什么是因果关系，什么是相关性，权重又有多重要？

经同行评审的证据综述

简短的回答

肥胖症 ——尤其是过多的内脏脂肪和 异位脂肪 ——不仅仅是不健康行为的标志。前瞻性、机制性、遗传学和随机对照试验等各项证据的综合结果均支持其作为一种 因果因素 到 心血管疾病. 但因果链并非仅仅是“体重增加 → 更多 低密度脂蛋白胆固醇 → 更多 斑块.。”脂肪组织功能障碍会增加 血压, 胰岛素抵抗, 糖尿病, 炎症, 血栓形成, 睡眠呼吸暂停, 肾病, 心房颤动, ，以及心脏重塑。即使在……的情况下，其中一些通路依然至关重要。 低密度脂蛋白 胆固醇 (LDL-C) 处于正常范围。[1,2]

肥胖会导致 并不总是会导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高. 其特征性的脂质谱通常较高 甘油三酯, 极低密度脂蛋白 以及 残留颗粒, ，HDL-C水平降低，以及更多的小型、胆固醇含量较低的LDL颗粒。由于每个VLDL，, IDL, LDL，以及 脂蛋白(a) 粒子携带一个 载脂蛋白 B分子，, 载脂蛋白B 估计流通中的总数为 致动脉粥样硬化颗粒. 因此，内脏肥胖患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）数值看似正常，但载脂蛋白B（ApoB）颗粒数量却可能出人意料地高。[10-13]

体重究竟有多重要？对于BMI每增加5个单位——或者腰围每增加5或10厘米——LDL-C、ApoB或甘油三酯的升幅，并不存在一个可站得住脚的普遍数值，因为BMI和腰围只是替代指标，而非直接的代谢暴露指标。在临床试验中， 减肥, 甘油三酯的改善程度通常大于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。A 元分析 对73项随机试验的分析发现，在12个月时，通过生活方式干预减去的每千克体重，在研究层面与甘油三酯降低4.0 mg/dL、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低1.28 mg/dL以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高0.46 mg/dL相关； 而药物治疗和手术的关联性则有所不同，不应将其线性外推至个体。[14]

如今，遗传学证据使我们能够对中介作用的问题给出部分答案。在一项孟德尔随机化研究中 中介分析, ，遗传预测BMI每增加一个标准差，冠状动脉疾病的比值比为1.49（95%置信区间为1.39–1.60）；同时对遗传预测的 收缩压, 糖尿病、血脂指标以及 吸烟 将其调整为1.14（95% 置信区间 1.04–1.26），这表明该效应中约有66%（95% 置信区间 42%–91%）是通过这些下游机制发挥作用的 风险因素 ——而大约三分之一的人则没有。[57]

现代减肥药能起到显著的帮助作用。对于没有糖尿病的成年人来说，, 司美格鲁肽 在STEP 1和STEP 5中，68–104周时平均体重减轻量约为15%，而 替尔泊肽 在72周时，各剂量组产生的量约为15%至21%， SURMOUNT-1.[25,26,28] 更重要的是，在SELECT研究中，塞玛格鲁肽将主要心血管事件的发生率从8.0%降至6.5%（平均随访39.8个月）——绝对降低幅度为1.5个百分点，且 风险比 为0.80——适用于已确诊患有心血管疾病、超重或肥胖且无糖尿病的患者。[30] 这是关于心血管获益的直接随机试验证据，但并非证明每种GLP-1药物都能在所有人群中预防心血管事件。.

首先，将体重与脂肪区分开来——并将脂肪量与脂肪分布区分开来

体重包括脂肪、肌肉、骨骼、内脏和水分。 BMI（体重（公斤）除以身高（米）的平方）虽有助于人群筛查，但无法识别体重由哪些成分构成，也无法确定脂肪的分布位置。它可能会将肌肉发达的运动员归类为肥胖，漏诊肌肉量低且脂肪过多的老年人，甚至将腹部脂肪较多的人归类为“正常体重”。”

腰围 补充了信息，因为它在一定程度上反映了腹部和 内脏脂肪. 对于欧洲血统人群，一个常见的临床干预阈值是男性至少102厘米（40英寸），女性至少88厘米（35英寸）；对于多个亚洲人群，通常采用男性约90厘米、女性约80厘米的阈值。 这些是筛查分界点，而非生物学上的绝对界限，最佳数值会因性别、种族、年龄和BMI而异。[3] A 腰高比 如果该数值高于0.5，则是一个实用的预警信号，但这也只是一条筛查规则，而非诊断标准。[56]

皮下脂肪位于皮肤下方。当这种组织能够扩张的同时又保持相对 胰岛素 由于其敏感性，它可以作为更安全的储存场所。内脏脂肪包围着腹部器官，并将脂肪酸和信号分子释放到门静脉循环中。 异位脂肪则积聚在那些主要功能并非用于能量储存的器官和组织中——包括肝脏、胰腺、骨骼肌、心外膜以及血管周围间隙。与仅考虑总脂肪量相比，内脏脂肪和异位脂肪与胰岛素抵抗及心血管疾病的关联更为密切。[3,4]

临床实践中如何测量脂肪量

度量	主要优势	主要限制
身体质量指数	成本低廉、标准化，且与人群层面的结局密切相关	无法将脂肪与肌肉区分开来，也无法定位脂肪
腰围	腹部/内脏脂肪的简易替代指标；为BMI提供了补充信息	检测方法和特定族群的阈值至关重要
腰高比	根据体型调整腰围；简易筛选规则	没有任何一个阈值能完美地适用于所有人群
腰臀比	捕捉身体形状并预测 心肌梗死 在……方面优于BMI INTERHEART	臀围在一定程度上反映了肌肉和骨架状况；测量方法各不相同[15]
体脂率	区分脂肪与 瘦体重 比BMI更准确	准确度取决于测定方法和水合状态；具体位置仍不确定
DEXA	量化全身/各部位脂肪、瘦体重和骨量	对器官和内脏脂肪的直接分辨能力有限；辐射量虽低但并非为零
CT 或 MRI	评估内脏脂肪和异位脂肪的最佳临床研究指标	费用、可及性以及（对于CT检查而言）辐射是阻碍常规筛查的因素
肝脏脂肪MRI或光谱学	肝脂肪变性的敏感检测方法	专项检测；并非一般的冠状动脉风险检测
体能测试	反映心血管功能储备，并影响预后	无法测量斑块、ApoB 或脂肪分布
肌肉质量与力量	识别衰弱状况并 肌少性肥胖	需要进行额外测试；质量和强度不能互换

肥胖会导致心血管疾病吗？

每种证据能证明什么——以及不能证明什么

一个 协会 表示两个发现同时出现。A 剂量-反应 协会 这意味着风险通常会随着暴露程度的增加而增加。. 生物学上的合理性 意味着存在可信的机制。. 调解 询问了多少关联性是通过测得的中介变量传递的。一个 独立统计协会 是指在调整了特定模型中的变量后，该关系仍然存在；这并不证明其与所有变量均不相关 混杂因素 或 因果关系. 孟德尔随机化 将与某种暴露相关的基因变异用作工具变量，可以加强因果推断，但这取决于对多效性和工具变量有效性的假设。. 随机化 这是检验干预措施是否改变了结果的最佳方法，尽管某种药物可能还具有减重以外的其他功效。.

前瞻性证据证实了时间关联性和渐进性关系。在仅针对无慢性病且从未吸烟人群的分析中，当BMI在20–25 kg/m²左右时，死亡率最低；当BMI超过25 kg/m²后，每增加5 kg/m²，死亡率上升31%；冠心病死亡率上升49%，且 中风 每5 kg/m²的38%导致的死亡率。[5] 这些只是关联，尽管是经过严格控制的关联。它们并不能揭示是脂肪本身、其代谢后果，还是相关暴露因素导致了每一项事件的发生。.

一项针对97例的汇总分析 前瞻性队列 一项涉及180万人的研究估计，血压、胆固醇和 葡萄糖 这些因素共同解释了约46%的高BMI相关冠心病过高风险，以及76%的中风过高风险。[8] 这是中介分析，而非对因果关系的精确分解。单次测量、测量误差、随访期间的干预措施以及未测量的终身暴露，都会导致相当大的残余不确定性。.

