他汀 10 mg 组或安慰剂组，随后让他们进入非盲法延展期，在此期间患者和医生都知道谁在服用他汀类药物。.

在盲法随机阶段，阿托伐他汀组与肌肉相关的不良事件发生率并未出现显著升高。 在非盲扩展研究期间，他汀类药物使用者中肌肉相关不良事件的发生率显著高于非使用者（161例，每年1.26%）与非使用者（124例，每年1.00%）相比，相对风险为1.41 （95% 置信区间 1.10–1.79；P = 0.006）。药物本身并未改变，仅服用该药这一认知发生了变化 [83].

7.5 GAUSS-3：量化真正的耐受不良（2016）

GAUSS-3，发表于 美国医学会杂志 在2016年4月，它是对无cebo（反安慰剂）文献的必要平衡，因为它证明了真正的药物不耐受也是真实存在的。该研究纳入了511名有记录显示对两种或更多种他汀类药物不耐受且入组平均LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）约为212 mg/dL的患者[42].

A阶段：设盲再次激发试验

491名患者接受了一项为期24周的双盲交叉再挑战试验，分别接受阿托伐他汀20毫克或安慰剂治疗，每种治疗各持续10周，期间设有洗脱期。 研究结果将这一经过严格预筛选的受试人群分为四组：491名患者中有209名（42.6%）在服用阿托伐他汀时出现了无法耐受的肌肉症状，但在服用安慰剂时未出现； 26.5%在服用安慰剂时出现症状，但在服用阿托伐他汀时未出现；约10%在两种药物治疗期间均出现症状；其余患者在两种治疗期间均未出现症状。在第二个交叉治疗期间， 风险比风险比用于比较两组事件发生的速度。0.75 的比率意味着治疗组的事件发生率是对照组的三分之四。. 阿托伐他汀组与安慰剂组在肌肉症状方面的比值比为1.96（95%置信区间为1.44–2.66；P < 0.001）。.

由此得出两个结论，且两者均至关重要。真实、可重复、由药理机制介导的他汀类药物不耐受确实存在，且影响了该极端表型人群中约 43% 的患者。同样，其中超过四分之一的患者经历了完全由惰性药片引起的无法忍受的肌肉疼痛。 换个角度来看，在那些已经对至少两种他汀类药物治疗无效的患者中，约有60%人在盲法重新挑战试验中未表现出可重复的耐受不良反应。.

B阶段：非他汀类药物对照治疗

218名确诊不耐受的患者（包括A阶段确因记录在案的先前CK升高超过正常值上限10倍而绕过A阶段的19名患者）按2:1随机分配至依洛尤单抗每月420毫克组（n = 145）或依折麦布每日10毫克组（n = 73），治疗24周。.

报告了两个共同主要终点。从基线到第24周，使用依洛尤单抗治疗组的LDL-C下降了52.8%，而使用依折麦布治疗组下降了16.7%。 在第22周和第24周的平均值方面，依洛尤单抗组的LDL-C下降了54.5%（95%置信区间为−57.2至−51.8；绝对降幅为103.6 mg/dL），而依塞替米布组下降了16.7% （95% CI −20.5 至 −12.9），两组间差异为 −37.8%（95% CI −42.3 至 −33.3；P < 0.001）。 20.7% 的依洛尤单抗受试者和 28.8% 的依折麦布受试者报告了肌肉症状。 因无法耐受的肌肉症状而停药的患者，依洛尤单抗组为145例中的1例（0.7%），依折麦布组为73例中的5例（6.8%）。 由于两组均无安慰剂对照，因此这些比率量化的是特定人群中的残余症状负担，而非药物归因风险 [42].

探索性基因组学

GAUSS-3 的探索性全基因组分析发现，他汀类药物相关肌肉症状与以下位点存在关联： MGAT5 以及 KCNJ2/SOX9, ，而影响全身他汀类药物暴露的变异，例如 SLCO1B1 在本队列中，与症状复发无显着相关性。这些发现仅具有假设生成作用：该队列包含约 500 名患者，对于全基因组发现而言统计效能严重不足，且这些基因座尚未得到强有力的重复验证。不应将其作为具有临床可操作性的结果向患者呈现。.

