Is Atherosclerosis Biologically Eliminated at Ultra-Low Lifelong LDL Levels?

A Critical Evaluation of the “Zero-Risk” Hypothesis

تصلب الشرايين أمراض القلب والأوعية الدمويةأمراض القلب والأوعية الدموية هي مصطلح شامل للمشكلات المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية، بما في ذلك النوبات القلبية، والسكتات الدماغية، وانسداد شرايين الساق. (ASCVD) has long been framed as an inevitable consequence of human senescence, yet contemporary molecular biology and genetic علم الوبائياتعلم الأوبئة هو دراسة أنماط الصحة في مجموعات كبيرة من الناس — من يمرض، وأين، وما الذي كان مشتركاً بينهم. increasingly converge on a substrate-dependent model in which the disease is, in principle, biologically avoidable [1], [2]. The premise of the “zero-risk” hypothesis is that تصلب الشرايينتصلب الشرايين هو المرض الكامن وراء معظم النوبات القلبية والعديد من السكتات الدماغية. عالقة جزيئات الكوليسترول في جدار الشريان، فيرسل الجسم خلايا مناعية للتنظيف، وعلى مدى سنوات تتصلب هذه الفوضى لتتحول إلى لويحات. is primarily an أبروليپوبروتينالبروتين الدهني المساعد هو بروتين مرتبط بجزيء ناقل للدهون في دمك. لا تختلط الدهون بالماء، لذا تعمل هذه البروتينات وكأنها غلاف يسمح للدهون بالانتقال بأمان عبر مجرى الدم. بأبوبروتين بالـ ApoB هو بروتين يوجَد على السطح الخارجي لكل جزيء كوليسترول يمكن أن يلتصق بجدار الشريان ويسبب اللويحات. ويحمل كل جزيء من هذه الجزيئات بروتين ApoB واحداً بالضبط.)–driven disorder [2], [3]. By maintaining lifelong exposure to ultra-low levels of low-density بروتين دهنيالبروتين الدهني عبارة عن حزمة صغيرة تحمل الدهون والكوليسترول عبر مجرى الدم. وبما أن الدهون لا تذوب في الماء، فإنها تحتاج إلى غلاف بروتيني لتنتقل. كوليسترولالكوليسترول هو مادة شمعية يحتاجها جسمك. وهو يدخل في تكوين جدران الخلايا، والهرمونات، وفيتامين د، والصفراء التي تهضم طعامك. كنت ستتموت دونه. (LDL-C) and its corresponding ApoB particle concentration—approximately 10–20 mg/dL (0.26–0.52 mmol/L), near the physiological newborn baseline—the probability of initiating the ممرض العلامةA pathognomonic sign is one so specifically characteristic of a particular disease that its presence alone is sufficient to confirm the diagnosis; in HoFH, cutaneous and tendon xanthomas appearing before age four are considered pathognomonic because they are caused by cholesterol spillover so extreme it is almost exclusively seen in this condition. إصابةفي أمراض القلب، تشير الآفة إلى منطقة منفصلة من اللويحة تصلب الشرايين تضيق الشريان التاجي، وعادة ما توصف من خلال نسبة انسداد التجويف الذي تسببه. تصف المقالة أربع آفات متبقية أصغر من أن تقبل الدعامة في قطر الوعاء الدموي بعد علاج الآفة الأكثر أهمية. of atherosclerosis (الاحتباس تحت البطانةالاحتباس تحت البطانة هو العملية التي ترتبط من خلالها جزيئات البروتين الدهني المحتوية على الأوبو-بي، والتي عبرت الحاجز البطاني، كهربائياً بالبروتيوغليكانات في الطبقة الداخلية للشريان وتصبح غير قادرة على الانتشار مرة أخرى مجدداً إلى مجرى الدم؛ ويُعتبر الخطوة الأولى الأساسية التي لا غنى عنها في تصلب الشرايين في إطار نموذج الاستجابة للاحتباس. of atherogenic lipoproteins) may be reduced to a level that is biologically negligible [2], [4]. This report evaluates whether such ultra-low exposure effectively eliminates disease initiation, or whether residual pathways involving التهابالالتهاب هو استجابة جهازك المناعي للإصابة أو لأي شيء يعتبره جسماً غريباً. إنه يجلب التورم، والحرارة، وخلايا تنظيف., بروتين دهني (أ)البروتين الدهني (أ)، الذي يُكتب (Lp(a)) ويُقنط بـ "إل-بي-صغيرة-أ"، هو جسيم شبيـه بالبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) مع بروتين إضافي لزج مرتبط به. [Lp(a)], and اختلال وظيفة بطانة الأوعية الدمويةاضطراب البطانة الوعائية يحدث عندما تتوقف تلك البطانة الرقيقة عن أداء وظيفتها بشكل جيد. فالأوعية الدموية لا تتسع بشكل صحيح، ويصبح الحاجز أكثر تسريباً. retain the capacity to seed لويحة شريانيةA deposit within the artery wall made up of lipids, immune cells, cellular debris, and fibrous tissue that accumulates over time and can narrow or block blood flow; also called an atherosclerotic lesion or atheroma. independently of ApoB [5], [6].

The Response-to-Retention Model: A Deterministic Framework for Initiation

The theoretical basis for the biological elimination of atherosclerosis rests on the فرضية الاستجابة للاحتباستعتبر فرضية الاستجابة للاحتجاز التفسير الآلي الأبرز لتصلب الشرايين المبكر، حيث تنص على أن الحدث المبدئي هو ارتباط وحجز جيوب البروتين الدهني المحتوية على أبوليبوبروتين بي بالبروتيوغليكانات في الغلالة البطانية للشرايين، وذلك قبل حدوث أي التهاب أو تكوين خلايا رغوية., which identifies subendothelial trapping of ApoB-containing lipoproteins as the necessary and sufficient initiating event for تكون العصيد الشريانيتكون العصيد الشرياني هو العملية تدريجية لتشكل اللويحة. [1], [7]. While traditional models emphasized frank endothelial injury as the primary trigger, current evidence indicates that an intact, though dysfunctional, بطانة الأوعية الدمويةال بطانة الأوعية الدموية هي الغشاء الدقيق جداً والزلق الموجود على الجدار الداخلي لكل وعاء دموي. وهي بسمك خلية واحدة فقط. typically overlies early and intermediate lesions [1], [8]. Disease initiation occurs when lipoproteins smaller than approximately 70 nm in diameter—including البروتين الدهني منخفض الكثافةإن البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL)، أو ما يُعرف بالبروتين الدهني منخفض الكثافة، هي الجسيم الرئيسي الذي ينقل الكوليسترول عبر الدم، والجسيم الرئيسي الذي يترسب في جدران الشرايين., triglyceride-rich remnants, and Lp(a)—traverse the endothelial barrier and enter the tunica بطانةالطبقة الداخلية هي الطبقة الأعمق من جدار الشريان، وتقع مباشرة تحت البطانة الملساء. [2], [7].

Molecular Interactions within the Intimal Matrix

Within the intima, retained particles interact with the المصفوفة خارج الخليةالمصفوفة خارج الخلية هي السقالة المكونة من الكولاجين والألياف الأخرى التي تربط الأنسجة معًا وتمنح جدار الشريان قوته. (ECM), particularly with negatively charged proteoglycans such as versicanVersican is a large sulfated proteoglycan found in the arterial intima whose negatively charged glycosaminoglycan chains bind ionically to apoB-100 on lipoprotein particles, contributing to their retention in the artery wall as an early step in atherosclerosis., perlecan, biglycanBiglycan is a small leucine-rich proteoglycan present in the arterial subendothelial matrix that, along with versican and decorin, binds apoB-containing lipoprotein particles through ionic interactions, contributing to their retention in the intima as an initiating step in atherosclerosis., and decorin [1], [7]. Positively charged regions of ApoB, specifically sequences rich in lysine and أرجينينالأرجينين هو حمض أميني موجود في الأطعمة الكاملة مثل الجوز، ويعمل بمثابة السلائف البيوكيميائية التي يستخدمها الجسم لتخليق أكسيد النيتريك، مما يدعم بالتالي استرخاء بطانة الأوعية الدموية وتوسعها بشكل صحي. residues, bind electrostatically to the الجليكوزامينوجلايكانالglycosaminoglycans هي سلاسل سكرية طويلة ومحشوة بشحنات سالبة، وتُعد مكونات رئيسية للمصفوفة خارج الخلية الشريانية والأنسجة الضامة للّويحات؛ وفي لويحات قردة المكاك ذات الأسنان الكلابية، تُعتبر مكونات هيكلية بارزة تستمر في التواجد بعد تراجع المكونات الغنية بالدهون. (GAG) chains of these proteoglycans [1]. This is not passive entrapment; it is a critical biochemical event that prolongs the residence time of the lipoprotein within the arterial wall by an order of magnitude relative to plasma transit [9].