遗传学证据进一步推进了这一推论，目前主要通过两种互为补充的方式实现。首先，关于 是否 肥胖具有因果关系：孟德尔随机化分析已将受遗传因素影响的肥胖与冠心病联系起来，并在考虑了测量血压等因素后，仍发现两者之间存在残余关联，, 血脂异常, ，以及血糖特征。[9] 腹部脂肪堆积似乎确实起着致病作用——一个 多基因评分 基于48个变异构建的、经BMI校正的腰臀比，其相关性表现为约1.46的比值比，用于 冠心病 每标准差，同时伴随甘油三酯升高、HDL-C降低、血糖升高以及血压升高。[58] 这为以下临床直觉提供了遗传学依据： 哪里 脂肪的储存方式很重要，而不仅仅是脂肪的数量。.

其次，关于……的问题 多少钱 其作用机制涉及传统风险因素：一项基于140,595至898,130名参与者遗传数据进行的MR中介分析估计，遗传预测BMI每增加一个标准差，冠心病的比值比为1.49（95%置信区间：1.39–1.60）。 仅对遗传预测的收缩压进行调整后，该比值降至1.34（27%介导）；仅对糖尿病进行调整后，降至1.27（41%介导）； 仅调整脂质指标时，该比值降至1.47（3%介导）；仅调整吸烟状况时，降至1.46（6%介导）。 同时调整所有中介变量后，该值降至1.14（95%置信区间 1.04–1.26），其中66%起中介作用（95%置信区间 42%–91%）。[57] 解读这些数据时需注意两点。该分析中的脂质介质是基于基因预测的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯——而非载脂蛋白B（ApoB）——因此不应将3%的估计值解释为对载脂蛋白B特异性介导作用的估计。此外，该范围的 置信区间 “约66%”的准确概括是“相当大一部分，可能是多数，但并非全部”。”

遗传学工具用于估算终身暴露情况，并非随机减重试验；尽管如此，其研究结果的方向与长期队列研究及机制证据一致。.

随机对照试验的结果证据曾是缺失的一环。Look AHEAD研究中实施的强化生活方式干预，改善了2型糖尿病成年患者的体重、体能、血糖、血压以及多项血脂指标，但在中位数为9.6年的随访期间，并未显著降低其主要心血管事件的发生率。[38] 这一中性结果并不能证明肥胖无害：两组间最终体重差异随时间推移逐渐缩小，两组均接受了强化的危险因素治疗，且干预措施对许多变量仅产生了轻微影响。 对同一试验的事后分析发现，第一年体重减轻至少10%的参与者，其主要终点事件的风险比体重稳定或体重增加的参与者低21%（调整后HR 0.79， 95% 置信区间 0.64–0.98）的风险比体重稳定或体重增加的参与者低——这属于假设生成性分析而非验证性分析，因为事后分析中的体重变化组并非随机对照组，且成功减重者与未能减重者存在差异。[59] 相比之下，SELECT 研究显示，对于超重或肥胖且患有既往心血管疾病但未患糖尿病的患者，使用司美格鲁肽可降低重大心血管事件的发生率。[30] 代谢减重手术与心血管事件和死亡率降低相关，但大多数关于事件的证据来自前瞻性对照研究或配对观察性研究，而非盲法随机试验。[41-43]

因果结论： 越来越多的证据表明，过度的脂肪堆积——尤其是内脏脂肪和异位脂肪——是导致心血管疾病的致病因素。 其对心血管的影响似乎在很大程度上——甚至可能是主要通过——血压、糖尿病/高血糖、常规血脂指标和吸烟等下游因素介导；现有的中介分析研究并未测量ApoB特异性中介作用，因此仍存在残余效应。额外的风险则通过心力衰竭、心律失常、呼吸系统、肾脏及结构性病变等途径表现出来。[1,2,57]

什么因素会扭曲这种关联？

吸烟会降低体重，同时增加死亡率。慢性病、癌症、身体虚弱和无症状期疾病都可能导致非自愿性体重减轻。社会经济状况会影响饮食、活动、压力、睡眠以及获得医疗护理的机会。体育活动和 心肺耐力 这些指标往往测量不准确。以已确诊的疾病为条件进行分析可能会产生选择偏倚或混杂偏倚。BMI 无法反映脂肪分布和肌肉状况。随访时间过短会忽略此前数十年的暴露情况。这些问题可能会夸大、削弱甚至逆转所观察到的关联；仅靠在回归模型中添加变量，无法解决其中任何一个问题。.

肥胖会使“胆固醇”升高吗？

“胆固醇”并非一种暴露源。. 总胆固醇 所有血液中携带的胆固醇是 脂蛋白. LDL-C 是 LDL 颗粒内的胆固醇质量。非 HDL-C 是总胆固醇减去 HDL-C，反映了所有载体所携带的胆固醇 含载脂蛋白B的颗粒. 残留胆固醇 估算富含甘油三酯的残余颗粒中的胆固醇含量。ApoB 可近似反映致动脉粥样硬化颗粒的数量。.

肥胖通常会使总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）、残余胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B（ApoB）的水平平均升高——但升幅并不一致，且并非所有人都会出现这种情况。在内脏肥胖和胰岛素抵抗中，最具有可重复性的模式是：

• 更高的空腹和 餐后 甘油三酯；;
• 肝脏产生更多的VLDL和更多的残余颗粒；;
• HDL-C水平降低；;
• 重塑为更小、胆固醇含量更低的低密度脂蛋白（LDL）颗粒；以及
• 若ApoB水平高于LDL-C值所能预测的水平，则可预测。[1,2,13]

这一过程始于胰岛素抵抗的脂肪组织释放更多 游离脂肪酸. 肝脏接收这种底物，积聚脂肪，并通过极低密度脂蛋白（VLDL）输出更多的甘油三酯。肝脏胰岛素抵抗也无法抑制VLDL的生成。富含甘油三酯的脂蛋白的清除可能会延迟。. 胆固醇酯 转账 蛋白质 将VLDL中的甘油三酯转化为LDL，并 高密度脂蛋白; 肝脂酶 随后将这些富含甘油三酯的颗粒重塑为更小的LDL和HDL颗粒。其结果可能是产生了大量LDL颗粒，而每个颗粒所含的胆固醇较少。因此，LDL-C水平可能处于正常范围或仅轻度升高，而ApoB和非HDL-C则显示出更高的 颗粒物负荷.[10-13]

肥胖导致动脉粥样硬化颗粒的第二个、常被忽视的来源是 肠. 餐后，肠上皮细胞聚集 乳糜微粒 围绕载脂蛋白B-48。在胰岛素抵抗中，肠道 载脂蛋白B-48 颗粒的生成和清除过程受到干扰，从而产生了含有apoB-48的残余颗粒——标准的空腹血脂检查并不会单独对这些颗粒进行定量测定，且由于未涵盖餐后时期，可能导致其含量被低估。这在临床上具有重要意义，因为这是导致 肠促胰素疗法 似乎是正确的（下文将讨论）。[72-74]

这是 不协调: LDL-C 和 ApoB 反映了不同的风险水平。LDL-C 回答的是“LDL 内含有多少胆固醇？”，而 ApoB 则更准确地回答了“有多少个致动脉粥样硬化颗粒在血液中循环？”因为颗粒进入并滞留于动脉壁会引发 动脉粥样硬化, 含ApoB的脂蛋白是致病因素，这一结论得到了随机研究、遗传学研究和流行病学研究的一致证据支持。[10-12] 美国国家脂质协会2024年专家临床共识指出，当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与载脂蛋白B（apoB）数值不一致时，心血管风险与apoB的关联性更强，因此应将apoB作为治疗靶点。[61]

脂质变化有多大？

目前尚无可靠的通用斜率来描述每增加5个BMI单位或腰围每增加5–10厘米时脂质水平的变化。横断面研究中的斜率综合考虑了年龄、性别、种族、饮食等因素，, 酒精, ，基因、糖尿病、肝脏脂肪、降脂治疗以及脂肪堆积的持续时间。这些因素并不等同于增减同等脂肪所产生的影响。腰围同时反映了皮下脂肪和内脏脂肪的情况，相同的腰围可能对应着不同的内脏脂肪体积。.

