¿Qué es la causalidad, qué es la correlación y qué importancia tiene el peso?

REVISIÓN DE LA EVIDENCIA SOMETIDA A REVISIÓN POR PARES

La respuesta breve

Obesidad — especialmente el exceso de grasa visceral y grasa ectópica — no es simplemente un indicador de un comportamiento poco saludable. La totalidad de la evidencia prospectiva, mecanicista, genética y aleatoria lo respalda como un factor causal a enfermedad cardiovascular. Pero la cadena causal no es simplemente “más peso corporal → más colesterol LDL → más placa.”. La disfunción del tejido adiposo puede aumentar presión arterial, resistencia a la insulina, diabetes, inflamación, trombosis, apnea del sueño, enfermedad renal, fibrilación auricular, y la remodelación cardíaca. Varias de estas vías son importantes incluso cuando LDL colesterol (LDL-C) está en niveles normales.[1,2]

La obesidad sí no siempre produce niveles elevados de colesterol LDL. Su perfil lipídico característico suele ser más alto triglicéridos, VLDL y partículas residuales, niveles más bajos de HDL-C y un mayor número de partículas pequeñas de LDL con bajo contenido de colesterol. Dado que cada partícula de VLDL, IDL, LDL y lipoproteína(a) la partícula lleva uno apolipoproteína Molécula B, ApoB estima el número total de ejemplares en circulación partículas aterogénicas. Por lo tanto, una persona con obesidad visceral puede tener un nivel de colesterol LDL que parezca aceptable, pero un número de partículas de ApoB inesperadamente alto.[10-13]

¿Qué importancia tiene el peso? No existe un aumento universal justificable en los niveles de colesterol LDL, ApoB o triglicéridos por cada aumento de cinco unidades en el IMC —o por cada 5 o 10 cm de circunferencia de cintura—, ya que el IMC y la circunferencia de cintura son indicadores indirectos, no exposiciones metabólicas directas. En los ensayos de pérdida de peso, los triglicéridos suelen mejorar más que el colesterol LDL. A metaanálisis Un análisis de 73 ensayos aleatorios reveló que, a los 12 meses, cada kilogramo perdido mediante una intervención en el estilo de vida se asoció, a nivel del estudio, con una reducción de 4,0 mg/dL en los triglicéridos, una reducción de 1,28 mg/dL en el colesterol LDL y un aumento de 0,46 mg/dL en el colesterol HDL; estas relaciones diferían en el caso de la medicación y la cirugía, y no deben extrapolarse linealmente a un individuo.[14]

La evidencia genética permite ahora dar una respuesta parcial a la pregunta sobre la mediación. En un estudio de aleatorización mendeliana análisis de mediación, cada aumento de una desviación estándar en el IMC predicho genéticamente se asoció con una razón de probabilidades de enfermedad coronaria de 1,49 (IC 95 %: 1,39–1,60); tras ajustar simultáneamente por el IMC predicho genéticamente presión arterial sistólica, diabetes, perfil lipídico y fumar lo atenuó a 1,14 (IC 95%: 1,04–1,26), lo que implica que aproximadamente 66% (IC 95%: 42%–91%) del efecto se produce a través de esos factores posteriores factores de riesgo — y que, aproximadamente, un tercio no lo hace.[57]

Los medicamentos modernos contra la obesidad ayudan mucho. En adultos sin diabetes, semaglutida generó una pérdida de peso promedio de aproximadamente 15% entre las semanas 68 y 104 en los pasos 1 y 5, mientras que tirzepatida generó valores de entre 15% y 21% a las 72 semanas en todas las dosis en SURMOUNT-1.[25,26,28] Y lo que es más importante, la semaglutida redujo los eventos cardiovasculares graves de 8,01 TP9T a 6,51 TP9T durante un promedio de 39,8 meses en el estudio SELECT —una reducción absoluta de 1,5 puntos porcentuales y una cociente de riesgos instantáneos de 0,80 — en pacientes con enfermedad cardiovascular confirmada, sobrepeso u obesidad, y sin diabetes.[30] Esa es evidencia directa, obtenida en ensayos aleatorios, de un beneficio cardiovascular, no una prueba de que todos los medicamentos con GLP-1 prevengan eventos en todas las poblaciones.

