मानव कोलेस्ट्रॉल की चयापचय अर्थव्यवस्था

का विश्लेषण डी नोवो संश्लेषण, लिपोप्रोटीन फ्लक्स, और परिधीय ऊतक अधिग्रहण

1. सारांश

का शारीरिक विनियमन कोलेस्ट्रॉल मानव शरीर में यह स्तनधारी जीवविज्ञान में चयापचय होमियोस्टैसिस के सबसे परिष्कृत उदाहरणों में से एक है। कोलेस्ट्रॉल, एक टेट्रासाइक्लिक स्टेरॉल, यूकेरियोटिक जीवन के लिए अनिवार्य है - यह सेलुलर झिल्लियों के एक स्थापत्य कीस्टोन, स्टेरॉयड हार्मोन के लिए एक सब्सट्रेट और पित्त अम्ल संश्लेषण, और ट्रांसमेम्ब्रेन सिग्नलिंग प्लेटफॉर्म के लिए एक मचान। परिधीय ऊतक कोलेस्ट्रॉल के स्टेरोल नाभिक को नहीं काट सकते हैं; इसलिए पित्त एसिड में हेपेटिक रूपांतरण एकमात्र पित्त-एसिड निपटान मार्ग है, जबकि तटस्थ स्टेरोल निष्कासन में पित्त और ट्रांसइंटेस्टाइनल उत्सर्जन मार्ग भी शामिल हैं।.

प्रत्येक नाभikिय कोशिका में एसिटाइल-कोए से लगभग 30-चरणीय मार्ग के माध्यम से डी नोवो कोलेस्ट्रॉल को संश्लेषित करने के लिए एंजाइमी मशीनरी होती है। इस संश्लेषण की उच्च ऊर्जा लागत प्राथमिकता वाले रिसेप्टर-मध्यस्थता को प्रेरित करती है एलडीएल परिचलन में कोलेस्ट्रॉल उपलब्ध होने पर अधिकांश ऊतकों में इसका ग्रहण होता है। यह रिपोर्ट मानव ऊतकों में कोलेस्ट्रॉल के मात्रात्मक वितरण की जांच करती है, निश्चित फ्लक्स विश्लेषण डेटा के आलोक में ऊतक-विशिष्ट बायोसिंथेटिक मार्ग के उपयोग की विशेषता बताती है, और नियामक वास्तुकला को प्रासंगिकता प्रदान करती है जो स्टेरॉल होमियोस्टैसिस को बनाए रखती है।.

2. परिचय

कोलेस्ट्रॉल स्तनधारी जीव रसायन विज्ञान में एक विशिष्ट स्थान रखता है। अधिकांश चयापचय उत्पादों के विपरीत, जिन्हें या तो ऊर्जा के लिए ऑक्सीकृत किया जाता है या वृहद् आणविक संरचनाओं में बहुलकीकृत किया जाता है, कोलेस्ट्रॉल को एक टिकाऊ संरचनात्मक संपत्ति के रूप में प्रबंधित किया जाता है। स्टेरॉल वलय प्रणाली अत्यधिक स्थिर होती है; मानव कोशिकाओं में कोई भी एंजाइमी मार्ग कार्बन परमाणुओं को ऑक्सीकृत ईंधन के रूप में पुनर्प्राप्त करने के लिए इसे विभाजित नहीं कर सकता है। इसलिए, इसका निपटान एक अप्रत्यक्ष, यकृत (हेपैटिक) प्रक्रिया है जिसमें पित्त अम्लों में रूपांतरण शामिल है (माध्यम से CYP7A1 और सहायक मार्ग) या सीधे पित्त में उत्सर्जन [11].

कोलेस्ट्रॉल का चिकित्सीय महत्व अच्छी तरह से स्थापित है। एलडीएल-कोलेस्ट्रॉल (LDL-C) की बढ़ी हुई सांद्रता, और अधिक सटीक रूप से बढ़ी हुई एलडीएल कण संख्या प्लाज्मा द्वारा मात्रा निर्धारित के रूप में एपोलिपोप्राटीन Bअपोबी), एथेरोस्क्लेरोटिक से कारणात्मक रूप से जुड़े हुए हैं हृदय रोग एएससीवीडी (ASCVD) की एक विस्तृत श्रृंखला में मेंडेलियन रैंडमाइजेशन, महामारी संबंधी और हस्तक्षेप संबंधी साक्ष्य20]. अंतर्निहित कोलेस्ट्रॉल अर्थव्यवस्था की सटीक समझ के सीधे चिकित्सीय निहितार्थ हैं: यह बताता है कि क्यों हाइपर-सिंथेसाइज़र का कड़ा जवाब दें एचएमजी-कोए रिडक्टेज अवरोधक (स्टैटिन) लेकिन आहार प्रतिबंध के प्रति खराब, जबकि अति-अवशोषक विपरीत पैटर्न दिखाएं और आंत से लाभ उठाएं। NPC1L1 के साथ नाकाबंदी एज़ेटिमाइब [28, 29]. यह यह भी बताता है कि PCSK9 पोस्ट-ट्रांसलेशनल को रोककर-इनहिबिशन LDL रिसेप्टर (LDLR) डिग्रेडेशन-एम्प्लिफ़ाइज़ हेपेटिक एलडीएल क्लीयरेंस इंडिपेंडेंटली ऑफ़ द मेवलेनेट मार्ग [21].

3. टोटल बॉडी कोलेस्ट्रॉल का मात्रात्मक ढांचा

एक स्वस्थ वयस्क मानव में, शरीर में कुल कोलेस्ट्रॉल शरीर के वजन के प्रति किलोग्राम लगभग 2,100 मिलीग्राम होता है [6]. 70 किलोग्राम वजन वाले व्यक्ति के लिए, यह लगभग 147 ग्राम के एक पूल के बराबर है। इस पूल में से 90% से अधिक कोशिका झिल्लियों के भीतर निहित होता है, जहाँ कोलेस्ट्रॉल द्विपरत तरलता को नियंत्रित करता है और कोलेस्ट्रॉल-समृद्ध सूक्ष्मक्षेत्रों ('‘लिपिड राफ्ट्स’) जो रिसेप्टर टायरोसिन किनेज़ और जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के लिए प्लेटफ़ॉर्म के रूप में काम करते हैं [19].

दैनिक शुद्ध कोलेस्ट्रॉल संतुलन अंतर्जात संश्लेषण, आहार से ग्रहण, पित्तीय कोलेस्ट्रॉल का पुनःशोषण, और तटस्थ तथा अम्लीय स्तेरॉल्स के मल में हानि को दर्शाता है; इसे केवल संश्लेषण बनाम आहार अवशोषण की द्वैतता तक सीमित नहीं किया जाना चाहिए। मानव के पूरे शरीर में कोलेस्ट्रॉल का टर्नओवर लगभग 0.7% प्रतिदिन होता है—जो 70 किलोग्राम वजन वाले वयस्क में प्रतिदिन लगभग 0.8–1.2 ग्राम के बराबर है [5, 6इसके विपरीत, चूहे प्रतिदिन अपने कुल शरीर के कोलेस्ट्रॉल का लगभग 7–9% बदलते हैं [5]-एक अंतर जिसके कृंतک (रोडेंट) लिपिड-कम करने वाले अध्ययनों के मानव परिणामों में अनुवाद के लिए महत्वपूर्ण निहितार्थ हैं।.

सारणी 1. विशिष्ट पश्चिमी आहार स्थितियों के तहत एक स्वस्थ वयस्क में दैनिक कोलेस्ट्रॉल संतुलन।.

नोट: यह तालिका मानव कोलेस्ट्रॉल अर्थव्यवस्था में स्थापित फ्लक्स को प्रस्तुत करती है। आहारीय अवशोषण केवल डी नोवो संश्लेषण का ‘दूसरा पहलू’ नहीं है; यह पित्त स्राव, लुमिनल मिक्सिंग, NPC1L1-मध्यस्थता से ग्रहण और आंशिक पित्त पुनर्चक्रण से जुड़ी एक बहुचरणीय आंतों की प्रक्रिया को दर्शाता है।.