关于该治疗方法的最佳定量综合分析是一项针对73项随机试验（32,496名受试者）的荟萃分析。在12个月时，其研究层面的荟萃回归估计了以下变化： 每减轻1千克体重:[14]

减肥方法	甘油三酯	LDL-C	高密度脂蛋白胆固醇	解释
生活方式	−4.0 mg/dL（95% 置信区间 −5.24 至 −2.77）	−1.28 mg/dL（−2.19 至 −0.37）	+0.46 毫克/分升（+0.20 至 +0.71）	甘油三酯（TG）的平均反应强度高于低密度脂蛋白（LDL）[14]
截至2018年的药物治疗研究	−1.25 mg/dL（−2.94 至 +0.43）	−1.67 mg/dL（−2.28 至 −1.06）	+0.37 mg/dL（+0.23 至 +0.52）	TG估计值超过零；早于司美格鲁肽2.4毫克和提尔泽帕肽[14]
减重手术	−2.47 mg/dL（−3.14 至 −1.80）	−0.33 mg/dL（−0.77 至 +0.10）	+0.42 mg/dL（+0.37 至 +0.47）	LDL估算值已低于零；检测方法和基线血脂水平至关重要[14]

这些系数是汇总后的试验层面关联结果，并非指在减重20千克后需将数值乘以20。脂质反应未必呈线性关系，且药物调整可能会掩盖这些反应。该综述并未针对总胆固醇、非HDL-C、残余胆固醇或ApoB提供可比的通用系数。[14]

对于5%、10%、15%和20%的减重效果，科学上诚实的总结应采用分级描述，而非虚假地追求精确。 5%通常能改善甘油三酯、血糖、肝脏脂肪和血压；10%通常会产生更大的代谢效应；接近15%–20%的减重效果可改善糖尿病、睡眠呼吸暂停，, 脂肪肝, ，以及部分患者出现的心力衰竭症状。然而，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）的水平可能仅略有下降、显著下降，或者——在高饱和脂肪饮食的情况下——甚至会上升。STEP和SURMOUNT研究表明，通过以下方式可以实现这些更大的减重幅度： 肠促胰素 治疗，但这并不意味着特定的百分比损失一定会引发固定的ApoB反应。[25,26,28,53]

汇总表：暴露因素、干预措施及预期效果

暴露还是干预	预计的脂质/ApoB效应	心血管作用	证据类型	信心
BMI较高	总体而言，TG/非HDL/残余颗粒水平较高，而HDL水平较低；LDL-C和ApoB的反应存在异质性	剂量相关性较高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、房颤（AF）及死亡率	大型前瞻性队列研究、磁共振成像、机制	风险较高；任何特定脂质水平升高均属中度
腰围较大/内脏脂肪较多	与仅考虑BMI相比，其胰岛素抵抗模式更明显，且ApoB与LDL-C之间的不一致性更显著	更高级的事件和 斑块负荷 经多变量调整后；MR研究支持腹部脂肪堆积与冠心病之间的因果关系（每增加1个标准差的WHRadjBMI，冠心病的比值比约为1.46）[58]	队列研究、影像学研究、孟德尔随机化	中等至高；确切的独立效应尚不明确
5% 减肥	通常可显著改善三酸甘油酯、血糖、血压和肝脏脂肪水平；而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）水平可能仅有轻微变化[14,39]	风险因素有所改善；但尚未证实5%本身能降低事件发生率	随机对照试验（RCT）与共识综述	风险因素值较高；事件归因值较低
10% 减肥	通常TG/非HDL比值较高，且代谢状况有所改善；ApoB可能仍高于目标值[14,39]	AHEAD研究的事后分析：≥10%的损失与心血管事件的危险比（HR）为0.79相关[59]	随机对照试验的事后分析与队列研究	适度
15%–20% 减重	通常可显著改善甘油三酯、残余胆固醇、血糖、血压、腰围及炎症指标；而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）的改善程度仍存在个体差异[25,26,28,53]	SELECT 研究表明，在……中，塞玛格鲁肽的 MACE 发生率较低 二级预防; 不能将所有效益都归因于重量	RCTs	在SELECT研究人群中，塞玛格鲁肽的疗效较高；但其结果的普适性仅为中等
运动但体重减轻很少	可减少腰围/内脏脂肪、甘油三酯、血压和胰岛素抵抗；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）通常变化不大	较高的体能水平与较低的死亡率密切相关；结果试验对运动的影响未能进行精确区分	随机对照试验（RCT）中的危险因素研究；前瞻性体能队列研究	健身/风险因素方面为高；事件方面为中
代谢性减重手术	甘油三酯（TG）通常会下降，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）会上升；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）/载脂蛋白B（ApoB）的变化则取决于操作方法和用药情况[14]	在对照观察性研究中，事件发生率和死亡率较低	前瞻性对照和配对队列研究；荟萃分析	活动方面适中；; 混杂的 遗骸
塞玛格鲁肽 2.4 毫克	TG、非HDL、血压、血糖、腰围和炎症指标均有所改善；LDL-C/ApoB的降低程度并不像他汀类药物那样显著	对MACE，选定HR值为0.80；39.8个月内，6.5%与8.0%相比[30]	大型双盲心血管结局随机对照试验	SELECT人群中的高值
GLP-1受体激动剂在2型糖尿病中的应用（课程）	低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）变化不大；甘油三酯（TG）、残余颗粒及餐后apoB-48水平有所改善	合并MACE的风险比（HR）为0.86；; 全因死亡率 0.88；因心力衰竭住院 0.89[33]	对8项心血管结局试验（CVOT）的荟萃分析	2型糖尿病人群中的高水平
替尔泊肽	体重和腰围显著改善，代谢指标也有所改善；甘油三酯和残余脂蛋白指标的改善程度通常大于低密度脂蛋白胆固醇	在MACE方面不劣于杜拉格鲁肽 SURPASS-CVOT (HR 0.92)；在肥胖相关的心衰伴保留射血分数（HFpEF）患者中，心衰事件发生率有所改善	减肥随机对照试验（RCT）；采用积极对照组的心血管结局试验（CVOT）；心力衰竭结局随机对照试验（RCT）	在体重和HFpEF预后方面证据强度高；在以安慰剂为参照的ASCVD获益方面证据不充分
雷塔鲁肽（三联激动剂）	有报告称，在第2阶段研究中，甘油三酯和非HDL-C水平有所改善；而空腹ApoB水平及心血管结局目前尚缺乏充分描述[75]	没有经过同行评审的心血管结局证据	II期随机试验[75]	对短期减重效果中等；对心血管结局的影响较小

如果ApoB水平相同，肥胖是否仍会增加冠心病风险？

假设两个人ApoB水平确实相同，而且 累计终身暴露量 与含有ApoB的颗粒有关，但其中一人患有肥胖症。患有肥胖症的人，其水平可能仍然较高 总体心血管风险 如果肥胖导致了 高血压, 、糖尿病、肾病、睡眠呼吸暂停、炎症、缺乏运动、血栓形成或不良心肌重塑。肥胖与心房颤动之间也存在特别密切的关联，并且 心力衰竭, ，包括心功能保留型心衰 射血分数; ；一项荟萃分析估计，BMI每增加5 kg/m²，心力衰竭（HF）的发病风险增加42%；腰围每增加10 cm，该风险增加28%。[24]

就冠状动脉粥样硬化而言，任何残留效应的大小都无法被确切量化。“当前相同的ApoB”并不等同于“终身相同的ApoB”：单次采血无法反映早期的VLDL/残余颗粒和LDL暴露情况、餐后颗粒、脂蛋白(a)、治疗史及治疗持续时间。 此外，对ApoB、血压、糖尿病、吸烟和身体活动进行的调整无法消除测量误差或未测量的混杂因素。综合来看，这些研究表明，肥胖与冠心病关联中相当大一部分——可能是大部分——是通过可测量的下游因素发挥作用的，但确切的比例尚不确定，且这两种估计均非ApoB特异性的。[8,57] 对97个队列的观察性分析利用血压、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇和血糖水平，估算出约46%； 孟德尔随机化分析则基于血压、糖尿病易感性、常规脂质指标及吸烟状况，估算该比例约为66%；读者应注意，任何专门归因于ApoB的单一百分比均缺乏这些数据的支持。.