Proteoglycan	Interaction with ApoB Lipoproteins	Role in Atherogenesis
Versican	Large aggregating proteoglycan that expands intimal volume	Promotes lipoprotein trapping and خلية عضلية ملساءSmooth muscle cells make up the middle layer of an artery and control how much the vessel tightens or relaxes. migration [7]
Perlecan	Basement-membrane هيباران سلفاتالهيباران سلفات هو جليكوزامينوجليكان سالب الشحنة، يشبه الكوندرويتين سلفات، يوجد على البروتيوغليكانات في المصفوفة خارج الخلية الشريانية؛ وإلى جانب الكوندرويتين سلفات، يشارك في الارتباط الإلكتروستاتيكي للبروتينات الدهنية المحتوية على أبوليبوprotein B-100 مما يبدأ تكوين اللويحات. proteoglycan	Structural scaffold facilitating early particle retention [7]
Biglycan	Small leucine-rich proteoglycan with high ApoB affinity	Correlates with development of اللب النخروي الغني بالدهونالنواة النخرية الغنية بالدهبيات هي الجزء الداخلي الرخو، المليء بالدهون والخلايا الالتهابية، للوحة العصيدية المتقدمة؛ وهي الجزء الأكثر عرضة للتمزق والأكثر استجابة لخفض الدهون، مما يمكنه من تقليصها وتثبيتها حتى عندما يظل النسيج المتكلس المحيط كما هو. [7]
Decorin	Interacts with collagen and LDL particles	Modulates fibrotic response and lipoprotein aggregation [7]

Prolonged intimal residence renders retained lipoproteins highly susceptible to chemical modification, including oxidation, glycation, enzymatic cleavage, and aggregation [1], [9]. Modified particles trigger a maladaptive immune response [1], [7]. الخلايا البطانيةالطبقة الرقيقة من الخلايا التي تبطن السطح الداخلي لجميع الأوعية الدموية؛ وهي تنظم التوتر الوعائي، وتمنع التجلط، وتتحكم في مرور المواد إلى جدار الشريان — ويُعد خلل وظيفتها خطوة مبكرة وحاسمة في الإصابة تصلب الشرايين. activated by modified lipids and mechanical stressors express adhesion molecules (جزيء التصاق الخلايا الوعائية-1VCAM-1 is a sticky molecule that appears on an inflamed vessel lining and grabs passing white blood cells so they can burrow into the wall., الكاكام-1ICAM-1 is a molecule that appears on the surface of the blood vessel lining and acts like Velcro, catching passing immune cells.) and secrete chemokines that recruit monocytes into the الحيز تحت البطانةالحيز دون البطاني هو الفجوة الضيقة الواقعة مباشرة تحت بطانة الشريان الداخلية، بين تلك الطبقة المفردة من الخلايا والعضلة التي تقع تحتها. [1], [10]. These monocytes differentiate into البالعات الكبيرةالبالعة الكبيرة هي خلية مناعية ضخمة تبتلع الفضلات والغزاة. الاسم يعني حرفياً "آكل كبير"." that internalize modified lipoproteins via scavenger receptors and transform into lipid-laden خلايا رغويةالخلية الرغوية هي خلية مناعية ابتلت كمية كبيرة من الكوليسترول المحاصر لدرجة أنها تتورم وتظهر بمظهر رغوي تحت المجهر.—the morphological hallmark of the تخطيط دهنيالتخطيط الدهني هو أركر مرحلة مرئية لتصلب الشرايين - وهي لطخة صفراء مسطحة من الخلايا المناعية المليئة بالكوليسترول تحت بطانة الشريان مباشرة. [10].

Thermodynamic and Kinetic Limits of Retention

The probability of particle retention is a function of the local concentration of ApoB particles and the availability of proteoglycan bindingProteoglycan binding is the electrochemical interaction by which positively charged lysine- and arginine-rich regions of ApoB latch onto the negatively charged glycosaminoglycan chains of intimal matrix proteins such as biglycan, versican, perlecan, and decorin. This binding dramatically prolongs the residence time of a lipoprotein particle within the artery wall, making it far more susceptible t… sites within the matrix [7]. In a stochastic model of the arterial wall, the rate of lipid accumulation is determined by the flux of lipoproteins into the intima and the kinetics of proteoglycan binding [9]. At ultra-low circulating concentrations (e.g., LDL-C ≈ 15 mg/dL), the number of particles available for التبرعم الخلويالارتشاف الخلوي هو العملية التي تلتقط بها الخلية شيئاً من أحد الجانبين، وتحمله عبرها، وتطلقه في الجانب الآخر. is vastly reduced [2], [11].

If the rate of particle entry is low enough that the arterial wall’s endogenous clearance mechanisms—macrophage-mediated phagocytosis and HDL-mediated النقل العكسي للكوليسترولReverse cholesterol transport is the process of moving cholesterol out of tissues, including artery walls, and back to the liver for disposal. HDL particles do the hauling.—can remove particles before pro-inflammatory modification, the inflammatory cascade is never initiated [1], [12]. This is the mechanistic basis for a biological “no-effect” threshold for ApoB concentration, below which the probability of initiating a lesion approaches zero [7].

The Quantitative Relationship of Cumulative Exposure: Plaque-Years

Clinical risk of ASCVD reflects not instantaneous LDL-C but the integral of exposure over time, a concept now formalized as “cumulative LDL exposure” or “سنوات اللويحةPlaque-years is a measure of cumulative lifetime exposure to LDL cholesterol, calculated as the integral of LDL-C concentration over time (approximated as LDL-C × age), used to quantify the total atherogenic burden an artery wall has experienced. Research has identified heuristic thresholds—around 5,000 for low risk and above 14,000 for very high risk—that correspond to progressively greater prob…” [13], [14]. Under this framework, atherosclerosis is a disease of gradual substrate accumulation, and the time to a clinical event is determined by how quickly an individual crosses a personal plaque thresholdThe plaque threshold is the individual-specific cumulative level of atherogenic lipoprotein exposure at which enough lesion burden has accumulated to produce a clinically meaningful cardiovascular event such as a heart attack or stroke. Risk factors such as hypertension, diabetes, and smoking effectively lower this threshold, meaning events occur at a smaller cumulative exposure, while a metaboli… [13]. Domanski and colleagues formally demonstrated in a pooled analysis of 4,958 participants from اريكARIC, the Atherosclerosis Risk in Communities study, has followed thousands of American adults since the late 1980s., كاردياCARDIA has followed young adults from their twenties into later life, tracking fitness, cholesterol, blood pressure, and what eventually happened to them., ميسادراسة MESA، وهي الدراسة متعددة الأعراق لتصلب الشرايين، تابعت آلاف البالغين ممن ليس لديهم مرض قلبي معروف، حيث قامت بفحص شرايينهم وتتبع نتائجهم الصحية., and the Framingham Offspring Study that the cumulative burden of LDL-C exposure, the time course of that exposure, and the slope of LDL-C change over time each independently predicted incident cardiovascular events [14].

Defining the Plaque-Year Thresholds

Analysis of epidemiologic and الوراثة العشوائية المندليةالتكاثر العشوائي المندلي هو طريقة بحث ذكية تستخدم الجينات التي ولِد بها الأشخاص كتجربة طبيعية. data permits tentative quantification of cumulative-exposure thresholds [13], [15]. Published thresholds remain approximate and cohort-dependent rather than formally validated across populations, and the values below are best regarded as heuristic estimates drawn from long-term cohort and Mendelian عشوائيةالعروبة هي عملية تعيين المشاركين في التجربة إلى مجموعات العلاج أو المجموعة الضابطة عن طريق الصدفة، مما يضمن توزيع العوامل المُربكة المعروفة وغير المعروفة بالتساوي؛ وعندما يفشل التوزيع العشوائي -كما وجد المدققون أنه حدث في دراسة "بريديميد" (PREDIMED)- قد تختلف المجموعات بطرق تشوه تأثير العلاج الظاهري. data [13]–[15].

Risk Metric (Men)	Approx. Cumulative LDL Exposure (g·yr/dL)	Lifetime Major Event Risk (approx.)
Low-Risk Threshold	~ 5,000	< 10% probability of event [13], [14]
Intermediate Threshold	~ 8,000	Approximate median age for non-zero CAC (~age 55–60) [13], [16]
High-Risk Threshold	~ 11,000	>20% probability of event [13], [14]
Very High-Risk Threshold	~ 14,000	Approximate median age for CAC ≥ 100 [13], [16]

Note: Thresholds for women are generally higher (estimated by roughly 20–30% at comparable risk strata), consistent with the observed later-life onset of ASCVD in women and premenopausal attenuation of LDL transcytosis and arterial-wall biology [13].

Influence of Secondary Risk Factors on the Retention Threshold

Cumulative LDL exposure required to initiate events is not static; it is modulated by the biological environment of the شريانالشريان هو وعاء دموي يحمل الدم بعيداً عن القلب إلى باقي الجسم. [13]. ارتفاع ضغط الدمارتفاع ضغط الدم هو المصطلح الطبي لارتفاع ضغط الدم., مرض السكريمرض السكري هو حالة يبقى فيها سكر الدم مرتفعاً للغاية، إما لأن الجسم ينتج كمية قليلة جداً من الإنسولين أو لأنه يتوقف عن الاستجابة للإنسولين الذي ينتجه., ، و تدخينتدمر التدخين بطانة الأوعية الدموية، وترفع ضغط الدم، وتجعل الدم يتجلط بسهولة أكبر، وتسرع نمو اللويحات. effectively lower the threshold by increasing particle retention or accelerating inflammatory response to retained lipids [2], [17].