पैरामीटर	विशिष्ट मान / सीमा	व्याख्यात्मक टिप्पणी	मुख्य संदर्भ
कुल शरीर कोलेस्ट्रॉल	~2,100 मिलीग्राम/किग्रा शरीर का वजन; ~70-किग्रा वयस्क में 147 ग्राम	झिल्लियों में विशाल बहुमत (>90%); शेष परिसंचारी लिपोप्रोटीन में।	गुड़मैन और अन्य 1973 [6]
संपूर्ण शरीर का दैनिक टर्नओवर	~0.7%/दिन (~70-किग्रा वयस्क में ~0.8–1.2 ग्राम/दिन)	चूहों (~7–9%/दिन) की तुलना में काफी कम; यह मानव स्टेरॉल चयापचय की बहुत ही संयमित व्यवस्था का संकेत देता है।	डाइत्शी और टर्ले 2002 [5]; गुडमैन और अन्य 1973 [6]
डी नोवो संश्लेषण	स्वस्थ वयस्कों में 700-900 मिलीग्राम/दिन (व्यक्तिगत भिन्नता काफी अधिक है)	आहार के अवशोषण का एक साधारण प्रतिकार नहीं; सभी ऊतकों में पूरे शरीर के संश्लेषण को दर्शाता है	ग्रंडी 1983 [3]
– यकृत का योगदान	कुल संश्लेषण के ~10–25%	बहुसंख्यक एक्स्ट्राहेपाटिक ऊतकों से उत्पन्न होते हैं; सटीक अंश फेनोटाइप और विधि के अनुसार भिन्न होता है	डाइत्स्ची और अन्य 1993 [4]; डायत्शी और टर्ले 2002 [5]
आहार कोलेस्ट्रॉल सेवन	आमतौर पर ~200–500 मिलीग्राम/दिन (आबादी और काल के अनुसार भिन्न)	जनसंख्या माध्य व्यापक रूप से भिन्न होता है; अधिकांश व्यक्तियों में यह प्रतिकारी SREBP2 दमन के कारण प्लाज्मा LDL-C का प्राथमिक चालक नहीं है।	वांग 2007 [9]
आंतों का कोलेस्ट्रॉल प्रस्तुत किया जाता है ल्युमेन	~1,400–1,700 मिग्रा/दिन (आहार + पित्त + झड़ी हुई उपकला कोशिकाएं)	पित्त का योगदान प्रमुख है; आहारीय अंश लुमिनल लोड का अल्पांश है।	वांग 2007 [9]; रसेल २००३ [11]
आंत्र आंशिक अवशोषण	अत्यधिक परिवर्तनशील: 29.0–81.1%, स्वस्थ विषयों में औसत 56.2%	अंतर-व्यक्तिगत विभिन्नता बड़ी है; NPC1L1 जीनोटाइप एक प्रमुख निर्धारक है।	बॉ스नर और अन्य 1999 [10]
पित्त कोलेस्ट्रॉल स्राव	~800–1,200 मिग्रा/दिन	प्राथमिक ल्यूमिनल कोलेस्ट्रॉल स्रोत; अधिकांश पुनः अवशोषित हो जाता है; जो अंश पुनः अवशोषित नहीं होता वह तटस्थ स्टेरोल के रूप में उत्सर्जित होता है।	रसेल 2003 [11]
पित्त अम्ल संश्लेषण	~400 मिग्रा/दिन (अनुमानित पारंपरिक आकलन)	केवल पित्त-अम्ल (बाइल-एसिड) निष्कासन मार्ग; पित्त (बिलिअरी) और ट्रांसइंटेस्टाइनल दोनों मार्ग कुल तटस्थ स्टेरॉल निष्कासन में योगदान करते हैं।	रसेल 2003 [11]
कुल मल स्टेरोल हानि	~0.7–1.0 ग्राम/दिन (व्यापक रेंज)	उदासीन स्टेरॉल और अम्लीय स्टेरॉल के बीच अंतर किया जाना चाहिए; आंत्र-अंतर्गत कोलेस्ट्रॉल उत्सर्जन (TICE) पित्त की हानि के अतिरिक्त योगदान देता है	रसेल 2003 [11]
स्टेरॉयड हार्मोन संश्लेषण	~50 मिलीग्राम/दिन (लगभग ऐतिहासिक अनुमान)	कमज़ोर स्रोतों पर आधारित; केवल कोटि-की-परिमाण (ऑर्डर-ऑफ़-मैग्नीट्यूड) अनुमान के रूप में रिपोर्ट किया गया	मिलर और औचुस 2011 [12]

सभी मान सामान्य चयापचय स्थितियों के तहत शारीरिक सीमाओं का प्रतिनिधित्व करते हैं। डिसलिपिडेमिया, यकृत रोग या औषधीय हस्तक्षेप के तहत ये मान काफी बदल जाते हैं। यकृत संश्लेषण का सटीक हिस्सा विधि-निर्भर होता है; 10–25% की सीमा मानव ट्रेसर डेटा को दर्शाती है।.

4. ऊर्जा अनिवार्यता: डी नोवो संश्लेषण एक महंगी संपत्ति के रूप में

एसिटाइल-कोए से कोलेस्ट्रॉल तक का पूरा मार्ग लगभग 30 एंजाइमेटिक चरणों को शामिल करता है [1]. इसे दो प्रमुख चरणों में विभाजित किया गया है:

• प्री-लैनोस्टेरॉल चरण (~11 चरण): एसिटिल-कोए से आइसोपेंटेनिल पाइरोफॉस्फेट (IPP) तक 6 समर्पित एंजाइमेटिक चरणों वाले मेवलोनेट मार्ग से होते हुए स्क्वैलीन संश्लेषण और लैनोस्टेरॉल में ऑक्सीडेटिव चक्रीकरण को शामिल करता है।1].
• पोस्ट-लैनोस्टेरॉल चरण (~19 चरण): ब्लोच (1965) द्वारा वर्णित भिन्न जैवसंथेटिक शाखाओं के माध्यम से लैनोस्टेरॉल का कोलेस्ट्रॉल में रूपांतरण [1] और केंडुत्श और रसेल (1960) [17].

4.1 जैवऊर्जावान लागत: एक सूक्ष्म लेखा-जोखा

कोलेस्ट्रॉल जैवसंश्लेषण ऊर्जा की दृष्टि से महंगा है। आमतौर पर उद्धृत अनुमान एसिटाइल-कोए से प्रति अणु लगभग 18 ATP और 16 NADPH हैं, जो केवल मुख्य मार्ग के सहकारकों (मेवेलोनेट किनेज चरणों और HMG-CoA रिडक्टेस) को ध्यान में रखते हैं। ये अधिकांश जैव रसायन पाठ्यपुस्तक साहित्य में मान्यता प्राप्त मूल्य हैं [1]. व्यापक लेखांकन परंपराएं-जिनमें कोलेस्ट्रॉल के लिए लैनोस्टेरॉल के तीन ऑक्सीडेटिव डिमेथिल और वलय कमी चरणों के दौरान उपभोग किए गए पोस्ट-लैनोस्टेरॉल NADPH को भी शामिल किया जाता है-उच्च मूल्य प्रदान करती हैं (पूर्ण मार्ग में लगभग कुल 26 NADPH [2]) कोई सार्वभौमिक रूप से स्वीकृत एकल उत्तर नहीं है [2जब 18 एसिटाइल-सीओए अणुओं (छूटी हुई β-ऑक्सीकरण ऊर्जा) और सभी रिड्यूसिंग समतुल्यों की अवसर लागत को ATP-समतुल्य इकाइयों में परिवर्तित किया जाता है, तो प्रति कोलेस्ट्रॉल अणु कुल निवेश 100 ATP-समतुल्यों से काफी अधिक हो जाता है। यह बताता है कि परिसंचारी कोलेस्ट्रॉल उपलब्ध होने पर कोशिकाएं डी नोवो संश्लेषण की तुलना में रिसेप्टर-मध्यस्थता एलडीएल uptake को दृढ़ता से क्यों प्राथमिकता देती हैं।13].

4.2 PCSK9 और एलडीएल रिसेप्टर चक्र

एलडीएलआर (LDLR), अपोबी-100 (ApoB-100) युक्त एलडीएल (LDL) कणों के रिसेप्टर-मध्यस्थता वाले एंडोसाइटोसिस को मध्यस्थ करता है। अपने लिपिड पेलोड को लाइसोसोम में पहुँचाने के बाद, एलडीएल बाइंडिंग के अगले चरणों के लिए रिसेप्टर को हेपैटोसाइट की सतह पर रीसायकल किया जाता है।. प्रोप्राटीन कंवर्टेस सबटिलिसिन/केक्सिन टाइप 9 (PCSK9) एंडोसोम में एलडीएलआर (LDLR) से बंध कर और इसे सतह पर वापस भेजने के बजाय लाइसोसोमल डिग्रेडेशन ( lysosomes में नष्ट होने) की ओर निर्देशित करके इस रीसाइक्लिंग को बाधित करता है [21].

पीसीएसके9 (PCSK9) में लॉस-ऑफ़-फ़ंक्शन वेरिएंट जीवन भर कम एलडीएल-सी (LDL-C) और कोरोनरी जोखिम में पर्याप्त कमी से जुड़े हैं, लेकिन सुरक्षा की मात्रा वेरिएंट के प्रकार और आबादी के अनुसार अलग-अलग होती है [21]. PCSK9 के मोनोक्लोनल एंटीबॉडी इनहिबिटर्स (इवोलोक्यूमैब, एलिरोकूमाबस्टैटिन चिकित्सा के साथ मिलाकर एलडीएल-सी को 50–65% तक कम करें और महत्वपूर्ण रूप से कम करें प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाएं उच्च जोखिम वाले रोगियों में22, 23यह तंत्र स्टैटिन-मध्यस्थता वाले HMG-CoA रिडक्टेस निषेध के लिए योगात्मक है और मेवलोनेट मार्ग पर निर्भर नहीं करता है।.