因此，切实可行的对策并非在体重和ApoB之间做出选择，而是治疗肥胖及其并发症。 以及 将ApoB降至基于风险的适当目标值。减肥并不能消除对 他汀类药物 或者，当绝对动脉粥样硬化风险和ApoB水平仍居高不下时，可采用其他降脂治疗。.

肥胖、内脏脂肪和斑块

内脏脂肪可预测事件发生，并 亚临床动脉粥样硬化 在许多队列研究中，其关联性比BMI更强。在 弗雷明汉心脏研究, 在进行多变量调整后，内脏脂肪组织每增加一个标准差，新发心血管疾病的危险度就增加44%。[16] 在一项针对427名患者进行的冠状动脉CT研究中，内脏脂肪每增加一个标准差，其发生[68%]的几率就相应增加。 非钙化斑块 其存在以及31%与非钙化斑块范围更大的风险较高相关；高危斑块特征的发生率也更高。[17] 这些是经过调整的观察性关联结果，并非实验结果。.

纵向成像增加了时间维度，但无法完全确定因果关系。在一项涉及862名成年人的观察性队列研究中，内脏脂肪可预测冠状动脉钙化进展，建模结果表明，脂肪组织功能障碍/胰岛素抵抗介导了该关联中约51.8%的部分。[18]

ApoB 与 LDL-C 之间的不一致在影像学检查中同样可见。在 冠状动脉风险发展至成年研究 在该队列研究中，ApoB水平高但LDL-C水平低的年轻成年人，在25年后出现冠状动脉钙化的可能性高于ApoB和LDL-C水平均较低的人群，这表明颗粒数量所携带的信息是仅凭胆固醇浓度无法反映的。[19] 然而，相关证据的强度并不一致：在“多民族动脉粥样硬化研究”中，apoB 与冠状动脉钙化患病率、发病率及进展相关，但 apoB 不一致 除了LDL-C或非HDL-C之外，其预测价值仅略有提升。[60] 合理的解读是，这种不一致表明了那些风险被LDL-C低估的人群，同时也要承认，在某些研究队列中，影像学信号的增量较小。.

心外膜脂肪和血管周围脂肪可能对……产生局部炎症和旁分泌作用 冠状动脉, ，且在影像学荟萃分析中，心外膜脂肪体积与冠心病相关。[4,54] 然而，没有任何调整模型能够证明一种独立于终身ApoB水平、吸烟、血压或血糖水平的直接局部效应。仅进行一次血脂检测，使得“与胆固醇无关”这一结论尤其难以确定。.

有意识地减轻体重很可能有助于降低导致斑块形成的风险因素，但直接的影像学证据尚不充分。小型影像学研究可测量冠状动脉钙化、总斑块、非钙化斑块或高危特征；这些指标不能互换使用。 冠状动脉钙化（CAC）评分升高并不必然意味着治疗失败：随着斑块钙化程度加深，其稳定性可能增强，而富含脂质的或非钙化成分则可能缩小，从而导致钙化评分上升。临床事件比钙化评分的序列变化更为重要。.

目前尚无大型随机试验证实生活方式、司美格鲁肽、提尔泽帕肽或手术会导致冠状动脉 斑块消退 而且斑块退化对事件减少的作用较小。SELECT 显示了事件减少的情况，而无需证明斑块退化。[30] 关于GLP-1类药物能“清理动脉”的说法缺乏证据支持。.

十种肥胖表型——以及为何BMI相同并不意味着风险相同

表型	典型测量值	脂质/ApoB模式	心血管风险	重要限制
按BMI划分的总体肥胖情况	BMI ≥30 kg/m²，其中I级为30–34.9，II级为35–39.9，III级为≥40[1,2]	可变；常表现为甘油三酯水平升高的血脂异常	动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、高血糖（HF）、房颤（AF）、糖尿病及死亡率的平均发生率较高	会错误地将肌肉发达者和肌少症患者归为同一类；忽略了部位
中心型/腹部肥胖	腰围、腰高比、腰臀比	甘油三酯/残余物增多，高密度脂蛋白降低，ApoB不一致现象频繁	通常能比BMI更准确地预测心肌梗死和死亡率；MR研究支持其因果关系[58]	分界点和测量位置各不相同[3,15]
内脏肥胖	CT/MRI 脏器体积；以腰围作为替代指标	明显的胰岛素抵抗、VLDL含量高的特征	糖尿病、动脉粥样硬化斑块和心血管疾病风险升高	通常不建议进行影像学检查；两者之间的关联并非绝对[4,16]
以皮下肥胖为主	影像学或体型表型	如果脂肪储存功能保持正常，预后可能相对较好简体中文（大陆）	在脂肪量相同的情况下，其风险低于内脏型肥胖，但并非零风险	“更安全”并不意味着无害；隔室可能会出现功能障碍
异位脂肪	肝脏磁共振成像（MRI）/超声检查；心脏或血管成像	脂肪肝通常与胰岛素抵抗、甘油三酯、残余颗粒及载脂蛋白B相关	肝脏、心外膜和血管周围脂肪揭示了更高风险的生物学特征	器官脂肪在一定程度上是全身能量过剩的标志[4]
正常体重型中心性肥胖	BMI <25，且腰围较大或腰臀比较高	可能表现为胰岛素抵抗、甘油三酯/残余甘油三酯升高，或常规血脂指标正常	与没有中心性肥胖的正常体重人群相比，其死亡率和心血管疾病（CVD）发病率更高	定义各不相同；; 反向因果关系 可能会影响较年长的群体[21]
“代谢健康的”肥胖	无特定血压、血糖和血脂异常的肥胖症	尽管测得的LDL-C/TG值可能在正常范围内，但ApoB值仍可能不一致	低于代谢不健康的肥胖水平，但通常高于健康的正常体重	定义各不相同；病情随时间推移常会发生变化；并非总是良性[20]
肌少性肥胖	高脂肪加上低肌肉力量/肌肉量	代谢模式变量	将心血管代谢风险与衰弱、跌倒和残疾相结合	BMI 可能仅略微偏高；诊断方法各不相同[22]
肥胖但体能良好	运动负荷试验/心肺适能评估及体脂测量	健身可能有助于改善甘油三酯水平，, 胰岛素敏感性, ，以及未对ApoB进行标准化处理的血压	其死亡率远低于体能欠佳的肥胖人群；在某些队列研究中，其风险可能接近体能良好的正常体重人群	观察性适应度数据；适应度并不排除动脉粥样硬化或糖尿病[23]
合并糖尿病或MASLD的肥胖症	糖化血红蛋白/血糖；肝功能酶和影像学检查；腰围	TG/残余胆固醇水平较高、HDL水平较低、ApoB不一致现象频繁	动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、高血压（HF）、肾脏和肝脏疾病风险特别高	低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）看似平平无奇，实则不然；多种疾病需要直接治疗

“代谢健康型肥胖”最好被理解为一种风险较低、通常是暂时的表型——而非一种免疫状态。相关定义通常基于某一时间点的少数几项测量指标，而在随访过程中，许多人会发展为代谢异常。荟萃分析发现，其心血管风险高于代谢健康的正常体重人群，但低于代谢不健康的肥胖人群。[20]

身体健康至关重要。一项2024年的 系统评价 一项荟萃分析发现，心肺适能比BMI分类更能有效区分死亡风险：体能良好的肥胖成年人，其死亡率往往远低于任何体重的体能较差的成年人。[23] 但身体健康并不能证明ApoB水平正常、无斑块，也不能证明与肥胖相关的充血性心力衰竭、房颤、睡眠呼吸暂停以及骨科风险已消除。它只能降低风险；不应以此为由，断言未经治疗的风险因素已无关紧要。.