Primero, distingue el peso de la grasa — y la masa grasa de la ubicación de la grasa

El peso corporal incluye grasa, músculo, huesos, órganos y agua. El IMC —el peso en kilogramos dividido por la estatura en metros al cuadrado— es útil para el cribado poblacional, pero no permite identificar en qué consiste el peso ni dónde se almacena la grasa. Puede clasificar a un atleta musculoso como obeso, pasar por alto a un adulto mayor con baja masa muscular y exceso de grasa, y clasificar a una persona con una cantidad considerable de grasa abdominal como de “peso normal”.”

Circunferencia de la cintura agrega información porque capta en parte la actividad abdominal y grasa visceral. Un umbral clínico común para tomar medidas en personas de ascendencia europea es de al menos 102 cm (40 pulgadas) en los hombres o 88 cm (35 pulgadas) en las mujeres; para varias poblaciones asiáticas se suelen utilizar umbrales cercanos a los 90 cm para los hombres y los 80 cm para las mujeres. Estos son puntos de corte para la detección, no límites biológicos absolutos, y los valores óptimos varían según el sexo, el origen étnico, la edad y el IMC.[3] A relación cintura-estatura Un valor superior a 0,5 constituye una señal de alerta práctica, pero también se trata de una regla de cribado más que de un diagnóstico.[56]

La grasa subcutánea se encuentra debajo de la piel. Cuando este tejido puede expandirse sin dejar de ser relativamente insulina sensible, puede funcionar como un compartimento de almacenamiento más seguro. La grasa visceral rodea los órganos abdominales y libera ácidos grasos y moléculas de señalización a la circulación portal. La grasa ectópica se acumula en órganos y tejidos que no están diseñados principalmente para el almacenamiento de energía, como el hígado, el páncreas, el músculo esquelético, el epicardio y los espacios perivasculares. La grasa visceral y la ectópica están más estrechamente relacionadas con la resistencia a la insulina y las enfermedades cardiovasculares que la masa grasa total por sí sola.[3,4]

Cómo medir la adiposidad en la práctica

Medida	Punto fuerte	Limitación principal
IMC	Económico, estandarizado y estrechamente relacionado con los resultados a nivel poblacional	No se puede separar la grasa del músculo ni localizar la grasa
Circunferencia de la cintura	Indicador sencillo de la adiposidad abdominal/visceral; aporta información adicional al IMC	Los puntos de corte específicos para cada técnica y cada origen étnico son importantes
Relación cintura-estatura	Se adapta a la talla de cada persona; regla de selección sencilla	No existe un umbral único que se adapte perfectamente a todas las poblaciones
Relación cintura-cadera	Captura la forma corporal y predice infarto de miocardio mejor que el IMC en INTERHEART	La circunferencia de la cadera refleja en parte la masa muscular y la complexión; la técnica varía[15]
Porcentaje de grasa corporal	Distingue la grasa de masa magra mejor que el IMC	La precisión depende del método y de la hidratación; la ubicación sigue siendo incierta
DEXA	Mide la grasa corporal total y regional, la masa magra y la masa ósea	Resolución directa limitada de la grasa orgánica y visceral; la radiación es baja, pero no nula
Tomografía computarizada o resonancia magnética	Las mejores medidas de investigación clínica para evaluar la grasa visceral y la grasa ectópica	El costo, el acceso y, en el caso de la tomografía computarizada, la radiación impiden la realización de exámenes de detección de rutina
Resonancia magnética o espectroscopia de la grasa hepática	Medida sensible de la esteatosis hepática	Especializada; no es una prueba general de riesgo coronario
Pruebas de aptitud física	Mide la reserva cardiovascular funcional y modifica el pronóstico	No mide la placa, la ApoB ni la distribución de la grasa
Masa muscular y fuerza	Identifica la fragilidad y obesidad sarcopénica	Requiere pruebas adicionales; la masa y la resistencia no son intercambiables

¿La obesidad causa enfermedades cardiovasculares?

Lo que cada tipo de evidencia puede —y no puede— demostrar

Un asociación significa que dos hallazgos se presentan al mismo tiempo. A dosis-respuesta asociación significa que, por lo general, el riesgo aumenta a medida que aumenta la exposición. Plausibilidad biológica significa que existen mecanismos confiables. Mediación pregunta qué parte de la asociación se transmite a través de los factores intermedios medidos. Un asociación estadística independiente significa que la relación persiste después de ajustar las variables en un modelo específico; no prueba la independencia respecto a todas las factores de confusión o causalidad. Aleatorización mendeliana utiliza variantes genéticas asociadas a una exposición como instrumentos y puede reforzar la inferencia causal, pero depende de supuestos sobre la pleiotropía y la validez de los instrumentos. Aleatorización Es la mejor forma de determinar si una intervención modifica los resultados, aunque un medicamento pueda tener efectos más allá de la pérdida de peso.