5. मार्ग विविधताएँ: ब्लोच और कांडुत्श-रसेल शाखाएँ

पॉस्ट-लैनोस्टेरॉल कोलेस्ट्रॉल बायोसिंथेसिस को कैनोनिकल ब्लोच और कैनोनिकल के-आर रास्तों के बीच एक सख्त बाइनरी विकल्प के रूप में वर्णित करने के बजाय, ब्लोच-डोमिनेंट और संशोधित कंडutsch–रसेल शाखाओं के माध्यम से ऊतक-विशिष्ट फ्लक्स के एक स्पेक्ट्रम के रूप में बेहतर ढंग से वर्णित किया गया है।.

मित्सचे, मैकडोनाल्ड, हॉब्स और कोहेन द्वारा इन मार्गों के ऊतक वितरण को निश्चित रूप से चिह्नित किया गया है [16इन विवो में 15 म्यूरिन ऊतकों में स्थिर-समस्थानिक फ्लक्स विश्लेषण का उपयोग करते हुए। उनका मुख्य निष्कर्ष यह था कि किसी भी ऊतक में कैनोनिकल K-R को प्रमुख बरकरार मार्ग के रूप में नहीं देखा गया था; इसके बजाय, उन्होंने एक संशोधित K-R मॉडल का वर्णन किया जिसमें यकृत और गुर्दे ने मुख्य रूप से संशोधित K-R फ्लक्स दिखाया, जबकि वृषण और अधिवृक्क ब्लॉक-भारी थे। कोई भी सारांश जो यकृत/गुर्दे/आंत को एक हल किए गए स्तनधारी नियम के रूप में कैनोनिकल K-R प्रधानता के स्थलों के रूप में प्रस्तुत करता है, लेखकों के निष्कर्षों और कुछ विशिष्ट ऊतक असाइनमेंट दोनों को गलत तरीके से प्रस्तुत करता है।.

5.1 ब्लॉक पाथवे (डेस्मोस्टेरॉल के माध्यम से)

द ब्लोच पाथवे यह डेस्मोस्टेरॉल (lanosterol → … → desmosterol → DHCR24 के माध्यम से कोलेस्ट्रॉल) के माध्यम से आगे बढ़ता है। यह उन ऊतकों में प्रमुख होता है जहाँ डेस्मोस्टेरॉल मध्यवर्ती स्वयं एक जैविक कार्य करता है। वृषण (Testis) इसका सबसे स्पष्ट उदाहरण है: परिपक्व शुक्राणु प्रमुखों में डेस्मोस्टेरॉल जमा हो जाता है, जहाँ कोलेस्ट्रॉल के मुकाबले इसके विशिष्ट बायोफिजिकल गुण निषेचन क्षमता के लिए आवश्यक झिल्ली रीमॉडेलिंग को सुविधाजनक बनाते हैं [16, 18].

मित्शे और अन्य के विश्लेषण में ब्लोच-प्रमुख ऊतक: वृषण, अधिवृक्क ग्रंथियां और प्लीहा। अलग से, मस्तिष्क में कोशिका-प्रकार-विशिष्ट अध्ययन प्रदर्शित करते हैं कि एस्ट्रोसाइट्स और विकसित हो रहे न्यूरॉन प्राथमिकता से ब्लॉक/डेस्मोस्टेरॉल संश्लेषण का उपयोग करते हैं। हालाँकि, मिटस्चे और अन्य के उसी विश्लेषण में वयस्क संपूर्ण-मस्तिष्क ऊतक मुख्य रूप से संशोधित के-आर फ्लक्स पर मैप किया गया। इन दोनों निष्कर्षों को मिलाया नहीं जाना चाहिए: वयस्क संपूर्ण-मस्तिष्क और विशिष्ट तंत्रिका कोशिका-प्रकार के साक्ष्य को अलग-अलग बताया जाना चाहिए।.

5.2 संशोधित कांदुश-रसेल मार्ग (7-डीएचसी / लेथोस्टेरॉल के माध्यम से)

संशोधित K-R मार्ग 7-डीहाइड्रोकोलेस्ट्रॉल (7-DHC) और लेथोस्टेरॉल (DHCR7 के माध्यम से लेनोस्टेरॉल → … → 7-DHC → कोलेस्ट्रॉल) से होकर आगे बढ़ता है। मिस्चे और अन्य के विश्लेषण में वयस्क चूहे के यकृत ने मुख्य रूप से संशोधित K-R फ्लक्स दिखाया। यह चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण है: DHCR7 की कमी का कारण बनता है स्मिथ-लेमली-ओपिट्ज सिंड्रोम, जिसमें विषैला 7-DHC संचय सभी संशोधित K-R-प्रमुख ऊतकों को प्रभावित करता है [18त्वचा में, यूवीबी विकिरण पर 7-DHC विटामिन D₃ का तत्काल पूर्ववर्ती है, जो संशोधित K-R शाखा को एक विशिष्ट फोटोबायोलॉजिकल भूमिका देता है [18].

DHCR24 और DHCR7 टर्मिनल रिडक्टेस हैं जो महत्वपूर्ण शाखा रसायन विज्ञान को परिभाषित करते हैं, लेकिन ऊतक का प्रवाह एक सख्त बाइनरी पाथवे आरेख की तुलना में अधिक लचीला और शाखित होता है [16].

सारणी 2. ऊतक द्वारा पोस्ट-लैैनोस्टेरॉल जैवसंश्लेषक मार्ग का वितरण (मित्शे एट अल. 2015 के अनुसार संशोधित [16]).

मार्ग शाखा	ऊतक जहाँ यह शाखा प्रमुख है (मित्स्चे और अन्य 2015 में16])	जैविक तर्क और चेतावनियाँ
ब्लोच (डेस्मोस्टेरॉल के माध्यम से)	वृषण, अधिवृक्क ग्रंथियां, तिल्ली; एस्ट्राकोसाइट्स और विकसित होते न्यूरॉन्स (कोशिका-प्रकार अध्ययन)	डेस्मोस्टेरॉल (ब्लॉक का अंतिम पूर्ववर्ती मध्यवर्ती) में शुक्राणुजनन में महत्वपूर्ण विशिष्ट बायोफिजिकल गुण होते हैं। एस्ट्रोसाइट-विशिष्ट और विकासशील-न्यूरॉन अध्ययन पसंदीदा ब्लॉक/डेस्मोस्टेरॉल फ्लक्स का संकेत देते हैं। हालाँकि, मिचे एट अल. के माउस विश्लेषण में वयस्क पूरे-मस्तिष्क के ऊतकों को मुख्य रूप से संशोधित K-R फ्लक्स में मैप किया गया था।
संशोधित कांडुत्श-रसेल (7-DHC/लैथोस्टेरॉल के माध्यम से)	यकृत, गुर्दा, प्रप्यूटियल ग्रंथि, आंत; वयस्क संपूर्ण-मस्तिष्क ऊतक (मिट्स्चे एट अल. में)	हाई-फ्लक्स मेटाबोलिक अंगों में प्रभावी। मिस्चे और अन्य ने इसे ‘संशोधित के-आर’ मार्ग के रूप में वर्णित किया- किसी भी ऊतक में कैनोनिकल के-आर प्रमुख बरकरार मार्ग के रूप में नहीं देखा गया था। यकृत मुख्य रूप से संशोधित के-आर फ्लक्स का उपयोग करता है, ब्लोच का नहीं। DHCR7 की कमी (स्मिथ-लेमली-ऑपिट्ज़ सिंड्रोम) इस शाखा के नैदानिक ​​महत्व को प्रदर्शित करती है।.
मिश्रित / संदर्भ-निर्भर	त्वचा, कंकाल की मांसपेशी, हृदय, फेफड़ा	अनुपात विकासात्मक अवस्था, ऑक्सीकरण और हार्मोनल संदर्भ के साथ बदलता है। त्वचा में, K-R इंटरमीडिएट 7-DHC विटामिन D₃ का प्रत्यक्ष फोटोकैमिकल अग्रदूत है। ऊतक फ्लक्स को एक सख्त बाइनरी विकल्प की तुलना में एक प्लास्टिक स्पेक्ट्रम के रूप में बेहतर ढंग से वर्णित किया जाता है।.

15 म्यूराइन ऊतकों में स्थिर-समस्थानिक फ्लक्स विश्लेषण से प्राप्त डेटा [16मानव ऊतक वितरण का अनुमान एंजाइम होमोलॉजी द्वारा लगाया जाता है; ‘संशोधित के-आर’ मित्शे और अन्य की अपनी शब्दावली को संदर्भित करता है - किसी भी ऊतक में कैनोनिकल के-आर को प्रमुख बरकरार मार्ग के रूप में नहीं देखा गया था।.

