Was ist Kausalität, was ist Korrelation und welche Rolle spielt das Gewicht?

ÜBERPRÜFTE WISSENSCHAFTLICHE ÜBERSICHT

Die kurze Antwort

Fettleibigkeit — insbesondere überschüssiges viszerales und ektopes Fett — ist nicht lediglich ein Indikator für ungesundes Verhalten. Die Gesamtheit der prospektiven, mechanistischen, genetischen und randomisierten Belege stützt dies als ursächlicher Faktor zu Herz-Kreislauf-Erkrankung. Die Kausalkette lautet jedoch nicht einfach “mehr Körpergewicht → mehr LDL-Cholesterin → mehr Plaque.” Eine Funktionsstörung des Fettgewebes kann zu einer Erhöhung führen Blutdruck, Insulinresistenz, Diabetes, Entzündung, Thrombose, Schlafapnoe, Nierenerkrankung, Vorhofflimmern, sowie die kardiale Remodellierung. Einige dieser Signalwege spielen auch dann eine Rolle, wenn LDL Cholesterin (LDL-C) ist normal.[1,2]

Fettleibigkeit führt dazu, dass führt nicht zwangsläufig zu einem hohen LDL-C-Wert. Sein charakteristisches Lipidprofil weist in der Regel höhere Werte auf Triglyceride, VLDL und Restpartikel, einen niedrigeren HDL-C-Spiegel und mehr kleine, cholesterinarme LDL-Partikel. Da jedes VLDL, IDL, LDL und Lipoprotein(a) Ein Teilchen trägt eines Apolipoprotein B-Molekül, ApoB schätzt die Gesamtzahl der im Umlauf befindlichen atherogene Partikel. Eine Person mit viszeraler Adipositas kann daher einen LDL-C-Wert aufweisen, der akzeptabel erscheint, aber eine unerwartet hohe ApoB-Partikelzahl.[10-13]

Inwieweit spielt das Gewicht eine Rolle? Es gibt keinen vertretbaren allgemeinen Anstieg von LDL-C, ApoB oder Triglyceriden pro Anstieg des BMI um fünf Einheiten – oder pro 5 oder 10 cm Taillenumfang –, da BMI und Taillenumfang nur Indikatoren und keine direkten metabolischen Einflussfaktoren sind. In Studien zu Gewichtsverlust, Triglyceride sinken in der Regel stärker als das LDL-C. A Meta-Analyse Eine Auswertung von 73 randomisierten Studien ergab, dass nach 12 Monaten jedes durch eine Lebensstilintervention verlorene Kilogramm auf Studieneebene mit einem um 4,0 mg/dl niedrigeren Triglyceridspiegel, einem um 1,28 mg/dl niedrigeren LDL-C-Spiegel und einem um 0,46 mg/dl höheren HDL-C-Spiegel verbunden war; Bei medikamentöser Behandlung und chirurgischen Eingriffen waren die Zusammenhänge unterschiedlich und sollten nicht linear auf den Einzelnen übertragen werden.[14]

Genetische Erkenntnisse ermöglichen nun eine teilweise Antwort auf die Frage nach der Mediationswirkung. In einer Mendelschen Randomisierung Mediationsanalyse, war jeder Anstieg des genetisch vorhergesagten BMI um eine Standardabweichung mit einem Odds Ratio für eine koronare Herzkrankheit von 1,49 (95%-KI 1,39–1,60) verbunden; bei gleichzeitiger Bereinigung um den genetisch vorhergesagten systolischer Blutdruck, Diabetes, Blutfettwerte und Rauchen reduzierte diesen Wert auf 1,14 (95%-Konfidenzintervall 1,04–1,26), was bedeutet, dass etwa 66% (95%-Konfidenzintervall 42%–91%) des Effekts über diese nachgelagerten Faktoren wirkt Risikofaktoren — und dass etwa ein Drittel dies nicht tut.[57]

Moderne Medikamente gegen Fettleibigkeit helfen erheblich. Bei Erwachsenen ohne Diabetes, Semaglutid führte in STEP 1 und STEP 5 nach 68–104 Wochen zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von etwa 15%, während Tirzepatid erzielte über 72 Wochen hinweg über alle Dosierungen hinweg Werte von etwa 15% bis 21% in SURMOUNT-1.[25,26,28] Noch wichtiger ist, dass Semaglutid in der SELECT-Studie über einen Zeitraum von durchschnittlich 39,8 Monaten die Zahl der schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse von 8,01 TP9T auf 6,51 TP9T senkte – eine absolute Reduktion um 1,5 Prozentpunkte und eine Hazard-Ratio von 0,80 – bei Patienten mit nachgewiesener Herz-Kreislauf-Erkrankung, Übergewicht oder Adipositas und ohne Diabetes.[30] Das ist ein direkter, aus randomisierten Studien stammender Nachweis für einen kardiovaskulären Nutzen, jedoch kein Beweis dafür, dass jedes GLP-1-Medikament in jeder Population solche Ereignisse verhindert.

Zunächst muss man das Gewicht vom Fettanteil trennen – und die Fettmasse von der Fettverteilung.

Das Körpergewicht umfasst Fett, Muskeln, Knochen, Organe und Wasser. Der BMI – das Gewicht in Kilogramm geteilt durch die Körpergröße in Metern zum Quadrat – eignet sich für das Screening der Bevölkerung, kann jedoch nicht erkennen, woraus sich das Gewicht zusammensetzt oder wo Fett gespeichert ist. Er kann einen muskulösen Sportler als fettleibig einstufen, einen älteren Menschen mit geringer Muskelmasse und überschüssigem Fett übersehen und eine Person mit erheblichem Bauchfett als “normalgewichtig” einstufen.”

Taillenumfang liefert zusätzliche Informationen, da es teilweise auch den Bauchraum und viszerales Fett. Ein gängiger klinischer Schwellenwert für Menschen europäischer Abstammung liegt bei mindestens 102 cm (40 Zoll) für Männer bzw. 88 cm (35 Zoll) für Frauen; für verschiedene asiatische Bevölkerungsgruppen werden häufig Schwellenwerte von etwa 90 cm für Männer und 80 cm für Frauen herangezogen. Dabei handelt es sich um Screening-Grenzwerte, nicht um biologische Grenzwerte, und die optimalen Werte variieren je nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Alter und BMI.[3] A Verhältnis von Taillenumfang zu Körpergröße Ein Wert über 0,5 ist ein praktisches Warnsignal, stellt jedoch ebenfalls eher eine Screening-Regel als eine Diagnose dar.[56]

Das subkutane Fettgewebe befindet sich unter der Haut. Wenn sich dieses Gewebe ausdehnen kann, während es gleichzeitig relativ Insulin Da es empfindlich ist, kann es als sichereres Speicherreservoir dienen. Viszerales Fett umgibt die Bauchorgane und setzt Fettsäuren und Signalmoleküle in den Pfortaderkreislauf frei. Ektopisches Fett reichert sich in Organen und Geweben an, die nicht in erster Linie für die Energiespeicherung vorgesehen sind – darunter Leber, Bauchspeicheldrüse, Skelettmuskulatur, Epikard und perivaskuläre Räume. Viszerales und ektopisches Fett stehen in einem engeren Zusammenhang mit Insulinresistenz und Herz-Kreislauf-Erkrankungen als die Gesamtfettmasse allein.[3,4]

Wie lässt sich Adipositas in der Praxis messen?

Maß	Größte Stärke	Wichtigste Einschränkung
BMI	Kostengünstig, standardisiert, in engem Zusammenhang mit den Ergebnissen auf Bevölkerungsebene	Fett lässt sich nicht von Muskelgewebe trennen oder lokalisieren
Taillenumfang	Einfacher Indikator für abdominale/viszerale Adipositas; ergänzt die Informationen des BMI	Die methodenspezifischen und ethnisch bedingten Schwellenwerte spielen eine Rolle
Verhältnis von Taillenumfang zu Körpergröße	Anpassung des Taillenumfangs an die Körpergröße; einfache Regel zur Ermittlung	Es gibt keinen einzigen Schwellenwert, der für jede Bevölkerungsgruppe gleichermaßen geeignet ist
Verhältnis von Taillen- zu Hüftumfang	Erfasst die Körperform und prognostiziert Myokardinfarkt besser als der BMI bei INTERHEART	Der Hüftumfang spiegelt zum Teil die Muskelmasse und den Körperbau wider; die Messtechnik variiert[15]
Körperfettanteil	Unterscheidet Fett von magere Masse besser als der BMI	Die Genauigkeit hängt von der Methode und der Hydratation ab; der Standort bleibt ungewiss
DEXA	Ermittelt den Gesamt- und regionalen Fettanteil, die fettfreie Masse und die Knochenmasse	Begrenzte direkte Abbildung von Organ- und viszeralem Fett; die Strahlenbelastung ist gering, aber nicht gleich Null
CT oder MRT	Die besten klinisch-wissenschaftlichen Messgrößen für viszerales und ektopisches Fett	Kosten, Zugänglichkeit und – im Falle der Computertomographie – die Strahlenbelastung verhindern routinemäßige Vorsorgeuntersuchungen
MRT oder Spektroskopie zur Untersuchung von Leberfett	Sensitive Messung der Lebersteatose	Spezialisiert; kein allgemeiner Test zur Ermittlung des Koronarrisikos
Fitness-Tests	Erfasst die funktionelle kardiovaskuläre Reserve und beeinflusst die Prognose	Misst weder Plaque noch ApoB noch die Fettverteilung
Muskelmasse und Kraft	Erkennt Gebrechlichkeit und sarkopenische Adipositas	Erfordert weitere Tests; Masse und Festigkeit sind nicht austauschbar

Führt Fettleibigkeit zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen?

Was die jeweilige Art von Beweismittel belegen kann – und was nicht

An Verein bedeutet, dass zwei Befunde gemeinsam auftreten. A Dosis-Wirkungs-Beziehung Verein Das bedeutet, dass das Risiko im Allgemeinen mit zunehmender Exposition steigt. Biologische Plausibilität bedeutet, dass es glaubwürdige Mechanismen gibt. Mediation fragt, inwieweit ein Zusammenhang durch gemessene Zwischenfaktoren vermittelt wird. Ein unabhängiger statistischer Verein bedeutet, dass eine Beziehung bestehen bleibt, nachdem die Variablen in einem bestimmten Modell bereinigt wurden; dies beweist jedoch nicht die Unabhängigkeit von allen Störvariablen oder Kausalität. Mendelsche Randomisierung nutzt genetische Varianten, die mit einer Exposition assoziiert sind, als Instrumente und kann so die Kausalschlussfolgerung untermauern; dies hängt jedoch von Annahmen bezüglich Pleiotropie und der Validität der Instrumente ab. Randomisierung Am besten lässt sich damit prüfen, ob eine Maßnahme die Ergebnisse verändert, auch wenn ein Medikament möglicherweise über den Gewichtsverlust hinausgehende Wirkungen hat.

Prospektive Daten belegen einen zeitlichen Zusammenhang und eine graduelle Beziehung. In Analysen, die sich auf Nichtraucher ohne chronische Erkrankungen beschränkten, war die Sterblichkeit bei einem BMI von 20–25 kg/m² am niedrigsten und stieg um 31% pro 5 kg/m² über 25 an; die koronare Sterblichkeit stieg um 49% und Schlaganfall Sterblichkeit um 38% pro 5 kg/m².[5] Es handelt sich hierbei um Zusammenhänge, wenn auch um sorgfältig kontrollierte. Sie geben keinen Aufschluss darüber, ob das Fett selbst, seine metabolischen Folgen oder damit zusammenhängende Expositionen für jedes einzelne Ereignis verantwortlich waren.

Eine gepoolte Analyse von 97 prospektive Kohorten in der 1,8 Millionen Menschen leben, schätzte, dass Blutdruck, Cholesterin und Glucose Zusammen erklärten sie etwa 46% des erhöhten Risikos für eine koronare Herzkrankheit und 76% des erhöhten Schlaganfallrisikos im Zusammenhang mit einem hohen BMI.[8] Das ist eine Mediationsanalyse, keine genaue Aufschlüsselung der Kausalität. Einzelmessungen, Messfehler, die Behandlung während der Nachbeobachtungszeit und nicht gemessene lebenslange Exposition führen zu einer erheblichen verbleibenden Unsicherheit.