• Hypertension: مرتفع ضغط الدمضغط الدم هو قوة دفع الدم ضد جدران الشرايين. ويُكتب على شكل رقمين، مثل 120/80. الرقم العلوي هو الضغط عندما ينقبض قلبك، والفل السفلي هو عندما يسترخي. increases LDL transcytosis across the endothelium and promotes synthesis of proteoglycans with higher ApoB affinity [7]. Shear stress on existing لوحاتاللويحات هي تراكم الكوليسترول، والخ الخلايا المناعية، والنسيج الندبي، والكالسيوم داخل جدار الشريان. raises rupture likelihood [13].
• Type 2 diabetes / مقاومة الإنسولينمقاومة الإنسولين هي عندما تتوقف خلاياك عن الاستجابة بشكل جيد للإنسولين، مما يضطر البنكرياس إلى ضخ المزيد والمزيد منه لأداء نفس الوظيفة.: Chronic dysglycemia and hyperinsulinemia injure the arterial wall, promote adverse remodeling, and narrow the coronary لومنالمجرى هو القناة المفتوحة داخل الأوعية الدموية حيث يتدفق الدم فعلياً., so even small plaques become hemodynamically significant and thrombi more likely to be occlusive [14].
• Smoking: Tobacco exposure causes direct endothelial damage and الإجهاد التأكسديالإجهاد التأكسدي هو عدم توازن بين الجزيئات التفاعلية الضارة وقدرة الجسم على تحييدها., accelerating intimal lipoprotein modification [2].
• Androgen abuse: In young male anabolic-androgenic steroid users, حجم اللويحةحجم اللويحة هو الكمية الفيزيائية الإجمالية للويحة في امتداد من الشريان، ويُقاس بالمليمترات المكعبة. و كالسيوم الشريان التاجيإلتهاب الشريان التاجي هو مقياس لترسبات اللويحات المتكلسة في جدران الشرايين التاجية، والتي يتم قياسها بواسطة التصوير المقطعي المحوسب والتعبير عنها بنقاط أغاتستون؛ تشير النقاط الأعلى إلى عبء أكبر من اللويحات التراكمية وتتنبأ بأحداث قلبي وعائية مستقبلية. scores correlate strongly with lifetime exposure, consistent with an independent acceleration of atherogenesis [18].

For a metabolically healthy individual with controlled blood pressure and no inflammatory comorbidity, the arterial wall can tolerate a higher cumulative burden before clinical disease manifests [13]. Under the zero-risk hypothesisThe zero-risk hypothesis proposes that atherosclerosis is not an inevitable consequence of aging but a substrate-dependent disease that requires sustained exposure to ApoB-containing lipoproteins to initiate; if lifelong circulating ApoB and LDL-C are kept near newborn baseline levels (roughly 10–20 mg/dL), the probability of initiating any atherosclerotic lesion approaches zero., maintaining LDL-C ≈ 15 mg/dL across an 80-year lifespan yields only ~1,200 g·yr/dL of التعرض التراكميالتعرض التراكمي هو الإجمالي الكلي لجزيئات الكوليسترول الضارة التي غرقت فيها شرايينك طوال حياتك - أي مدى ارتفاع مستواها، مضروباً في مدة استمرارها.—well below the ~5,000 g·yr/dL heuristic low-risk threshold and roughly an order of magnitude below thresholds associated with clinically meaningful event probabilities [13].

Genetic Null Models: Experiments of Nature

The most rigorous test of whether atherosclerosis can be eliminated lies in human genetic models of lifelong ultra-low ApoB exposure [2], [3]. These “experiments of nature” provide the strongest available evidence that, in the near-absence of جزيئات مُتصلبة العصيدالجسيمات المسببة لتصلب الشرايين هي البروتينات الدهنية التي تحتوي على الأبوبروتين ب (ApoB)—بما في ذلك البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة، ومنخفضة الكثافة المتوسطة، ومنخفضة الكثافة جداً، والبروتين الدهني (أ)—والتي يمكنها دخول جدار الشريان والاحتفاظ به لبدء نمو اللويحات الحصينية والحفاظ عليه؛ وتستخدم المقالة هذا المصطلح لوصف ما يجب خفضه بشكل كبير ومستدام لتحقيق تراجع اللويحات., disease initiation is profoundly attenuated [19], [20]. Case-report numbers remain small and autopsy data are limited, so claims of “complete” absence should be interpreted as “markedly reduced burden beyond what is plausibly attributable to chance alone” rather than mathematically zero.

Abetalipoproteinemia (ABL) and MTTP Deficiency

Abetalipoproteinemia is an autosomal recessive disorder caused by biallelic loss-of-function mutations in MTTP, which is essential for assembly and secretion of ApoB-containing lipoproteins in the liver and intestine [19], [21]. Affected individuals have near-total absence of ApoB-containing lipoproteins in circulation; الكوليسترول الكلييجمع الكوليسترول الكلي الكوليسترول الموجود في جميع جزيئاتك، الضارة والمفيدة على حد سواء. is typically < 30 mg/dL and LDL-C < 5 mg/dL (often undetectable) [19].

Despite severe non-cardiac pathology (fat malabsorption, acanthocytosis, spinocerebellar degeneration, retinitis pigmentosa), clinical and limited autopsy evidence indicate a striking paucity of atherosclerotic lesions in ABL patients [19], [21]. اعتلال عضلة القلباعتلال عضلة القلب هو مرض يصيب عضلة القلب نفسها، وليس الشرايين المغذية لها. and arrhythmias, when they occur, are attributed predominantly to fat-soluble vitamin deficiency (vitamin E) rather than نقص الدمالإِقْشَاع هو عندما لا يحصل النسيج على ما يكفي من الدم والأكسجين لما يُطلب منه القيام به. [19]. ABL thus functions as the closest available human null model for ApoB-driven atherosclerosis.

Familial Hypobetalipoproteinemia (FHBL)

FHBL results from heterozygous or biallelic APOB mutations producing truncated, secretion-incompetent بروتيناتالبروتين هو العنصر الغذائي الذي يستخدمه جسمك لبناء وإصلاح العضلات والأنسجة. [22].

• Heterozygous FHBL: LDL-C typically 20–50 mg/dL, with markedly reduced lifetime ASCVD risk [22], [23].
• Homozygous / متخالف الزيجות المركبCompound heterozygous describes a genetic state in which an individual inherits two different pathogenic mutations in the same gene—one from each parent—rather than two copies of the identical mutation; in HoFH, compound heterozygosity for two distinct LDLR mutations still abolishes or severely impairs LDL receptor function and produces the full HoFH phenotype. FHBL: LDL-C often < 10 mg/dL; phenotype resembles ABL and exhibits similarly marked protection against atherosclerotic disease on imaging and in available autopsy reports [22], [23].

Genetic Disorder	Mechanism	LDL-C (mg/dL)	ASCVD Phenotype
Abetalipoproteinemia	MTTP LOF; no particle assembly	< 5	Markedly reduced / absent plaque [19]
Homozygous FHBL	APOB LOF; truncated proteins	< 10	Markedly reduced / absent plaque [22], [23]
PCSK9PCSK9 هو بروتين ينتجه الكبد يعمل على تدمير مواقع الإرساء التي يستخدمها الكبد لسحب الكوليسترول من دمك. LOF (compound het.)	Enhanced مستقبل بروتين دهني منخفض الكثافةLDLR هو الجين الذي يبني مستقبل LDL، وهو بوابة الالتحام التي يستخدمها الكبد لسحب جزيئات الكوليسترول من الدورة الدموية. recycling; rapid LDL clearance	~ 14–15	Healthy phenotype; no documented ASCVD in index case [24]
ANGPTL3ANGPTL3 is a protein that slows the breakdown of triglyceride-rich particles in the blood. Deficiency	Increased LPL/EL activity; low TG and LDL	~ 30–40	Markedly reduced CAD (~34–41% lower odds) [25], [26]

PCSK9 and ANGPTL3: The “Healthy” Ultra-Low Phenotype

Unlike ABL, which carries severe non-cardiac morbidity, loss-of-function variants in PCSK9 and ANGPTL3 produce ultra-low LDL-C without fat malabsorption or hepatic steatosis [3], [27]. The first reported compound heterozygous PCSK9 LOF individual, a healthy fertile African American woman described by Zhao and colleagues, had an LDL-C of approximately 14 mg/dL (0.36 mmol/L) and was clinically unremarkable, demonstrating that lifelong near-absence of circulating PCSK9 is compatible with normal human physiology [24]. In the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort, heterozygous PCSK9 LOF variants (PCSK9 Y142X and C679X) were associated with a 28% lower LDL-C and an 88% reduction in مرض الشريان التاجيمرض الشريان التاجي هو تضيق أو انسداد الشرايين التي تغذي عضلة القلب بالدم، والذي يحدث بسبب تراكم اللويحات تصلب الشرايين؛ وهو السبب الرئيسي للنوبة القلبية والوفاة القلبية في جميع أنحاء العالم. incidence over approximately 15 years in Black participants, with a more modest ~47% reduction tied to PCSK9 R46L carriers in White participants [28]. Extended over a lifetime of exposure, the risk reduction approaches the near-complete protection observed in ABL and homozygous FHBL [2].