6. लिपोप्रोटीन गतिकी: प्रणालीगत रसद प्रणाली

चूँकि कोशिकाएँ अपने स्वयं के कोलेस्ट्रॉल का संश्लेषण कर सकती हैं, इसलिए परिसंचारी लाइपोप्रोटीन तीन मुख्य कार्य करते हैं: (1) संश्लेषण-अ आधिक्य वाले ऊतकों से संश्लेषण-कमी वाले ऊतकों में संसाधन का पुनर्वितरण; (2) उच्च-ऊर्जा-मांग की स्थिति के दौरान सेलुलर ATP और NADPH को बचाने के लिए चयापचय बफरिंग; और (3) अतिरिक्त परिधीय स्टेरॉल का विपरीत परिवहन और निपटान, जिससे संचयन रुकता है मैक्रोफेज और एथरोएजेनेसिस [25कोलेस्ट्रॉल अत्यधिक लाइपोफिलिक और जलीय प्लाज्मा में अघुलनशील है; इसे फॉस्फोलिपिड्स और अपोलिपोप्रोटीन के साथ एम्फिपाथिक लिपोप्रोटीन कणों में पैक किया जाना चाहिए जो रिसेप्टर-बाइंडिंग विशिष्टता प्रदान करते हैं30].

6.1 VLDL–IDL–LDL कैस्केड

वीएलडीएल कण हेपैटोसाइट्स में एकत्र होते हैं और यकृत शिरा (प्रणालीगत) परिसंचरण में स्रावित होते हैं, जहाँ लाइपोप्रोटीन लाइपेज (LPL) एंडोथेलियल सतहों पर आधारित होकर ट्राइग्लिसराइड कोर को क्रमिक रूप से हाइड्रोलाइज करता है, जो इंटरमीडिएट-डेंसिटी लिपोप्रोटीन के माध्यम से VLDL को पुनर्गठित करता है (आईडीएल) अवशेष तब तक जब तक कि ट्राइग्लिसराइड-रिक्त, कोलेस्टेरायिल एस्टर-समृद्ध एलडीएल कण शेष न रहे [30प्रत्येक एलडीएल कण में एक होता है एपोबी-100 अणु; इसलिए, प्लाज्मा ApoB सांद्रता इसका अधिक सटीक सूचकांक है एथोजेनिक कण एलडीएल-कोलेस्ट्रॉल द्रव्यमान की तुलना में बोझ, जो कण आकार की विविधता को मिला देता है [20]. लगभग 60–70% परिसंचारी कोलेस्ट्रॉल द्रव्यमान एलडीएल अंश में वहन किया जाता है [30].

6.2 एचडीएल और रिवर्स कोलेस्ट्रॉल ट्रांसपोर्ट

उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कण अतिरिक्त परिधीय कोलेस्ट्रॉल को लिवर में वापस पहुँचाने में मदद करते हैं जिसके माध्यम से रिवर्स कोलेस्ट्रॉल ट्रांसपोर्ट (RCT). एबीसीए1 यह कोशिकीय कोलेस्ट्रॉल और फॉस्फोलिपिड के लिपिड-हीन apoA-I पर शुरुआती स्थानांतरण को मध्यस्थ करता है, जिससे नवजात डिस्कोइडल (कण) बनते हैं। एचडीएल कण। ABCG1 मुख्य रूप से अधिक परिपक्व, लिपिड-समृद्ध HDL कणों में कोलेस्ट्रॉल के बहिर्वाह को और बढ़ावा देता है; ये गैर-अतिव्यापी कार्यात्मक भूमिकाओं वाले अलग शुरुआती स्वीकर्ता पूल हैं [26]. एपोए-आई (ApoA-I) द्वारा सक्रिय लेसिथिन-कोलेस्ट्रॉल एसाइलट्रांसफेरज (LCAT), फिर प्राप्त कोलेस्ट्रॉल को एस्टरीकृत करता है, जो थर्मोडायनामिक रूप से शुद्ध बहिर्वाह (net efflux) को संचालित करता है और नवजात डिस्क को परिपक्व गोलाकार एचडीएल (HDL) में परिवर्तित करता है [26].

कोलेस्ट्रॉल SR-BI-मध्यस्थ चयनात्मक ग्रहण के माध्यम से या CETP-मध्यस्थ विनिमय के माध्यम से यकृत में वापस लौटा दिया जाता है एपोबी-युक्त कण बाद में एलडीएलआर द्वारा इसे साफ़ कर दिया गया। यकृत CYP7A1 के माध्यम से लौटे कोलेस्ट्रॉल को पित्त एसिड (प्राथमिक: कोलिक एसिड, केनोडिऑक्सीकोलिक एसिड) में परिवर्तित करता है, या तटस्थ स्टेरॉल निष्कासन के लिए इसे सीधे पित्त में उत्सर्जित करता है [11इंट्रैस्टाइनल कोलेस्ट्रॉल एक्सिक्रीशन (TICE) एक अतिरिक्त मल त्याग मार्ग प्रदान करता है जो पित्त स्राव पर निर्भर नहीं करता है।.

6.3 स्टेरॉयडोजेनिक ऊतकों में SR-BI और चयनात्मक ग्रहण

एसआर-बीआय (स्कैवेंजर रिसेप्टर क्लास बी टाइप आई) चयनात्मक ग्रहण (सेलेक्टिव अपटेक) को मध्यस्थ करता है कोलेस्ट्रिल एस्टर एचडीएल और एलडीएल दोनों से लिपोप्रोटीन कण के सहवर्ती क्षरण के बिना। एसआर-बीआई अधिवृक्क कॉर्टेक्स और गोनाड्स में अत्यधिक व्यक्त होता है और अधिवृक्क में एसीटीएच द्वारा अपग्रेड किया जाता है, जिससे परिसंचारी स्टेरॉल आपूर्ति के साथ हार्मोनल मांग को जोड़ने वाला एक फीडफॉरवर्ड तंत्र बनता है।24हालाँकि, कृंतक (रोडेंट) अधिवृक्क में स्टेरॉयडोजेनिक अपटेक पाथवे के रूप में SR-BI की प्रधानता मानव अधिवृक्क की तुलना में बेहतर स्थापित है; मनुष्यों में, LDLR-मध्यस्थता वाला LDL अपटेक विशेष रूप से महत्वपूर्ण बना हुआ है और HDL–SR-BI पाथवे कृंतकों की तुलना में कम प्रमुख प्रतीत होता है। दोनों मार्ग अपना योगदान देते हैं, और कृंतक के SR-BI डेटा से मनुष्यों के बारे में अत्यधिक सामान्यीकरण करने से बचा जाना चाहिए।.

7. ऊतक-विशिष्ट कोलेस्ट्रॉल अधिग्रहण प्रोफ़ाइल

ऊतक किस हद तक परिसंचारी कोलेस्ट्रॉल पर निर्भर करता है या आंतरिक संश्लेषण पर, यह उसकी चयापचय भूमिका, संवहन पहुंच और जैवसंश्लेषण क्षमता को दर्शाता है। नीचे दी गई तालिका 3 गुणात्मक ऊतक प्रोफ़ाइल प्रदान करती है; अधिकांश परिधीय ऊतकों (मांसपेशी, वसा, त्वचा) के लिए विशिष्ट आयात-बनाम-संश्लेषण प्रतिशत सीधे मानव ट्रेसर साक्ष्य द्वारा स्थापित नहीं किए गए हैं और इन्हें तयशुदा आंकड़ों के रूप में नहीं बताया जाना चाहिए।.

 

सारणी 3. गुणात्मक ऊतक कोलेस्ट्रॉल अधिग्रहण प्रोफ़ाइल।.