试用	设计与种群	主要发现
CTT 合作 (2022)	19项安慰剂对照双盲随机对照试验；123,940名参与者；中位随访时间4.3年	27.1% 与 26.6% 报告的肌肉症状（RR 1.03）；第 1 年 RR 1.07，每 1,000 人年多出 11 例；每 15 例报告中仅有 1 例可归因于他汀类药物
参孙 (2020)	双盲单病例；60名放弃使用他汀类药物的患者；4个月他汀类药物，4个月安慰剂，4个月空白期	症状评分 8.0 / 15.4 / 16.3（无药片 / 安慰剂 / 他汀）；他汀与安慰剂相比 P = 0.388；反安慰剂效应比 0.90；60人中有30人重新开始服用
StatinWISE (2021)	基层医疗中200项双盲n-of-1试验；阿托伐他汀20毫克对比安慰剂	症状评分无差异（均差 −0.11，95% 置信区间 −0.36 至 0.14）；三分之二的完成者恢复了他汀类药物治疗
ASCOT-LLA (2017)	同一试验的设盲随机阶段与非盲扩展阶段	在盲法条件下未观察到肌肉事件增多；在非盲法条件下，相对风险（RR）为1.41（95%置信区间 1.10–1.79）
GAUSS-3 (2016)	511例对多种他汀类药物不耐受的患者；双盲阿托伐他汀重新激发试验，随后对比依洛尤单抗与依折麦布	仅服用他汀类药物时，TP9T症状为42.61；仅服用安慰剂时，TP9T症状为26.51；依洛尤单抗组LDL-C下降54.5%，而依折麦布组下降16.7%

表 8. 确定药物性与反安慰剂效应引起的他汀类药物肌肉症状之间界限的具有里程碑意义的试验。RR = 原研究者报告的比率或相对危险度。.

7.6 将益处与害处放在同一天平上

相对风险和率比是试验报告的常用语言，但却不适合与患者进行沟通，因为患者是在为一个具体的人而不是一个群体做出决定。对该决定至关重要的量是绝对风险，CTT协作组已针对标准治疗方案发布了这些数据。.

如果对10,000名患者采用阿托伐他汀每日40毫克等有效治疗方案，在五年内将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低2毫摩尔/升（77毫克/分升），通常可在约1,000名已存在闭塞性血管疾病患者中预防1例或多例主要血管事件，绝对获益为10%；而在约500名尚未发生事件但风险较高的患者中，绝对获益为5%。 与此相对，在同一时期对同一组10,000名患者采用相同治疗方案，通常会导致约5例肌病，其中若未停用他汀类药物，可能有1例会进展为横纹肌溶解症；还会导致50至100例新发糖尿病病例，以及5至10例 出血性中风出血性中风是一种由脑内或脑周出血而非动脉阻塞引起的中风；由于阿司匹林会妨碍凝血，它会增加这种并发症的风险，这也是目前不鼓励低风险人群使用它的一个关键原因。., ，此外，还有多达50至100名患者出现了肌肉疼痛等症状性不良事件，绝对危害为0.5%至1.0% [2].

5年后的结果	每万名接受治疗者	每1,000名接受治疗者	绝对速率
预防的主要血管事件, 二级预防二级预防是对已经发生过心脏病发作、中风或安放过支架的患者进行治疗，以阻止下一次发作。.	≈ 1,000	≈ 100	10% 福利
预防主要血管事件，一级预防	≈ 500	≈ 50	5% 福利
新发糖尿病引起的	50–100	5–10	0.5–1.0% 危害
引起的有症状的肌肉不良事件	50–100	5–10	0.5–1.0% 危害
出血性 中风当大脑某一部分的血液供应因血管阻塞或出血而中断时，就会发生中风。. 导致	5–10	0.5–1	0.05–0.1% 危害
肌病引起（CK > 10倍 ULN）	≈ 5	≈ 0.5	0.05% 危害
横纹肌溶解症引起的	≈ 1	≈ 0.1	0.01% 危害

表 9. 根据 CTT 合作组织（CTT Collaboration）的估计，有效他汀类药物方案降低 LDL-C 2 mmol/L 五年带来的绝对获益与危害。每千人（Per-1,000）的数据是通过除法得出的，仅为方便查阅；已发表的估计数据是每万人（per 10,000）。获益随基线而变化 绝对风险绝对风险是指某事发生在您身上的真实几率，以百分比表示。如果您在未来十年内患心脏病的绝对风险是 12%，这意味着每 100 个与您相似的人中，大约有 12 人会患病。. 并且随着低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅的大小和持续时间而变化，因此这些数据描述的是典型患者，而非任何具体个人。有两行需要说明。新发糖尿病这一行来源于先前相同的五年期预测，应将其理解为一个数量级估计：2024年的个体参与者数据分析发现，绝对超额风险随各试验中血糖测定强度的不同而有很大差异，因此没有任何单一的固定绝对数值具有充分的依据（第6.2节）。有症状的肌肉不良事件这一行同样源自CTT小组先前的五年期预测。2022年的个体参与者数据分析报告称，仅在第一年内就出现了每1000人年11例事件的绝对超额风险，相当于仅在第一年就约为每10000人中110例，这取代了先前对该终点的预测。这两个估计值使用了不同的定义和时间基础，不应将它们相加、取平均值，也不应将其解读为不一致的效益核算。.