La evidencia prospectiva establece la relación temporal y una relación gradual. En los análisis limitados a personas que nunca han fumado y que no padecen enfermedades crónicas, la mortalidad fue más baja en torno a un IMC de 20 a 25 kg/m² y aumentó en 31% por cada 5 kg/m² por encima de 25; la mortalidad por enfermedad coronaria aumentó en 49% y derrame cerebral mortalidad de 38% por cada 5 kg/m².[5] Se trata de asociaciones, aunque cuidadosamente controladas. No revelan si fue la grasa en sí misma, sus consecuencias metabólicas o las exposiciones correlacionadas las que provocaron cada evento.

Un análisis combinado de 97 cohortes prospectivas con una población estimada de 1.8 millones de personas, se calculó que la presión arterial, el colesterol y glucosa En conjunto, explicaban aproximadamente el 46% del riesgo adicional de enfermedad coronaria y el 76% del riesgo adicional de accidente cerebrovascular asociados con un IMC elevado.[8] Eso es un análisis de mediación, no una descomposición precisa de la causalidad. Las mediciones únicas, el error de medición, el tratamiento durante el seguimiento y la exposición no medida a lo largo de la vida generan una incertidumbre residual considerable.

La evidencia genética amplía aún más la inferencia, y ahora lo hace de dos maneras complementarias. En primer lugar, en cuanto a la cuestión de si La adiposidad es un factor causal: los análisis de aleatorización mendeliana han relacionado la adiposidad de origen genético con la enfermedad coronaria y han encontrado una asociación residual después de tomar en cuenta la presión arterial medida, dislipidemia, y los rasgos glucémicos.[9] La adiposidad abdominal, en concreto, parece ser un factor causal — un puntuación poligénica el índice de relación cintura-cadera ajustado por el IMC, calculado a partir de 48 variantes, se asoció con una razón de probabilidades de aproximadamente 1,46 para enfermedad coronaria por desviación estándar, junto con niveles más altos de triglicéridos, niveles más bajos de HDL-C, niveles más altos de glucosa y presión arterial más alta.[58] Esto respalda genéticamente la intuición clínica de que dónde Lo que importa es dónde se almacena la grasa, no solo cuánta hay.

En segundo lugar, en cuanto a la cuestión de cuánto actúa a través de factores de riesgo convencionales: un análisis de mediación de MR que utilizó datos genéticos de entre 140 595 y 898 130 participantes estimó una razón de probabilidades de EAC de 1,49 (IC 95%: 1,39–1,60) por desviación estándar del IMC predicho genéticamente. El ajuste solo por la presión arterial sistólica predicha genéticamente atenuó este valor a 1,34 (mediado por 27%); solo por la diabetes, a 1,27 (mediado por 41%); solo para los parámetros lipídicos, a 1,47 (mediado por 31 TP9T); y solo para el tabaquismo, a 1,46 (mediado por 61 TP9T). El ajuste por todos los mediadores en conjunto arrojó un valor de 1,14 (IC 95%: 1,04–1,26), o 66% mediado (IC 95%: 42%–91%).[57] Hay dos advertencias que es fundamental tener en cuenta al interpretar estas cifras. Los mediadores lipídicos en ese análisis fueron el colesterol LDL, el colesterol HDL y los triglicéridos —no la ApoB—, por lo que la estimación de 3% no debe interpretarse como una estimación de la mediación específica de la ApoB. Y la amplia intervalo de confianza En torno a 66% significa que el resumen honesto es “una parte considerable, posiblemente la mayoría, pero no la totalidad”.”

Los instrumentos genéticos estiman la exposición a lo largo de toda la vida y no son ensayos aleatorios de pérdida de peso; sin embargo, sus resultados concuerdan con la evidencia de cohortes a largo plazo y la evidencia mecanicista.