ऊतक	कोलेस्ट्रॉल प्राप्ति प्रोफ़ाइल और कार्यात्मक भूमिका
मस्तिष्क (केंद्रीय तंत्रिका तंत्र)	सामान्य वयस्क अवस्था में कोलेस्ट्रॉल के लिए अनिवार्य रूप से आत्मनिर्भर; प्लाज्मा लिपोप्रोटीन-कोलेस्ट्रॉल का अंतर्वाह रक्त-मस्तिष्क बाधा नगण्य है। सारा कोलेस्ट्रॉल स्थानीय रूप से, मुख्य रूप से एस्ट्रोसाइट्स द्वारा संश्लेषित किया जाता है, और ApoE-युक्त CSF लिपोप्रोटीन के माध्यम से न्यूरॉन्स में वितरित किया जाता है। मनुष्यों में ऊतक-अंश प्रतिशत द्वारा सटीक संश्लेषण/ग्रहण विभाजन को मज़बूती से मात्राबद्ध नहीं किया जा सकता है।.
एड्रिनल कॉर्टेक्स	प्लाज्मा लिपोप्रोटीन-उत्पन्न कोलेस्ट्रॉल पर प्रमुख निर्भरता; मनुष्यों में, LDLR-मध्यस्थ LDL ग्रहण विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, जिसमें SR-BI भी प्रासंगिक है (लेकिन SR-BI की प्रधानता चूहे के अधिवृक्क में मानव अधिवृक्क की तुलना में बेहतर स्थापित है)। तीव्र ACTH उत्तेजना के तहत, स्टेरॉयड पूर्ववर्ती कोलेस्ट्रॉल का 80% से अधिक भाग परिसंचारी लिपोप्रोटीनों से प्राप्त होता है। कोशिका-अंदरूनी कोलेस्ट्रॉल एस्टर भंडार (ACAT/HSL द्वारा नियंत्रित) एक बफर प्रदान करते हैं।.
यकृत	केंद्रीय हब: रिसेप्टर-मध्यस्थता वाले एलडीएल ग्रहण, डी नोवो संश्लेषण, वीएलडीएल स्राव, पित्त अम्ल संश्लेषण, और पित्तमार्गीय उत्सर्जन करता है। पूरे शरीर में नए सिंथिसिस में सटीक अंश योगदान स्रोत और विधि के अनुसार भिन्न होता है (~10–25% मानव स्थिर-स्थिति डेटा में)। यह मुख्यतः संशोधित K-R जैवसंश्लेषणात्मक प्रवाह का उपयोग करता है। आयात बनाम संश्लेषण के सटीक प्रतिशत विधि-निर्भर होते हैं।.
आंत	कोलेस्ट्रॉल अवशोषण (ल्यूमेन से NPC1L1-मध्यस्थता) और डी नोवो संश्लेषण दोनों के लिए प्रमुख अंग। पित्त स्राव से स्वतंत्र रूप से मल स्टेरोल लॉस में योगदान देने वाले ट्रांसइंटेस्टाइनल कोलेस्ट्रॉल एक्सप्रेशन (TICE) के माध्यम से कोलेस्ट्रॉल उत्सर्जन में भी भाग लेता है। मुख्य रूप से संशोधित K-R जैवसंश्लेषक फ्लक्स।.
गोंद (वृषण या डिम्बग्रंथि)	डी नोवो संश्लेषण, इंट्रासेल्युलर कोलेस्ट्रॉल एस्टर रिजर्व (HSL द्वारा जुटाए गए), और प्लाज्मा लिपोप्रोटीन (LDLR और SR-BI दोनों मार्ग) के मिश्रण का उपयोग करें। सटीक प्रतिशत संदर्भ-निर्भर हैं और गोनाडोट्रोपिन (LH/FSH) द्वारा तीव्रता से विनियमित होते हैं। वृषण (testis) में बलोच मार्ग (Bloch pathway) हावी होता है।.
कंकाल पेशी, वसा ऊतक, त्वचा	संपूर्ण शरीर की कोलेस्ट्रॉल अर्थव्यवस्था के लिए अपने विशाल द्रव्यमान के कारण महत्वपूर्ण, लेकिन सटीक मानव आयात-बनाम-संश्लेषण अनुपात प्रत्यक्ष ट्रेसर साक्ष्य के बिना स्थापित नहीं हैं। व्यापक अनुमान सामान्य परिस्थितियों में स्थानीय संश्लेषण पर प्रमुख निर्भरता का सुझाव देते हैं, लेकिन मनुष्यों में उनका समर्थन करने वाले प्राथमिक ट्रेसर अध्ययन का हवाला दिए बिना इन्हें विशिष्ट प्रतिशत नहीं दिए जाने चाहिए।.

गुणात्मक विवरण मानव और पशु अध्ययनों की आम सहमति को दर्शाते हैं। परिधीय ऊतकों (कंकाल की मांसपेशी, वसायुक्त ऊतक, त्वचा) के लिए सटीक प्रतिशत निर्धारण प्रत्यक्ष मानव ट्रेसर साक्ष्य द्वारा स्थापित नहीं किए जाते हैं; डायत्स्ची और अन्य 1993 देखें [4] और गुडमैन और अन्य 1973 [6] उपलब्ध प्राथमिक काइनेटिक डेटा के लिए। ऊतक प्रवाह इसके तहत काफी भिन्न होता है सूजन, चयापचय रोग, हाइपोक्सिया, और औषधीय हस्तक्षेप।.

7.1 मस्तिष्क: आत्मनिर्भरता

सीएनएस में कुल शरीर के कोलेस्ट्रॉल का लगभग 20–25% होता है, जबकि यह शरीर के द्रव्यमान का केवल ~2% ही है।7] सेरेब्रल के बीच तंग जंक्शनों द्वारा गठित रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) एंडोथेलियल कोशिकाएं सिस्टमिक सर्कुलेशन से लिपोप्रोटीन-बाउंड कोलेस्ट्रॉल को बाहर रखता है; वयस्क रक्त-मस्तिष्क बाधा (BBB) के पार प्लाज्मा कोलेस्ट्रॉल का शुद्ध अंतर्वाह नगण्य है।7, 8इसलिए मस्तिष्क को अपने सभी कोलेस्ट्रॉल का स्वयं संश्लेषण करना चाहिए, यह कार्य मुख्य रूप से ए एस्ट्रोसाइट्स द्वारा किया जाता है, जो सेरेब्रॉस्पाइनल द्रव में ApoE-युक्त लिपोप्रोटीन के माध्यम से न्यूरॉन्स में कोलेस्ट्रॉल स्थानांतरित करते हैं।8].

मस्तिष्क के कोलेस्ट्रॉल को मुख्य रूप से किसके में रूपांतरण द्वारा समाप्त किया जाता है ऑक्सीस्टेरॉल, विशेष रूप से 24(S)-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रॉल, न्यूरोनल CYP46A1 (कोलेस्ट्रॉल 24-हाइड्रॉक्सीलेज) के माध्यम से। प्रत्यक्ष जुगुलर-वीनस आर्टरीओवीनस अंतर माप से पता चलता है कि मस्तिष्क का निर्यात लगभग 2–3 मिलीग्राम/दिन है; पुराने अप्रत्यक्ष अनुमानों से 4–7 मिलीग्राम/दिन का सुझाव मिला था। यह पद्धति पर निर्भर एक अनुमानित सीमा है - कोई निश्चित एकल मान नहीं है।8]. मेलिन आवरण स्तनधारी जीवविज्ञान में सबसे कोलेस्ट्रॉल-समृद्ध झिल्ली संरचनाएँ हैं; कोलेस्ट्रॉल कुल मेलिन लिपिड का लगभग 25–40% हिस्सा होता है (सटीक अनुपात प्रजाति-, क्षेत्र- और मापन-निर्भर होता है) [7].

7.2 स्टेरॉयडोजेनिक ऊतक: आयात-निर्भर हाई-फ्लक्स उपभोक्ता

एड्रेनल कॉर्टेक्स और गोनाड्स को स्टेरॉयड हार्मोन संश्लेषण के लिए एकमात्र सब्सट्रेट के रूप में कोलेस्ट्रॉल की आवश्यकता होती है, जो StAR प्रोटीन-मध्यस्थ माइटोकॉन्ड्रियल इम्पोर्ट पाथवे के माध्यम से होता है [12तीव्र ACTH उत्तेजना के तहत, स्टेरॉयडोजेनेसिस में उपभोग किए गए कोलेस्ट्रॉल का 80% से अधिक हिस्सा परिसंचारी लिपोप्रोटीन से प्राप्त होता है।24]. इंट्रासेल्युलर कोलेस्ट्रॉल एस्टर स्टोर (ACAT-मध्यस्थता एस्टरीकरण, HSL-मध्यस्थता मोबिलाइजेशन) एक तेजी से सुलभ बफर प्रदान करते हैं।.

7.3 कंकाल की मांसपेशी, वसा ऊतक, और त्वचा

ये ऊतक सामूहिक रूप से शरीर में सबसे बड़ा द्रव्यमान बनाते हैं और इसलिए कोलेस्ट्रॉल पूल का एक बड़ा पूर्ण अंश बनाते हैं, फिर भी उनका दैनिक आंशिक टर्नओवर कम है और अधिकांश कोलेस्ट्रॉल का स्थानीय रूप से संश्लेषण होता है। पशु ट्रेसर अध्ययनों के व्यापक अनुमान सामान्य परिस्थितियों में डी नोवो संश्लेषण पर उच्च निर्भरता का सुझाव देते हैं, लेकिन इन ऊतकों के लिए मानव इन-विवा आयात-बनाम-संश्लेषण प्रतिशत उस सटीकता के साथ स्थापित नहीं हैं जो विशिष्ट संख्याओं की एक तालिका संकेत देती है। प्रणालीगत लिपिड चयापचय में उनका योगदान भी अप्रत्यक्ष है: उच्च कंकाल की मांसपेशी द्रव्यमान महामारी विज्ञान के अनुसार कम परिसंचारी एलडीएल-सी से जुड़ा हुआ है, जो संभावित रूप से बढ़े हुए एलपीएल गतिविधि, सुधार के माध्यम से है। इंसुलिन संवेदनशीलता (जो यकृत के LDLR अभिव्यक्ति को अपरेगुलेट करता है), या यकृत के लिपोप्रोटीन चयापचय पर मायोकाइन-मध्यस्थता प्रभाव [33, 34].