此项比较有三个特点值得强调。即使数字相似，益处与危害的权重也不对等：肌病和肌肉症状在停药后可逆，而 心肌梗死请参阅“心脏病发作”以获取完整条目。. 而中风通常不会。糖尿病和脑出血过量带来的任何心血管不良后果已经包含在净获益数据中，因为这两者都出现在测量获益的同一临床试验中，因此这些列不应该相互扣除。而且，只要持续治疗，每年都会产生获益，因此五年的数据低估了终身治疗所能取得的效果。.

诚实的权衡是，这些估计值来自CTT小组，其方法和对个体参与者数据的获取途径受到了少数研究者的质疑，且它们描述的是群体而非个人。处于极低绝对心血管风险的患者按比例获得的收益较少，对该患者而言，实际的利弊权衡确实比表格所示的更为接近。.

8. 他汀类药物肌病的药物基因组学

If the question is which patient is most likely to sustain genuine muscle injury on a statin, the most robust answer available is genetic rather than physicochemical.

8.1 SLCO1B1

The defining discovery was a genome-wide association study within the SEARCH trial, published in the 新英格兰医学杂志 in 2008, which identified the SLCO1B1 c.521T>C variant (rs4149056) as the dominant genetic determinant of myopathy with simvastatin 80 mg [79]. SLCO1B1 encodes OATP1B1, the hepatic uptake transporter. Reduced-function variants impair hepatic extraction, raising systemic exposure to statin acid and increasing skeletal muscle exposure.

Guidance is provided by the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), whose 2022 guideline covers SLCO1B1, ABCG2, ，和 CYP2C9 genotypes and statin-associated musculoskeletal symptoms, superseding the earlier simvastatin-only guideline [22]. The evidence linking rs4149056 to myopathy is graded as high quality for simvastatin. CPIC recommends dose limitation or selection of an alternative statin in decreased- and poor-function phenotypes. Allele function assignments were further updated in October 2025 to improve accuracy in under-represented populations [84].

The association is strongly drug-specific, which is clinically useful. It is strongest for simvastatin, intermediate and less consistent for atorvastatin, and minimal for pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, and pitavastatin, because OATP1B1 contributes a different proportion of hepatic uptake for each agent.

8.2 ABCG2, CYP2C9, and other loci

• ABCG2: encodes the efflux transporter BCRP. The c.421C>A variant markedly increases rosuvastatin exposure, and CPIC 2022 includes rosuvastatin dosing recommendations by ABCG2 phenotype [22].
• CYP2C9: the principal metabolizing enzyme for fluvastatin; poor metabolisers accumulate drug and warrant dose limitation.
• CYP3A4*22: reduced-function allele affecting simvastatin, lovastatin, and atorvastatin clearance. Evidence is suggestive but not yet guideline-actionable.
• COQ2, GATM, and the GAUSS-3 loci (MGAT5, KCNJ2/SOX9): candidate associations with inconsistent replication. These remain research findings and should not be used clinically.

Gene	Variant	Statins principally affected	Practical implication
SLCO1B1	c.521T>C (rs4149056)	Simvastatin (strong); atorvastatin (moderate)	Avoid high-dose simvastatin in decreased/poor function; prefer rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, or pitavastatin
ABCG2	c.421C>A	瑞舒伐他汀	Limit rosuvastatin dose in poor-function phenotypes
CYP2C9	*2, *3 reduced-function alleles	氟伐他汀	Limit fluvastatin dose in poor metabolisers
CYP3A4	*22	Simvastatin, lovastatin, atorvastatin	Suggestive only; not currently guideline-actionable
MGAT5, KCNJ2/SOX9, COQ2, GATM	Various	Not agent-specific	Exploratory; not clinically actionable

Table 10. Pharmacogenomic loci relevant to statin myopathy, with recommendations following the CPIC 2022 guideline (updated October 2025). Only SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 currently carry actionable CPIC recommendations.

8.3 Drug-drug interactions

Interaction-mediated myopathy is more common, more predictable, and more preventable than idiosyncratic myopathy. The mechanism is straightforward: anything that raises systemic statin concentration raises muscle exposure.