La evidencia aleatoria sobre los resultados solía ser la pieza que faltaba. El tratamiento intensivo del estilo de vida en el estudio Look AHEAD mejoró el peso, la condición física, la glucemia, la presión arterial y varios parámetros lipídicos en adultos con diabetes tipo 2, pero no redujo de manera significativa el resultado primario de eventos cardiovasculares durante una mediana de 9,6 años.[38] Ese resultado neutro no demuestra que la adiposidad sea inofensiva: la diferencia de peso lograda se redujo con el tiempo, el tratamiento de los factores de riesgo fue intensivo en ambos grupos y la intervención modificó muchas variables de manera moderada. Un análisis post hoc del mismo ensayo reveló que los participantes que perdieron al menos 10% de peso corporal durante el primer año presentaron un riesgo 21% menor de sufrir el resultado primario (HR ajustado 0,79, IC 95% 0,64–0,98) que aquellos con peso estable o que aumentaron de peso —lo cual genera hipótesis más que las confirma, ya que los grupos de cambio de peso post hoc no son comparaciones aleatorias y las personas que logran bajar de peso difieren de aquellas que no lo logran.[59] Por el contrario, el estudio SELECT demostró que la semaglutida se asoció con menos eventos cardiovasculares graves en personas con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular establecida, pero sin diabetes.[30] La cirugía metabólica y bariátrica se asocia con un menor número de eventos cardiovasculares y muertes; sin embargo, la mayor parte de la evidencia sobre estos eventos proviene de estudios prospectivos controlados u observacionales emparejados, en lugar de ensayos aleatorios ciegos.[41-43]

Conclusión causal: La evidencia convergente respalda que el exceso de adiposidad —sobre todo la adiposidad visceral y ectópica— es un factor causal que contribuye a las enfermedades cardiovasculares. Su efecto cardiovascular parece estar mediado en gran medida, y tal vez principalmente, por factores posteriores como la presión arterial, la diabetes o la glucemia, los parámetros lipídicos convencionales y el tabaquismo; los estudios de mediación disponibles no midieron la mediación específica de la ApoB y dejan un efecto residual. El riesgo adicional se manifiesta a través de la insuficiencia cardíaca, las arritmias y las vías respiratorias, renales y estructurales.[1,2,57]

¿Qué puede distorsionar la asociación?

Fumar reduce el peso corporal y aumenta la mortalidad. Las enfermedades crónicas, el cáncer, la fragilidad y las enfermedades en etapa preclínica pueden provocar una pérdida de peso involuntaria. Las condiciones socioeconómicas influyen en la alimentación, la actividad física, el estrés, el sueño y el acceso a la atención médica. La actividad física y condición cardiorrespiratoria a menudo se miden de manera inadecuada. Los análisis condicionados a la presencia de una enfermedad ya establecida pueden generar sesgos de selección o de colisión. El IMC no toma en cuenta la distribución de la grasa ni la masa muscular. Un seguimiento corto ignora décadas de exposición previa. Estos problemas pueden exagerar, atenuar o incluso invertir las asociaciones observadas; ninguno de ellos se resuelve simplemente añadiendo variables a un modelo de regresión.

¿La obesidad aumenta el “colesterol”?

“El ”colesterol» no es un único factor de riesgo. Colesterol total ¿Es el colesterol el que se transporta en todas las lipoproteínas. El LDL-C es la masa de colesterol que se encuentra dentro de las partículas de LDL. El colesterol no-HDL-C es el colesterol total menos el HDL-C y representa el colesterol transportado en todas las partículas que contienen ApoB. Colesterol residual estima el colesterol presente en las partículas residuales ricas en triglicéridos. La ApoB proporciona una aproximación del número de partículas aterogénicas.

La obesidad suele elevar, en promedio, el colesterol total, el colesterol LDL, el colesterol no-HDL, el colesterol residual, los triglicéridos y la ApoB, pero no en la misma medida ni en todas las personas. El patrón más reproducible en la obesidad visceral y la resistencia a la insulina es:

• mayor ayuno y posprandial triglicéridos;
• una mayor producción hepática de VLDL y un mayor número de partículas remanentes;
• niveles bajos de HDL-C;
• la transformación en partículas de LDL más pequeñas y con menor contenido de colesterol; y
• Un nivel de ApoB más alto de lo que indicaría el valor de LDL-C permitiría predecir.[1,2,13]