有意识地减肥会带来哪些变化

饮食与运动

无论饮食类型如何，减少热量摄入都能促进体重减轻，而食物成分则会独立于体重变化而影响脂质水平。在DIETFITS研究中，健康的低脂饮食和健康的低碳水化合物饮食在12个月内的平均减重效果相似，但个体间存在较大差异。[55] 低碳水化合物饮食模式往往更能降低甘油三酯并提高HDL-C水平，而低脂肪饮食模式则往往更能降低LDL-C水平；; 饱和脂肪, 纤维, 酒精, 精制 碳水化合物, ，且基线胰岛素抵抗会显著影响结果。[14,49] 地中海饮食和以植物性食物为主的饮食模式对心血管健康有益，这种益处不能仅用体重秤上的数字来衡量，因为它们改变了膳食脂肪的质量、膳食纤维、钠的摄入以及食物的加工程度。.

锻炼可以减少腰围和内脏脂肪，并改善体能、血压、血糖、甘油三酯以及 内皮功能 即使秤上的重量变化很小。[3] 在减重期间，抗阻训练尤为重要，因为保持肌肉量有助于维持力量、胰岛素敏感性、身体机能以及静息能量消耗。.

Look AHEAD研究的结果提供了一个重要的警示：体重和风险因素的改善并不能保证在每项试验中都能使心血管事件发生率出现具有统计学意义的降低。[38] 该研究的事后分析发现，减重≥10%的参与者其事件风险降低了21%，这表明减重的幅度可能比被分配到干预组更为重要——但该比较并非随机进行，且无法排除健康状况带来的混杂因素，, 坚持, ，以及动力。[59] 相反，2017年一项针对随机减肥干预措施的系统性综述发现，尽管事件数量有限且干预方案存在异质性，但所有原因导致的死亡风险仍降低了15%（风险比为0.85）。[40] 生活方式仍是基础，但事件报告应与所研究的人群、强度、持续时间及随访情况相符。.

代谢性减重手术

手术通常能带来最大且最持久的平均体重减轻，并能显著改善糖尿病、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血压、睡眠呼吸暂停和脂肪肝等状况。瑞典肥胖受试者前瞻性对照研究表明，接受手术的患者心血管事件发生率较低，死亡率也较低。[41,42] 一项针对174,772名参与者（主要为配对队列研究，外加一项前瞻性对照研究）的2021年个体层面荟萃分析显示，与非手术治疗相比，手术可使死亡风险降低49.2%，预计中位预期寿命延长6.1年。[43] 据估计，患有糖尿病者的预期寿命延长了9.3年，而未患糖尿病者的预期寿命延长了5.1年。[43]

这些是显著的相关性，而非完全随机化的估计值。患者选择、医疗参与度以及 残余混杂因素 可能会起到一定作用。手术方式也各不相同：吸收不良性手术降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的效果可能比单纯限制性手术更显著，且手术本身存在围手术期和长期的营养风险。即使在体重大幅减轻后，也应重新检测载脂蛋白B（ApoB）水平，而非直接认为其已恢复正常。.

GLP-1和双重增糖素类药物是否有效——其作用机制是什么？疗效如何？

这是患者最常问的问题，因此在详细说明之前，有必要先给出一个直接的答案： 是的，它们确实有帮助——效果显著，且其益处不仅体现在体重秤上的数字上——但它们不能替代降脂治疗，而且其益处取决于是否持续治疗。.

GLP-1 受体激动剂 抑制食欲和能量摄入，延缓胃排空（在治疗初期最为显著），并改善葡萄糖依赖性胰岛素分泌。蒂尔泽帕肽可同时激活GIP和GLP-1受体。其心血管效应很可能源于内脏脂肪和肝脏脂肪减少、血糖控制改善、血压降低以及 餐后高脂血症 以及富含甘油三酯的颗粒，改善了与肾脏相关的风险，并减轻了全身性炎症。直接的血管或心脏效应在生物学上仍具有合理性，但尚未完全厘清；在结局试验中，仅靠体重减轻的效果无法与药物特异性效应明确区分开来。[32-34]

它们能减掉多少体重？

试验与研究人群	治疗	平均重量结果	这证明了什么
步骤 1：肥胖/超重，无糖尿病	塞玛格鲁肽 2.4 毫克，68 周	−14.9% 对比 −2.4% 安慰剂[25]	大规模随机减重干预加生活方式指导
第5步：肥胖/超重，无糖尿病	司美格鲁肽 2.4 毫克，104 周	−15.2% 与 −2.6% 安慰剂[26]	在持续治疗期间，体重减轻效果得以维持
SURMOUNT-1；肥胖/超重，无糖尿病	5、10 或 15 毫克的提尔泽帕肽，72 周	−15.0%、−19.5% 和 −20.9% 与 −3.1% 的安慰剂相比[28]	剂量相关的大型随机减重研究
SELECT；确诊心血管疾病，无糖尿病	塞玛格鲁肽 2.4 毫克	在第208周时，−10.2%与−1.5%的体重[31]; 20周时，TP9T值为−6.41与−0.81，腰围分别为−5.0厘米与−1.1厘米[78]	在心血管结局研究人群中持续的长期分离
SURPASS-CVOT；合并ASCVD的2型糖尿病	蒂尔泽帕肽与杜拉格鲁肽 1.5 毫克的比较	−11.6% 对比 −4.5%[70]	与活性对照组相比，体重增加更多且代谢状况有所改善

针对非糖尿病患者每周一次司美格鲁肽治疗的随机试验荟萃分析证实，这些体重减轻的效果在各项试验中均得以维持，而非仅限于某一项试验的结果。[50] 通常必须继续治疗才能维持大部分疗效。在STEP 1扩展研究中，参与者在停用司美格鲁肽后的1年内体重回升了11.6个百分点——约占此前减重幅度的三分之二——且心代谢指标逐渐趋向基线水平。[27] 在SURMOUNT-4研究中，在开放标签的tirzepatide治疗期间最初减重20.9%后，继续用药的受试者在第36周至第88周期间又减重5.5%，而转为服用安慰剂的受试者则体重增加了14.0%。[29] 这些临床试验支持将该疗法用于慢性疾病的长期治疗，而非短期“疗程”。其对心血管保护的推论至关重要，但尚未得到充分讨论：由于停药后风险因素的改善会逆转，因此没有依据认为有限疗程的肠促胰素疗法能带来持久的事件发生率降低。.

它们能预防心血管事件吗？

在无糖尿病的肥胖患者中。. SELECT研究入组了17,604名年龄≥45岁、BMI≥27 kg/m²、已确诊心血管疾病且无糖尿病的受试者。 在平均39.8个月的随访期间，塞玛格鲁肽组发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中的发生率为6.5%，安慰剂组为8.0%（风险比0.80， 95% 置信区间 0.72–0.90）。[30] 绝对风险降低幅度为1.5个百分点——根据报告的事件发生率计算，平均需有约67名受试者在试验的平均持续时间内接受治疗，才能预防1例主要事件发生。[30] 这是迄今为止最明确的随机对照研究结果，表明在特定高危人群中，肥胖症药物治疗能够改善主要心血管结局。.

在2型糖尿病中。. GLP-1心血管结局试验项目规模庞大，且结果总体上较为一致。下表列出了针对三点MACE终点（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中）的各项试验结果。.

试验（年份）	代理	MACE 风险比（95% 置信区间）	比安慰剂更有效吗？
ELIXA（2015）	利西塞纳肽	1.02 (0.89–1.17)*	不
《LEADER》（2016）	利拉鲁肽	0.87 (0.78–0.97)[62]	是
SUSTAIN-6（2016）	司美格鲁肽（注射剂）	0.74 (0.58–0.95)[63]	从名义上讲是的；该试验采用非劣效性设计
EXSCEL（2017）	艾塞那肽（每周一次）	0.91 (0.83–1.00)[66]	否（P=0.06）
HARMONY 研究结果（2018）	阿尔比格鲁肽	0.78 (0.68–0.90)[68]	是
《REWIND》（2019）	杜拉格鲁肽	0.88 (0.79–0.99)[64]	是
《先锋6号》（2019）	口服司美格鲁肽	0.79 (0.57–1.11)[65]	仅非劣效性
《AMPLITUDE-O》（2021）	埃夫格列纳肽	0.73 (0.58–0.92)[69]	是
《SELECT》（2023）	司美格鲁肽 2.4 毫克（非糖尿病患者）	0.80 (0.72–0.90)[30]	是

*ELIXA采用了一种四点MACE指标，其中还包括因以下情况导致的住院治疗： 不稳定型心绞痛.[67]