8. कार्यात्मक विरोधाभास: कोलेस्ट्रॉल ईंधन क्यों नहीं है

लिपिड चयापचय में एक महत्वपूर्ण वैचारिक अंतर यह है कि जबकि ट्राइग्लिसराइड्स प्राथमिक लिपिड ऊर्जा भंडार हैं और एटीपी उत्पादन के लिए β-ऑक्सीकरण के माध्यम से कैटबोलाइज होते हैं, कोलेस्ट्रॉल स्पष्ट रूप से गैर-ईंधन है। टेट्रासाइक्लिक स्टेरॉल रिंग प्रणाली असाधारण रूप से स्थिर होती है और इसमें फैटी एसाइल श्रृंखलाओं के उच्च-ऊर्जा C–H बंधों की कमी होती है। मानव कोशिकाओं में स्टेरॉल रिंग क्लीवेज के लिए कोई एंजाइमेटिक मार्ग नहीं होता है; कोलेस्ट्रॉल के कार्बन परमाणुओं को टीसीए चक्र के लिए एसिटिल-CoA इकाइयों के रूप में पुनर्प्राप्त नहीं किया जा सकता है [1].

इसलिए संचारित लिपोप्रोटीन तीन गैर-कैलोरी कार्य करते हैं:

• संरचनात्मक रखरखाव: परिसंचारी कोलेस्ट्रॉल का प्राथमिक गंतव्य प्लाज्मा झिल्ली है। कोलेस्ट्रॉल फॉस्फोलिपिड फैटी एसिल श्रृंखलाओं के बीच अंतःस्थापित होता है, जो द्विस्तरों (बייलेयर) को संघनन करता है और तरल-क्रमबद्ध (Lo) माइक्रोडोमेन (‘लिपिड राफ्ट’) को व्यवस्थित करता है जो सिग्नलिंग रिसेप्टर्स के लिए प्लेटफॉर्म के रूप में काम करते हैं [19]. यह कार्य झिल्ली-घनत्व-निर्भर है और ट्राइग्लिसराइड्स द्वारा नहीं किया जा सकता है।.
• पूर्ववर्ती वितरण (प्रकर्सर डिस्ट्रीब्यूशन): परिसंचारी एलडीएल (LDL) एड्रिनल कॉर्टिकल स्टेरॉयडोजेनेसिस के लिए तत्काल स्टेरोल सब्सट्रेट प्रदान करता है। एक प्रणालीगत एलडीएल पूल बनाए रखकर, शरीर यह सुनिश्चित करता है कि कॉर्टिसोल औरAldosterone (एल्डोस्टेरोन) का उत्पादन डी नोवो (de novo) संश्लेषण की प्रतीक्षा किए बिना, एसीटीएच (ACTH) उत्तेजना के मिनटों के भीतर शुरू किया जा सकता है।12, 24].
• होमियोस्टैटिक बफरिंग: ऊतक की चोट या तीव्र प्रसार के दौरान, कोशिकाएं अधिकतम चयापचय मांग के समय एटीपी (ATP) और एनएडीपीएच (NADPH) का संरक्षण करते हुए, आपातकालीन झिल्ली बायोजेनेसिस के लिए परिसंचारी कोलेस्ट्रॉल की भर्ती कर सकती हैं [13].

8.1 माइटोकॉन्ड्रियल कोलेस्ट्रॉल संचय: रोग संबंधी परिणाम

जबकि कोलेस्ट्रॉल प्लाज्मा झिल्ली में अनिवार्य है, शारीरिक सांद्रता से ऊपर आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली (IMM) में इसका संचय रोगजनक है। IMM सामान्य रूप से कोशिका में सबसे कम कोलेस्ट्रॉल-रहित झिल्ली होती है - यह स्थिति इष्टतम श्वसन श्रृंखला कार्य के लिए आवश्यक तरलता और कार्डियोलिपिन सामग्री को बनाए रखने के लिए आवश्यक है [27]. अतिरिक्त IMM कोलेस्ट्रॉल कॉम्प्लेक्स I और कॉम्प्लेक्स III की गतिविधि को बाधित करता है, माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता को कम करता है, और माइटोकॉन्ड्रियल ग्लूटाथियोन आयात को कम करता है, जिससे इसके प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन स्पीशीज़ आंशिक रूप से युग्मित श्वसन श्रृंखला गतिविधि द्वारा27.]. यह तंत्र गैर-अल्कोहलिक में स्टीटोहेपेटाइटिस से सिरोसिस के संक्रमण में शामिल रहा है। फैटी लिवर बीमारी और संवेदनशीलता में फ़ोम कोशिकाएं एथेरोस्क्लेरोटिक में पट्टिकाएँ [27].

सटीकता पर दो चेतावनियाँ: (क) IMM कोलेस्ट्रॉल संचय के लिए सटीक रोग संबंधी सीमा को निर्णायक मानव संख्यात्मक कथन के लिए पर्याप्त रूप से स्पष्ट रूप से स्थापित नहीं किया गया है-विशिष्ट mol% सीमाओं को स्थापित तथ्य के रूप में उद्धृत करने की तुलना में गुणात्मक वर्णन अधिक बचाव योग्य है; और (b) इसमें शामिल माइटोकॉन्ड्रियल ग्लूटाथायोन ट्रांसपोर्टर की पहचान पर विवाद है—एक प्रत्यक्ष पुनर्संयोजन अध्ययन ने OGC/DIC-मध्यस्थ GSH परिवहन को चुनौती दी—और यह अब तक अनिश्चित है।.

9. नियामक प्रतिक्रिया: SREBP2 हब

सेलुलर कोलेस्ट्रॉल सेंसिंग स्टेरॉल रेगुलेटरी एलिमेंट-बाइंडing पर केंद्रित है प्रोटीन 2 (एसआरईबीपी2), एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) में एक झिल्ली-बद्ध ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर [14सामान्य परिस्थितियों में प्लाज्मा झिल्ली की तुलना में ईआर कोलेस्ट्रॉल कम स्तर पर बनाए रखा जाता है; SREBP-2 जब ER कोलेस्ट्रॉल ER झिल्ली के लिपिड के लगभग 5 mol% के स्तर के करीब पहुँचता है, तो प्रसंस्करण अचानक रुक जाता है।15].

जब ईआर कोलेस्ट्रॉल इस सीमा से नीचे गिर जाता है, तो SCAP–SREBP2 कॉम्प्लेक्स INSIG-1/INSIG-2 प्रतिधारण प्रोटीन से अलग हो जाता है, जिससे SCAP, SREBP2 को गॉल्जी तक पहुँचाने में सक्षम हो जाता है, जहाँ साइट-1 और साइट-2 प्रोटीएज़ क्रमिक रूप से SREBP2 को काटते हैं, जिससे परमाणु आयात के लिए एन-टर्मिनल ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर डोमेन जारी होता है [14]. केंद्रक में, SREBP2 निम्नलिखित के समन्वित अपरेगुलेशन को संचालित करता है:

• HMGCR (एचएमजी-कोए रिडक्टेज़, मेवलोनेट मार्ग का दर-निर्धारक एंजाइम): आंतरिक संश्लेषण को बढ़ाने के लिए।.
• LDLR (LDL रिसेप्टर): रक्त से रिसेप्टर-मध्यस्थता वाले LDL ग्रहण को बढ़ाना।.
• PCSK9: एलडीएलआर (LDLR) रीसाइक्लिंग पर नकारात्मक फीडबैक लिमिटर के रूप में एसआरईबीपी2 (SREBP2) द्वारा विरोधाभासी रूप से अपग्रेडेड—इसके लिए यंत्रीय आधार PCSK9 अवरोधक औषधि विज्ञान21].

जब ER कोलेस्ट्रॉल लगभग 5 mol%-a तक बढ़ जाता है—एक स्विच-जैसी सीमा जो राधाकृष्णन आदि द्वारा स्थापित की गई थी [15] मात्रात्मक झिल्ली जैव रसायन का उपयोग करते हुए- एसकैपी (SCAP) को INSIG द्वारा ER में रखा जाता है, SREBP2 निष्क्रिय रहता है, और HMG-CoA रिडक्टेस को INSIG-मध्यस्थता gp78 E3 युबिक्विटिन लाइगेज की भर्ती के माध्यम से प्रोटियासोमल डिग्रेडेशन (अपघटन) के लिए लक्षित किया जाता है [14, 15यह द्विस्थिर स्विच यह सुनिश्चित करता है कि कोशिकाएँ परिसंचारी पूल का उपयोग केवल तभी करें जब आवश्यक हो।.