Esto comienza cuando el tejido adiposo resistente a la insulina libera más ácidos grasos libres. El hígado recibe este sustrato, acumula grasa y exporta más triglicéridos en las VLDL. La resistencia hepática a la insulina tampoco logra frenar la producción de VLDL. La eliminación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos puede retrasarse. Éster de colesterilo transferencia proteína transforma los triglicéridos de las VLDL en LDL y HDL; lipasa hepática luego transforma estas partículas enriquecidas con triglicéridos en partículas más pequeñas de LDL y HDL. El resultado puede ser una gran cantidad de partículas de LDL, cada una de las cuales contiene menos colesterol. Por lo tanto, el colesterol LDL (LDL-C) puede estar en niveles normales o solo ligeramente elevados, mientras que la ApoB y el colesterol no-HDL (non-HDL-C) revelan un mayor carga de partículas.[10-13]

Una segunda fuente de partículas aterogénicas en la obesidad, que a menudo se pasa por alto, es la intestino. Después de las comidas, los enterocitos se agrupan quilomicrones en torno a la apolipoproteína B-48. En la resistencia a la insulina, tanto el intestino apoB-48 La producción y la eliminación de partículas se ven alteradas, lo que añade partículas residuales que contienen apoB-48, las cuales un perfil lipídico estándar en ayunas no cuantifica por separado y puede subestimar, ya que no toma en cuenta el período posprandial. Esto tiene importancia clínica porque es una de las anomalías específicas que terapia con incretinas parece ser correcto (como se explica más adelante).[72-74]

Este es discordancia: El colesterol LDL (LDL-C) y la proteína ApoB indican distintos niveles de riesgo. El colesterol LDL (LDL-C) responde a la pregunta: “¿Cuánto colesterol hay dentro de las partículas de LDL?”. La proteína ApoB responde de manera más precisa a la pregunta: “¿Cuántas partículas aterogénicas están circulando?”. Debido a que la entrada y la retención de las partículas en la pared arterial desencadenan ateroesclerosis, Las lipoproteínas que contienen ApoB son un factor causal, lo cual está respaldado por evidencia concordante de estudios aleatorizados, genéticos y epidemiológicos.[10-12] El consenso clínico de expertos de 2024 de la Asociación Nacional de Lípidos concluyó que, cuando el colesterol LDL (LDL-C) y la apoB presentan valores discordantes, el riesgo cardiovascular se alinea mejor con la apoB, por lo que esta debería ser la meta terapéutica.[61]

¿Qué magnitud tienen los cambios lipídicos?

No existe una pendiente universal confiable que refleje el cambio en los lípidos por cada 5 unidades de IMC o por cada 5 a 10 cm de circunferencia de la cintura. Las pendientes transversales combinan edad, sexo, origen étnico, dieta, alcohol, los genes, la diabetes, la grasa hepática, el tratamiento hipolipemiante y la duración de la adiposidad. No equivalen al efecto de ganar o perder esa cantidad de grasa. La circunferencia de la cintura también mide tanto el tejido subcutáneo como el visceral, y una misma circunferencia de cintura puede corresponder a diferentes volúmenes de grasa visceral.

La mejor síntesis cuantitativa sobre el tratamiento es un metaanálisis de 73 ensayos aleatorios (32 496 participantes). A los 12 meses, su metarregresión a nivel de estudio estimó el siguiente cambio por kilogramo de peso perdido:[14]

Método para bajar de peso	Triglicéridos	LDL-C	c-HDL	Interpretación
Estilo de vida	−4,0 mg/dL (IC 95 %: −5,24 a −2,77)	−1,28 mg/dL (de −2,19 a −0,37)	+0,46 mg/dL (de +0,20 a +0,71)	Una respuesta promedio más marcada de los triglicéridos que de las LDL[14]
Farmacoterapia estudiada hasta el año 2018	−1,25 mg/dL (de −2,94 a +0,43)	−1,67 mg/dL (−2,28 a −1,06)	+0,37 mg/dL (de +0,23 a +0,52)	La estimación de TG cruzó el cero; es anterior a la semaglutida de 2,4 mg y a la tirzepatida[14]
Cirugía bariátrica	−2,47 mg/dL (de −3,14 a −1,80)	−0,33 mg/dL (de −0,77 a +0,10)	+0,42 mg/dL (de +0,37 a +0,47)	La estimación del LDL superó el cero; el procedimiento y los niveles basales de lípidos son importantes[14]

Estos coeficientes son asociaciones agrupadas a nivel de ensayo, no instrucciones para multiplicar por 20 tras una pérdida de 20 kg. Las respuestas lipídicas no son necesariamente lineales, y los cambios en la medicación pueden ocultarlas. La síntesis no proporcionó coeficientes universales comparables para el colesterol total, el colesterol no-HDL, el colesterol remanente ni la ApoB.[14]