Interacting agent	机制	Statins affected	管理
Gemfibrozil	Inhibits glucuronidation and OATP1B1 transport	All statins	Avoid combination; use fenofibrate instead if a fibrate is required
Clarithromycin, erythromycin, itraconazole, ketoconazole, ritonavir	Potent CYP3A4 inhibition	Simvastatin, lovastatin, atorvastatin	Suspend statin during short courses, or switch to pravastatin, rosuvastatin, or pitavastatin
Ciclosporin	OATP1B1 and multi-transporter inhibition	All; contraindicated with pitavastatin	Strict dose caps; specialist supervision
Amiodarone, verapamil, diltiazem	Moderate CYP3A4 inhibition	Simvastatin, lovastatin	Dose caps per labeling; consider a non-CYP3A4 statin
秋水仙碱秋水仙碱是一种历史悠久且价格低廉的抗炎药，几个世纪以来一直用于治疗痛风，现在又被重新用于治疗心脏病。.	Independent myotoxicity; additive risk	All statins	Monitor CK if used together, especially in renal impairment
Grapefruit juice (large quantities)	Intestinal CYP3A4 inhibition	Simvastatin, lovastatin, atorvastatin	Advise moderation; clinically relevant mainly at high intake

Table 11. Clinically important drug interactions increasing statin myopathy risk. Note that pravastatin, rosuvastatin, and pitavastatin share the advantage of minimal CYP450 metabolism, which is a more reliable basis for statin selection in polypharmacy than lipophilicity.

8.4 Reversible non-genetic contributors

Before concluding that a patient is statin-intolerant, several reversible contributors should be excluded, since each independently produces or amplifies myalgia: hypothyroidism (check TSH), vitamin D deficiency, renal impairment, recent unaccustomed vigorous exercise, and excess 酒精酒精是啤酒、葡萄酒和烈酒中使其具有成瘾性的成分。. intake [58]. One qualification is worth recording: although vitamin D deficiency is commonly corrected in this setting, a randomized comparison of vitamin D against placebo in new statin users found no reduction in statin-associated muscle symptoms, so repletion should be regarded as reasonable general care rather than as a demonstrated remedy for SAMS [85]. Advanced age, low body mass, female sex, and Asian ancestry (particularly relevant to rosuvastatin dosing) also increase susceptibility.

9. Clinical Management: An Evidence-Based Algorithm

The following sequence integrates the evidence reviewed above. Its guiding principle is that the patient’s symptoms should always be taken seriously, while causal attribution to the drug should not be assumed [58,81].

Figure 3. Management algorithm for reported statin muscle symptoms. The sequence is deliberate: dangerous disease is excluded before attribution is discussed, because a patient with immune-mediated necrotizing myopathy who is reassured about the nocebo effect may deteriorate.

1. Exclude dangerous myopathy first. Measure CK. If CK exceeds ten times the upper limit of normal, or if there is objective proximal weakness, or if there is dark urine or renal impairment, stop the statin immediately and investigate for true myopathy, rhabdomyolysis, or immune-mediated necrotizing myopathy. Do not proceed to reassurance about nocebo until this step is complete.
2. Identify reversible contributors. Review for interacting drugs, hypothyroidism, vitamin D deficiency, renal impairment, and recent unaccustomed exertion. Correct what is correctable.
3. Dechallenge and rechallenge. Withdraw the statin for two to four weeks. Failure to improve lowers the likelihood of ordinary pharmacological SAMS and should prompt reassessment for alternative causes or for a persistent myopathy, rather than a presumption that the statin was blameless; if symptoms persist beyond four to six weeks, particularly with elevated CK or objective weakness, investigate for IMNM. If symptoms do resolve, rechallenge with a different statin at a low dose.
4. Use structured or blinded rechallenge where feasible. SAMSON and StatinWISE demonstrate that objective, individualized data on a patient’s own symptom pattern is an effective intervention for restoring 坚持依从性意味着真正按照处方要求，日复一日地服用药物。. — the one with the most direct randomized support — enabling roughly half to two-thirds of participating patients to resume therapy. Neither trial compared this approach against other adherence strategies, so it should not be described as superior to all alternatives [5,6,82].
5. Modify the regimen before abandoning the class. Reduce the dose; switch agent, particularly away from high-dose simvastatin; or use alternate-day or twice-weekly dosing of a long-half-life statin such as rosuvastatin or atorvastatin. Any tolerated statin dose confers benefit; partial tolerance is not failure.
6. Add a muscle-sparing agent to a reduced statin dose. Ezetimibe is inexpensive, well tolerated, and adds 15–20%. Bempedoic acid adds approximately 18% and is the only non-statin oral agent with proven cardiovascular outcome benefit in statin-intolerant patients.
7. Escalate to PCSK9-directed therapy for confirmed intolerance with substantial 剩余风险残余风险是指在采取了常规干预措施（如治疗胆固醇、控制血压、戒烟）之后依然存在的风险。.. GAUSS-3 validated evolocumab in this exact population, and inclisiran offers twice-yearly dosing where adherence is the limiting factor.
8. Consider genotyping in recurrent intolerance. SLCO1B1, ABCG2, ，和 CYP2C9 genotyping per CPIC 2022 can rationalize agent selection after two or more failures.
9. Document formally. Statin intolerance should be documented against the National Lipid Association definition, which requires trial of at least two statins including one at the lowest approved dose, rather than recorded on the basis of a single failed trial [4].