对此前8项针对2型糖尿病患者的GLP-1心血管结局试验（共60,080名受试者）进行的荟萃分析发现，14%减少了 主要不良心血管事件 （风险比为0.86），12%可降低全因死亡率（0.88），11%可减少因心力衰竭导致的住院次数（0.89）。[33] 该分析中涉及的大多数药物和剂量均用于糖尿病治疗，因此不应将其视为对非糖尿病患者肥胖治疗效果的估计。各项指标具有参考价值：在LEADER研究中，心血管死亡率下降（HR 0.78），全因死亡率也下降（HR 0.85）；[62] 在SUSTAIN-6研究中，非致命性脑卒中的发生率有所降低（HR 0.61）；[63]在PIONEER 6试验中，心血管死亡率较低（HR 0.49），尽管该试验的设计目的仅在于排除不良反应。[65]

蒂尔泽帕肽。. SURPASS-CVOT研究将13,165名患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者随机分配至tirzepatide组或1.5 mg dulaglutide组——后者作为活性对照药物，其降低事件发生率的效果已得到证实。 在约 47 个月的中位治疗期间内，12% 组发生 MACE 的病例数为 121 例，而 13% 组为 131 例（风险比 0.92），满足预先设定的非劣效性标准；但未确立正式的优效性。[70] 蒂尔泽帕肽还使糖化血红蛋白（HbA1c）、体重以及多项心血管指标的下降幅度更大 生物标志物.[70] 在另一项事后分析中，扩展的六项心肾复合终点（全因死亡率、心肌梗死、脑卒中、冠心病 血运重建, 心力衰竭和肾脏不良结局）方面，蒂尔泽帕肽表现更优，发生率分别为23.7%和27.4%（HR 0.84，95% CI 0.79–0.90）。[77] 这一解读要点至关重要：由于未设置安慰剂组，SURPASS-CVOT研究证实，提尔泽帕肽是 其心脏保护作用至少与一种已知可降低事件发生率的药物相当, ，而非其相对于安慰剂的疗效的绝对程度。截至本文撰写之时，一项安慰剂对照的肥胖结局试验（SURMOUNT-MMO）尚未公布结果。.

心力衰竭和肾脏疾病。. 对于肥胖相关的心力衰竭伴保留射血分数（HFpEF）患者，在STEP-HFpEF研究中，司美格鲁肽改善了症状、身体活动受限程度、步行距离、炎症指标和体重；52周时，该药组的体重下降了13.3%，而安慰剂组仅下降了2.6%。[35] 在2型糖尿病患者中也观察到了益处。[36] 在SUMMIT研究中，731例肥胖相关心力衰竭伴保留射血分数（HFpEF）患者接受了tirzepatide或安慰剂治疗，中位治疗时间为104周。 9.9%例患者发生心血管死亡或心力衰竭恶化，而安慰剂组为15.3%例（风险比为0.62），这主要归因于心力衰竭恶化事件的减少；心血管死亡病例数较少。[37] 在FLOW研究中，共有3,533名2型糖尿病患者和 慢性肾脏病 接受了1.0 mg司美格鲁肽或安慰剂； 主要复合终点（包括肾功能衰竭、eGFR持续下降≥50%，或因肾脏相关或心血管原因导致的死亡）发生率降低了24%（HR 0.76，95% CI 0.66–0.88）。 主要心血管事件发生率下降了18%（HR 0.82， 95% 置信区间 0.68–0.98)，全因死亡率下降了 20%（HR 0.80，95% 置信区间 0.67–0.95）。[71] 这些结果涉及心功能正常的心力衰竭（HFpEF）和肾脏疾病——而非冠状动脉斑块逆转或一般性 一级预防.

它们为什么有效？与体重相关和与体重无关的机制

这种益处最好理解为多种微小效应共同作用的结果，而非由单一主导机制所致。.

与体重相关的效应。. 内脏脂肪和肝脏脂肪的减少可提高胰岛素敏感性，并减少肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌，从而降低甘油三酯水平和残余颗粒负荷。腰围显著下降（在SELECT研究中，208周时减少7.7厘米）。[31] 血压、血糖和睡眠呼吸障碍均有所改善。.

部分与体重无关的影响。. 其中有三点值得强调：

1. 减少了肠道中促动脉粥样硬化颗粒的生成。. 艾塞那肽可急性抑制健康人肠道中脂蛋白的生成，且这种作用在体重发生显著变化之前即可观察到。[72] 在2型糖尿病患者中，利拉鲁肽既通过增加apoB-48的代谢，又通过减少apoB-48的生成，从而减轻了餐后高脂血症。[73] 在该类药物中，艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、司美格鲁肽和度拉鲁肽均在人体研究中被证实可降低餐后apoB-48水平。[74] 由于富含胆固醇的apoB-48残余颗粒——而非新生乳糜微粒本身——具有致动脉粥样硬化作用，且标准空腹血液检查项目并未单独测定其含量，因此这可能是肠促胰素在不显著改变空腹LDL-C水平的情况下，降低致动脉粥样硬化颗粒暴露风险的一种合理机制。.
2. 抗炎作用。. 在SELECT中，高灵敏度 C反应蛋白 在第104周时，与安慰剂相比，司美格鲁肽组的该数值降低了37.8%，且降幅在早期即已显现，并贯穿所有基线高敏C反应蛋白（hsCRP）分组。[32] 在先前针对2型糖尿病开展的司美格鲁肽临床试验中，探索性中介分析估计，高敏C反应蛋白（hsCRP）水平的降低中有20.6%–61.8%是通过糖化血红蛋白（HbA1c）和体重的变化在统计学上介导的；其余相当大一部分则无法用这两个变量来解释。[76]
3. 该益处无法完全用测得的体重变化来解释。. 在一项预先指定的SELECT分析中，心血管获益在各基线肥胖程度分组中表现一致；第20周的体重减轻与随后的主要不良心血管事件（MACE）之间不存在线性关联，而腰围减少则显示出轻微的关联，并在中介分析模型中估计贡献了33%的获益。 这些分析表明——但并未证明——存在减重之外的机制。[78] 作者提醒，由于也会出现与疾病相关的体重减轻，因此脂肪量变化分析可能会受到反向因果关系的干扰。.

其他可能的因素还包括血压降低、利钠作用、心外膜脂肪组织减少、内皮功能改善以及对心肌的直接作用。其中任何一项均未被单独确定为 the 机制分析和中介分析可以支持因果路径，但永远无法证明其存在。.

GLP-1类药物对血脂、ApoB和斑块的改善程度有多大？

司美格鲁肽和提尔泽帕肽通常能降低甘油三酯、残余胆固醇相关指标、非HDL-C，有时还能降低LDL-C，同时改善血压、血糖、腰围和炎症标志物。[28,32,53] 与专门的降脂治疗相比，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的变化通常较为温和，而且 在各项肥胖症临床试验中，ApoB并非统一的主要终点指标 ——这是一个重要的局限性，因为这意味着关于肠促胰素和“颗粒负荷”的大部分论述，都是基于非HDL-C、甘油三酯以及餐后apoB-48的研究推断出来的，而非基于大型结局试验中测得的空腹apoB水平。 正因如此，美国国家脂质协会已明确呼吁在脂质调节干预试验中测定apoB。[61]

在STEP 4研究的随机停药期间，继续使用司美格鲁肽时，非HDL-C的变化为0%，而切换至安慰剂后为+10%； LDL-C 变化分别为+1% 与 +8%，甘油三酯变化分别为−6% 与 +15%；这些数值反映的是维持治疗与停药后的差异，而非自治疗前基线以来的全部效应。[53]

迄今为止，尚无大型随机冠心病影像学试验表明司美格鲁肽或提尔泽帕肽能使斑块消退。它们在降低事件发生率方面的益处，可能反映了斑块生物学、血栓形成、炎症、血流动力学、肾功能和代谢等多方面的微小变化，而非总斑块量的可见减少。 斑块体积. 这确实是一个证据缺口，而非技术性问题：我们拥有可靠的事件数据，但影像学数据却较弱，因此读者应对任何关于斑块的、无论持何种立场的断言保持怀疑态度。.