Genetische Belege untermauern diese Schlussfolgerung noch weiter, und zwar mittlerweile auf zwei sich ergänzende Arten. Erstens hinsichtlich der Frage, ob ob Adipositas ist ursächlich: Mendelsche-Randomisierungsanalysen haben einen Zusammenhang zwischen genetisch bedingter Adipositas und koronaren Herzerkrankungen festgestellt und auch nach Berücksichtigung des gemessenen Blutdrucks noch einen verbleibenden Zusammenhang festgestellt, Dyslipidämie, sowie glykämische Merkmale.[9] Insbesondere die Fettansammlung im Bauchbereich scheint ursächlich zu sein — eine polygenischer Score Das um den BMI bereinigte Verhältnis von Taillen- zu Hüftumfang, das aus 48 Varianten abgeleitet wurde, war mit einer Odds Ratio von etwa 1,46 für koronare Herzkrankheit pro Standardabweichung, zusammen mit höheren Triglyceridwerten, niedrigerem HDL-C, höheren Glukosewerten und höherem Blutdruck.[58] Dies ist ein genetischer Beleg für die klinische Intuition, dass wo Es kommt darauf an, wo das Fett gespeichert wird, und nicht nur darauf, wie viel davon vorhanden ist.

Zweitens, was die Frage betrifft, wie viel wirkt über herkömmliche Risikofaktoren: Eine MR-Mediationsanalyse unter Verwendung genetischer Daten von 140.595 bis 898.130 Teilnehmern ergab eine Odds Ratio für eine koronare Herzkrankheit (KHK) von 1,49 (95 %-Konfidenzintervall 1,39–1,60) pro Standardabweichung des genetisch vorhergesagten BMI. Die Anpassung allein an den genetisch vorhergesagten systolischen Blutdruck schwächte diesen Wert auf 1,34 (27%-vermittelt) ab; bei alleinigem Diabetes auf 1,27 (41%-vermittelt); bei den Lipidwerten allein auf 1,47 (vermittelt durch 31 TP9T); und bei Rauchen allein auf 1,46 (vermittelt durch 61 TP9T). Die Anpassung um alle Mediatoren zusammen ergab 1,14 (95%-KI 1,04–1,26) bzw. 66%-vermittelt (95%-KI 42%–91%).[57] Beim Betrachten dieser Zahlen sind zwei Vorbehalte zu beachten. Bei den Lipidmediatoren in dieser Analyse handelte es sich um genetisch vorhergesagte LDL-C-, HDL-C- und Triglyceridwerte – nicht um ApoB –, daher sollte die 3%-Schätzung nicht als Schätzung der ApoB-spezifischen Mediation interpretiert werden. Und die große Vertrauensbereich “around 66%” bedeutet im Grunde genommen: „ein erheblicher Anteil, möglicherweise die Mehrheit, aber nicht alle.“

Genetische Messverfahren liefern Schätzwerte zur lebenslangen Exposition und sind keine randomisierten Studien zur Gewichtsabnahme; dennoch stimmen ihre Ergebnisse mit den Erkenntnissen aus Langzeit-Kohortenstudien und mechanistischen Untersuchungen überein.

Bisher fehlten die randomisierten Ergebnisdaten. Die intensive Lebensstiltherapie im Rahmen der Look-AHEAD-Studie führte bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes zu einer Verbesserung des Gewichts, der körperlichen Fitness, des Blutzuckerspiegels, des Blutdrucks und verschiedener Blutfettwerte, konnte jedoch das primäre Endpunktkriterium – kardiovaskuläre Ereignisse – über einen Medianzeitraum von 9,6 Jahren nicht signifikant senken.[38] Dieses neutrale Ergebnis beweist nicht, dass Adipositas harmlos ist: Der erreichte Gewichtsunterschied verringerte sich im Laufe der Zeit, die Behandlung der Risikofaktoren erfolgte in beiden Gruppen intensiv, und die Intervention führte bei vielen Variablen nur zu geringfügigen Veränderungen. Eine Post-hoc-Analyse derselben Studie ergab, dass Teilnehmer, die im ersten Jahr mindestens 10% an Körpergewicht verloren hatten, ein um 21% geringeres Risiko für den primären Endpunkt aufwiesen (bereinigtes HR 0,79, 95% KI 0,64–0,98) als diejenigen mit stabilem Gewicht oder Gewichtszunahme – dies ist eher hypothesenbildend als bestätigend, da Post-hoc-Gruppen nach Gewichtsveränderung keine randomisierten Vergleiche darstellen und sich Personen, die erfolgreich abnehmen, von denen unterscheiden, die dies nicht tun.[59] Im Gegensatz dazu zeigte die SELECT-Studie, dass bei Menschen mit Übergewicht oder Adipositas und einer bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankung, jedoch ohne Diabetes, unter der Behandlung mit Semaglutid weniger schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse auftraten.[30] Die metabolisch-bariatrische Chirurgie geht mit einer geringeren Zahl von kardiovaskulären Ereignissen und Todesfällen einher, doch stammen die meisten Belege für diese Ereignisse aus prospektiven kontrollierten oder gepaarten Beobachtungsstudien und nicht aus verblindeten randomisierten Studien.[41-43]

Kausaler Schluss: Die sich überschneidenden Erkenntnisse stützen die Annahme, dass übermäßige Adipositas – insbesondere viszerale und ektopische Adipositas – als ursächlicher Faktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen beiträgt. Ihre kardiovaskulären Auswirkungen scheinen wesentlich und möglicherweise größtenteils durch nachgelagerte Faktoren wie Blutdruck, Diabetes/Glykämie, herkömmliche Lipidparameter und Rauchen vermittelt zu werden; die verfügbaren Mediationsstudien haben keine ApoB-spezifische Mediation gemessen und lassen einen Resteffekt offen. Ein zusätzliches Risiko äußert sich über Herzinsuffizienz, Arrhythmien sowie respiratorische, renale und strukturelle Pathways.[1,2,57]

Was kann diesen Zusammenhang verzerren?

Rauchen führt zu einer Verringerung des Körpergewichts und erhöht gleichzeitig die Sterblichkeit. Chronische Erkrankungen, Krebs, Gebrechlichkeit und präklinische Erkrankungen können zu unbeabsichtigtem Gewichtsverlust führen. Sozioökonomische Bedingungen beeinflussen die Ernährung, die körperliche Aktivität, Stress, den Schlaf und den Zugang zur medizinischen Versorgung. Körperliche Aktivität und kardiorespiratorische Fitness werden oft nur unzureichend erfasst. Analysen, die auf das Vorliegen einer bereits etablierten Erkrankung ausgerichtet sind, können zu Selektions- oder Kollisionsverzerrungen führen. Der BMI berücksichtigt weder die Fettverteilung noch die Muskelmasse. Eine kurze Nachbeobachtungszeit lässt Jahrzehnte früherer Exposition außer Acht. Diese Probleme können beobachtete Zusammenhänge übertreiben, abschwächen oder sogar umkehren; keines davon lässt sich allein durch das Hinzufügen weiterer Variablen zu einem Regressionsmodell lösen.

Erhöht Übergewicht den “Cholesterinspiegel”?

“Cholesterin” ist keine einzelne Exposition. Gesamtcholesterin Ist das Cholesterin, das in allen Lipoproteine. LDL-C ist die Cholesterinmasse innerhalb der LDL-Partikel. Non-HDL-C ist das Gesamtcholesterin abzüglich des HDL-C und umfasst das in allen ApoB-haltige Partikel. Verbleibendes Cholesterin schätzt den Cholesterinanteil in triglyceridreichen Restpartikeln. ApoB gibt einen Anhaltspunkt für die Anzahl atherogener Partikel.

Adipositas führt im Durchschnitt häufig zu einem Anstieg des Gesamtcholesterins, des LDL-C, des Nicht-HDL-C, des Restcholesterins, der Triglyceride und des ApoB – jedoch nicht in gleichem Maße und nicht bei jedem. Das am besten reproduzierbare Muster bei viszeraler Adipositas und Insulinresistenz ist:

• höheres Fasten und postprandial Triglyceride;
• eine erhöhte VLDL-Produktion in der Leber und mehr Restpartikel;
• niedrigerer HDL-C-Spiegel;
• Umwandlung in kleinere, cholesterinarme LDL-Partikel; und
• Ein ApoB-Wert, der höher ist als der LDL-C-Wert vermuten lassen würde.[1,2,13]

Dies beginnt damit, dass insulinresistentes Fettgewebe mehr freisetzt freie Fettsäuren. Die Leber nimmt dieses Substrat auf, reichert Fett an und gibt mehr Triglyceride in Form von VLDL ab. Auch die Insulinresistenz der Leber kann die VLDL-Produktion nicht eindämmen. Der Abbau von triglyceridreichen Lipoproteinen kann sich verzögern. Cholesterinester Überweisung Protein wandelt Triglyceride aus VLDL in LDL um und HDL; Leberlipase Anschließend wandelt es diese mit Triglyceriden angereicherten Partikel in kleinere LDL- und HDL-Partikel um. Das Ergebnis können zahlreiche LDL-Partikel sein, die jeweils weniger Cholesterin enthalten. Der LDL-C-Wert kann daher normal oder nur leicht erhöht sein, während ApoB und Non-HDL-C einen höheren Wert aufweisen. Feinstaubbelastung.[10-13]

Eine zweite, häufig übersehene Quelle atherogener Partikel bei Adipositas ist die Darm. Nach den Mahlzeiten bilden sich in den Enterozyten Chylomikrone im Zusammenhang mit Apolipoprotein B-48. Bei Insulinresistenz sind sowohl der Darm apoB-48 Die Partikelbildung und der Abbau sind gestört, wodurch ApoB-48-haltige Restpartikel hinzukommen, die bei einem standardmäßigen Nüchtern-Lipidprofil nicht separat quantifiziert werden und möglicherweise unterrepräsentiert sind, da die postprandiale Phase dabei nicht berücksichtigt wird. Dies ist klinisch von Bedeutung, da es sich um eine der spezifischen Anomalien handelt, die Inkretin-Therapie scheint korrekt zu sein (siehe unten).[72-74]

Das ist Unstimmigkeit: LDL-C und ApoB geben Aufschluss über unterschiedliche Risikostufen. LDL-C beantwortet die Frage: “Wie viel Cholesterin ist im LDL enthalten?” ApoB gibt eine genauere Antwort auf die Frage: “Wie viele atherogene Partikel zirkulieren im Blutkreislauf?” Denn das Eindringen und die Retention von Partikeln in der Arterienwand lösen Atherosklerose, ApoB-haltige Lipoproteine sind ursächlich, was durch übereinstimmende Ergebnisse aus randomisierten Studien, genetischen Untersuchungen und epidemiologischen Untersuchungen belegt wird.[10-12] Der klinische Expertenkonsens der National Lipid Association aus dem Jahr 2024 kam zu dem Schluss, dass bei einer Diskrepanz zwischen LDL-C und ApoB das kardiovaskuläre Risiko besser mit ApoB korreliert und dass ApoB daher als therapeutisches Ziel dienen sollte.[61]

Wie stark sind die Veränderungen im Lipidhaushalt?

Es gibt keine verlässliche allgemeine Steigung für die Veränderung der Lipidwerte pro 5 BMI-Einheiten oder pro 5–10 cm Taillenumfang. Querschnittssteigungen berücksichtigen Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ernährung, Alkohol, Gene, Diabetes, Leberfett, lipidsenkende Behandlung und Dauer der Adipositas. Sie sind nicht gleichbedeutend mit der Auswirkung einer Zunahme oder Abnahme dieser Fettmenge. Der Taillenumfang erfasst sowohl subkutanes als auch viszerales Fettgewebe, und ein und derselbe Taillenumfang kann unterschiedliche Volumina an viszeralem Fett darstellen.