9.1 Communicating risk to patients

Evidence from SAMSON indicates that showing patients their own data is more persuasive than citing population statistics. Where individualized n-of-1 data are unavailable, the following framings are accurate and useful: muscle aches are common in adults regardless of medication, and roughly a quarter of people report them whether taking a statin or a placebo; of every fifteen people who report muscle symptoms on a statin, about fourteen would have had them anyway [65]; most symptoms genuinely caused by a statin appear within the first year and resolve within weeks of stopping, although later onset does occur in individuals; and a substantial majority of people who stop a statin because of symptoms and are willing to try again can successfully restart one. That last figure comes from patients who volunteered for rechallenge and should not be quoted as a rate for all discontinuers.

Equally important is what should not be said. Symptoms should never be described as imaginary. The nocebo effect produces real, measurable symptoms; SAMSON participants abandoned placebo tablets nearly as often as active drug. The message is that the symptoms are real but their cause is usually not the drug, and that this distinction opens a path back to treatment rather than closing one.

9.2 Objective diagnostics

• Routine monitoring in asymptomatic patients is not recommended. Obtain a baseline in patients at elevated risk, and measure in any symptomatic patient. CK above ten times the upper limit of normal defines myopathy and mandates discontinuation. Note the asymmetry in what the result tells you: an elevated CK is informative, but a normal CK is not reassurance that symptoms are absent or imagined. CK is insensitive for mild SAMS, and patients with disabling symptoms frequently have entirely normal values.
• Anti-HMGCR antibodies. Test when weakness is prominent, CK is markedly elevated, or symptoms persist beyond four to six weeks after withdrawal.
• Muscle MRI and biopsy. Reserve for suspected inflammatory or necrotizing myopathy, typically after positive or equivocal serology.
• TSH, vitamin D, renal function. Obtain in all patients presenting with muscle symptoms on a statin.
• SAMS Clinical Index. A standardized causality instrument that scores symptom location, timing of onset after initiation, and timing of resolution after withdrawal, useful for consistent documentation [86].

9.3 Guideline context: the 2026 dyslipidemia guideline

The framework surrounding the decisions above changed in March 2026. The 2026 ACC/AHA/Multisociety Guideline on the Management of Dyslipidemia retires and replaces the 2018 Guideline on the Management of Blood Cholesterol, and is retitled to reflect attention to atherogenic lipoproteins beyond LDL particles, including triglyceride-rich remnants and lipoprotein(a) [11]. Five changes bear on this review.

• Risk estimation. The AHA PREVENT-ASCVD equations replace the Pooled Cohort Equationspooled cohort equations 是美国心脏病学会和美国心脏协会目前推荐的风险计算器，它根据年龄、胆固醇、血压、糖尿病和吸烟状况来评估您未来十年内发生心脏病发作或中风的几率。. for guiding lipid-lowering therapy in primary prevention in adults aged 30 to 79, providing both 10-year and 30-year risk projections.
• Treatment goals return. LDL-C and non-HDL-C goals are restored alongside percentage reduction. The guideline sets an LDL-C goal below 100 mg/dL at borderline or intermediate risk, below 70 mg/dL at high risk, and below 55 mg/dL for patients with clinical ASCVD at very high risk. This is a material change from the 2018 framework, which prioritized statin intensity over absolute targets, and it strengthens the case for combination therapy in patients who do not reach goal on a statin alone.
• 载脂蛋白B载脂蛋白B（ApoB）是一种存在于每个可能卡在动脉壁并导致斑块形成的胆固醇颗粒外侧的蛋白质。其中每一个颗粒都恰好携带一个ApoB。. and Lp(a). ApoB testing is described as useful once LDL-C and non-HDL-C goals are met, particularly with triglycerides above 200 mg/dL, diabetes, or achieved LDL-C below 70 mg/dL. Lp(a) should be measured at least once in adults as part of risk assessment.
• Non-statin sequencing. Where statin therapy alone does not achieve goal, ezetimibe, bempedoic acid, and PCSK9 monoclonal antibodies are the recommended additions. Inclisiran recommendations were held pending its outcome trials, which is consistent with the distinction drawn in Section 11.
• 他汀类药物不耐受. The guideline includes a practical algorithm for statin intolerance, which is the context in which the management sequence in Section 9 should be read.