En cuanto a la pérdida de peso con 5%, 10%, 15% y 20%, el resumen científicamente honesto es aproximado, en lugar de falsamente preciso. El programa 5% suele mejorar los niveles de triglicéridos, glucosa, grasa hepática y presión arterial; el 10% suele producir efectos metabólicos más significativos; las pérdidas de peso con los programas 15% y 20% pueden revertir la diabetes, la apnea del sueño, hígado graso, y síntomas de insuficiencia cardíaca en determinados pacientes. Sin embargo, el colesterol LDL y la ApoB pueden disminuir poco, de manera sustancial o —con una dieta rica en grasas saturadas— incluso aumentar. Los estudios STEP y SURMOUNT demuestran que estos rangos más amplios de pérdida de peso se pueden lograr con incretina terapia, aunque una pérdida de un porcentaje determinado no garantiza una respuesta fija de la ApoB.[25,26,28,53]

Tabla resumen: exposiciones, intervenciones y efectos esperados

Exposición o intervención	Efecto esperado sobre los lípidos y la ApoB	Efecto cardiovascular	Tipo de evidencia	Confianza
Índice de masa corporal (IMC) más alto	En promedio, niveles más altos de TG, no-HDL y restos, y niveles más bajos de HDL; la respuesta del LDL-C y la ApoB fue heterogénea	Mayor incidencia de ASCVD, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y mortalidad en función de la dosis	Grandes cohortes prospectivas, resonancia magnética, mecanismos	Alto riesgo; riesgo moderado ante cualquier aumento específico de lípidos
Cintura más ancha/grasa visceral	Un patrón de resistencia a la insulina más marcado y una mayor discordancia entre la ApoB y el colesterol LDL que el IMC por sí solo	Eventos de mayor importancia y carga de placa tras el ajuste multivariable; el MR respalda la causalidad en el caso de la adiposidad abdominal (OR de cardiopatía coronaria ≈1,46 por DE de WHRadjBMI)[58]	Cohortes, estudios de imagen, aleatorización mendeliana	De moderado a alto; se desconoce el efecto independiente exacto
5% para bajar de peso	Por lo general, se observan mejoras significativas en los niveles de triglicéridos, la glucemia, la presión arterial y la grasa hepática; los niveles de colesterol LDL y ApoB pueden variar solo ligeramente[14,39]	Los factores de riesgo mejoran; no se ha demostrado una reducción de los eventos para el 5% en sí mismo	Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y síntesis de consenso	Alto para los factores de riesgo; bajo para la atribución de eventos
10% para bajar de peso	Por lo general, se observa un aumento de los niveles de triglicéridos (TG) y de las fracciones no-HDL, así como una mejora metabólica; la ApoB puede mantenerse por encima del valor objetivo[14,39]	Análisis post hoc del estudio Look AHEAD: una pérdida de ≥10% se asoció con un HR de 0,79 para eventos cardiovasculares[59]	Análisis post hoc de ensayos controlados aleatorios y estudios de cohortes	Moderado
15%–20%: pérdida de peso	A menudo se observan mejoras significativas en los niveles de triglicéridos, colesterol residual, glucemia, presión arterial, circunferencia de la cintura y marcadores inflamatorios; los niveles de colesterol LDL y ApoB siguen siendo variables[25,26,28,53]	El estudio SELECT demuestra que se producen menos casos de MACE con semaglutida en prevención secundaria; no se puede atribuir todo el mérito al peso	ensayos clínicos aleatorizados (ECA)	Alta para la semaglutida en la población del estudio SELECT; moderada para la generalización
Ejercicio con poca pérdida de peso	Puede reducir la grasa abdominal/visceral, los triglicéridos, la presión arterial y la resistencia a la insulina; el colesterol LDL suele variar poco	Un mayor nivel de aptitud física se asocia estrechamente con una menor mortalidad; los ensayos de resultados no logran aislar el ejercicio de manera perfecta	Estudios de factores de riesgo con ensayos clínicos aleatorios (ECA); cohortes prospectivas de condición física	Alto en cuanto a estado físico y factores de riesgo; moderado en cuanto a eventos
Cirugía metabólica y bariátrica	Por lo general, el triglicéridos (TG) disminuyen y el colesterol HDL (HDL-C) aumenta; la respuesta del colesterol LDL (LDL-C) y la apolipoproteína B (ApoB) depende del procedimiento y la medicación[14]	Menor incidencia de eventos y mortalidad en estudios observacionales controlados	Cohortes prospectivas controladas y emparejadas; metaanálisis	Moderado para eventos; confusor restos
Semaglutida 2,4 mg	Los niveles de triglicéridos (TG), colesterol no-HDL, presión arterial (PA), glucemia, circunferencia de la cintura e inflamación mejoran; las reducciones de colesterol LDL (LDL-C) y apolipoproteína B (ApoB) no son similares a las que producen las estatinas	SELECT HR 0,80 para MACE; 6,51 TP9T frente a 8,01 TP9T en un plazo de 39,8 meses[30]	Ensayos clínicos aleatorizados a gran escala con cegamiento sobre resultados cardiovasculares	Valor alto para la población SELECT
Agonistas del GLP-1 en la diabetes tipo 2 (clase)	Cambio moderado en el colesterol LDL; mejoran los triglicéridos, los remanentes y la apoB-48 posprandial	HR combinado para MACE: 0,86; mortalidad por todas las causas 0,88; hospitalización por insuficiencia cardíaca 0,89[33]	Metaanálisis de 8 ensayos clínicos de aleatorización cruzada (CVOT)	Niveles elevados en las poblaciones con diabetes tipo 2
Tirzepatida	Mejoras significativas en el peso y el perímetro de la cintura, así como en los parámetros metabólicos; los niveles de triglicéridos y de partículas residuales suelen mejorar más que el colesterol LDL	No inferior a la dulaglutida en cuanto a los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en SURPASS-CVOT (HR 0,92); los eventos de insuficiencia cardíaca mejoraron en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) relacionada con la obesidad	Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre la pérdida de peso; ensayo clínico aleatorizado de resultados cardiovasculares (CVOT) con comparador activo; ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre resultados en insuficiencia cardíaca (IC)	Alto en cuanto a los resultados relacionados con el peso y la HFpEF; incompleto en cuanto al beneficio de la ASCVD comparado con el placebo
Retatrutida (agonista triple)	En la fase 2 se observaron mejoras en los niveles de triglicéridos y colesterol no-HDL; sin embargo, aún no se han caracterizado suficientemente los niveles de ApoB en ayunas ni los resultados cardiovasculares[75]	No hay evidencia, revisada por pares, sobre los resultados cardiovasculares	Ensayo aleatorizado de fase II[75]	Moderado para la pérdida de peso a corto plazo; bajo para los resultados cardiovasculares