Die beste quantitative Synthese zur Behandlung ist eine Metaanalyse von 73 randomisierten Studien (32.496 Teilnehmer). Nach 12 Monaten ergab die auf Studienebene durchgeführte Metaregression folgende Veränderung: pro Kilogramm Gewichtsverlust:[14]

Methode zur Gewichtsabnahme	Triglyceride	LDL-C	HDL-C	Interpretation
Lebensstil	−4,0 mg/dl (95%-Konfidenzintervall −5,24 bis −2,77)	−1,28 mg/dl (−2,19 bis −0,37)	+0,46 mg/dl (+0,20 bis +0,71)	Stärkere durchschnittliche Reaktion der Triglyceride als des LDL[14]
Pharmakotherapie – untersucht bis einschließlich 2018	−1,25 mg/dl (−2,94 bis +0,43)	−1,67 mg/dl (−2,28 bis −1,06)	+0,37 mg/dl (+0,23 bis +0,52)	Der TG-Schätzwert hat die Nullgrenze überschritten; dies geschah bereits vor der Verabreichung von 2,4 mg Semaglutid und Tirzepatid[14]
Adipositaschirurgie	−2,47 mg/dl (−3,14 bis −1,80)	−0,33 mg/dl (−0,77 bis +0,10)	+0,42 mg/dl (+0,37 bis +0,47)	Der geschätzte LDL-Wert hat die Nullgrenze überschritten; die Vorgehensweise und die Ausgangswerte der Blutfettwerte spielen eine Rolle[14]

Bei diesen Koeffizienten handelt es sich um zusammengefasste Zusammenhänge auf Studienebene und nicht um Anweisungen, nach einem Gewichtsverlust von 20 kg den Wert mit 20 zu multiplizieren. Die Reaktionen der Blutfettwerte verlaufen nicht unbedingt linear, und Änderungen der Medikamentendosis können diese verschleiern. Die Synthese lieferte keine vergleichbaren, allgemeingültigen Koeffizienten für Gesamtcholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin, Restcholesterin oder ApoB.[14]

Was die Gewichtsabnahme bei 5%, 10%, 15% und 20% betrifft, so ist die wissenschaftlich fundierte Zusammenfassung eher abgestuft als fälschlicherweise präzise. Bei etwa 5% verbessern sich in der Regel Triglyceride, Blutzucker, Leberfett und Blutdruck; 10% führt meist zu stärkeren Stoffwechseleffekten; Gewichtsverluste im Bereich von 15% bis 20% können Diabetes und Schlafapnoe umkehren, Fettleber, sowie Symptome einer Herzinsuffizienz bei ausgewählten Patienten. Dennoch können LDL-C und ApoB nur geringfügig, erheblich oder – bei einer Ernährung mit hohem Gehalt an gesättigten Fetten – sogar ansteigen. Die Studien STEP und SURMOUNT zeigen, dass diese größeren Gewichtsabnahmebereiche mit Inkretin Therapie, wobei ein bestimmter prozentualer Verlust nicht unbedingt eine festgelegte ApoB-Reaktion garantiert.[25,26,28,53]

Übersichtstabelle: Expositionen, Interventionen und erwartete Wirkungen

Exposition oder Intervention	Erwartete Wirkung auf Lipide/ApoB	Kardiovaskuläre Wirkung	Art des Beweismittels	Zuversicht
Höherer BMI	Im Durchschnitt höhere TG-/Non-HDL-/Remnant-Werte und niedrigere HDL-Werte; heterogene Reaktion bei LDL-C und ApoB	Dosisabhängig erhöhtes Risiko für ASCVD, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern und Mortalität	Große prospektive Kohorten, MR, Mechanismen	Hohes Risiko; mäßiges Risiko bei einem spezifischen Anstieg der Blutfettwerte
Größerer Taillenumfang/viszerales Fett	Ein ausgeprägteres Muster der Insulinresistenz und eine stärkere Diskrepanz zwischen ApoB und LDL-C als beim BMI allein	Größere Veranstaltungen und Plaquebelastung nach multivariater Adjustierung; die MR stützt die Kausalität für abdominale Adipositas (KHK OR ≈1,46 pro SD WHRadjBMI)[58]	Kohorten, bildgebende Untersuchungen, Mendelsche Randomisierung	Mäßig bis hoch; genauer unabhängiger Effekt ungewiss
5% Gewichtsabnahme	In der Regel signifikante Verbesserungen bei Triglyceriden, Blutzucker, Blutdruck und Leberfettgehalt; LDL-C/ApoB können sich nur geringfügig verändern[14,39]	Risikofaktoren verbessern sich; eine Verringerung der Ereignisse für 5% selbst konnte nicht nachgewiesen werden	RCTs und Konsensanalysen	Hoch bei Risikofaktoren; niedrig bei der Zuordnung von Ereignissen
10% Gewichtsabnahme	In der Regel steigen die TG- und Nicht-HDL-Werte an und es kommt zu einer Verbesserung der Stoffwechselwerte; ApoB kann über dem Zielwert bleiben[14,39]	Post-hoc-Analyse der AHEAD-Studie: Ein Verlust von ≥10% ist mit einem HR von 0,79 für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden[59]	Post-hoc-Analysen von randomisierten kontrollierten Studien und Kohortenstudien	Mäßig
15%–20% Gewichtsabnahme	Häufig deutliche Verbesserungen bei Triglyceriden, Rest-Cholesterin, Blutzucker, Blutdruck, Taillenumfang und Entzündungswerten; LDL-C/ApoB weiterhin schwankend[25,26,28,53]	Die SELECT-Studie belegt, dass unter Semaglutid weniger MACE auftreten in Sekundärprävention; man kann nicht den gesamten Nutzen dem Gewicht zuschreiben	RCTs	Hoch für Semaglutid in der SELECT-Population; mäßig hinsichtlich der Verallgemeinerbarkeit
Sport mit geringem Gewichtsverlust	Kann das Bauch-/viszerale Fett, die Triglyceride, den Blutdruck und die Insulinresistenz senken; der LDL-Cholesterinspiegel verändert sich oft nur geringfügig	Eine bessere körperliche Fitness steht in engem Zusammenhang mit einer niedrigeren Sterblichkeit; in Ergebnisstudien lässt sich der Einfluss von körperlicher Aktivität jedoch nur unvollständig isolieren	RCT-Studien zu Risikofaktoren; prospektive Fitness-Kohorten	Hoch bei Fitness/Risikofaktoren; mäßig bei Ereignissen
Metabolisch-bariatrische Chirurgie	Der TG-Wert sinkt in der Regel, während der HDL-C-Wert steigt; die Reaktion des LDL-C/ApoB-Werts hängt vom Eingriff und der Medikation ab[14]	Geringere Ereignisrate und Sterblichkeit in kontrollierten Beobachtungsstudien	Prospektive kontrollierte und gepaarte Kohorten; Metaanalyse	Geeignet für Veranstaltungen; verwirrend bleibt
Semaglutid 2,4 mg	TG, Non-HDL, Blutdruck, Blutzucker, Taillenumfang und Entzündungswerte verbessern sich; die Senkung von LDL-C und ApoB entspricht nicht der durch Statine erzielten Wirkung	SELECT HR 0,80 für MACE; 6,51 TP9T gegenüber 8,01 TP9T über einen Zeitraum von 39,8 Monaten[30]	Große, verblindete randomisierte kontrollierte Studie zu kardiovaskulären Endpunkten	Hoch für die SELECT-Population
GLP-1-Reagonisten bei Typ-2-Diabetes (Kategorie)	Geringfügige Veränderung des LDL-C-Werts; TG, Restwerte und postprandiales ApoB-48 verbessern sich	Gepooltes MACE-HR 0,86; Gesamtmortalität 0,88; Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz 0,89[33]	Meta-Analyse von 8 CVOTs	Hoch bei Menschen mit Typ-2-Diabetes
Tirzepatid	Deutliche Verbesserungen bei Gewicht und Taillenumfang sowie beim Stoffwechsel; die Triglycerid- und Restwerte verbessern sich im Allgemeinen stärker als der LDL-Cholesterinspiegel	Nicht unterlegen gegenüber Dulaglutid hinsichtlich MACE bei SURPASS-CVOT (HR 0,92); Die Herzinsuffizienz-Ereignisse verbesserten sich bei der durch Adipositas bedingten HFpEF	RCTs zur Gewichtsreduktion; CVOT mit aktivem Komparator; RCT zu Herzinsuffizienz-Endpunkten	Hohe Aussagekraft hinsichtlich des Gewichts und des HFpEF-Ergebnisses; unvollständige Aussagekraft hinsichtlich des Placebo-bezogenen ASCVD-Nutzens
Retatrutid (Dreifachagonist)	In Phase 2 wurden Verbesserungen bei den Triglyceridwerten und dem Nicht-HDL-Cholesterin berichtet; die Nüchternwerte für ApoB und die kardiovaskulären Endpunkte sind noch nicht ausreichend charakterisiert[75]	Keine durch Fachkollegen begutachteten Belege zu kardiovaskulären Endpunkten	Randomisierte Phase-2-Studie[75]	Mäßig bei der kurzfristigen Gewichtsabnahme; gering bei kardiovaskulären Endpunkten

Wenn der ApoB-Wert gleich ist, erhöht Adipositas dann trotzdem das Risiko für eine koronare Herzkrankheit?

Angenommen, zwei Personen haben tatsächlich denselben ApoB-Spiegel und denselben kumulative Exposition über die gesamte Lebensdauer zu ApoB-haltigen Partikeln, aber eine davon leidet an Adipositas. Die Person mit Adipositas hat wahrscheinlich immer noch höhere Gesamtkardiovaskuläres Risiko wenn Fettleibigkeit dazu geführt hat, dass Bluthochdruck, Diabetes, Nierenerkrankungen, Schlafapnoe, Entzündungen, Bewegungsmangel, Thrombosen oder einer ungünstigen Herzremodellierung. Adipositas steht zudem in einem besonders engen Zusammenhang mit Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz, einschließlich HF mit erhaltener Auswurfleistung; eine Metaanalyse schätzte das Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz auf 42% pro 5 kg/m² BMI und auf 28% pro 10 cm Taillenumfang.[24]

Speziell bei der koronaren Atherosklerose lässt sich das Ausmaß eines etwaigen Resteffekts nicht zuverlässig quantifizieren. “Gleicher aktueller ApoB-Wert” ist nicht gleichbedeutend mit “gleichem ApoB-Wert über die gesamte Lebenszeit”: Eine einzige Blutentnahme berücksichtigt weder frühere VLDL-/Resten- und LDL-Exposition noch postprandiale Partikel, Lipoprotein(a), die Behandlungsgeschichte und die Behandlungsdauer. Zudem können durch eine Adjustierung auf ApoB, Blutdruck, Diabetes, Rauchen und körperliche Aktivität weder Messfehler noch nicht gemessene Störfaktoren beseitigt werden. Insgesamt deuten die Studien darauf hin, dass ein erheblicher Anteil – möglicherweise sogar die Mehrheit – des Zusammenhangs zwischen Adipositas und koronaren Erkrankungen über gemessene nachgelagerte Faktoren vermittelt wird; der genaue Anteil ist jedoch ungewiss, und keine der Schätzungen ist ApoB-spezifisch.[8,57] Die Beobachtungsanalyse von 97 Kohorten ergab einen geschätzten Wert von etwa 46% unter Verwendung von Blutdruck, Gesamt- und HDL-Cholesterin sowie Glukose; die Mendelsche-Randomisierungsanalyse ergab eine Schätzung von etwa 66% (95% KI 42%–91%) unter Verwendung von Blutdruck, Diabetesanfälligkeit, konventionellen Lipidmerkmalen und Rauchen. Leser sollten jeden einzelnen Prozentsatz, der speziell dem ApoB zugeschrieben wird, als durch diese Daten nicht belegt betrachten.