Two points of interpretation follow for this review. The intensity classification in Table 2 remains useful and percentage LDL-C reduction remains a stated priority, so nothing in Section 3 is invalidated. But the goal-based structure changes the practical weight of the muscle symptom problem: when a patient must reach an absolute LDL-C target rather than simply tolerate a statin of a given intensity, correctly distinguishing nocebo-mediated from pharmacological intolerance becomes more consequential, not less, because unnecessary discontinuation now forecloses a defined therapeutic goal rather than an intensity category.

10. Emerging Therapeutics

REGULATORY STATUS MUST BE VERIFIED IMMEDIATELY BEFORE CLINICAL USE OR PUBLICATION. Approval status, trial readouts, and labeling in this field change on a timescale of months. Status below reflects information verified to 9 August 2026. Obicetrapib and the lipoprotein(a)-directed agents remain investigational for the indications described. Enlicitide is no longer investigational — it was approved in July 2026 — but its cardiovascular outcome data are still pending, and that distinction is maintained throughout this section.

All figures in this section are 替代终点替代终点是一个可测量的生物标志物——如低密度脂蛋白胆固醇、颈动脉内膜中层厚度（CIMT）或冠状动脉钙化——在试验中用作临床结果（如心脏病发作）的替代指标；替代指标的有利变化支持了获益的合理性，但本身并不能证明某种治疗可以预防心脏病发作或死亡。. data. None of these agents, approved or not, has completed a cardiovascular outcomes trial for the use described, and LDL-C or lipoprotein(a) reduction must not be presented to patients as demonstrated event reduction. Regulatory approval on a lipid endpoint is not the same thing as demonstrated event reduction, and the two should be kept apart in patient conversations.

10.1 Obicetrapib (oral CETP inhibitor)

Phase 3 BROADWAY and TANDEM results were published in 2025 and presented at the European 动脉粥样硬化动脉粥样硬化是导致大多数心脏病发作和许多中风的疾病。胆固醇颗粒卡在动脉壁内，身体派出免疫细胞进行清理，经过多年，这些杂质硬化成斑块。. Society Congress. Added to maximally tolerated background therapy, obicetrapib 10 mg reduced LDL-C by approximately 33–37% versus placebo, with a fixed-dose combination with ezetimibe achieving approximately 50%. The agent also lowers lipoprotein(a) and apolipoprotein B, and safety was comparable to placebo across the program. The PREVAIL cardiovascular outcomes trial randomized more than 9,500 patients and completed enrollment in April 2024, with results anticipated in late 2026. On 23 July 2026 the EMA Committee for Medicinal Products for Human Use adopted positive opinions recommending marketing authorization for obicetrapib monotherapy (Ubeslo) and the obicetrapib–ezetimibe fixed-dose combination (Evlarco) in primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia; the European Commission decision remains pending [87,88]. A positive opinion is a regulatory step, not outcome evidence, and PREVAIL remains the trial that will determine whether LDL-C lowering by CETP inhibition reduces events. Historical caution is warranted for the CETP class given the failures of torcetrapib, dalcetrapib, and evacetrapib [38].

10.2 Enlicitide (oral PCSK9 inhibitor) — approved July 2026

Enlicitide is an orally bioavailable macrocyclic peptide that binds PCSK9 and blocks its interaction with the LDL receptor. It was approved by the FDA on 16 July 2026, marketed as Lipfendra, as an adjunct to diet and exercise to reduce LDL-C in adults with hypercholesterolemia including heterozygous familial hypercholesterolemia. It is the first oral PCSK9 inhibitor to reach the market [36]. The dose is a 20 mg tablet once daily, taken on an empty stomach, with a required interval before food.