ANGPTL3 deficiency produces “combined hypolipidemia” with low LDL-C, HDL-C, and الدهون الثلاثيةالدهون الثلاثية هي الشكل الأساسي للدهون في دمك وفي تخزين جسمك. [27]. In Stitziel’s 2017 analysis, three compound-heterozygous individuals had zero coronary plaque on CT angiography versus a mean 39% عبء اللويحاتعبء اللويحات هو الكمية الإجمالية للويحات في الشرايين، في كل مكان، وليس فقط في أسوأ نقطة منفردة. in matched relatives; heterozygous LOF carriers exhibited approximately 34% lower odds of مرض الشريان التاجيمرض الشريان التاجي هو تراكم اللويحات في الشرايين التي تغذي عضلة القلب. (OR 0.66; 95% CI 0.44–0.98) [25]. Dewey and colleagues replicated this signal in 58,335 DiscovEHR participants, reporting a 41% lower odds of CAD (OR 0.59; 95% CI 0.41–0.85; p = 0.004) [26]. Critically, quantitative imaging confirms that ANGPTL3 LOF carriers do not have increased hepatic fat, distinguishing this pathway as a favorable target for long-term pharmacological mimicry [27].

Pharmacologic Evidence: The “Lower Is Better” Paradigm

Genetic models speak to lifelong exposure; pharmacologic trials test the effect of lowering LDL-C later in life, typically in individuals with existing subclinical or clinical disease [2].

Meta-Regression and the Linearity of Benefit

Data from the Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration and subsequent non-statin trials (إزيتيمايبEzetimibe is a pill that blocks your intestines from absorbing cholesterol., مثبطات PCSK9مثبطات بي سي إس كيه 9 (PCSK9) هي دواء يمنع البروتين الذي يدمر الكوليسترول، مما يترك المزيد من مواقع الارتباط المتاحة لتخليص الدم من الجسيمات.) demonstrate a remarkably consistent استجابة الجرعةتعني العلاقة بين الجرعة والاستجابة أن زيادة كمية الشيء تؤدي إلى زيادة التأثير، بدرجة متسقة.: every 1 mmol/L (38.7 mg/dL) reduction in LDL-C corresponds to approximately a 22% reduction in major vascular events per year of treatment, with the relationship remaining linear even at the lowest achieved levels examined [29], [30]. This relationship is effectively agnostic to the mechanism by which LDL-C is lowered [15], [31].

تجربة سريريةالتجربة السريرية هي دراسة يقوم فيها الباحثون بإعطاء مجموعة واحدة علاجاً ومجموعة أخرى دواءً وهمياً أو رعاية قياسية، ثم يقارنون بين ما يحدث. / Analysis	Achieved LDL-C (mg/dL)	النتيجة الرئيسية
سي تي تي Meta-analysisالتحليل التلوي يجمع إحصائياً نتائج العديد من الدراسات المنفصلة في تقدير إجمالي واحد.	Range 60–180	~22% RR reduction per 1 mmol/L (38.7 mg/dL) [29]
IMPROVE-ITIMPROVE-IT added ezetimibe to a statin after a heart attack, testing whether lowering LDL by a non-statin mechanism would help. (ezetimibe + simvastatin)	53.7 vs 69.5 (TWA)	HR 0.936 (0.89–0.99) for primary endpoint; benefit beyond ستاتينتعمل الستاتينات على إبطاء الإنزيم الذي يستخدمه كبدك لتصنيع الكوليسترول. يستجيب كبدك عن طريق سحب المزيد من الكوليسترول من دمك، وهذا هو مصدر الفائدة الحقيقية. alone [30]
فورييهاختبرت دراسة فورييه (FOURIER) إيفولوكوماب، وهو مثبط لـ PCSK9، في المرضى الذين يعانون مسبقاً من أمراض قلبية وعائية وكانوا يتناولون الستاتين. (إيفولوكومابإيفولوكوماب هو دواء لخفض الكوليسترول يتم حقنه، ينتمي إلى عائلة مثبطات PCSK9، وعادة ما يُعطى كل أسبوعين إلى أربعة أسابيع.)	Median ~30 (subgroup <20)	Linear benefit continued to LDL-C < 20 mg/dL [32], [33]
أوديسياختبرت دراسة ODYSSEY OUTCOMES عقار أليروكوماب في المرضى الذين تعافوا من نوبة قلبية حديثة. النتائج (أليروكومابأليροكوماب، الذي يُباع تحت اسم برالونت، هو جسم مضاد حقني يمنع PCSK9، ويُعطى كل أسبوعين إلى أربعة أسابيع.)	~53 (48-wk mean)	HR 0.85 MACE; first mortality signal for PCSK9i (HR 0.85) [34]
PROLONG-ANG3 (solbinsiran)	Phase 2; sustained reduction	siRNA targeting ANGPTL3; durable ApoB and TG lowering [35]
CORALreef Lipids (enlicitide)	~60 on background statin	Oral PCSK9 inhibitor; Phase 3 LDL-C reduction [36]

The significance of these pharmacologic data lies in the “no-plateau” observation [32], [37]. Event reduction continues linearly even at achieved LDL-C below 20 mg/dL, suggesting that the biological drivers of atherosclerosis remain substrate-limited at the extremes of the lipid spectrum [2], [32].

Residual Disease versus New Initiation

A critical distinction must be drawn between primary and الوقاية الثانويةالوقاية الثانوية هي علاج شخص أصيب بالفعل بنوبة قلبية أو سكتة دماغية أو دعامة، وذلك لمنع حدوث النوبة التالية. [13]. Among trial participants achieving very low LDL-C, a meaningful fraction still experience events [38]. This المخاطر المتبقيةResidual risk is the risk that remains after you have done the obvious things — cholesterol treated, blood pressure controlled, not smoking. is not a failure of the zero-risk hypothesis but rather the predictable consequence of the irreversible structural features of advanced plaque [2]. Once a lesion has developed a اللب النخرياللب النخري هو المركز الميت والرخ لويحة متقدمة، ويتكون من خلايا مناعية التزمت الكوليسترول المحاصر ثم ماتت في مكانها. and a thinned غِلاف ليفيالغطاء الليفي هو طبقة صلبة من الأنسجة تغطي اللويحة، تفصل لبها الدهني عن مجرى الدم., rupture can be triggered by local mechanical forces or systemic inflammation largely independent of current LDL-C [2], [39]. The zero-risk hypothesis concerns disease initiation, not terminal rupture of pre-existing plaque [1]. Were ultra-low lipoprotein levels maintained from birth, the substrate for acute events (mature, unstable plaqueAn unstable plaque is an atherosclerotic lesion with a thin fibrous cap, a large lipid-rich necrotic core, and active inflammation, making it prone to rupture even when it is not large enough to meaningfully restrict blood flow or cause symptoms.) would simply fail to form [2], [14].

Residual Risk Pathways: Can Inflammation or Lp(a) Initiate Disease Alone?

Falsifying the zero-risk hypothesis requires identifying a non-ApoB pathway capable of independently initiating atherosclerosis in the absence of atherogenic lipoproteins [5], [6].

Lipoprotein(a) and the Structural Necessity of ApoB

Lp(a) is a complex particle consisting of an LDL-like أبو بروتين-100أبوبروتين بي-100 هو الشكل الكامل لأبوبروتين بي الموجود على البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة، ومنخفضة الكثافة جداً، ومنخفضة الكثافة المتوسطة، والبروتينات الدهنية المتبقية؛ حيث ترتبط مجالاته الأحماض الأمينية مشحونة إيجابياً بشكل أيوني بالسلاسل الجانبية للبروتيوغليكان مشحونة سلباً في جدار الشريان، مما يؤدي إلى حبس الجسيم جسدياً في الغلالة الداخلية وبدء تكوين اللويحات. core covalently bound to apolipoprotein(a) [40]. It is independently associated with ASCVD risk even when LDL-C is optimally controlled [5]. Mechanistically, Lp(a) is more atherogenic than LDL on a per-particle basis because of its propensity for matrix binding and its cargo of oxidized phospholipids (OxPLs), which drive robust inflammation [40], [41]. Critically, however, every Lp(a) particle requires an ApoB-100 scaffold; in ABL and homozygous FHBL, Lp(a) cannot be synthesized because ApoB secretion is absent [19], [22]. Thus, Lp(a) does not represent a non-ApoB initiation pathway but a quantitatively more atherogenic subclass of the ApoB-containing lipoprotein family.