10. अंतर-व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता और नैदानिक निहितार्थ

10.1 हाइपर-सिंथेसाइज़र बनाम हाइपर-एब्जॉर्बर

व्यक्तियों में उनके संचलन वाले कोलेस्ट्रॉल पूल में संश्लेषण बनाम अवशोषण के सापेक्ष योगदान में काफी अंतर होता है—एक नैदानिक रूप से कार्रवाई योग्य अंतर [28‘हाइपर-सिंथेसाइज़र’ में जनसंख्या के औसत की तुलना में बढ़ा हुआ प्लाज्मा लॅथोसिरॉल (एक संश्लेषण मार्कर) और घटा हुआ कैंपेस्टेरॉल/सिटोस्टेरॉल (अवशोषण मार्कर) होता है। स्टैटिन इन रोगियों में एलडीएल-सी (LDL-C) में उल्लेखनीय कमी लाते हैं। इसके विपरीत, ‘हाइपर-एब्जॉर्बर’ इसके विपरीत प्लाज्मा स्टेरोल प्रोफ़ाइल प्रदर्शित करते हैं; उनका आंतों का NPC1L1 ट्रांसपोर्टर आहार और पित्त संबंधी दोनों कोलेस्ट्रॉल के एक बड़े हिस्से को अवशोषित करता है। हाइपर-एब्जॉर्बर में, स्टैटिन एलडीएल-सी (LDL-C) में कम कमी ला सकते हैं क्योंकि पूरक NPC1L1 अपरेगुलेशन आंशिक रूप से संश्लेषण अवरोध की भरपाई करता है; एज़ेटिमाइब संयोजन चिकित्सा अधिक पूर्ण प्रतिक्रिया को पुनर्स्थापित करती है।28, 29].

हाइपर-सिंथेसाइज़र/हाइपर-एब्जॉर्बर ढांचा जैविक रूप से उपयोगी है और गैर-कोलेस्ट्रॉल स्टेरोल द्वारा समर्थित है बायोमार्कर्स डेटा, लेकिन यह अभी तक सार्वभौमिक रूप से मानकीकृत, दिशानिर्देश-अनिवार्य नैदानिक वर्गीकरण नहीं है: उच्च अवशोषण मार्कर हमेशा विभेदक एलडीएल-सी प्रतिक्रियाओं की भविष्यवाणी नहीं करते हैं, विशेष रूप से एफएच समूहों में। इस ढांचे को सहायक के रूप में प्रस्तुत किया जाना चाहिए, न कि निर्णायक के रूप में।.

10.2 पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रॉलिया और एलडीएलआर मार्ग

पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रॉलएमिया (एफएच) मनुष्यों में सबसे आम गंभीर मोनोजेनिक विकार है; इसकी व्यापकता लगभग 1 में से 250-300 है (एन एल ए के हालिया सर्वसम्मति अनुमान के अनुसार, जनसंख्या और नैदानिक परिभाषा के आधार पर वैश्विक व्यापकता लगभग 1 में से 311 है)।21]. एफएच (FH), एलडीएलआर (LDLR) में लॉस-ऑफ-फंक्शन म्यूटेशन, पीसीएसके9 (PCSK9) में गेन-ऑफ-फंक्शन म्यूटेशन, या रोगजनक वेरिएंट एपीओबी (APOB) में, जो सभी रिसेप्टर-मध्यस्थता वाले एलडीएल (LDL) निकासी को बाधित करते हैं21]. चूंकि यकृत द्वारा एलडीएल का ग्रहण कम हो जाता है, इसलिए एसआरईबीपी2 (SREBP2) लगातार सक्रिय रहता है, जो एचएमजीसीआर (HMGCR) के अपरेगुलेशन को प्रेरित करता है और विरोधाभासी रूप से बिगड़े हुए बहिर्जात ग्रहण के संदर्भ में यकृत संश्लेषण को बढ़ाता है [14]-एक ऐसा दुष्चक्र, जिसका इलाज न किया जाए, तो यह समय से पहले ASCVD का कारण बनता है।.

11. ऑक्सीस्टेरॉल: कोलेस्ट्रॉल अर्थव्यवस्था के भीतर विनियामक परत

ऑक्सीस्टेरॉल ऑक्सीकृत कोलेस्ट्रॉल व्युत्पन्न हैं जो ऊतकों और प्लाज्मा में कोलेस्ट्रॉल की तुलना में 3–4 गुना कम सांद्रता में मौजूद होते हैं, फिर भी वे स्टेरॉल होमियोस्टैसिस (साम्यावस्था) और प्रतिरक्षा कार्य पर अत्यधिक विनियामक प्रभाव डालते हैं [31, 32].

कई ऑक्सीस्टेरॉल अंतर्जात INSIG लिगैंड के रूप में और लीवर X रिसेप्टर्स (LXR) के सक्रियक के रूप में कार्य करते हैं, जो कि परमाणु रिसेप्टर्स हैं जो ABCA1, ABCG1, और ApoE—रिवर्स कोलेस्ट्रॉल परिवहन की मशीनरी—को ट्रांसक्रिप्शनल रूप से अपग्रेड करते हैं [31, 32ऑक्सीस्टेरॉल (जिसमें 24(S),25-एपॉक्सीकोलेस्ट्रॉल और 27-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रॉल शामिल हैं) द्वारा LXR का सक्रियण इस प्रकार सेलुलर स्टेरोल अतिरेक और इसके निष्कासन के बीच एक फीडफॉरवर्ड युग्मन बनाता है। मस्तिष्क में, न्यूरोनल CYP46A1 द्वारा उत्पादित 24(S)-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रॉल न केवल धारा 7.1 में वर्णित कोलेस्ट्रॉल निर्यात कार्य को पूरा करता है बल्कि NMDA-प्रकार के ग्लूटामेट रिसेप्टर्स के एक सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर के रूप में भी कार्य करता है, जो कोलेस्ट्रॉल टर्नओवर को सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी से जोड़ता है।8].

12. सीमाएं

मानव कोलेस्ट्रॉल चयापचय में कई मौलिक प्रश्न अभी तक पूरी तरह से हल नहीं हुए हैं और इस बात को ध्यान में रखते हुए डेटा की व्याख्या करने में सावधानी बरतनी चाहिए।.

• कुल संपूर्ण-शरीर डी नोवो का सटीक यकृत अंश कोलेस्ट्रॉल संश्लेषण. उपलब्ध मानव ट्रेसर डेटा लगभग 10–251 टीपी9टी का सुझाव देते हैं, लेकिन यह फेनोटाइप-निर्भर है और जीवित अवस्था में मापना तकनीकी रूप से कठिन है।.
• मानव जीवन भर में ब्लॉक-से-संशोधित-के-आर फ्लक्स का ऊतक-विशिष्ट अनुपात। मित्स्चे और अन्य 2015 का अध्ययन चूहों पर किया गया था; मानव प्रत्यक्ष डेटा सीमित हैं।.
• कोलेस्ट्रॉल से संबंधित शामिल माइटोकॉन्ड्रियल ग्लूटाथायन ट्रांसपोर्टर की सटीक पहचान ऑक्सीडेटिव तनाव; वर्तमान साक्ष्य विवादास्पद हैं।.
• मानवों में रोगजन्य IMM कोलेस्ट्रॉल की सीमा; मॉडल प्रणालियों में स्थापित सटीक mol% सीमाएँ सीधे नैदानिक परिदृश्य में लागू नहीं हो सकतीं।.
• कंकालीय मांसपेशी द्रव्यमान को परिसंचारी एलडीएल-सी से जोड़ने वाला तंत्र—चाहे एलपीएल गतिविधि, मयोकाइन सिग्नलिंग, या इंसुलिन संवेदनशीलता-मध्यस्थता एलडीएलआर अपरेगुलेशन33, 34].
• आंत्र-पार कोलेस्ट्रॉल उत्सर्जन (TICE) एक मात्रात्मक रूप से महत्वपूर्ण मल स्टेरॉल निपटान मार्ग है; विभिन्न शारीरिक और औषधिवਗिक स्थितियों के तहत पित्त उत्सर्जन के सापेक्ष इसका योगदान मानव चरित्र-चित्रण की और मांग करता है।.

13. निष्कर्ष

मानव कोलेस्ट्रॉल अर्थव्यवस्था स्थानीय आत्मनिर्भरता और प्रणालीगत पारस्परिक निर्भरता की एक दोहरी प्रणाली है। अधिकांश कोशिकाएं व्यापक चयापचय लागत (कोर सहकारक लेखांकन द्वारा लगभग 18 ATP और ~16 NADPH; व्यापक लेखांकन परंपराओं के तहत अधिक) पर लगभग 30-चरणीय मार्ग के माध्यम से डि नोवो कोलेस्ट्रॉल को संश्लेषित करती हैं। परिसंचारी कोलेस्ट्रॉल उपलब्ध होने पर यह लागत अधिकांश परिधीय ऊतकों में पसंदीदा रिसेप्टर-मध्यस्थता वाले एलडीएल ग्रहण को प्रेरित करती है।.