Die praktische Lösung besteht daher nicht darin, sich zwischen Gewicht und ApoB zu entscheiden. Behandeln Sie Adipositas und ihre Folgeerkrankungen. und den ApoB-Spiegel auf einen angemessenen, risikobasierten Zielwert zu senken. Eine Gewichtsabnahme macht die Notwendigkeit einer Statine oder eine andere lipidsenkende Therapie, wenn das absolute atherosklerotische Risiko und der ApoB-Wert weiterhin hoch sind.

Adipositas, viszerales Fett und Plaque

Viszerales Fett sagt Ereignisse voraus und subklinische Atherosklerose in vielen Kohorten stärker als der BMI. In der Framingham-Herz-Studie, war jeder Anstieg des viszeralen Fettgewebes um eine Standardabweichung nach multivariater Bereinigung mit einem um 44% höheren Risiko für neu auftretende Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden.[16] In einer koronaren CT-Studie mit 427 Patienten war jeder Anstieg des viszeralen Fettanteils um eine Standardabweichung mit einer um 68% höheren Wahrscheinlichkeit für nicht verkalkte Plaque Das Vorliegen von 31% war mit einem erhöhten Risiko für ein größeres Ausmaß an nicht verkalkten Plaques verbunden; zudem traten Merkmale von Hochrisikoplaques häufiger auf.[17] Hierbei handelt es sich um bereinigte Beobachtungszusammenhänge, nicht um Experimente.

Die longitudinale Bildgebung liefert zwar zeitliche Informationen, ermöglicht jedoch keine vollständige Kausalidentifizierung. In einer Beobachtungskohorte mit 862 Erwachsenen sagte das viszerale Fett das Fortschreiten der Koronarkalkablagerungen voraus, und Modellrechnungen deuteten darauf hin, dass eine Funktionsstörung des Fettgewebes bzw. eine Insulinresistenz etwa 51,81 TP9T des Zusammenhangs vermittelte.[18]

Eine Diskrepanz zwischen ApoB und LDL-C lässt sich auch bildgebend feststellen. In der CARDIA In dieser Kohorte wiesen junge Erwachsene mit hohen ApoB-Werten, aber niedrigen LDL-C-Werten 25 Jahre später eine höhere Wahrscheinlichkeit für koronare Kalkablagerungen auf als diejenigen mit entsprechend niedrigen Werten, was darauf hindeutet, dass die Partikelanzahl Informationen liefert, die die Cholesterinkonzentration allein nicht liefert.[19] Die Evidenz ist jedoch nicht durchweg schlagkräftig: In der „Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis“ wurde ApoB zwar mit der Prävalenz, Inzidenz und dem Fortschreiten von Koronarkalk in Verbindung gebracht, aber ApoB-Diskordanz hatte nur einen geringen zusätzlichen Vorhersagewert gegenüber LDL-C oder Non-HDL-C.[60] Die zutreffende Interpretation lautet, dass die Diskrepanz Personen identifiziert, deren Risiko durch den LDL-C-Wert unterschätzt wird, wobei zu berücksichtigen ist, dass das zusätzliche bildgebende Signal in einigen Kohorten gering ist.

Epikardiales und perivaskuläres Fett kann lokale entzündliche und parakrine Wirkungen auf Herzkranzgefäße, und das Epikardfettvolumen steht laut einer bildgebenden Metaanalyse im Zusammenhang mit koronaren Herzerkrankungen.[4,54] Dennoch kann kein Anpassungsmodell einen direkten lokalen Effekt nachweisen, der unabhängig von den ApoB-Werten über die gesamte Lebenszeit, dem Rauchen, dem Blutdruck oder dem Blutzuckerspiegel ist. Eine einmalige Messung der Blutfettwerte macht die “Unabhängigkeit vom Cholesterin” besonders ungewiss.

Eine gezielte Gewichtsabnahme verringert plausiblerweise die Plaque-fördernden Risikofaktoren, doch liegen nur begrenzte direkte bildgebende Belege vor. Kleine bildgebende Studien können Koronarkalk, Gesamtplaque, nicht verkalkte Plaque oder Hochrisikomerkmale messen; diese Endpunkte sind nicht austauschbar. Ein steigender CAC-Wert bedeutet nicht automatisch ein Versagen der Behandlung: Der Kalziumgehalt kann zunehmen, wenn die Plaques stärker verkalken und dadurch potenziell stabiler werden, während lipidreiche oder nicht verkalkte Bestandteile schrumpfen. Klinische Ereignisse sind aussagekräftiger als serielle Veränderungen des Kalziumgehalts.

In keiner großen randomisierten Studie wurde nachgewiesen, dass Lebensstil, Semaglutid, Tirzepatid oder ein chirurgischer Eingriff eine koronare Herzkrankheit verursachen. Plaquerückbildung und dass diese Rückbildung zu einer geringeren Anzahl von Ereignissen führt. SELECT zeigt eine Verringerung der Ereignisse, ohne dass eine Plaquerückbildung nachgewiesen werden muss.[30] Behauptungen, dass GLP-1-Medikamente “die Arterien reinigen”, gehen über die wissenschaftlichen Erkenntnisse hinaus.

Zehn Adipositas-Phänotypen – und warum ein gleicher BMI nicht gleich ein gleiches Risiko bedeutet

Phänotyp	Typische Messwerte	Lipid-/ApoB-Profil	Kardiovaskuläres Risiko	Wichtige Einschränkungen
Allgemeine Adipositas nach BMI	BMI ≥ 30 kg/m², wobei Klasse I 30–34,9, Klasse II 35–39,9 und Klasse III ≥ 40 umfasst[1,2]	Variabel; häufig TG-reiche Dyslipidämie	Höhere Durchschnittswerte bei ASCVD, HF, AF, Diabetes und Mortalität	Stuft muskulöse und sarkopenische Personen falsch ein; berücksichtigt den Ort nicht
Zentrale/abdominale Adipositas	Taillenumfang, Verhältnis von Taillenumfang zu Körpergröße, Verhältnis von Taillenumfang zu Hüftumfang	Höhere TG-Werte/Reste, niedrigere HDL-Werte, häufige ApoB-Diskordanz	Lässt häufig über den BMI hinaus Rückschlüsse auf Herzinfarkte und die Sterblichkeit zu; die MR untermauert den Kausalzusammenhang[58]	Die Grenzwerte und Messstellen variieren[3,15]
Viszerale Adipositas	Viszerales Volumen nach CT/MRT; Taillenumfang als Ersatzwert	Ausgeprägtes insulinresistentes, VLDL-reiches Muster	Erhöhtes Risiko für Diabetes, Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen	Bildgebende Untersuchungen sind nicht routinemäßig angezeigt; der Zusammenhang ist nicht eindeutig[4,16]
Vorwiegend subkutane Adipositas	Bildgebungs- oder Körperform-Phänotyp	Kann relativ günstig sein, wenn die Fettspeicherung weiterhin funktioniert	Geringeres Risiko als bei viszeraler Adipositas bei gleicher Fettmasse, jedoch kein Nullrisiko	“Sicherer” bedeutet nicht, dass es harmlos ist; das Kompartiment kann funktionsgestört werden.
Ektopisches Fett	MRT/Ultraschall der Leber; Herz- oder Gefäßbildgebung	Eine Fettleber geht häufig mit Insulinresistenz, Triglyceriden, Restpartikeln und ApoB einher.	Leberfett, epikardiales Fett und perivaskuläres Fett weisen auf ein erhöhtes biologisches Risiko hin	Organfett ist zum Teil ein Indikator für einen systemischen Energieüberschuss[4]
Normalgewichtige zentrale Adipositas	BMI < 25 bei hoher Taillenweite oder hohem Taillen-Hüft-Verhältnis	Es können Insulinresistenz, erhöhte Triglycerid- und Restwerte oder normale Routine-Blutfettwerte vorliegen.	Höhere Sterblichkeit und mehr Herz-Kreislauf-Erkrankungen als bei normalgewichtigen Personen ohne zentrales Fett	Die Definitionen gehen auseinander; umgekehrte Kausalität kann ältere Kohorten beeinflussen[21]
“Stoffwechselgesundes” Übergewicht	Adipositas ohne bestimmte Blutdruck-, Blutzucker- und Fettstoffwechselstörungen	Die gemessenen LDL-C-/TG-Werte können normal sein; ApoB kann dennoch abweichend sein	Geringer als bei metabolisch ungesunder Adipositas, aber im Allgemeinen höher als bei gesundem Normalgewicht	Die Definitionen variieren; der Status ändert sich oft im Laufe der Zeit; nicht zuverlässig gutartig[20]
Sarkopenische Adipositas	Hoher Fettanteil bei geringer Muskelkraft bzw. Muskelmasse	Variable des Stoffwechselmusters	Kombiniert kardiometabolisches Risiko mit Gebrechlichkeit, Stürzen und Behinderung	Der BMI mag nur geringfügig erhöht erscheinen; die Diagnosemethoden variieren[22]
Adipositas bei guter körperlicher Verfassung	Belastungstests/geschätzte kardiorespiratorische Fitness sowie Messungen des Körperfettanteils	Sport kann die Triglyceridwerte verbessern, Insulinsensitivität, sowie den Blutdruck ohne Normalisierung des ApoB	Deutlich geringere Sterblichkeit als bei untrainierten übergewichtigen Personen; das Risiko könnte sich in einigen Kohorten dem von trainierten normalgewichtigen Gruppen annähern	Beobachtungsdaten zur Fitness; Fitness schließt Plaque oder Diabetes nicht aus[23]
Adipositas mit Diabetes oder MASLD	HbA1c/Blutzucker; Leberenzyme und Bildgebung; Taillenumfang	TG/reich an Restpartikeln, niedriger HDL-Spiegel, häufige ApoB-Diskordanz	Besonders hohes Risiko für ASCVD, Herzinsuffizienz, Nieren- und Lebererkrankungen	LDL-C kann auf den ersten Blick harmlos wirken; zahlreiche Erkrankungen erfordern jedoch eine gezielte Behandlung

“Stoffwechselgesundes Übergewicht” lässt sich am besten als ein mit geringerem Risiko verbundener, oft vorübergehender Phänotyp verstehen – nicht als Immunität. Definitionen stützen sich in der Regel auf eine Handvoll Messwerte zu einem bestimmten Zeitpunkt, und bei vielen Menschen treten im Verlauf der Nachbeobachtungszeit Stoffwechselstörungen auf. Eine Metaanalyse ergab, dass das kardiovaskuläre Risiko höher ist als bei stoffwechselgesundem Normalgewicht, jedoch niedriger als bei stoffwechselungesundem Übergewicht.[20]

Fitness ist von enormer Bedeutung. Eine Studie aus dem Jahr 2024 systematische Übersichtsarbeit Eine Metaanalyse ergab, dass die kardiorespiratorische Fitness ein stärkerer Prädiktor für die Sterblichkeit war als die BMI-Kategorien: Fitte Erwachsene mit Adipositas wiesen oft eine deutlich geringere Sterblichkeit auf als unfitte Erwachsene jeglichen Gewichts.[23] Eine gute körperliche Verfassung bedeutet jedoch nicht, dass normale ApoB-Werte vorliegen, keine Plaques vorhanden sind oder dass durch Adipositas bedingte Risiken wie Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Schlafapnoe und orthopädische Risiken beseitigt sind. Sie mindert das Risiko; sie sollte nicht dazu dienen, unbehandelte Risikofaktoren als irrelevant abzutun.

Was sich bei einer gezielten Gewichtsabnahme verändert

Ernährung und Bewegung

Eine Kalorienreduktion führt unabhängig von der Art der Ernährung zu Gewichtsverlust, während sich die Zusammensetzung der Nahrung unabhängig vom Gewicht auf die Fettwerte auswirkt. In der DIETFITS-Studie führten eine gesunde fettarme und eine gesunde kohlenhydratarme Ernährung zu einem ähnlichen durchschnittlichen Gewichtsverlust über 12 Monate, wobei große individuelle Unterschiede festzustellen waren.[55] Eine kohlenhydratarme Ernährung führt in der Regel zu einer stärkeren Senkung der Triglyceridwerte und einem stärkeren Anstieg des HDL-C, während eine fettarme Ernährung in der Regel zu einer stärkeren Senkung des LDL-C führt; gesättigtes Fett, Faser, Alkohol, raffiniert Kohlenhydrat, und die Insulinresistenz zu Beginn der Studie beeinflusst das Ergebnis erheblich.[14,49] Die mediterrane und die pflanzenbetonte Ernährungsweise bieten Vorteile für das Herz-Kreislauf-System, die sich nicht auf die Zahl auf der Waage reduzieren lassen, da sie die Qualität des Nahrungsfetts, den Ballaststoffgehalt, den Natriumgehalt und die Verarbeitung der Lebensmittel verändern.