Inflammation as a Potentiator, Not an Initiator

The role of inflammation (إنترلوكين-6إنترلوكين-6، أو IL-6، هو جزيء إشارة يستخدمه الجهاز المناعي لنشر رسالة التهابية في جميع أنحاء الجسم., IL-1β, hsCRP) in ASCVD is well established, and the CANTOS trialThe CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) trial was a landmark randomized controlled trial that tested whether canakinumab, an IL-1β inhibitor, could reduce cardiovascular events in high-risk patients with elevated hs-CRP after myocardial infarction; its positive results provided the first direct clinical evidence that inflammation is a causal, therapeutically modifiabl… demonstrated that canakinumab-mediated blockade of IL-1β reduces cardiovascular events without changing lipid levels [42]. Nevertheless, current consensus is that inflammation operates as a physiologic response of the arterial wall to retained lipoproteins rather than as an autonomous initiator [7]. In wild-type animal models, systemic inflammation does not generate atherosclerosis in the absence of hyperlipidemia [43]. Arterial-wall inflammation, monocyte recruitment, and foam-cell formation are downstream consequences of lipoprotein retention [1]. Chronic inflammatory diseases (e.g., التهاب المفاصل الروماتويديRheumatoid arthritis is an autoimmune disease in which the immune system attacks the joints., SLE) lower the threshold for retention-driven lesion formation, but they do not initiate atherosclerosis where the ApoB substrate is absent [7].

Imaging the Ultra-Low End: Subclinical Evidence

تسجيل تقييم كالسيوم الشريان التاجيA non-contrast, ECG-gated CT scan that detects and quantifies calcified plaque in the coronary arteries; the resulting Agatston score reflects the extent of coronary calcification and serves as a direct, disease-based measure of atherosclerotic burden rather than a statistical estimate of risk., الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية الدمويةالموجات فوق الصوتية داخل الأوعية، أو ما يُعرف بـ IVUS، تستخدم مسباراً دقيقاً للموجات فوق الصوتية يتم إدخاله داخل الشريان التاجي لتصوير الجدار من الداخل. (IVUS), التصوير المقطعي للترابط البصريالتصوير المقطعي التوافقي البصري، أو ما يُعرف بـ (OCT)، يدخل مسباراً يعتمد على الضوء في الشريان التاجي. وهو يرى تفاصيل أدق بنحو عشرة أضعاف مقارنة بالموجات فوق الصوتية. (OCT), and تصوير الأوعية المرجلة بالشرايين التاجية بالأشعة المقطعيةتصوير الشرايين التاجية بالأشعة المقطعية، أو (CCTA)، هو فحص بالأشعة المقطعية يتم إجراؤه باستخدام صبغة في الأوردة لإنتاج صور مفصلة لشرايين قلبك. (CCTA) provide complementary windows into the presence and composition of subclinical plaque at extreme lipid strata [16], [44].

The Power of Zero CAC

A CAC score of zero is a robust marker of low short-term event risk, but its interpretation is age-dependent [16], [45]. In younger populations (age < 45), zero CAC is common even among those with significant LDL exposure because تکلسالتكلس هو ترسب الكالسيوم في اللويحة، مما يجعل جزءاً منها صلباً وعظمياً. is a late-stage stabilization marker [45]. Conversely, zero CAC in an elderly individual is uncommon and identifies exceptional resistance to atherogenesis, often associated with genetically low ApoB or favorable matrix biology [16], [46].

CAC Category	Agatston UnitsAgatston units are the standardized scoring units used to quantify coronary artery calcium on a CT scan, calculated from the density and area of calcified lesions; a score of zero indicates no detectable calcified plaque, while scores of 300 or above — found exclusively in the athlete group in the UK Masters study — reflect heavy calcification.	الأهمية السريرية
صفر	0	No detectable calcification; very low short-term ASCVD risk [16]
Mild	1–99	Early atherosclerotic burden; supports risk up-classification [16]
معتدل	100–399	Significant plaque; 10-yr event risk typically exceeds 7.5% [16]
شديد	≥ 400	Very high risk; often treated as ASCVD equivalent [16]

IVUS and the Threshold for Regression

Intravascular imaging trials consistently show that deep LDL-C lowering can reverse net plaque burden [47], [48]. ال تجربة أستيرويددراسة رئيسية باستخدام التصوير بالموجات فوق الصوتية داخل الشرايين أجريت عام 2006، والتي أدى فيها استخدام روزوفاستاتين بجرعة 40 ملغ يومياً لمدة 24 شهراً إلى انخفاضات ذات دلالة إحصائية في كل من نسبة حجم العصيدة وإجمالي حجم العصيدة، مما يوفر أول دليل واسع النطاق على أن العلاج المكثف بالستاتين يمكن أن يتراجع عن اللويحات التاجية. achieved mean LDL-C of 60.8 mg/dL with روزوفراتاستينروزواستاتين، الذي يُباع تحت اسم كريستور، هو أقوى أنواع الستاتين المتاحة، ويتركز إلى حد كبير في الكبد بدلاً من الانتشار في جميع أنحاء الجسم. 40 mg and demonstrated regression of حجم العصيدة النخامية المئويحجم العصيدة المئوي، أو PAV، هو نسبة جزء الشريان الذي تشغله اللويحات بدلاً من القناة المفتوحة. (PAV) across multiple imaging parameters [47]. زحلقارنت دراسة SATURN أقوى نوعين من أدوية الستاتين وجهاً لوجه بالجرعة القصوى، حيث قاست اللويحات التاجية باستخدام الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية. corroborated regression at LDL-C in the 60–70 mg/dL range [48]. غلاغوفأضافت دراسة GLAGOV مثبطاً لـ PCSK9 إلى العلاج بالستاتين وقاست اللويحة التاجية باستخدام الموجات فوق الصوتية داخل الأوعية قبل وبعد ذلك. extended the relationship into the PCSK9-inhibitor era, showing continuous linear regression with evolocumab down to LDL-C < 40 mg/dL, with no apparent plateau [49].

• Regression: Reduction in PAV is observed consistently when LDL-C falls below ~70 mg/dL, with the magnitude of regression scaling with the depth of LDL-C reduction [47]–[49].
• Stabilization: At ultra-low levels, plaques undergo beneficial remodeling; the lipid-rich core shrinks and the fibrous cap thickens and becomes collagen-rich, converting a “vulnerable” lesion into a structurally stable one [49], [50].

Under the zero-risk hypothesis, early-life maintenance of LDL-C ≈ 15 mg/dL would prevent formation of the lipid-rich core entirely; regression and stabilization become moot because there is no lesion to regress [2].

Temporal Considerations: Early-Life Exposure versus Adult Intervention

The cumulative-exposure framework emphasizes that the age at which LDL lowering begins matters as much as its intensity [13].

The Window of Opportunity

Ference and colleagues’ landmark 2012 Mendelian randomization analysis pooled nine SNPs across six LDL-regulating genes and found that each standard unit of genetically lower LDL-C produced approximately a three-fold greater proportional reduction in coronary heart disease than the same magnitude of late-life statin-induced LDL-C lowering [15]. Specifically, lifelong exposure to ~1 mmol/L lower LDL-C was associated with roughly a 54–55% reduction in CHD risk, versus approximately a 22% الخطر النسبيالخطر النسبي يقارن بين مجموعتين: هذه المجموعة سجلت نسبة أقل بـ 30 في المائة من النوبات القلبية مقارنة بتلك المجموعة. reduction per mmol/L with statin therapy initiated in midlife [15], [29]. This discrepancy arises because early intervention prevents lesion initiation, whereas late intervention merely slows progression of already-mature plaques [2], [14].

For a metabolically healthy individual:

• Maintaining LDL-C ≈ 15 mg/dL lifelong: Prevents plaque initiation; lifetime risk approaches zero [2], [15].
• Reducing LDL-C to ≈ 15 mg/dL at age 40: Halts further progression, stabilizes existing subclinical plaque, and delays clinical events by an estimated 10–20 years depending on baseline plaque burden [13], [14].
• Reducing LDL-C to ≈ 15 mg/dL after a clinical event: Reduces recurrence risk by stabilizing لويحات ضعيفة العرضة للاستقرار أو الانفجار / لويحات عصيدية عرضة للخطراللويحة العرضة للخطر هي التي تملك احتمالية عالية للتصدع أو التمزق: غطاء رقيق، ولب دهني كبير، واتهاب نشط، وغالباً ما يرافقها بروز نحو الخارج في الشريان.; does not eliminate residual risk arising from irreversible structural damage [34], [50].

The biological primacy of primary—and ideally primordial—prevention follows directly: maintaining physiologic lipoprotein levels from the earliest stages of life avoids the transition from subclinical to clinically dangerous burden [3].

Theoretical and Mechanistic Limits: Stochastic versus Zero Risk

Is the elimination of atherosclerosis absolute, or does a biological floor persist?

Stochastic Retention at Extreme Lows

Atherosclerosis initiation is fundamentally a probabilistic process [7]. Even at LDL-C ≈ 15 mg/dL, an ApoB particle could in principle enter the arterial wall, bind a proteoglycan, and undergo oxidation [7]. However, the probability of enough such particles being retained in a single focal region to trigger a self-perpetuating inflammatory response becomes vanishingly small at ultra-low concentrations [7], [9].

Arterial-wall biology incorporates multiple fail-safe mechanisms:

• Resident scavenging: Healthy intimal macrophages can clear small quantities of modified lipoprotein without becoming foam cells or secreting pro-inflammatory cytokines [1].
• HDLHDL، أو البروتين الدهني عالي الكثافة، هو الجسيم الذي يُعرف غالبًا باسم "الكوليسترول الجيد". فهو يلتقط الكوليسترول من الأنسجة وينقله إلى الكبد./ApoA-I efflux: HDL functions as a bidirectional lipid vector capable of removing excess cholesterol from the intima; at low ApoB influx, efflux capacity easily maintains homeostatic balance [8], [51].
• Matrix integrity: In the absence of sustained lipid retention, the intima remains thin and structurally intact, with preserved elastic أليافالألياف هي جزء من الأطعمة النباتية التي لا يستطيع جسمك هضمها. وهي موجودة في الفاصوليا، والشوفان، والخضروات، والفواكه، والحبوب الكاملة. and minimal proteoglycan expansion [9].