संचulating लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल को ईंधन के रूप में नहीं ले जाते हैं। एलडीएल (LDL) संरचनात्मक और स्टेरॉयडोजेनिक अग्र precursor सामग्री के एक मोबाइल जलाशय के रूप में कार्य करता है; एचडीएल (HDL) रिवर्स कोलेस्ट्रॉल ट्रांसपोर्ट के माध्यम से जिगर में परिधीय स्टेरोल्स की अनिवार्य वापसी को सुविधाजनक बनाता है - यह एकमात्र मार्ग है जिसके द्वारा स्टेरोल न्यूक्लियस को अंततः शरीर से समाप्त किया जा सकता है।.

पोस्ट-लैनोस्टेरॉल जैवसंश्लेषण का वर्णन सख्त ब्लॉक-बनाम-के-आर बाइनरी की तुलना में ऊतक-विशिष्ट फ्लक्स स्पेक्ट्रम के रूप में अधिक सटीक रूप से किया जाता है। यकृत मुख्य रूप से संशोधित कांडुत्श-रसेल फ्लक्स का उपयोग करता है; वृषण और अधिवृक्क मुख्य रूप से ब्लॉक फ्लक्स का उपयोग करते हैं; वयस्क संपूर्ण-मस्तिष्क का फ्लक्स विश्लेषण मुख्य रूप से संशोधित के-आर पर आधारित होता है, जबकि एस्ट्रोसाइट्स और विकसित हो रहे न्यूरॉन्स में मजबूत ब्लॉक/डेस्मोस्टेरॉल हस्ताक्षर दिखाई देते हैं जिन्हें संपूर्ण-अंग की तस्वीर के साथ भ्रमित नहीं किया जाना चाहिए। मनुष्यों में अधिकांश परिधीय ऊतकों के लिए ऊतक आयात-बनाम-संश्लेषण अनुपातों के सटीक संख्यात्मक प्रतिशत पूरी तरह से समझ में नहीं आए हैं।.

इस अर्थव्यवस्था की नैदानिक रूप से कार्रवाई योग्य समझ—जिसमें SREBP2 स्विच, हाइपर-सिंथेसाइज़र/हाइपर-एब्जॉर्बर स्पेक्ट्रम, PCSK9/LDLR अक्ष, और ऑक्सीस्टेरॉल विनियामक परत शामिल हैं—स्टैटिन, एज़etिमाइब, PCSK9 अवरोधकों और डी नोवो संश्लेषण और रिवर्स परिवहन को लक्षित करने वाले उभरते एजेंटों के बीच तर्कसंगत चयन को रेखांकित करती है।.

संदर्भ

1. Bloch K. The biological synthesis of cholesterol. Science. 1965;150(3692):19-28. doi:10.1126/science.150.3692.19
2. Gaylor JL. Membrane-bound enzymes of cholesterol synthesis from lanosterol. Biochem Biophys Res Commun. 2002;292(5):1139-1146. doi:10.1006/bbrc.2001.2008
3. Grundy SM. Absorption and metabolism of dietary cholesterol. Annu Rev Nutr. 1983;3:71-96. doi:10.1146/annurev.nu.03.070183.000443
4. Dietschy JM, Turley SD, Spady DK. Role of liver in the maintenance of cholesterol and low density lipoprotein homeostasis in different animal species, including humans. J Lipid Res. 1993;34(10):1637-1659.
5. Dietschy JM, Turley SD. Control of cholesterol turnover in the mouse. J Biol Chem. 2002;277(6):3801-3804. doi:10.1074/jbc.R100057200
6. Goodman DS, Noble RP, Dell RB. The effects of colestipol resin and of colestipol plus clofibrate on the turnover of plasma cholesterol in man. J Clin Invest. 1973;52(10):2646-2655. doi:10.1172/JCI107457
7. Dietschy JM, Turley SD. Thematic review series: brain Lipids. Cholesterol metabolism in the central nervous system during early development and in the mature animal. J Lipid Res. 2004;45(8):1375-1397. doi:10.1194/jlr.R400004-JLR200
8. Björkhem I, Meaney S. Brain cholesterol: long secret life behind a barrier. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(5):806-815. doi:10.1161/01.ATV.0000120374.59826.1b
9. Wang DQ. Regulation of intestinal cholesterol absorption. Annu Rev Physiol. 2007;69:221-248. doi:10.1146/annurev.physiol.69.031905.160725
10. Bosner MS, Lange LG, Stenson WF, Ostlund RE Jr. Percent cholesterol absorption in normal women and men quantified with dual stable isotopic tracers and negative ion mass spectrometry. J Lipid Res. 1999;40(2):302-308.
11. Russell DW. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis. Annu Rev Biochem. 2003;72:137-174. doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161712
12. Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev. 2011;32(1):81-151. doi:10.1210/er.2010-0013
13. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232(4746):34-47. doi:10.1126/science.3513311
14. Brown MS, Goldstein JL. The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor. Cell. 1997;89(3):331-340. doi:10.1016/s0092-8674(00)80213-5
15. Radhakrishnan A, Goldstein JL, McDonald JG, Brown MS. Switch-like control of SREBP-2 transport triggered by small changes in ER cholesterol: a delicate balance. Cell Metab. 2008;8(6):512-521. doi:10.1016/j.cmet.2008.10.008
16. Mitsche MA, McDonald JG, Hobbs HH, Cohen JC. Flux analysis of cholesterol biosynthesis in vivo reveals multiple tissue and cell-type specific pathways. Elife. 2015;4:e07999. Published 2015 Jun 26. doi:10.7554/eLife.07999
17. KANDUTSCH AA, RUSSELL AE. Preputial gland tumor sterols. 3. A metabolic pathway from lanosterol to cholesterol. J Biol Chem. 1960;235:2256-2261.
18. Porter FD, Herman GE. Malformation syndromes caused by disorders of cholesterol synthesis. J Lipid Res. 2011;52(1):6-34. doi:10.1194/jlr.R009548
19. Simons K, Vaz WL. Model systems, lipid rafts, and cell membranes. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2004;33:269-295. doi:10.1146/annurev.biophys.32.110601.141803
20. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
21. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34(2):154-156. doi:10.1038/ng1161
22. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
23. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107. doi:10.1056/NEJMoa1801174
24. Glass C, Pittman RC, Weinstein DB, Steinberg D. Dissociation of tissue uptake of cholesterol ester from that of apoprotein A-I of rat plasma high density lipoprotein: selective delivery of cholesterol ester to liver, adrenal, and gonad. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983;80(17):5435-5439. doi:10.1073/pnas.80.17.5435
25. Tall AR. Cholesterol efflux pathways and other potential mechanisms involved in the athero-protective effect of high density lipoproteins. J Intern Med. 2008;263(3):256-273. doi:10.1111/j.1365-2796.2007.01898.x
26. Rye KA, Barter PJ. Formation and metabolism of prebeta-migrating, lipid-poor apolipoprotein A-I. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(3):421-428. doi:10.1161/01.ATV.0000104029.74961.f5
27. Garcia-Ruiz C, Mari M, Colell A, et al. Mitochondrial cholesterol in health and disease. Histol Histopathol. 2009;24(1):117-132. doi:10.14670/HH-24.117
28. Miettinen TA, Gylling H. Cholesterol absorption efficiency and sterol metabolism in obesity. Atherosclerosis. 2000;153(1):241-248. doi:10.1016/s0021-9150(00)00404-4
29. Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation. 2002;106(15):1943-1948. doi:10.1161/01.cir.0000034044.95911.dc
30. Goldstein JL, Brown MS. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell. 2015;161(1):161-172. doi:10.1016/j.cell.2015.01.036
31. Janowski BA, Willy PJ, Devi TR, Falck JR, Mangelsdorf DJ. An oxysterol signalling pathway mediated by the nuclear receptor LXR alpha. Nature. 1996;383(6602):728-731. doi:10.1038/383728a0
32. Kalaany NY, Mangelsdorf DJ. LXRS and FXR: the yin and yang of cholesterol and fat metabolism. Annu Rev Physiol. 2006;68:159-191. doi:10.1146/annurev.physiol.68.033104.152158
33. Vella CA, Nelson MC, Unkart JT, Miljkovic I, Allison MA. Skeletal muscle area and density are associated with lipid and lipoprotein cholesterol levels: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Clin Lipidol. 2020;14(1):143-153. doi:10.1016/j.jacl.2020.01.002
34. Hong S, Chang Y, Jung HS, Yun KE, Shin H, Ryu S. Relative muscle mass and the risk of incident type 2 diabetes: A cohort study. PLoS One. 2017;12(11):e0188650. Published 2017 Nov 30. doi:10.1371/journal.pone.0188650