Sport kann den Taillenumfang und das viszerale Fett reduzieren sowie die körperliche Fitness, den Blutdruck, den Blutzuckerspiegel und die Triglyceridwerte verbessern und Endothelfunktion selbst wenn sich das Gewicht auf der Waage kaum ändert.[3] Krafttraining ist während einer Gewichtsabnahme besonders wertvoll, da der Erhalt der Muskelmasse die Kraft, die Insulinverwertung, die Körperfunktionen und den Energieverbrauch im Ruhezustand schützt.

Die Ergebnisse der Look-AHEAD-Studie bieten eine wichtige Absicherung: Ein besseres Körpergewicht und günstigere Risikofaktoren garantieren nicht in jeder Studie eine statistisch signifikante Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse.[38] Die im Nachhinein gewonnene Erkenntnis, dass Teilnehmer, die einen Gewichtsverlust von ≥10% erreichten, ein um 21% geringeres Ereignisrisiko aufwiesen, deutet darauf hin, dass das Ausmaß des Gewichtsverlusts möglicherweise eine größere Rolle spielt als die Zuordnung zu einer Interventionsgruppe – allerdings handelt es sich bei diesem Vergleich nicht um eine randomisierte Studie, sodass Störfaktoren aufgrund des Gesundheitszustands nicht ausgeschlossen werden können, Einhaltung, und Motivation.[59] Umgekehrt ergab eine systematische Übersicht aus dem Jahr 2017 über randomisierte Maßnahmen zur Gewichtsreduktion ein um 15% geringeres Risiko für die Gesamtmortalität (Risikoverhältnis 0,85), obwohl die Anzahl der Ereignisse begrenzt und die Programme heterogen waren.[40] Der Lebensstil spielt nach wie vor eine grundlegende Rolle, doch sollten die Angaben zu den Ereignissen mit der untersuchten Population, der Intensität, der Dauer und der Nachbeobachtungszeit übereinstimmen.

Metabolisch-bariatrische Chirurgie

Eine Operation führt in der Regel zu dem größten und nachhaltigsten durchschnittlichen Gewichtsverlust und bringt erhebliche Verbesserungen bei Diabetes, Triglyceriden, HDL-C, Blutdruck, Schlafapnoe und Fettleber mit sich. Die prospektive kontrollierte Studie „Swedish Obese Subjects“ brachte die Operation mit weniger kardiovaskulären Ereignissen und einer geringeren Sterblichkeit in Verbindung.[41,42] Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021 auf Einzelpersonenebene mit 174.772 Teilnehmern – hauptsächlich abgeglichene Kohorten sowie eine prospektive kontrollierte Studie – ergab, dass eine Operation mit einem um 49,21 TP9T geringeren Mortalitätsrisiko und einer um schätzungsweise 6,1 Jahre längeren medianen Lebenserwartung verbunden war als eine nicht-chirurgische Behandlung.[43] Der geschätzte Gewinn betrug 9,3 Jahre bei Diabetes und 5,1 Jahre ohne Diabetes.[43]

Das sind auffällige Zusammenhänge, keine vollständig randomisierten Schätzungen. Die Patientenauswahl, die Beteiligung am Gesundheitswesen und verbleibende Störfaktoren können dazu beitragen. Auch die Verfahren unterscheiden sich: Malabsorptive Eingriffe können den LDL-C-Spiegel stärker senken als rein restriktive Eingriffe, und die Operation birgt perioperative sowie langfristige ernährungsbezogene Risiken. Selbst nach einem erheblichen Gewichtsverlust sollte der ApoB-Wert erneut gemessen werden, anstatt von einem normalen Wert auszugehen.

Helfen GLP-1-Präparate und Dual-Inkretin-Präparate – und wenn ja, wie und in welchem Umfang?

Das ist die Frage, die Patienten am häufigsten stellen, daher verdient sie eine direkte Antwort, bevor wir ins Detail gehen: Ja, sie helfen – und zwar erheblich und in einer Weise, die über den Wert auf der Waage hinausgeht –, aber sie ersetzen keine lipidsenkende Therapie, und der Nutzen hängt von der fortgesetzten Behandlung ab.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten den Appetit und die Energiezufuhr senken, die Magenentleerung vor allem zu Beginn der Behandlung verlangsamen und die glukoseabhängige Insulinsekretion verbessern. Tirzepatid aktiviert sowohl GIP- als auch GLP-1-Rezeptoren. Ihre kardiovaskulären Wirkungen lassen sich plausibel durch weniger viszerales Fett und Leberfett, eine bessere Blutzuckerkontrolle, einen niedrigeren Blutdruck sowie einen niedrigeren postprandial Lipämie sowie triglyceridreiche Partikel, ein verbessertes Nierenrisiko und eine verringerte systemische Entzündung. Direkte vaskuläre oder kardiale Effekte sind zwar biologisch plausibel, aber noch nicht vollständig geklärt; in Ergebnisstudien lässt sich der Gewichtsverlust allein nicht eindeutig von den medikamentenspezifischen Effekten trennen.[32-34]

Um wie viel Gewicht nehmen sie ab?

Studie und Population	Behandlung	Ergebnis: Durchschnittsgewicht	Was dies beweist
SCHRITT 1: Adipositas/Übergewicht, kein Diabetes	Semaglutid 2,4 mg, 68 Wochen	−14,91 TP9T gegenüber −2,41 TP9T Placebo[25]	Groß angelegte randomisierte Studie zur Gewichtsreduktion in Verbindung mit einer Lebensstilberatung
SCHRITT 5: Adipositas/Übergewicht, kein Diabetes	Semaglutid 2,4 mg, 104 Wochen	−15,21 TP9T gegenüber −2,61 TP9T Placebo[26]	Während der fortgesetzten Behandlung anhaltender Gewichtsverlust
SURMOUNT-1; Adipositas/Übergewicht, kein Diabetes	Tirzepatid 5, 10 oder 15 mg, 72 Wochen	−15,01 TP9T, −19,51 TP9T und −20,91 TP9T im Vergleich zu −3,11 TP9T (Placebo)[28]	Dosisabhängige, groß angelegte randomisierte Studie zur Gewichtsabnahme
SELECT; nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung, kein Diabetes	Semaglutid 2,4 mg	Nach 208 Wochen: −10,21 TP9T gegenüber −1,51 TP9T Körpergewicht[31]; in der 20. Woche: −6,41 TP9T gegenüber −0,81 TP9T bei einem Taillenumfang von −5,0 gegenüber −1,1 cm[78]	Anhaltende langfristige Trennung in einer Population mit kardiovaskulären Endpunkten
SURPASS-CVOT; Typ-2-Diabetes mit ASCVD	Tirzepatid im Vergleich zu Dulaglutid 1,5 mg	−11,61 TP9T gegenüber −4,51 TP9T[70]	Stärkere Gewichtsabnahme und bessere Stoffwechselwerte als bei einem aktiven Vergleichspräparat

Eine Metaanalyse randomisierter Studien zur einmal wöchentlichen Gabe von Semaglutid bei Menschen ohne Diabetes bestätigt, dass diese Gewichtsabnahmen über alle Studien hinweg anhalten und nicht nur das Ergebnis einer einzelnen Studie sind.[50] Die Behandlung muss in der Regel fortgesetzt werden, um den Großteil der Wirkung aufrechtzuerhalten. In der STEP-1-Verlängerungsstudie nahmen die Teilnehmer im Jahr nach dem Absetzen von Semaglutid wieder 11,6 Prozentpunkte an Körpergewicht zu – etwa zwei Drittel des zuvor erzielten Gewichtsverlusts – und die kardiometabolischen Marker näherten sich wieder den Ausgangswerten an.[27] In der SURMOUNT-4-Studie verloren die Teilnehmer, die die Behandlung mit Tirzepatid im offenen Verfahren fortsetzten, nach einem anfänglichen Gewichtsverlust von 20,91 TP9T von Woche 36 bis 88 weitere 5,51 TP9T, während diejenigen, die auf Placebo umgestellt wurden, 14,01 TP9T wieder zunahmen.[29] Diese Studien sprechen für eine Behandlung chronischer Erkrankungen und nicht für eine kurze “Therapiephase”. Die daraus resultierende Schlussfolgerung hinsichtlich des kardiovaskulären Schutzes ist wichtig und wird zu wenig diskutiert: Da sich die Verbesserungen der Risikofaktoren nach Absetzen des Medikaments wieder umkehren, gibt es keinen Grund für die Annahme, dass eine begrenzte Incretin-Therapie zu einer dauerhaften Verringerung der Ereignisse führt.

Beugen sie Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor?

Bei Adipositas ohne Diabetes. In die SELECT-Studie wurden 17.604 Personen im Alter von mindestens 45 Jahren mit einem BMI von mindestens 27 kg/m², einer nachgewiesenen Herz-Kreislauf-Erkrankung und ohne Diabetes aufgenommen. Über einen Zeitraum von durchschnittlich 39,8 Monaten traten kardiovaskuläre Todesfälle, nicht tödliche Myokardinfarkte oder nicht tödliche Schlaganfälle bei 6,5% in der Semaglutid-Gruppe und bei 8,0% in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio 0,80, 95%-KI 0,72–0,90).[30] Die absolute Reduktion betrug 1,5 Prozentpunkte – das entspricht etwa 67 Personen, die über die durchschnittliche Studiendauer behandelt werden mussten, um ein primäres Ereignis zu verhindern, berechnet auf der Grundlage der gemeldeten Ereignisraten.[30] Dies ist der eindeutigste Beleg aus einer randomisierten Studie dafür, dass eine medikamentöse Behandlung von Adipositas die wichtigsten kardiovaskulären Endpunkte in einer definierten Hochrisikogruppe verbessern kann.

Bei Typ-2-Diabetes. Das Studienprogramm zu kardiovaskulären Endpunkten unter GLP-1 ist umfangreich und weist eine angemessene Konsistenz auf. Die Ergebnisse der einzelnen Studien für den aus drei Komponenten bestehenden MACE-Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall) sind nachstehend aufgeführt.