At the zero-risk target of LDL-C ≈ 15 mg/dL, the probability of plaque initiation may not be mathematically zero but is effectively zero in biological and clinical terms: accumulation would never reach the critical mass required for disease within a human lifespan [2], [14]. ال دراسة حورسThe Horus study used CT imaging to assess 137 mummies from four ancient populations spanning more than 4,000 years, finding probable or definite atherosclerosis in 34 percent, demonstrating that arterial disease predates modern industrialized diet and lifestyle. of 137 mummies across 4,000 years of history—including Tsimane-like pre-industrial and ancient peoples—documents vascular calcification in every era examined, but notably, pre-industrial populations with very low LDL-C (e.g., the contemporary تسيمانيThe Tsimane are an indigenous forager-horticulturalist population of the Bolivian Amazon whose traditional lifestyle—characterized by high physical activity and low average LDL cholesterol of around 91 mg/dL—is associated with markedly low rates of coronary calcification, with 85 percent of adults over 40 showing no detectable coronary calcium., with mean LDL-C ~91 mg/dL and the lowest prevalence of coronary atherosclerosis measured in any human population) exhibit only low rates of subclinical CAC even in the elderly [52], [53]. Extrapolating to lifelong LDL-C of 15 mg/dL implies burden far below even this baseline.

Synthesis of the Zero-Risk Hypothesis Outcomes

Three hypothesis variants can be tested against the evidence reviewed above.

Strong Form: Zero-Risk Hypothesis

Lifelong LDL-C ≈ 15 mg/dL in a metabolically healthy individual produces effectively zero probability of clinically meaningful atherosclerosis. Evaluation: supported by human genetic null models (ABL, homozygous FHBL) where atherosclerotic burden is markedly reduced or absent [19], [22], by the physiologic newborn LDL-C baseline, and by the consistent absence of events in ultra-low-exposure genetic cohorts [2], [24].

Weak Form: Asymptotic Hypothesis

Risk approaches zero but never fully reaches it because of stochastic retention or non-ApoB pathways. Evaluation: supported by the fundamentally probabilistic nature of particle–wall interactions [7]. Extreme age or severe systemic inflammation could, in principle, cause minimal intimal changes, though such lesions would likely remain subclinical across the human lifespan [7].

Null Hypothesis

Atherosclerosis still occurs at meaningful rates independent of LDL at very low levels. Evaluation: refuted for the ideal phenotype [2], [15]. Residual risk observed in treated secondary-prevention populations is consistently attributable to pre-existing plaque and to non-LDL الجسيمات المحتوية على أبوليبوبروتين بالبروتينات الدهنية - بما في ذلك البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة، ومنخفضة الكثافة المتوسطة، ومنخفضة الكثافة جداً، وبقاياها - والتي يحمل كل منها جزيئاً واحداً من أبوليبوبروتين بي على سطحها؛ يُعد عدد الجزيئات (وليس كتلة الكوليسترول وحدها) محركاً رئيسياً لتصلب الشرايين نظراً لإمكانية احتجاز كل جزيء داخل جدار الشريان. (triglyceride-rich remnants and Lp(a)) rather than to a non-ApoB mechanism of initiation [5], [40].

Clinical Phenotype	Expected Plaque Burden	Event Risk Probability
Ideal phenotype (lifelong LDL-C ~15 mg/dL)	Zero / undetectable	Effectively zero [15]
Healthy adult (lifelong LDL-C ~70 mg/dL)	Minimal / aging-related	Low (~5–10%) [14]
Western adult (lifelong LDL-C ~130 mg/dL)	Progressive / mature	High [2], [14]
Secondary prevention (achieved LDL-C ~15 mg/dL)	Stable / calcified	Significant residual [34]

Conclusion: Redefining the Threshold of Human Health

The evaluation of the zero-risk hypothesis supports the view that atherosclerosis is a substrate-dependent disease requiring a minimum lifelong cumulative exposure to ApoB-containing lipoproteins to initiate [2], [14]. The quantitative relationship between cumulative exposure and plaque formation implies that maintaining LDL-C in the 10–20 mg/dL range from birth delays disease initiation beyond the biological limits of human longevity [13], [15].

Genetic models (abetalipoproteinemia, homozygous FHBL, and healthy ultra-low phenotypes from PCSK9 and ANGPTL3 loss of function) demonstrate that such low levels are both safe and compatible with a marked reduction—and in some cases apparent absence—of atherosclerotic plaque, acknowledging that case numbers remain limited [19], [22], [24], [25]. While residual risks driven by Lp(a), remnants, and inflammation persist in patients with mature disease, these factors are insufficient to initiate atherogenesis in the near-total absence of ApoB particles [2], [40].

The implication for preventive cardiology is substantial [3]. Rather than managing risk as an inevitable consequence of aging, the proper objective is primordial preventionPrimordial prevention is a strategy aimed at stopping the development of cardiovascular risk factors in the first place—rather than treating risk factors or existing disease—by keeping atherogenic exposures near zero from birth or early life. It is distinguished from primary prevention, which targets people who already have risk factors but no clinical disease.: maintaining physiologic lipoprotein levels throughout the earliest stages of life to eliminate the substrate for atherogenesis [2], [15]. This paradigm suggests that heart disease—the leading cause of death worldwide—is biologically eradicable if ApoB particle retention is prevented throughout the human lifespan [2], [14].