Approval rested on two phase 3 trials in the CORALreef program. CORALreef Lipids randomized 2,904 adults on stable moderate- or high-intensity statin therapy who required further LDL-C reduction, and CORALreef HeFH applied the same design in 303 patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. At 24 weeks, placebo-adjusted LDL-C reductions were approximately 56% and 59% respectively. Adverse events were broadly comparable with placebo in CORALreef Lipids; in the smaller HeFH trial, diarrhea and dizziness were reported more often than with placebo [44,45].

Two qualifications matter for how this agent is discussed with patients. First, approval was granted on an LDL-C endpoint; the CORALreef Outcomes cardiovascular trial is ongoing, with results not expected until around 2029 [46], so event reduction is anticipated on mechanistic grounds but not yet demonstrated for this agent. The distinction drawn in Section 11 between agents with and without outcome evidence therefore applies to enlicitide as it does to inclisiran. Second, the relevance to this review is specific: an oral agent achieving monoclonal-antibody-magnitude LDL-C reduction removes both the injection barrier and any plausible route of skeletal muscle exposure, which makes it a substantive addition to the options available in confirmed statin intolerance. Post-marketing tolerability characterization remains at an early stage.

10.3 Lipoprotein(a)-directed therapies

Lipoprotein(a) is a genetically determined, causal cardiovascular risk factor essentially unaffected by statins, ezetimibe, or lifestyle modification. Several nucleic acid therapies achieve profound reduction: 培拉卡生佩拉卡森（Pelacarsen）是一种靶向RNA的疗法（一种反义寡核苷酸），旨在通过减少肝脏中脂蛋白(a)的产生来降低其水平；该药物每隔几周通过静脉注射或皮下注射给药，目前处于后期临床试验阶段，以确定降低Lp(a)是否能减少心血管事件。. (antisense oligonucleotide, Lp(a) HORIZON outcomes trial), 奥帕西兰奥帕西兰（Olpasiran）是一种处于III期临床开发阶段的小干扰RNA（siRNA）药物，通过沉默肝脏中负责合成脂蛋白(a)的基因，显着降低循环中脂蛋白(a) [Lp(a)] 的水平。. (siRNA, greater than 95% reduction in phase 2, OCEAN(a)-Outcomes ongoing) [89], lepodisiran (siRNA, a placebo-adjusted time-averaged reduction of 93.9% across days 60 to 180 after a single 400 mg dose in the ALPACA phase 2 trial published in 2025) [90], zerlasiran, and the oral small molecule muvalaplin. None has yet demonstrated event reduction, and outcome trial readouts are anticipated from 2026 onward. These agents are included here for completeness of the lipid-lowering landscape rather than as current therapy.

11. Synthesis

Managing lipid disorders requires balancing aggressive LDL-C lowering against perceived and genuine drug toxicity. Eight conclusions follow from the evidence reviewed.

1. Reported muscle symptoms are usually not caused by the statin. Two independent lines of evidence converge on this. In patients who had already abandoned statins, roughly 90% of the symptom burden induced by taking a tablet was reproduced by an inert tablet (SAMSON). In unselected trial populations, only about one in fifteen reported muscle symptom events in the first year was attributable to the drug, with no excess thereafter (CTT). As set out in Section 7, these are different measures in different populations and should be cited as convergent rather than identical.
2. Genuine pharmacological intolerance nonetheless exists. GAUSS-3 demonstrated reproducible, blinded, drug-specific muscle symptoms in 42.6% of an extreme-phenotype population, and the CTT analysis confirms a small but statistically real excess.
3. A rare autoimmune myopathy must never be missed. Anti-HMGCR immune-mediated necrotizing myopathy occurs at roughly 20 to 25 cases per million statin users per year (about 2–3 per million person-years in the general population), presents with weakness and marked CK elevation, persists after drug withdrawal, and requires immunosuppression.
4. Muscle effects extend beyond soreness. Randomized data show adverse effects on energy and exertional fatigue at moderate doses of both a lipophilic and a hydrophilic statin, and statins measurably affect skeletal muscle mitochondrial function. Objective maximal strength and exercise capacity are nonetheless largely preserved, and none of these effects is explained by coenzyme Q10 depletion.
5. Muscle-sparing alternatives exist and are mechanistically justified. Bempedoic acid, PCSK9 inhibitors, inclisiran, and ezetimibe all avoid myocyte exposure by distinct routes. Their outcome evidence differs sharply, however, and should not be blurred: the PCSK9 monoclonal antibodies and bempedoic acid have demonstrated cardiovascular event reduction, ezetimibe has done so as add-on therapy, whereas inclisiran has demonstrated LDL-C reduction only. Its cardiovascular outcome trials, ORION-4 and VICTORION-2P, remain ongoing, and inclisiran should be described to patients as an agent of proven lipid effect and as yet unproven event reduction. The same applies to enlicitide, approved in July 2026 on an LDL-C endpoint with CORALreef Outcomes still running.
6. Statin selection should be driven by interaction profile and pharmacogenomics rather than by lipophilicity. The strongest actionable signal is SLCO1B1 with simvastatin; the most reliable practical lever is avoiding CYP3A4-mediated interactions.
7. The cardiovascular benefit of statin therapy substantially exceeds its diabetes risk. The excess in new diagnoses is modest, dose-dependent, concentrated in people already near the diagnostic threshold, and reflects a glycemic shift of roughly 0.06–0.08% in HbA1c. Any adverse cardiovascular consequence of that shift is already fully captured within the net benefit observed in the same trials. Glycemic monitoring is the appropriate response; withholding statins is not.
8. Most intolerant patients who are willing to try again can be re-treated. Half of SAMSON participants and two-thirds of StatinWISE completers resumed statin therapy after seeing their own symptom data. Both figures come from patients who volunteered for rechallenge, and neither should be generalized to all patients who have discontinued a statin.