Prozess (Jahr)	Agent	MACE-Risikoverhältnis (95 %-Konfidenzintervall)	Besser als Placebo?
ELIXA (2015)	Lixisenatid	1,02 (0,89–1,17)*	Nein
LEADER (2016)	Liraglutid	0,87 (0,78–0,97)[62]	Ja
SUSTAIN-6 (2016)	Semaglutid (injizierbar)	0,74 (0,58–0,95)[63]	Nominell ja; die Studie wurde auf Nichtunterlegenheit ausgelegt
EXSCEL (2017)	Exenatide einmal wöchentlich	0,91 (0,83–1,00)[66]	Nein (P = 0,06)
HARMONY-Ergebnisse (2018)	Albiglutid	0,78 (0,68–0,90)[68]	Ja
REWIND (2019)	Dulaglutid	0,88 (0,79–0,99)[64]	Ja
PIONEER 6 (2019)	Semaglutid zum Einnehmen	0,79 (0,57–1,11)[65]	Nur Nichtunterlegenheit
AMPLITUDE-O (2021)	Efpeglenatid	0,73 (0,58–0,92)[69]	Ja
SELECT (2023)	Semaglutid 2,4 mg (ohne Diabetes)	0,80 (0,72–0,90)[30]	Ja

*ELIXA verwendete einen Vier-Punkte-MACE, der zusätzlich Krankenhausaufenthalte aufgrund von instabile Angina pectoris.[67]

Eine Metaanalyse von acht früheren GLP-1-Studien zu kardiovaskulären Endpunkten bei Typ-2-Diabetes (60.080 Teilnehmer) ergab 14% weniger schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Hazard Ratio 0,86), 12% geringere Gesamtmortalität (0,88) und 11% weniger Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz (0,89).[33] Da es sich bei den meisten Wirkstoffen und Dosierungen in dieser Analyse um Diabetes-Medikamente handelte, sollte sie nicht als Schätzung für die Behandlung von Adipositas bei Menschen ohne Diabetes herangezogen werden. Die einzelnen Komponenten liefern jedoch aufschlussreiche Informationen: In der LEADER-Studie sank die kardiovaskuläre Sterblichkeit (HR 0,78) und die Gesamtmortalität (HR 0,85);[62] In der SUSTAIN-6-Studie ging die Häufigkeit nicht tödlicher Schlaganfälle zurück (HR 0,61);[63] In der PIONEER-6-Studie war die Rate der kardiovaskulären Todesfälle geringer (HR 0,49), obwohl die Studie lediglich darauf ausgelegt war, Schäden auszuschließen.[65]

Tirzepatid. In der SURPASS-CVOT-Studie wurden 13.165 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes und atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung randomisiert entweder der Behandlung mit Tirzepatid oder mit 1,5 mg Dulaglutid zugewiesen – einem aktiven Vergleichspräparat, dessen Wirksamkeit bei der Reduzierung von Ereignissen bereits nachgewiesen ist. Über eine mediane Behandlungsdauer von etwa 47 Monaten traten MACE bei 12% gegenüber 13% auf (Hazard Ratio 0,92), womit das vorab festgelegte Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt wurde; eine formale Überlegenheit konnte nicht nachgewiesen werden.[70] Tirzepatid führte zudem zu einer stärkeren Senkung des HbA1c-Werts, des Körpergewichts und verschiedener kardiovaskulärer Biomarker.[70] In einer separaten Post-hoc-Analyse wurde ein erweiterter kardiorenaler Sechs-Komponenten-Endpunkt (Gesamtmortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare Revaskularisation, Herzinsuffizienz und unerwünschte Nierenereignisse) sprachen für Tirzepatid, da sie bei 23,71 TP9T gegenüber 27,41 TP9T auftraten (HR 0,84, 951 TP9T KI 0,79–0,90).[77] Der Auslegungsaspekt ist entscheidend: Da es keine Placebo-Gruppe gab, belegt die SURPASS-CVOT-Studie, dass Tirzepatid mindestens ebenso herzschützend wie ein Medikament, von dem bekannt ist, dass es das Auftreten von Ereignissen verringert, nicht die absolute Größe des Nutzens gegenüber Placebo. Eine placebokontrollierte Studie zu den Ergebnissen bei Adipositas (SURMOUNT-MMO) hatte zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Artikels noch keine Ergebnisse vorgelegt.

Herzinsuffizienz und Nierenerkrankungen. Bei der durch Adipositas bedingten HFpEF führte Semaglutid im Rahmen der STEP-HFpEF-Studie zu einer Verbesserung der Symptome, der körperlichen Einschränkungen, der Gehstrecke, der Entzündungswerte und des Gewichts; das Gewicht sank nach 52 Wochen um 13,31 TP9T gegenüber 2,61 TP9T unter Placebo.[35] Auch bei Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes wurden positive Effekte festgestellt.[36] In der SUMMIT-Studie erhielten 731 Patienten mit adipositasbedingter HFpEF über einen Median von 104 Wochen entweder Tirzepatid oder ein Placebo. Kardiovaskuläre Todesfälle oder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz traten bei 9,91 TP9T gegenüber 15,31 TP9T auf (Hazard Ratio 0,62), was in erster Linie auf eine geringere Anzahl von Ereignissen mit Verschlechterung der Herzinsuffizienz zurückzuführen war; die Zahl der kardiovaskulären Todesfälle war gering.[37] An der FLOW-Studie nahmen 3.533 Menschen mit Typ-2-Diabetes und chronische Nierenerkrankung erhielten Semaglutid 1,0 mg oder Placebo; der primäre Endpunkt, bestehend aus Nierenversagen, einem anhaltenden Rückgang der eGFR um ≥50% oder Tod durch nierenbedingte oder kardiovaskuläre Ursachen, sank um 24% (HR 0,76, 95%-KI 0,66–0,88). Die Zahl der schweren kardiovaskulären Ereignisse sank um 18% (HR 0,82, 95%-KI 0,68–0,98), und die Gesamtmortalität sank um 20% (HR 0,80, 95%-KI 0,67–0,95).[71] Diese Ergebnisse beziehen sich auf HFpEF und Nierenerkrankungen – nicht auf die Rückbildung von Koronarplaques oder allgemeine Primärprävention.

Warum funktionieren sie? Gewichtsabhängige und gewichtsunabhängige Mechanismen

Der Nutzen lässt sich am besten als das Zusammenspiel mehrerer bescheidener Effekte verstehen und nicht als ein einziger dominanter Mechanismus.

Gewichtsabhängige Effekte. Der Abbau von viszeralem und hepatischem Fett verbessert die Insulinsensitivität und verringert die VLDL-Sekretion der Leber, wodurch die Triglyceridwerte und die Belastung durch Restpartikel sinken. Der Taillenumfang nimmt deutlich ab (−7,7 cm in der SELECT-Studie nach 208 Wochen).[31] Der Blutdruck, der Blutzuckerspiegel und die schlafbezogenen Atmungsstörungen verbessern sich.

Teilweise gewichtsunabhängige Effekte. Drei davon verdienen besondere Erwähnung:

1. Verminderte Bildung atherogener Partikel im Darm. Exenatid hemmt bei gesunden Menschen akut die Lipoproteinproduktion im Darm – ein Effekt, der bereits vor einer nennenswerten Gewichtsveränderung nachweisbar ist.[72] Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes reduzierte Liraglutid die postprandiale Hyperlipidämie sowohl durch eine Steigerung des ApoB-48-Abbaus als auch durch eine Verringerung der ApoB-48-Produktion.[73] Innerhalb dieser Wirkstoffklasse hat sich in Studien am Menschen gezeigt, dass Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid, Semaglutid und Dulaglutid jeweils den postprandialen ApoB-48-Spiegel senken.[74] Da cholesterinreiche ApoB-48-Restpartikel – und nicht die entstehenden Chylomikronen selbst – atherogen sind und da diese in einem Standard-Nüchternprofil nicht separat quantifiziert werden, ist dies ein plausibler Mechanismus, über den Inkretine die Exposition gegenüber atherogenen Partikeln verringern, ohne den Nüchtern-LDL-C-Spiegel drastisch zu verändern.
2. Entzündungshemmende Wirkungen. Bei SELECT, hochsensibel C-reaktives Protein lag bei Semaglutid nach 104 Wochen um 37,81 TP9T unter dem Wert von Placebo, wobei die Senkungen frühzeitig und über alle Ausgangswerte der hsCRP-Kategorien hinweg erkennbar waren.[32] In früheren Semaglutid-Studien bei Typ-2-Diabetes ergaben explorative Mediationsanalysen, dass 20,6%–61,8% der hsCRP-Senkung statistisch gesehen durch Veränderungen des HbA1c-Werts und des Körpergewichts vermittelt wurden; ein erheblicher Restanteil ließ sich durch diese beiden Variablen nicht erklären.[76]
3. Der Nutzen lässt sich nicht vollständig durch die gemessene Gewichtsveränderung erklären. In einer vorab festgelegten SELECT-Analyse zeigte sich der kardiovaskuläre Nutzen über alle Adipositas-Kategorien zum Studienbeginn hinweg konsistent; der Gewichtsverlust in Woche 20 stand in keinem linearen Zusammenhang mit nachfolgenden MACE, während die Verringerung des Taillenumfangs einen moderaten Zusammenhang aufwies und in der Mediationsmodellierung schätzungsweise 33% des Nutzens ausmachte. Diese Analysen deuten auf Mechanismen hin, die über den Gewichtsverlust hinausgehen – beweisen diese jedoch nicht.[78] Die Autoren weisen darauf hin, dass Analysen zu Veränderungen des Körperfettanteils durch umgekehrte Kausalität verfälscht werden können, da es auch zu krankheitsbedingtem Gewichtsverlust kommt.

Weitere plausible Faktoren sind unter anderem eine Senkung des Blutdrucks, Natriurese, eine Verringerung des epikardialen Fettgewebes, eine verbesserte Endothelfunktion sowie direkte Auswirkungen auf das Myokard. Keiner dieser Faktoren wurde bisher isoliert als das Mechanismus- und Mediationsanalysen können einen kausalen Zusammenhang zwar untermauern, aber niemals beweisen.

Inwieweit verbessern GLP-1-Medikamente die Blutfettwerte, das ApoB und die Plaquebildung?

Semaglutid und Tirzepatid senken im Allgemeinen die Triglyceridwerte, die Remnant-Werte, das Nicht-HDL-Cholesterin und manchmal auch das LDL-Cholesterin, während sie gleichzeitig den Blutdruck, den Blutzuckerspiegel, den Taillenumfang und die Entzündungsmarker verbessern.[28,32,53] Die Veränderung des LDL-C-Spiegels ist im Vergleich zu einer gezielten lipidsenkenden Therapie in der Regel gering, und ApoB war kein einheitlicher primärer Endpunkt in Studien zur Adipositas. — eine wichtige Einschränkung, da dies bedeutet, dass ein Großteil dessen, was über Inkretine und die “Partikelbelastung” gesagt wird, aus Untersuchungen zu Nicht-HDL-Cholesterin, Triglyceriden und postprandialem ApoB-48 abgeleitet wird und nicht aus gemessenen Nüchtern-ApoB-Werten in großen Ergebnisstudien. Die National Lipid Association hat genau aus diesem Grund ausdrücklich die Messung von ApoB in Studien zu lipidsenkenden Interventionen gefordert.[61]

In der randomisierten Entzugsphase von STEP 4 veränderte sich der Nicht-HDL-C-Wert bei fortgesetzter Semaglutid-Gabe um 0% gegenüber +10% nach Umstellung auf Placebo, das LDL-C um +1% gegenüber +8% und die Triglyceride um −6% gegenüber +15%; diese Werte quantifizieren den Unterschied zwischen Fortsetzung und Absetzen der Behandlung, nicht den gesamten Effekt gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung.[53]

Bislang hat keine größere randomisierte Studie zur Koronarbildgebung gezeigt, dass Semaglutid oder Tirzepatid Plaques zurückbilden. Ihr Nutzen hinsichtlich der Ereignisse spiegelt möglicherweise eher zahlreiche kleine Veränderungen in der Plaquebiologie, bei Thrombosen, Entzündungen, der Hämodynamik, der Nierenfunktion und dem Stoffwechsel wider als eine sichtbare Verringerung der Gesamtmenge Plaquevolumen. Hier handelt es sich um eine echte Evidenzlücke und nicht um eine Formsache: Wir verfügen über aussagekräftige Ereignisdaten und schwache Bildgebungsdaten, und die Leser sollten skeptisch gegenüber selbstbewussten Behauptungen in beide Richtungen zum Thema Plaque sein.

Ersetzt ein GLP-1-Präparat ein Statin? Nein.

Dies ist die entscheidende praktische Frage, und die Antwort ist eindeutig. Eine Inkretintherapie senkt die Triglyceridwerte und die Restpartikel erheblich, senkt jedoch in der Regel LDL-C und ApoB weitaus weniger als hochdosierte Statine, eine PCSK9-basierte Therapie oder kombinierte lipidsenkende Therapien; Ezetimib allein führt in der Regel zu einer geringeren Verringerung.[52,61] In der SELECT-Studie selbst setzten die Teilnehmer ihre leitliniengerechte Basistherapie fort, sodass die Verringerung der Ereignisse durch 20% nachgewiesen wurde zusätzlich zu Statine, nicht anstelle von ihnen.[30,52] Eine Person, die ein Inkretin einnimmt, sollte weiterhin eine leitliniengerechte Behandlung hinsichtlich ApoB, Blutdruck, Diabetes und Rauchen erhalten, und der ApoB-Wert sollte nach Stabilisierung des Gewichts erneut gemessen werden, anstatt davon auszugehen, dass er sich normalisiert hat.