GLP-1能替代他汀类药物吗？不能。.

这是最具决定性的实际问题，答案非常明确。肠促胰素治疗能显著降低甘油三酯和残余颗粒水平，但通常对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）的降低程度远低于 高强度他汀类药物, 基于PCSK9的治疗，或联合降脂方案；; 依折麦布 仅此一项通常只能带来较小的降幅。[52,61] 在SELECT研究中，参与者仍接受基于指南的背景治疗，因此证实了20%方案可降低事件发生率 除此之外 他汀类药物，而不是代替它们。[30,52] 服用肠促胰素类药物的人仍应按照指南要求对ApoB、血压、糖尿病和吸烟进行治疗，且应在体重稳定后重新检测ApoB水平，而非直接认为其已恢复正常。.

新型药物：前景可期，但证据尚不充分

在一项II期随机试验中，作为GIP/GLP-1/胰高血糖素受体三联激动剂的雷塔特肽，在48周时使受试者平均减重达24.2%。[75] 目前尚未有经同行评审的结局试验证实其对心血管结局的有效性；减重本身并非经证实的、可替代心血管事件减少的指标。.

其他新兴的抗肥胖药物可能拥有经同行评审的减重证据，但除非在针对该药物的特定结局试验中得到证实，否则不应推断其对心血管事件的获益。本综述未采用任何未发表或未经同行评审的疗效结果。.

安全性、肌肉和实用性方面的考虑

临床试验中常见的不良反应为胃肠道反应，尤其是在剂量递增阶段；与安慰剂相比，停药率更高。[25,28,30,51] 对肥胖症药物治疗的系统性综述表明，疗效与耐受性之间的这种权衡是该类药物普遍存在的一个特征，而非仅见于肠促胰素类药物。[51] 可能会发生胆囊相关事件，但在未使用胰岛素或磺脲类药物的情况下，严重低血糖较为罕见。.

快速减重会同时减少瘦组织和脂肪——这是胰素样肽类药物治疗中一个公认的问题，特别是在老年人以及基线时 肌肉减少症. 应对措施与任何快速减肥的情况相同：保证饮食中蛋白质的摄入量，, 力量训练, ，并注重力量和身体机能，而非仅关注体重。[48] 这并不意味着应拒绝为高危患者提供有效的治疗，但确实是应在此基础上同时开具运动和营养方案的理由。.

治疗方案的选择和监测需要个性化的临床护理，特别是在存在胃肠道疾病、衰弱、可能怀孕或正在接受相互作用的降糖治疗的情况下。费用和可及性仍是现实世界中决定谁能真正从中获益的重要因素。.

寿命与健康寿命

死亡率与年龄、吸烟、疾病、BMI水平、脂肪分布、糖尿病以及病程长短有关。在239项前瞻性研究中，经过严格限制的分析发现，当BMI超过25时，每增加5 kg/m²，全因死亡率的风险就会增加31%。[5] 在涉及约90万名成年人的57项研究中，与最佳范围相比，BMI在30–35之间的受试者中位生存年限约减少2–4年，而BMI在40–45之间的受试者中位生存年限则减少8–10年。[6] 在146万名白人成年人中，与BMI为22.5–24.9相比，健康且从未吸烟的女性的全因死亡率从BMI为25.0–29.9时的风险比1.13，上升至BMI为30.0–34.9时升至1.44，在BMI 35.0–39.9时升至1.88，在BMI 40.0–49.9时升至2.51；男性的趋势与此类似。[44]

腰围同样重要。在一项针对650,386名成年人的汇总分析中，在同一BMI分组内，腰围越大，死亡风险越高；与腰围最小的人群相比，腰围最大的人群在40岁后的预期寿命要短好几年。[45] 此前对生命表的分析也得出了类似结论，即肥胖会导致大量预期寿命损失，且发病年龄越小，损失越大。[46] 由于这些是基于观察的估计值，因此不应机械地将其转换为个人倒计时。.

青年和中年时期的BMI值较高，不仅与寿命缩短有关，还与心血管疾病发病时间提前以及患病年限延长有关。在一项汇总分析中，即使总寿命的差异较小，超重和肥胖仍与更高的终生心血管疾病风险、更早的发病时间以及因心血管疾病而缩短的生命比例较高相关。[7] 因此，儿童期或青年期的肥胖比晚年出现相同的BMI更令人担忧：这意味着更长的 累积暴露 在生命历程中的脆弱阶段。糖尿病和严重肥胖会增加这种风险；良好的体能和合理的脂肪分布则能降低这种风险。.

“肥胖悖论”

在某些已患有心力衰竭、冠心病、肾病或癌症的人群中，BMI 值较高者短期死亡率反而较低。这并不表明脂肪增加具有保护作用。与疾病相关的体重减轻会使病情最严重的参与者进入 BMI 较低的组别；吸烟和身体虚弱也会产生同样的影响。 BMI无法区分肌肉和脂肪，而且能够存活足够长的时间以进入疾病队列的患者本身就是经过筛选的。较早的诊断、急性期疾病期间更强的代谢储备、身体素质以及治疗差异也可能起到作用。综述指出，反向因果关系、选择偏倚以及身体成分测定的局限性，在很大程度上解释了这一看似矛盾的现象。[47]

因此，必须区分有意和无意的体重减轻。对于老年人而言，减重治疗应确保蛋白质摄入充足，并注重抗阻训练、肌肉力量、骨骼健康及身体机能。通过改变生活方式实现的减重可能会同时减少脂肪和瘦体重；将运动（尤其是抗阻训练）与充足的营养相结合，有助于限制肌肉和骨骼的流失。[48]

针对单个患者的实际解读

最有用的评估是分层进行的：

1. 测量身体表型： 体重变化趋势、BMI、腰围，最好还包括腰高比。记录发病年龄及近期非自愿性体重减轻情况。评估老年人的肌力和功能。.
2. 衡量因果关系和可改变的途径： 血压；空腹或非空腹血脂检查；当甘油三酯升高时检测ApoB，肥胖/糖尿病/代谢综合征 存在时，LDL-C 与非HDL-C 结果不一致，或治疗决策尚不明确；糖化血红蛋白（A1c）或血糖；肾功能；吸烟史；以及睡眠呼吸暂停症状。如有临床指征，应考虑进行肝功能评估。[61]
3. 评估动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的绝对风险及现有病情： 家族史, ，脂蛋白(a)、年龄、性别和既往病史都是重要因素。冠状动脉钙化或CT血管造影应用于评估临床风险——而不仅仅是为了测量肥胖程度。.
4. 对每条重要通路进行处理： 改善营养、活动、睡眠和体能状况；在肥胖带来的负担确实需要时进行治疗；必要时直接降低ApoB水平；控制血压和糖尿病；并戒除烟草。这些治疗措施是相辅相成的，而非相互替代。.

正常的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平并不能保证颗粒负荷较低，特别是在甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平较低、患有糖尿病或脂肪肝，或者腰围较大时。在这些不一致的情况下，载脂蛋白B（ApoB）的检测尤为有用。[61] 相反，身材苗条的人如果存在遗传性高ApoB或高脂蛋白(a)、高血压、糖尿病、吸烟史、炎症性疾病、体能低下或大量内脏脂肪等情况，也可能形成广泛的动脉斑块。.

切合实际的初期减重目标为5%–10%，因为这些目标通常能带来具有临床意义的代谢改善，且可通过多种方法实现。[14,39] 在适当的情况下，15%–20%的减重可带来更大的益处，但维持治疗、耐受性、成本、营养和肌肉保护则成为关键因素。[25,26,28] 治疗方法至关重要：饮食结构会直接影响血脂水平；运动能改善体能并减少内脏脂肪，但体重变化不大；肠促胰素具有代谢效应，且可能与体重无关；手术会改变肠道生理功能，并能带来最大且持久的平均减重效果。但没有任何一种方法能保证ApoB水平恢复正常或斑块消退。.