Si el nivel de ApoB es el mismo, ¿la obesidad sigue aumentando el riesgo coronario?

Supongamos que dos personas tienen realmente el mismo nivel de ApoB y el mismo exposición acumulada a lo largo de la vida a las partículas que contienen ApoB, pero una de ellas tiene obesidad. Es probable que la persona con obesidad siga teniendo niveles más altos riesgo cardiovascular general si la obesidad ha provocado hipertensión, diabetes, enfermedad renal, apnea del sueño, inflamación, inactividad, trombosis o remodelación cardíaca adversa. La obesidad también tiene una relación particularmente fuerte con la fibrilación auricular y insuficiencia cardíaca, incluyendo la insuficiencia cardíaca con función conservada fracción de eyección; un metaanálisis estimó que el riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) incidente aumenta en 42% por cada 5 kg/m² de IMC y en 28% por cada 10 cm de circunferencia de la cintura.[24]

En el caso específico de la aterosclerosis coronaria, no es posible cuantificar con certeza la magnitud de cualquier efecto residual. “El mismo nivel actual de ApoB” no equivale a “el mismo nivel de ApoB a lo largo de toda la vida”: un solo análisis de sangre no toma en cuenta la exposición previa a VLDL/restos y LDL, las partículas posprandiales, la lipoproteína (a), el historial de tratamiento ni la duración del mismo. Además, el ajuste por ApoB, presión arterial, diabetes, tabaquismo y actividad física no puede eliminar el error de medición ni los factores de confusión no medidos. En conjunto, los estudios sugieren que una parte sustancial —posiblemente la mayoría— de la asociación entre la obesidad y las enfermedades coronarias opera a través de factores posteriores medidos, pero la proporción exacta es incierta y ninguna de las estimaciones es específica de la ApoB.[8,57] El análisis observacional de 97 cohortes estimó aproximadamente 46% utilizando la presión arterial, el colesterol total y el colesterol HDL, y la glucosa; el análisis de aleatorización mendeliana estimó aproximadamente 661 TP9T (IC 95 %: 421 TP9T–911 TP9T) utilizando la presión arterial, la propensión a la diabetes, los rasgos lipídicos convencionales y el tabaquismo. Los lectores deben considerar que cualquier porcentaje específico atribuido exclusivamente a la ApoB no está respaldado por estos datos.