Neuere Wirkstoffe: vielversprechend, aber noch keine ausgereiften Erkenntnisse

Retatrutid, ein dreifacher GIP/GLP-1/Glukagon-Rezeptoragonist, führte in einer randomisierten Phase-2-Studie nach 48 Wochen zu einem mittleren Gewichtsverlust von bis zu 24,21 TP9T.[75] Die Wirksamkeit hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte wurde in keiner von Fachkollegen begutachteten Ergebnisstudie nachgewiesen; Gewichtsabnahme an sich ist kein validierter Ersatzendpunkt für die Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse.

Andere neu auf den Markt kommende Wirkstoffe gegen Adipositas verfügen zwar möglicherweise über von Fachkollegen begutachtete Belege für eine Gewichtsabnahme, doch sollte daraus kein Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse abgeleitet werden, solange dies nicht in wirkstoffspezifischen Ergebnisstudien bestätigt wurde. In dieser Übersicht werden keine unveröffentlichten oder nicht von Fachkollegen begutachteten Wirksamkeitsergebnisse herangezogen.

Sicherheit, Muskelkraft und praktische Überlegungen

Häufige Nebenwirkungen in klinischen Studien sind gastrointestinale Beschwerden, insbesondere während der Dosiseskalation; das Absetzen der Behandlung kommt häufiger vor als unter Placebo.[25,28,30,51] Eine systematische Übersicht über die medikamentöse Behandlung von Adipositas zeigt, dass dieser Kompromiss zwischen Wirksamkeit und Verträglichkeit ein klassenweites Merkmal ist und nicht nur für die Inkretine gilt.[51] Es können Störungen der Gallenblase auftreten, und eine schwere Hypoglykämie ist ohne Insulin oder Sulfonylharnstoffe selten.

Ein schneller Gewichtsverlust führt sowohl zu einem Verlust an magerem Gewebe als auch an Fett – ein bekanntes Problem bei der Inkretin-Therapie, insbesondere bei älteren Erwachsenen und bei allen Personen mit Ausgangswerten von Sarkopenie. Die Gegenmaßnahmen sind dieselben wie bei jedem schnellen Gewichtsverlust: eine ausreichende Proteinzufuhr über die Nahrung, Krafttraining, wobei der Schwerpunkt eher auf Kraft und körperlicher Leistungsfähigkeit als allein auf der Waage liegt.[48] Das ist kein Grund, einem Hochrisikopatienten eine wirksame Therapie vorzuenthalten, aber es ist ein Grund, zusätzlich Bewegung und eine angemessene Ernährung zu verschreiben.

Die Wahl der Behandlung und deren Überwachung erfordern eine individuell abgestimmte klinische Versorgung, insbesondere bei Magen-Darm-Erkrankungen, Gebrechlichkeit, einer möglichen Schwangerschaft oder einer begleitenden blutzuckersenkenden Therapie. Kosten und Zugang sind in der Praxis nach wie vor wesentliche Faktoren, die darüber entscheiden, wer tatsächlich davon profitiert.

Lebenserwartung und gesunde Lebensjahre

Der Zusammenhang mit der Sterblichkeit hängt von Alter, Rauchen, Vorerkrankungen, BMI-Wert, Fettverteilung, Diabetes und der Dauer ab. In 239 prospektiven Studien ergaben sorgfältig eingegrenzte Analysen ein um 31% höheres Risiko für die Gesamtmortalität pro 5 kg/m² über einem BMI von 25.[5] In 57 Studien mit rund 900.000 Erwachsenen war ein BMI von 30–35 mit einer um etwa 2–4 Jahre geringeren medianen Überlebensdauer verbunden, ein BMI von 40–45 hingegen mit einer um 8–10 Jahre geringeren Überlebensdauer im Vergleich zum optimalen Bereich.[6] Bei 1,46 Millionen weißen Erwachsenen stieg die Gesamtmortalität bei gesunden, nie rauchenden Frauen im Vergleich zu einem BMI von 22,5–24,9 von einem Hazard Ratio von 1,13 bei einem BMI von 25,0–29,9 auf 1,44 bei 30,0–34,9 auf 1,88 bei einem BMI von 35,0–39,9 und auf 2,51 bei einem BMI von 40,0–49,9; bei Männern zeigten sich ähnliche Muster.[44]

Auch der Taillenumfang spielt eine Rolle. In einer gepoolten Analyse von 650.386 Erwachsenen war ein größerer Taillenumfang innerhalb der einzelnen BMI-Kategorien ein Prädiktor für die Sterblichkeit; Personen mit dem größten Taillenumfang hatten nach dem 40. Lebensjahr eine um mehrere Jahre geringere geschätzte Lebenserwartung als Personen mit dem kleinsten Taillenumfang.[45] Frühere Analysen auf der Grundlage von Lebenserwartungstabellen ergaben ebenfalls erhebliche Verluste an Lebensjahren aufgrund von Adipositas, wobei die Verluste bei jüngerem Erkrankungsalter größer ausfielen.[46] Da es sich hierbei um Schätzungen auf der Grundlage von Beobachtungen handelt, sollten sie nicht mechanisch in einen persönlichen Countdown umgerechnet werden.

Ein höherer BMI im jungen und mittleren Erwachsenenalter ist nicht nur mit einer kürzeren Lebensdauer verbunden, sondern auch mit einem früheren Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einer längeren Lebenszeit, die mit diesen Erkrankungen verbracht wird. In einer gepoolten Analyse wurden Übergewicht und Adipositas mit einem höheren lebenslangen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einem früheren Ausbruch sowie einem größeren Anteil der Lebenszeit, der mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbracht wird, in Verbindung gebracht, selbst wenn die Unterschiede in der Gesamtlebensdauer nur gering waren.[7] Übergewicht im Kindesalter oder im frühen Erwachsenenalter ist daher besorgniserregender als derselbe BMI im höheren Lebensalter: Es bedeutet eine längere kumulative Exposition während einer Phase, in der der Organismus besonders anfällig ist. Diabetes und schwere Adipositas erhöhen das Risiko; eine gute körperliche Fitness und eine günstige Fettverteilung mindern es.

Das “Adipositas-Paradoxon”

Bei einigen Personengruppen, die bereits an Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit, Nierenerkrankungen oder Krebs leiden, ist die kurzfristige Sterblichkeit bei einem höheren BMI geringer. Dies bedeutet jedoch nicht, dass eine Gewichtszunahme schützend wirkt. Ein krankheitsbedingter Gewichtsverlust kann dazu führen, dass die am schwersten erkrankten Teilnehmer in Gruppen mit niedrigerem BMI rutschen; dasselbe gilt für Rauchen und Gebrechlichkeit. Der BMI kann Muskeln nicht von Fett unterscheiden, und Patienten, die lange genug überleben, um in eine Krankheitskohorte aufgenommen zu werden, sind selektiert. Eine frühzeitigere Diagnose, eine größere Stoffwechselreserve während einer akuten Erkrankung, körperliche Fitness sowie Unterschiede in der Behandlung können ebenfalls eine Rolle spielen. Übersichtsarbeiten kommen zu dem Schluss, dass umgekehrte Kausalität, Selektionsverzerrungen und Einschränkungen bei der Körperzusammensetzung einen Großteil des scheinbaren Paradoxons erklären.[47]

Daher muss zwischen absichtlichem und unbeabsichtigtem Gewichtsverlust unterschieden werden. Bei älteren Erwachsenen sollte eine Behandlung zur Gewichtsreduktion darauf abzielen, eine ausreichende Proteinversorgung, Krafttraining, Muskelkraft, Knochengesundheit und Funktionsfähigkeit zu gewährleisten. Eine Gewichtsabnahme durch eine Umstellung der Lebensweise kann sowohl Fett als auch fettfreie Masse reduzieren; die Kombination von Bewegung – insbesondere Krafttraining – mit einer angemessenen Ernährung trägt dazu bei, den Verlust von Muskel- und Knochenmasse zu begrenzen.[48]

Praktische Umsetzung für einen einzelnen Patienten

Die aussagekräftigste Bewertung erfolgt in mehreren Ebenen:

1. Den Körperphänotyp messen: Gewichtsverlauf, BMI, Taillenumfang und vorzugsweise das Verhältnis von Taillenumfang zu Körpergröße. Das Alter bei Beginn der Erkrankung sowie einen kürzlich aufgetretenen unbeabsichtigten Gewichtsverlust notieren. Bei älteren Erwachsenen Kraft und Funktionsfähigkeit beurteilen.
2. Die kausalen und veränderbare Wirkmechanismen messen: Blutdruck; ein Lipidprofil (nüchtern oder nicht nüchtern); ApoB bei erhöhten Triglyceridwerten, Adipositas/Diabetes/Metabolisches Syndrom vorliegt, LDL-C und Nicht-HDL-C voneinander abweichen oder die Behandlungsentscheidung ungewiss bleibt; A1c oder Glukose; Nierenfunktion; Rauchen; sowie Symptome einer Schlafapnoe. Bei klinischer Indikation sollte eine Leberuntersuchung in Betracht gezogen werden.[61]
3. Schätzung des absoluten ASCVD-Risikos und des Vorliegens einer Erkrankung: Familiengeschichte, Lipoprotein(a), Alter, Geschlecht und frühere Ereignisse spielen eine Rolle. Eine Koronarkalkuntersuchung oder eine CT-Angiographie sollte zur Beurteilung des klinischen Risikos eingesetzt werden – und nicht lediglich zur Messung von Adipositas.
4. Behandeln Sie jeden wichtigen Signalweg: die Ernährung, die körperliche Aktivität, den Schlaf und die Fitness verbessern; Adipositas behandeln, wenn die damit verbundene Belastung dies rechtfertigt; den ApoB-Spiegel bei Bedarf direkt senken; Blutdruck und Diabetes kontrollieren; und den Tabakkonsum einstellen. Diese Behandlungsmaßnahmen ergänzen sich gegenseitig und ersetzen sich nicht.

Ein normaler LDL-C-Wert garantiert keine geringe Partikelbelastung, insbesondere wenn die Triglyceridwerte erhöht sind, der HDL-C-Wert niedrig ist, Diabetes oder eine Fettleber vorliegt oder der Taillenumfang groß ist. ApoB ist in diesen diskordanten Fällen besonders aussagekräftig.[61] Umgekehrt kann eine schlanke Person genetisch bedingt hohe ApoB- oder Lipoprotein(a)-Werte, Bluthochdruck, Diabetes, Tabakkonsum, entzündliche Erkrankungen, eine geringe körperliche Fitness oder erhebliche viszerale Fettansammlungen aufweisen und umfangreiche Plaques entwickeln.

Realistische anfängliche Gewichtsabnahmeziele liegen bei 5%–10%, da sie häufig zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des Stoffwechsels führen und mit verschiedenen Methoden erreichbar sind.[14,39] Ein Gewichtsverlust von 15%–20% kann unter geeigneten Umständen größere Vorteile bringen, doch dabei spielen die Aufrechterhaltung des Gewichts, die Verträglichkeit, die Kosten, die Ernährung und der Erhalt der Muskelmasse eine zentrale Rolle.[25,26,28] Die Behandlungsmethode spielt eine Rolle: Die Zusammensetzung der Ernährung wirkt sich direkt auf die Blutfettwerte aus; körperliche Aktivität verbessert die Fitness und verringert das viszerale Fett, ohne dass sich das Körpergewicht nennenswert verändert; Inkretine haben metabolische und möglicherweise gewichtsunabhängige Wirkungen; chirurgische Eingriffe verändern die Darmphysiologie und führen zu den größten dauerhaften durchschnittlichen Gewichtsverlusten. Keine dieser Methoden garantiert eine Normalisierung des ApoB-Spiegels oder eine Rückbildung der Plaques.