证据实际上表明了什么

1. 肥胖会提高胆固醇水平吗？ 这种情况很常见，但最明显的改变是甘油三酯、VLDL/残余颗粒、非HDL-C和ApoB水平升高——而不一定是LDL-C的大幅上升。[1,2,13]
2. 多少钱？ 目前尚无可信的、适用于所有人的按BMI或腰围增幅计算的标准。 在随机减重试验中，血脂反应因方法而异；根据最佳汇总数据，每减重1千克，12个月生活方式干预后的血脂变化估计值分别为：甘油三酯（TG）−4.0 mg/dL、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）−1.28 mg/dL以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）+0.46 mg/dL。[14]
3. 当ApoB水平较高时，LDL-C能处于正常范围吗？ 胰岛素抵抗会产生大量胆固醇含量较低的低密度脂蛋白（LDL）和残余颗粒，从而导致LDL-C与ApoB水平不一致，而这种不一致与数十年后的冠状动脉钙化有关。[11-13,19,61]
4. 肥胖是冠心病的病因吗？ 剂量-反应关系、机制研究、孟德尔随机化研究、队列研究以及随机治疗试验所提供的全部证据均支持其存在因果关系，尤其是内脏脂肪和异位脂肪。[1,2,8,9,30,57,58]
5. 有多少风险是通过已测量的下游风险因素来介导的？ 占相当大比例，可能占大多数。在一项大型汇总观察性分析中，血压、测得的胆固醇和血糖三者共同解释了高BMI与冠心病关联中的约46%；[8] 孟德尔随机化中介分析估计，血压、糖尿病、血脂和吸烟的综合作用介导了约 66%（95% 置信区间 42%–91%）的影响。[57] 这两项分析均未测定ApoB颗粒数量，因此尚无可信的数据来支持ApoB特异性介导作用；此外，这两项估计结果均存在无法解释的残余部分。.
6. 哪种脂肪最危险？ 内脏脂肪和异位脂肪——尤其是肝脏、心外膜和血管周围的脂肪沉积——通常比以皮下脂肪为主的情况预示着更高的代谢风险，且遗传学证据表明腹部肥胖是其致病原因。[3,4,58]
7. 身材苗条的人会属于高风险人群吗？ 正常体重的中心性肥胖、胰岛素抵抗、高ApoB或高脂蛋白(a)、高血压、吸烟、糖尿病以及体能水平低下，都可能与正常BMI并存。[21]
8. 健身能消除肥胖吗？ 较高的体能水平能显著降低风险，作为死亡率预测指标，其作用可能超过BMI，但这并不能证明动脉粥样斑块不存在，也无法消除所有与肥胖相关的并发症。[23]
9. 减肥能减少牙菌斑吗？ 它能改善许多导致斑块形成的因素。关于冠状动脉斑块逆转的直接随机研究证据有限，且仅凭CAC进展并不能视为治疗失败。.
10. 减肥能降低事件发生率吗？ SELECT研究证实，在无糖尿病的二级预防中，司美格鲁肽可降低重大事件的发生率；减重手术与事件发生率和死亡率的降低相关；关于生活方式干预的证据则较为不一，事后分析数据表明，体重减轻≥10%可能是相关阈值。[30,38,41-43,59]
11. GLP-1/双重肠促胰素类药物是否有效？效果如何？ 在主要临床试验中，这些药物可使患者平均减重约10%–21%，并改善代谢风险。 在SELECT试验中，司美格鲁肽使主要不良心血管事件（MACE）发生率降低了20%（6.5% vs 8.0%；在约40个月内，需治疗人数[NNT] ≈67）； 在八项糖尿病心血管结局试验（CVOT）中，合并分析显示MACE降低幅度为14%；在FLOW试验中，司美格鲁肽还降低了肾脏事件和死亡率；在肥胖相关心力衰竭伴保留射血分数（HFpEF）患者中，替尔泽帕肽降低了心力衰竭恶化/心血管死亡事件的发生率，且在MACE方面不劣于度拉格鲁肽。 在预先指定的SELECT研究次要分析中，测得的早期体重变化并不能完全解释该获益，[78] 随机停药/维持治疗试验表明，体重管理的益处通常取决于是否持续治疗。[27,29]
12. 肥胖会缩短寿命多久？应该治疗哪些方面？ 在大型队列研究中，中度肥胖与中位生存期缩短约2–4年相关，而重度肥胖则与中位生存期缩短8–10年相关；应测量腰围、有参考价值时的ApoB、血压、血糖、吸烟状况、体能及肌肉量——并对每项异常情况进行针对性治疗。[6]

附录：循证图表包（制作简报）

本附录旨在供实际应用，而非面向读者的叙述性内容。这些简报避免将推断性结论作为实测数据呈现。.

1. 因果脂质通路——概念模型。. 内脏脂肪堆积 → 脂肪组织胰岛素抵抗/游离脂肪酸通量 → 肝脏VLDL生成及残余颗粒清除受损 → ApoB/残余颗粒比值升高 → 动脉内滞留及斑块形成。 补充一条并行的肠道路径：胰岛素抵抗 → 载脂蛋白B-48/乳糜微粒生成增加 → 餐后残余微粒。标注：“该概念模型得到人类代谢、遗传及临床证据的支持；箭头不代表效应大小的估计值。”
2. 部分ApoB非依赖性通路——概念模型。. 肥胖 → 高血压、糖尿病、炎症/血栓形成、睡眠呼吸暂停/肾脏疾病，以及心脏/心外膜脂肪重塑 → 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）。应将心力衰竭（HF）和心房颤动（AF）与斑块介导的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）区分开来。[1,2]
3. BMI × 腰围风险热力图——观察到的关联。. 在选定的个体参与者队列中，使用符合性别和种族特征的腰围分类来划分BMI分类；不要将来自无关联队列的风险估计值拼接在一起。标注：“观察到的调整后关联，而非因果效应。”[3,45]
4. 5%、10%、15% 和 20% 损失的变化——示例性证据范围。. 精确标注体重；将总甘油三酯、血糖、血压、肝脏脂肪和ApoB以条形图而非点图形式展示。针对生活方式、司美格鲁肽、替尔泽帕肽和手术，分别使用各试验专用的图表。标注：“此为综合多项异质性试验得出的示意性范围；并非单项试验中测得的剂量-反应关系。”[14,25,26,28,53]
5. 脂肪沉积部位比较——概念性与观察性研究相结合。. 根据位置、测量方法、代谢特征以及结果证据的强度，对皮下脂肪、内脏脂肪、肝脏脂肪、心外膜脂肪和血管周围脂肪进行比较。不要将胰腺脂肪列为已证实的直接冠心病病因。[3,4,54]
6. GLP-1心血管结局试验的森林图——观察性随机数据。. 绘制ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、 HARMONY、REWIND、PIONEER 6、AMPLITUDE-O 及 SELECT 试验的 MACE 风险比和 95% 置信区间，其中汇总估计值单独显示，且将 SELECT 试验作为唯一的非糖尿病人群试验予以区分。标注：“观察到的随机试验结果；各试验在研究人群、对照组及终点定义方面存在差异。”[30,33,62-69]

关于证据质量和核查的说明

以下列表中的每项参考文献均出自经同行评审的期刊，且每项数值数据均尽可能标注了原始研究的出处。关于透明度，有以下三点说明：

• 未采用任何未发表或未经同行评审的疗效结果。. 本综述中的每一项定量论断均基于下文所列的经同行评审的出版物。.
• 确定了研究设计。. 事后分析和次要分析（Look AHEAD 体重-程度分析、SELECT 高敏C反应蛋白和肥胖程度分析、SURPASS-CVOT 心肾复合终点分析）均按此命名，且全文中始终将观察性证据与随机对照证据区分开来。.

2026年9月3日之后发表的研究结果 ——包括正在进行中的肠促胰素类药物心血管结局试验、冠状动脉成像研究，以及SURMOUNT-MMO等安慰剂对照肥胖结局试验——可能会完善或修订本综述中的若干结论，特别是关于提尔泽帕肽相对于安慰剂的心血管获益，以及体重减轻对动脉粥样斑块的影响等结论。.

编者注：本综述总结了相关人群数据及平均值；并非诊断或个性化治疗方案。关于用药和手术的决策，需结合临床评估，综合考虑疗效、禁忌症、不良反应、营养状况及患者意愿等因素。.

参考文献

以下所有来源均为经同行评审的期刊文章。在可获取的情况下，定量论断均基于原始试验和原创队列研究。.

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