المراجع

1. J. Borén, M. J. Chapman, R. M. Krauss, C. J. Packard, J. F. Bentzon, C. J. Binder, M. J. Daemen, L. L. Demer, R. A. Hegele, S. J. Nicholls, B. G. Nordestgaard, G. F. Watts, E. Bruckert, S. Fazio, B. A. Ference, I. Graham, J. D. Horton, U. Landmesser, U. Laufs, L. Masana, G. Pasterkamp, F. J. Raal, K. K. Ray, H. Schunkert, M.-R. Taskinen, B. van de Sluis, O. Wiklund, L. Tokgözoğlu, A. L. Catapano, and H. N. Ginsberg, “Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights—a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel,” Eur. Heart J., vol. 41, no. 24, pp. 2313–2330, Jun. 2020, doi: 10.1093/eurheartj/ehz962.
2. B. A. Ference, H. N. Ginsberg, I. Graham, K. K. Ray, C. J. Packard, E. Bruckert, R. A. Hegele, R. M. Krauss, F. J. Raal, H. Schunkert, G. F. Watts, J. Borén, S. Fazio, J. D. Horton, L. Masana, S. J. Nicholls, B. G. Nordestgaard, B. van de Sluis, M.-R. Taskinen, L. Tokgözoğlu, U. Landmesser, U. Laufs, O. Wiklund, J. K. Stock, M. J. Chapman, and A. L. Catapano, “Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies,” Eur. Heart J., vol. 38, no. 32, pp. 2459–2472, Aug. 2017, doi: 10.1093/eurheartj/ehx144.
3. A. L. Catapano, I. Graham, G. De Backer, O. Wiklund, M. J. Chapman, H. Drexel, A. W. Hoes, C. S. Jennings, U. Landmesser, T. R. Pedersen, Ž. Reiner, G. Riccardi, M.-R. Taskinen, L. Tokgözoğlu, W. M. M. Verschuren, P. Vlachopoulos, D. A. Wood, and J. L. Zamorano, “2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias,” Eur. Heart J., vol. 37, no. 39, pp. 2999–3058, Oct. 2016, doi: 10.1093/eurheartj/ehw272.
4. J. H. O’Keefe, L. Cordain, W. H. Harris, R. M. Moe, and R. Vogel, “Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 43, no. 11, pp. 2142–2146, Jun. 2004, doi: 10.1016/j.jacc.2004.03.046.
5. B. G. Nordestgaard, M. J. Chapman, K. Ray, J. Borén, F. Andreotti, G. F. Watts, H. Ginsberg, P. Amarenco, A. Catapano, O. S. Descamps, E. Fisher, P. T. Kovanen, J. A. Kuivenhoven, P. Lesnik, L. Masana, Z. Reiner, M. R. Taskinen, L. Tokgözoğlu, and A. Tybjærg-Hansen, “Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status,” Eur. Heart J., vol. 31, no. 23, pp. 2844–2853, Dec. 2010, doi: 10.1093/eurheartj/ehq386.
6. B. G. Nordestgaard and A. Varbo, “Triglycerides and cardiovascular disease,” Lancet, vol. 384, no. 9943, pp. 626–635, Aug. 2014, doi: 10.1016/S0140-6736(14)61177-6.
7. I. Tabas, K. J. Williams, and J. Borén, “Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications,” Circulation, vol. 116, no. 16, pp. 1832–1844, Oct. 2007, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.676890.
8. P. Libby, “The changing landscape of atherosclerosis,” Nature, vol. 592, no. 7855, pp. 524–533, Apr. 2021, doi: 10.1038/s41586-021-03392-8.
9. D. C. Schwenke and T. E. Carew, “Initiation of atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits. II. Selective retention of LDL vs. selective increases in LDL permeability in susceptible sites of arteries,” Arteriosclerosis, vol. 9, no. 6, pp. 908–918, Nov./Dec. 1989, doi: 10.1161/01.atv.9.6.908.
10. R. Ross, “Atherosclerosis—an inflammatory disease,” N. Engl. J. Med., vol. 340, no. 2, pp. 115–126, Jan. 1999, doi: 10.1056/NEJM199901143400207.
11. F. Mach, C. Baigent, A. L. Catapano, K. C. Koskinas, M. Casula, L. Badimon, M. J. Chapman, G. G. De Backer, V. Delgado, B. A. Ference, I. M. Graham, A. Halliday, U. Landmesser, B. Mihaylova, T. R. Pedersen, G. Riccardi, D. J. Richter, M. S. Sabatine, M.-R. Taskinen, L. Tokgözoğlu, and O. Wiklund, “2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk,” Eur. Heart J., vol. 41, no. 1, pp. 111–188, Jan. 2020, doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
12. A. R. Tall and L. Yvan-Charvet, “Cholesterol, inflammation and innate immunity,” Nat. Rev. Immunol., vol. 15, no. 2, pp. 104–116, Feb. 2015, doi: 10.1038/nri3793.
13. J. Brandts and K. K. Ray, “The LDL cumulative exposure hypothesis: evidence and practical applications,” Nat. Rev. Cardiol., vol. 21, no. 9, pp. 600–608, Sep. 2024, doi: 10.1038/s41569-024-01039-5.
14. M. J. Domanski, X. Tian, C. O. Wu, J. P. Reis, A. K. Dey, Y. Gu, L. Zhao, S. Bae, K. Liu, A. A. Hasan, D. Zimrin, M. R. Farkouh, A. R. Hong, D. M. Lloyd-Jones, and V. Fuster, “Time course of LDL cholesterol exposure and cardiovascular disease event risk,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 76, no. 13, pp. 1507–1516, Sep. 2020, doi: 10.1016/j.jacc.2020.07.059.
15. B. A. Ference, W. Yoo, I. Alesh, N. Mahajan, K. K. Mirowska, A. Mewada, J. Kahn, L. Afonso, K. A. Williams, and J. M. Flack, “Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 60, no. 25, pp. 2631–2639, Dec. 2012, doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017.
16. R. Detrano, A. D. Guerci, J. J. Carr, D. E. Bild, G. Burke, A. R. Folsom, K. Liu, S. Shea, M. Szklo, D. A. Bluemke, D. H. O’Leary, R. Tracy, K. Watson, N. D. Wong, and R. A. Kronmal, “Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups,” N. Engl. J. Med., vol. 358, no. 13, pp. 1336–1345, Mar. 2008, doi: 10.1056/NEJMoa072100.
17. S. Yusuf, S. Hawken, S. Ôunpuu, T. Dans, A. Avezum, F. Lanas, M. McQueen, A. Budaj, P. Pais, J. Varigos, and L. Lisheng, “Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study,” Lancet, vol. 364, no. 9438, pp. 937–952, Sep. 2004, doi: 10.1016/S0140-6736(04)17018-9.
18. A. L. Baggish, R. B. Weiner, G. Kanayama, J. I. Hudson, M. H. Picard, A. M. Hutter Jr., and H. G. Pope Jr., “Cardiovascular toxicity of illicit anabolic-androgenic steroid use,” Circulation, vol. 135, no. 21, pp. 1991–2002, May 2017, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026945.
19. A. J. Hooper, B. A. Burnett, and J. R. Burnett, “Abetalipoproteinemia,” GeneReviews® [Internet], Univ. of Washington, Seattle, updated Jul. 2023. [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532447/.
20. J. C. Cohen, E. Boerwinkle, T. H. Mosley Jr., and H. H. Hobbs, “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease,” N. Engl. J. Med., vol. 354, no. 12, pp. 1264–1272, Mar. 2006, doi: 10.1056/NEJMoa054013.
21. M. M. Berriot-Varoqueaux, L. P. Aggerbeck, M. Samson-Bouma, and J. R. Wetterau, “The role of the microsomal triglyceride transfer protein in abetalipoproteinemia,” Annu. Rev. Nutr., vol. 20, pp. 663–697, 2000, doi: 10.1146/annurev.nutr.20.1.663.
22. S. G. Young and A. J. Hooper, “APOB-related familial hypobetalipoproteinemia,” GeneReviews® [Internet], Univ. of Washington, Seattle, updated Feb. 2021. [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK570370/.
23. L. Tarugi, E. Averna, E. Di Leo, A. Cefalù, D. Noto, S. Magnolo, M. Cattin, S. Bertolini, and M. Calandra, “Molecular diagnosis of hypobetalipoproteinemia: an ENID review,” Atherosclerosis, vol. 195, no. 2, pp. e19–e27, Dec. 2007, doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.05.003.
24. Z. Zhao, Y. Tuakli-Wosornu, T. A. Lagace, L. Kinch, N. V. Grishin, J. D. Horton, J. C. Cohen, and H. H. Hobbs, “Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote,” Am. J. Hum. Genet., vol. 79, no. 3, pp. 514–523, Sep. 2006, doi: 10.1086/507488.
25. N. O. Stitziel, A. V. Khera, X. Wang, A. J. Bierhals, A. C. Vourakis, A. E. Sperry, P. Natarajan, D. Klarin, C. A. Emdin, S. M. Zekavat, A. Nomura, J. Erdmann, H. Schunkert, N. J. Samani, W. E. Kraus, S. H. Shah, B. Yu, E. Boerwinkle, D. J. Rader, N. Gupta, P. M. Frossard, A. Rasheed, J. Danesh, E. S. Lander, S. Gabriel, D. Saleheen, K. Musunuru, and S. Kathiresan, “ANGPTL3 deficiency and protection against coronary artery disease,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 69, no. 16, pp. 2054–2063, Apr. 2017, doi: 10.1016/j.jacc.2017.02.030.
26. F. E. Dewey, V. Gusarova, R. L. Dunbar, C. O’Dushlaine, C. Schurmann, O. Gottesman, S. McCarthy, C. V. Van Hout, S. Bruse, H. M. Dansky, J. B. Leader, M. F. Murray, M. D. Ritchie, H. L. Kirchner, D. H. Ledbetter, J. Penn, A. Lopez, I. B. Borecki, J. D. Overton, J. G. Reid, D. J. Carey, A. J. Murphy, G. D. Yancopoulos, A. Baras, J. Gromada, and A. R. Shuldiner, “Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease,” N. Engl. J. Med., vol. 377, no. 3, pp. 211–221, Jul. 2017, doi: 10.1056/NEJMoa1612790.
27. K. Musunuru, J. P. Pirruccello, R. Do, G. M. Peloso, C. Guiducci, C. Sougnez, K. V. Garimella, S. Fisher, J. Abreu, A. J. Barry, T. Fennell, E. Banks, L. Ambrogio, K. Cibulskis, A. Kernytsky, E. Gonzalez, N. Rudzicz, J. C. Engert, M. A. DePristo, M. J. Daly, J. C. Cohen, H. H. Hobbs, D. Altshuler, G. Schonfeld, S. B. Gabriel, P. Yue, and S. Kathiresan, “Exome sequencing, ANGPTL3 mutations, and familial combined hypolipidemia,” N. Engl. J. Med., vol. 363, no. 23, pp. 2220–2227, Dec. 2010, doi: 10.1056/NEJMoa1002926.