Was die Beweislage tatsächlich zeigt

1. Erhöht Übergewicht den Cholesterinspiegel? Häufig, doch am deutlichsten zeigen sich die Veränderungen bei den Triglyceriden, den VLDL-Restpartikeln, dem Nicht-HDL-Cholesterin und dem ApoB – nicht unbedingt bei einem starken Anstieg des LDL-Cholesterins.[1,2,13]
2. Wie viel? Es gibt keinen glaubwürdigen allgemeinen Richtwert pro BMI- oder Taillenumfangszunahme. In randomisierten Studien zur Gewichtsabnahme variiert die Reaktion der Blutfettwerte je nach Methode; die beste gepoolte 12-Monats-Schätzung der Auswirkungen einer Lebensstiländerung pro verlorenem Kilogramm lag bei TG −4,0 mg/dl, LDL-C −1,28 mg/dl und HDL-C +0,46 mg/dl.[14]
3. Kann der LDL-C-Wert normal sein, obwohl der ApoB-Wert hoch ist? Eine Insulinresistenz kann zur Bildung zahlreicher cholesterinarmer LDL- und Restpartikel führen, was eine Diskrepanz zwischen LDL-C und ApoB zur Folge hat, die Jahrzehnte später mit einer Koronarkalkbildung in Verbindung gebracht wird.[11-13,19,61]
4. Ist Adipositas eine Ursache für koronare Herzkrankheiten? Die Gesamtheit der Erkenntnisse aus Dosis-Wirkungs-Studien, mechanistischen Untersuchungen, Mendel’scher Randomisierung, Kohortenstudien und randomisierten Behandlungsstudien spricht für einen kausalen Beitrag, insbesondere durch viszerales und ektopisches Fett.[1,2,8,9,30,57,58]
5. Inwieweit wird das Risiko durch die erfassten nachgelagerten Risikofaktoren beeinflusst? Ein erheblicher Anteil, möglicherweise sogar die Mehrheit. Blutdruck, gemessener Cholesterinspiegel und Blutzucker machten in einer großen gepoolten Beobachtungsanalyse zusammen etwa 46% des Zusammenhangs zwischen hohem BMI und koronaren Herzerkrankungen aus;[8] Eine Mediationsanalyse mittels Mendelscher Randomisierung ergab, dass etwa 66% (95% KI 42%–91%) durch Blutdruck, Diabetes, Blutfettwerte und Rauchen in Kombination vermittelt wurden.[57] Da bei keiner der beiden Analysen die Anzahl der ApoB-Partikel gemessen wurde, gibt es keine fundierten Zahlen zur ApoB-spezifischen Vermittlung; außerdem bleibt bei beiden Schätzungen ein Restanteil ungeklärt.
6. Welches Fett ist am gefährlichsten? Viszerales und ektopisches Fett – insbesondere in der Leber, im Epikard und in den perivaskulären Depots – deutet in der Regel auf ein höheres Stoffwechselrisiko hin als vorwiegend subkutanes Fett, und genetische Befunde stützen die These, dass abdominale Adipositas die Ursache dafür ist.[3,4,58]
7. Kann eine schlanke Person ein hohes Risiko darstellen? Normalgewichtige zentrale Adipositas, Insulinresistenz, hohe ApoB- oder Lipoprotein(a)-Werte, Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes und mangelnde körperliche Fitness können bei einem normalen BMI gleichzeitig auftreten.[21]
8. Kann Sport Übergewicht bekämpfen? Eine gute körperliche Fitness senkt das Risiko deutlich und kann als Indikator für die Sterblichkeit sogar wichtiger sein als der BMI, beweist jedoch nicht das Fehlen von Plaques und verhindert auch nicht alle mit Adipositas verbundenen Komplikationen.[23]
9. Führt Gewichtsabnahme zu einer Verringerung der Zahnbeläge? Es verbessert viele Faktoren, die zur Plaquebildung beitragen. Direkte randomisierte Belege für eine Rückbildung koronarer Plaques sind begrenzt, und eine fortschreitende CAC allein bedeutet noch kein Therapieversagen.
10. Führt eine Gewichtsabnahme zu einer Verringerung der Vorfälle? SELECT belegt, dass Semaglutid die Zahl schwerwiegender Ereignisse in der Sekundärprävention bei Nicht-Diabetikern reduzierte; bariatrische Eingriffe gehen mit weniger Ereignissen und Todesfällen einher; die Erkenntnisse zu lebensstilbedingten Ereignissen sind uneinheitlicher, wobei Post-hoc-Daten darauf hindeuten, dass ein Gewichtsverlust von ≥10% der relevante Schwellenwert sein könnte.[30,38,41-43,59]
11. Helfen GLP-1-/Dual-Incretin-Medikamente, und in welchem Umfang? In großen Studien führen sie zu einem mittleren Gewichtsverlust von etwa 10%–21% und verbessern das metabolische Risiko. Semaglutid reduzierte die MACE in der SELECT-Studie um 20% (6,5% gegenüber 8,0%; NNT ≈67 über ~40 Monate); über acht Diabetes-CVOTs betrug die gepoolte MACE-Reduktion 14%; Semaglutid reduzierte in der FLOW-Studie zudem Nierenereignisse und Todesfälle; Tirzepatid reduzierte Ereignisse im Zusammenhang mit einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz bzw. kardiovaskulären Todesfällen bei adipositasbedingter HFpEF und war hinsichtlich MACE nicht unterlegen gegenüber Dulaglutid. Der Nutzen ließ sich in einer vorab festgelegten sekundären SELECT-Analyse nicht vollständig durch die gemessene frühe Gewichtsveränderung erklären,[78] und randomisierte Studien zur Entwöhnung bzw. zur Erhaltungsbehandlung zeigen, dass die positiven Effekte der Gewichtsregulierung in der Regel von einer fortgesetzten Behandlung abhängen.[27,29]
12. Um wie viel kann Fettleibigkeit die Lebenserwartung verkürzen, und was sollte behandelt werden? In großen Kohortenstudien wurde eine um etwa 2–4 Jahre kürzere mediane Überlebenszeit bei mäßiger Adipositas und eine um 8–10 Jahre kürzere mediane Überlebenszeit bei schwerer Adipositas festgestellt; messen Sie den Taillenumfang, ApoB (sofern aussagekräftig), den Blutdruck, den Blutzucker, den Raucherstatus, die körperliche Fitness und die Muskelmasse – und behandeln Sie jede Abweichung gezielt.[6]

Anhang: Evidenzbasiertes Grafikpaket (Produktionsvorgaben)

Dieser Anhang ist eher für den produktiven Einsatz gedacht als für die für den Leser bestimmte Darstellung. In diesen Zusammenfassungen wird darauf verzichtet, Hochrechnungen als gemessene Daten darzustellen.

1. Kausaler Lipidstoffwechselweg – konzeptionelles Modell. Viszerale Adipositas → Insulinresistenz des Fettgewebes/Fluss freier Fettsäuren → VLDL-Produktion in der Leber und beeinträchtigte Clearance der Remnants → höheres ApoB/Remnants-Verhältnis → Retention in den Arterien und Plaquebildung. Fügen Sie einen parallelen Darmzweig hinzu: Insulinresistenz → erhöhte ApoB-48-/Chylomikron-Produktion → postprandiale Restpartikel. Beschriftung: “Konzeptionelles Modell, gestützt auf metabolische, genetische und klinische Befunde beim Menschen; die Pfeile stellen keine Schätzungen der Effektstärke dar.”
2. Teilweise ApoB-unabhängiger Signalweg – konzeptionelles Modell. Adipositas → Bluthochdruck, Diabetes, Entzündungen/Thrombosen, Schlafapnoe/Nierenerkrankungen sowie kardiale/epikardiale Fettumwandlung → ASCVD, Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz. Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern sind getrennt von der plakkvermittelten ASCVD zu betrachten.[1,2]
3. BMI × Taillenumfang-Risiko-Heatmap – beobachteter Zusammenhang. Verwenden Sie geschlechts- und ethnisch angepasste Taillenumfangsklassen innerhalb der BMI-Klassen einer ausgewählten Kohorte einzelner Teilnehmer; kombinieren Sie keine Risikoschätzungen aus nicht miteinander in Zusammenhang stehenden Kohorten. Hinweis: “Beobachteter, bereinigter Zusammenhang, kein kausaler Effekt.”[3,45]
4. Änderungen bei den Verlusten 5%, 10%, 15% und 20% – illustrative Beweisbereiche. Das Körpergewicht selbst genau darstellen; TG, Glukose, Blutdruck, Leberfett und ApoB als Balken statt als Punkte anzeigen. Für Lebensstil, Semaglutid, Tirzepatid und chirurgische Eingriffe studienspezifische Diagramme verwenden. Beschriftung: “Illustrative Bereiche, die aus heterogenen Studien zusammengefasst wurden; keine in einer einzelnen Studie gemessene Dosis-Wirkungs-Beziehung.”[14,25,26,28,53]
5. Vergleich von Fettdepots – eine Mischung aus konzeptionellem und beobachtendem Ansatz. Vergleichen Sie subkutanes, viszerales, Leber-, epikardiales und perivaskuläres Fett hinsichtlich ihrer Lage, Messmethode, metabolischen Signatur und der Aussagekraft der Ergebnisbelege. Stufen Sie das Pankreasfett nicht als nachgewiesene direkte Ursache für koronare Erkrankungen ein.[3,4,54]
6. Forest-Plot zur GLP-1-Studie zu kardiovaskulären Endpunkten – beobachtete randomisierte Daten. Stellen Sie die MACE-Hazard-Ratios und die 95%-Konfidenzintervalle für ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND, PIONEER 6, AMPLITUDE-O und SELECT; dabei wird die gepoolte Schätzung separat dargestellt und SELECT als einzige Population ohne Diabetes hervorgehoben. Beschriftung: “Beobachtete Ergebnisse randomisierter Studien; die Studien unterscheiden sich hinsichtlich Population, Vergleichspräparat und Endpunktdefinition.”[30,33,62-69]

Anmerkung zur Qualität der Evidenz und zur Überprüfung

Jede Angabe in der nachstehenden Liste ist eine in einem Fachjournal veröffentlichte, von Fachkollegen begutachtete Arbeit, und jede zahlenmäßige Angabe wird, soweit möglich, der ursprünglichen Studie zugeordnet. Drei Punkte zur Transparenz:

• Es werden keine unveröffentlichten oder nicht von Fachkollegen begutachteten Wirksamkeitsergebnisse herangezogen. Jede quantitative Aussage in dieser Übersicht stützt sich auf eine der unten aufgeführten, von Fachkollegen begutachteten Veröffentlichungen.
• Die Studiendesigns werden ermittelt. Post-hoc- und Sekundäranalysen (Look-AHEAD-Analyse zur Gewichtsauswirkung, SELECT-Analysen zu hsCRP und Adipositas, SURPASS-CVOT-Kardiorenal-Composite) werden entsprechend benannt, und Beobachtungsdaten werden durchgehend von randomisierten Daten unterschieden.

Ergebnisse, die nach dem 3. September 2026 veröffentlicht werden — darunter laufende Studien zu kardiovaskulären Endpunkten mit Inkretinen, Studien zur Koronarbildgebung sowie placebokontrollierte Studien zu Endpunkten bei Adipositas wie SURMOUNT-MMO — könnten mehrere Schlussfolgerungen dieser Übersichtsarbeit präzisieren oder revidieren, insbesondere diejenigen, die den im Vergleich zu Placebo festgestellten kardiovaskulären Nutzen von Tirzepatid und die Auswirkungen der Gewichtsabnahme auf Plaques betreffen.

Anmerkung der Redaktion: Diese Übersicht fasst Bevölkerungsgruppen und Durchschnittswerte zusammen; sie stellt weder eine Diagnose noch einen individuellen Behandlungsplan dar. Entscheidungen bezüglich medikamentöser und chirurgischer Maßnahmen erfordern eine klinische Abwägung von Nutzen, Kontraindikationen, Nebenwirkungen, Ernährungsaspekten und den Präferenzen des Patienten.

Referenzen

Bei allen unten aufgeführten Quellen handelt es sich um Veröffentlichungen in Fachzeitschriften mit Peer-Review. Für quantitative Aussagen werden, sofern verfügbar, Primärstudien und originäre Kohortenstudien herangezogen.

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