12. 限制

• This is a narrative review, not a systematic review or a de novo meta-analysis. Studies were selected for relevance rather than by a prespecified search protocol, and no pooled estimates were independently calculated.
• Nocebo trials have a structural limitation that critics have fairly raised. SAMSON and StatinWISE recruited patients willing to undertake a rechallenge, which may under-represent the most severely affected. Blinded trials with run-in periods may also exclude susceptible patients before 随机化随机化是将试验参与者通过机会分配到治疗组或对照组的过程，以确保已知和未知的混杂因素得以均匀分布；当随机化失败时（正如审计人员在 PREDIMED 研究中发现的那样），各组之间可能会出现差异，从而扭曲表面上的治疗效果。.. The nocebo literature should therefore be read as establishing that most reported symptoms are not drug-caused, not as establishing that pharmacological intolerance is rare in every individual.
• Efficacy percentages are drawn from trials with differing baselines, background therapy, and populations, and are not directly comparable across rows of Table 3.
• No reliable incidence estimate exists for statin-induced autoimmune hepatitis; the evidence base is case reports and pharmacovigilance disproportionality signals, which reflect reporting behavior rather than true frequency.
• Incidence estimates for anti-HMGCR IMNM vary by an order of magnitude depending on whether the denominator is the general population or the statin-exposed population, and case ascertainment depends on local availability of anti-HMGCR serology; the figures given in Section 5.2 should be read with that caveat.
• Investigational agent data derive partly from conference presentations and sponsor communications rather than peer-reviewed publication, and regulatory and trial status changes rapidly. Regulatory and guideline status in this review is current to 9 August 2026 and should be re-verified before publication.
• Absolute risk figures for statin-associated diabetes are sensitive to how intensively glycemia was ascertained in the contributing trials; relative estimates are the more transportable quantity, and the absolute rows of Table 9 should be read accordingly.
• The CoQ10 literature is genuinely unresolved on the question of symptomatic benefit from supplementation, and this review does not adjudicate it. The narrower question of whether muscle CoQ10 is depleted at all has clearer direct evidence and is treated accordingly.
• Fatigue and energy endpoints have not been examined in n-of-1 or blinded-versus-unblinded designs, so the proportion of statin-associated fatigue attributable to nocebo has not been quantified. The fatigue evidence and the nocebo evidence therefore rest on non-overlapping study designs and cannot be directly reconciled.

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Note on this reference list. The 91 entries are carried over in full from the master manuscript, and the body text is now numerically keyed to them: every claim resting on an external source carries a bracketed citation, and all 91 entries are cited at least once. Numbering follows the master list unchanged, so any existing cross-references to it remain valid. Two corrections were made on transfer. The date in entry 36 was corrected from 17 to 16 July 2026, the date carried by both the FDA press announcement and the Merck release. Entries 87 and 88 were verified against the EMA record: the CHMP adopted positive opinions for Ubeslo and Evlarco on 23 July 2026, announced 24 July, with the European Commission decision pending.

Two conventions are worth stating for the copy editor. Citations are placed at the end of the sentence or clause whose claim they support, and a single citation covers the preceding claim rather than the whole paragraph. Where a claim rests on several sources, they appear as a set (for example [34,35,59] for the ORION program). Table captions carry the citations for figures given in their rows, so the tables themselves are not individually annotated.