28. C. Baigent, L. Blackwell, J. Emberson, L. E. Holland, C. Reith, N. Bhala, R. Peto, E. H. Barnes, A. Keech, J. Simes, and R. Collins (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration), “Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials,” Lancet, vol. 376, no. 9753, pp. 1670–1681, Nov. 2010, doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5.
29. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, “Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials,” Lancet, vol. 385, no. 9976, pp. 1397–1405, Apr. 2015, doi: 10.1016/S0140-6736(14)61368-4.
30. C. P. Cannon, M. A. Blazing, R. P. Giugliano, A. McCagg, J. A. White, P. Theroux, H. Darius, B. S. Lewis, T. O. Ophuis, J. W. Jukema, G. M. De Ferrari, W. Ruzyllo, P. De Lucca, K. Im, E. A. Bohula, C. Reist, S. D. Wiviott, A. M. Tershakovec, T. A. Musliner, E. Braunwald, and R. M. Califf, “Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes,” N. Engl. J. Med., vol. 372, no. 25, pp. 2387–2397, Jun. 2015, doi: 10.1056/NEJMoa1410489.
31. J. Silverman, L. A. Ballantyne, D. A. Bhatt, S. D. Wiviott, M. S. Sabatine, and Cholesterol Treatment Trialists, “Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis,” JAMA, vol. 316, no. 12, pp. 1289–1297, Sep. 2016, doi: 10.1001/jama.2016.13985.
32. M. S. Sabatine, R. P. Giugliano, A. C. Keech, N. Honarpour, S. D. Wiviott, S. A. Murphy, J. F. Kuder, H. Wang, T. Liu, S. M. Wasserman, P. S. Sever, and T. R. Pedersen, “Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease,” N. Engl. J. Med., vol. 376, no. 18, pp. 1713–1722, May 2017, doi: 10.1056/NEJMoa1615664.
33. R. P. Giugliano, T. R. Pedersen, A. C. Keech, A. Park, S. D. Wiviott, S. A. Murphy, J. F. Kuder, H. Wang, T. Liu, J. Lopez, and M. S. Sabatine, “Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial,” Lancet, vol. 390, no. 10106, pp. 1962–1971, Oct. 2017, doi: 10.1016/S0140-6736(17)32290-0.
34. G. G. Schwartz, P. G. Steg, M. Szarek, D. L. Bhatt, V. A. Bittner, R. Diaz, J. M. Edelberg, S. G. Goodman, C. Hanotin, R. A. Harrington, J. W. Jukema, G. Lecorps, K. W. Mahaffey, A. Moryusef, R. Pordy, K. Quintero, M. T. Roe, W. J. Sasiela, J.-F. Tamby, P. Tricoci, H. D. White, A. M. Zeiher, and ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators, “Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome,” N. Engl. J. Med., vol. 379, no. 22, pp. 2097–2107, Nov. 2018, doi: 10.1056/NEJMoa1801174.
35. C. M. Ballantyne, J. P. Kastelein, L. A. Leiter, S. J. Nicholls, and colleagues, “Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial,” Lancet, 2025 (advance online publication).
36. S. J. Nicholls, C. M. Ballantyne, and colleagues (CORALreef Lipids Investigators), “Efficacy and safety of enlicitide, an oral PCSK9 inhibitor, in adults with hypercholesterolemia: the Phase 3 CORALreef Lipids trial,” N. Engl. J. Med., 2025 (publication pending).
37. M. Bhandari, S. M. Nissen, and colleagues, “How low can you go? New evidence supports no lower bound to low-density lipoprotein cholesterol level in secondary prevention,” Circulation, vol. 147, no. 19, pp. 1433–1435, May 2023, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064041.
38. P. M. Ridker, N. Mora, L. Rose, and JUPITER Trial Study Group, “Percent reduction in LDL cholesterol following high-intensity statin therapy: potential implications for guidelines and for the prescription of emerging lipid-lowering agents,” Eur. Heart J., vol. 37, no. 17, pp. 1373–1379, May 2016, doi: 10.1093/eurheartj/ehw046.
39. P. Libby, P. M. Ridker, and G. K. Hansson, “Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis,” Nature, vol. 473, no. 7347, pp. 317–325, May 2011, doi: 10.1038/nature10146.
40. S. Tsimikas, “A test in context: lipoprotein(a): diagnosis, prognosis, controversies, and emerging therapies,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 69, no. 6, pp. 692–711, Feb. 2017, doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.042.
41. S. Tsimikas, H.-K. Gordts, C. Nora, C. Yeang, and J. L. Witztum, “Statin therapy increases lipoprotein(a) levels,” Eur. Heart J., vol. 41, no. 24, pp. 2275–2284, Jun. 2020, doi: 10.1093/eurheartj/ehz310.
42. P. M. Ridker, B. M. Everett, T. Thuren, J. G. MacFadyen, W. H. Chang, C. Ballantyne, F. Fonseca, J. Nicolau, W. Koenig, S. D. Anker, J. J. P. Kastelein, J. H. Cornel, P. Pais, D. Pella, J. Genest, R. Cifkova, A. Lorenzatti, T. Forster, Z. Kobalava, L. Vida-Simiti, M. Flather, H. Shimokawa, H. Ogawa, M. Dellborg, P. R. F. Rossi, R. P. T. Troquay, P. Libby, R. J. Glynn, and CANTOS Trial Group, “Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease,” N. Engl. J. Med., vol. 377, no. 12, pp. 1119–1131, Sep. 2017, doi: 10.1056/NEJMoa1707914.
43. A. Daugherty, S. E. Tall, M. J. Daemen, E. Falk, E. M. Fisher, E. Garcia-Cardena, A. R. Lusis, A. P. Owens III, M. E. Rosenfeld, and I. Tabas, “Recommendation on design, execution, and reporting of animal atherosclerosis studies: a scientific statement from the American Heart Association,” Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 37, no. 9, pp. e131–e157, Sep. 2017, doi: 10.1161/ATV.0000000000000062.
44. M. J. Budoff, S. Achenbach, R. S. Blumenthal, J. J. Carr, J. G. Goldin, P. Greenland, A. D. Guerci, J. A. Lima, D. J. Rader, G. D. Rubin, L. J. Shaw, S. E. Wiegers, American Heart Association Committee on Cardiovascular Imaging and Intervention, American Heart Association Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, American Heart Association Committee on Cardiac Imaging, “Assessment of coronary artery disease by cardiac computed tomography: a scientific statement from the AHA,” Circulation, vol. 114, no. 16, pp. 1761–1791, Oct. 2006, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.178458.
45. H. S. Hecht, “Coronary artery calcium scanning: past, present, and future,” JACC Cardiovasc. Imaging, vol. 8, no. 5, pp. 579–596, May 2015, doi: 10.1016/j.jcmg.2015.02.006.
46. K. Nasir, M. B. Rivera, R. Blankstein, M. J. Blaha, A. D. Choi, R. S. Blumenthal, M. G. Silverman, A. Dardari, J. Berman, J. Yeboah, M. J. Budoff, J. J. Carr, and M. Cainzos-Achirica, “Implications of coronary artery calcium testing for primary prevention,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 66, no. 15, pp. 1657–1668, Oct. 2015, doi: 10.1016/j.jacc.2015.07.066.
47. S. E. Nissen, S. J. Nicholls, I. Sipahi, P. Libby, J. S. Raichlen, C. M. Ballantyne, J. Davignon, R. Erbel, J. C. Fruchart, J.-C. Tardif, P. Schoenhagen, T. Crowe, V. Cain, K. Wolski, M. Goormastic, and E. M. Tuzcu, “Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial,” JAMA, vol. 295, no. 13, pp. 1556–1565, Apr. 2006, doi: 10.1001/jama.295.13.jpc60002.
48. S. E. Nissen, S. J. Nicholls, K. Wolski, R. Nesto, S. Kupfer, A. Perez, H. Jure, R. De Larochellière, C. S. Staniloae, K. Mavromatis, J. Saw, B. Hu, A. M. Lincoff, E. M. Tuzcu, and PERISCOPE Investigators, “Effect of rosuvastatin versus atorvastatin on progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease (SATURN),” N. Engl. J. Med., vol. 365, no. 22, pp. 2078–2087, Dec. 2011, doi: 10.1056/NEJMoa1110874.
49. S. J. Nicholls, R. Puri, T. Anderson, C. M. Ballantyne, L. Cho, J. J. P. Kastelein, W. Koenig, R. Somaratne, H. Kassahun, J. Yang, S. M. Wasserman, R. Scott, I. Ungi, J. Podolec, A. O. Ophuis, J. H. Cornel, M. Borgman, D. M. Brennan, and S. E. Nissen, “Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial,” JAMA, vol. 316, no. 22, pp. 2373–2384, Dec. 2016, doi: 10.1001/jama.2016.16951.
50. A. V. Khera, E. S. Everett, M. G. Caulfield, F. E. Hantgan, J. Deasy, R. K. Scott, P. S. Sever, J. Barton, L. Heller, A. Nambi, and M. S. Sabatine, “Evolocumab, plaque regression, and clinical outcomes,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 75, no. 9, pp. 1037–1050, Mar. 2020, doi: 10.1016/j.jacc.2019.12.052.
51. D. J. Rader and G. K. Hovingh, “HDL and cardiovascular disease,” Lancet, vol. 384, no. 9943, pp. 618–625, Aug. 2014, doi: 10.1016/S0140-6736(14)61217-4.
52. R. C. Thompson, A. H. Allam, G. P. Lombardi, L. S. Wann, M. L. Sutherland, J. D. Sutherland, M. A. Soliman, B. Frohlich, D. T. Mininberg, J. M. Monge, C. M. Vallodolid, S. L. Cox, G. A. El-Maksoud, I. Badr, M. I. Miyamoto, A. el-Halim Nur el-Din, J. Narula, C. E. Finch, and G. S. Thomas, “Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations,” Lancet, vol. 381, no. 9873, pp. 1211–1222, Apr. 2013, doi: 10.1016/S0140-6736(13)60598-X.
53. H. Kaplan, R. C. Thompson, B. C. Trumble, L. S. Wann, A. H. Allam, B. Beheim, B. Frohlich, M. L. Sutherland, J. D. Sutherland, J. Stieglitz, D. E. Rodriguez, D. E. Michalik, C. J. Rowan, G. P. Lombardi, R. Bedi, C. E. Garcia, J. K. Min, J. Narula, C. E. Finch, M. Gurven, and G. S. Thomas, “Coronary atherosclerosis in indigenous South American Tsimane: a cross-sectional cohort study,” Lancet, vol. 389, no. 10080, pp. 1730–1739, Apr. 2017, doi: 10.1016/S0140-6736(17)30752-3.