Por lo tanto, la solución práctica no es elegir entre el peso y la ApoB. Hay que tratar la adiposidad y sus complicaciones y reducir los niveles de ApoB hasta un nivel objetivo adecuado en función del riesgo. La pérdida de peso no elimina la necesidad de estatinas o con otro tratamiento hipolipemiante cuando el riesgo aterosclerótico absoluto y los niveles de ApoB sigan siendo elevados.

Obesidad, grasa visceral y placa

La grasa visceral predice eventos y ateroesclerosis subclínica de manera más marcada que el IMC en muchas cohortes. En el Estudio del Corazón de Framingham, cada aumento de una desviación estándar en el tejido adiposo visceral se asoció con un riesgo 44% mayor de padecer una enfermedad cardiovascular nueva tras el ajuste multivariable.[16] En un estudio de tomografía computarizada coronaria realizado en 427 pacientes, cada aumento de una desviación estándar en la grasa visceral se asoció con una probabilidad 68% mayor de placa no calcificada presencia y 31% mayor probabilidad de una mayor extensión de placa no calcificada; además, las características de placa de alto riesgo fueron más frecuentes.[17] Se trata de asociaciones observacionales ajustadas, no de experimentos.

Las imágenes longitudinales aportan una dimensión temporal, pero no permiten una identificación causal completa. En una cohorte observacional de 862 adultos, la grasa visceral predijo la progresión del calcio coronario, y los modelos sugirieron que la disfunción del tejido adiposo o la resistencia a la insulina mediaron aproximadamente el 51.8% de dicha asociación.[18]

La discordancia entre la ApoB y el LDL-C también se observa en las imágenes. En el CARDIA En esta cohorte, los adultos jóvenes con niveles altos de ApoB pero bajos de LDL-C tenían una mayor probabilidad de presentar calcio coronario 25 años después que aquellos con valores bajos en ambos marcadores, lo que indica que el número de partículas aporta información que la concentración de colesterol por sí sola no proporciona.[19] Sin embargo, la evidencia no es igualmente sólida: en el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis, la apoB se asoció con la prevalencia, la incidencia y la progresión del calcio coronario, pero discordancia en el gen apoB aportó un valor predictivo apenas moderado más allá del LDL-C o del no-HDL-C.[60] La interpretación más acertada es que la discordancia identifica a las personas cuyo riesgo es subestimado por el LDL-C, al tiempo que se reconoce que la señal de imagen incremental en algunas cohortes es pequeña.

La grasa epicárdica y perivascular puede ejercer efectos inflamatorios locales y paracrinos sobre arterias coronarias, y el volumen de grasa epicárdica se asocia con la enfermedad coronaria en un metaanálisis de imágenes.[4,54] Sin embargo, ningún modelo de ajuste puede demostrar un efecto local directo independiente de los niveles de ApoB a lo largo de la vida, el tabaquismo, la presión arterial o la glucemia. El hecho de medir los lípidos una sola vez hace que la “independencia del colesterol” sea especialmente incierta.

Es plausible que la pérdida de peso intencional reduzca las exposiciones que favorecen la formación de placa, pero la evidencia directa obtenida mediante imágenes es limitada. Los estudios de imagen de pequeño tamaño pueden medir el calcio coronario, la placa total, la placa no calcificada o las características de alto riesgo; estos resultados no son intercambiables. Un aumento en la puntuación de CAC no significa automáticamente un fracaso del tratamiento: el calcio puede aumentar a medida que la placa se calcifica más y se vuelve potencialmente más estable, mientras que los componentes ricos en lípidos o no calcificados se reducen. Los eventos clínicos son más importantes que los cambios seriados en los niveles de calcio.

Ningún ensayo aleatorizado a gran escala ha demostrado que el estilo de vida, la semaglutida, la tirzepatida o la cirugía provoquen enfermedad coronaria regresión de la placa y que esa regresión reduce el número de eventos. SELECT muestra una reducción de eventos sin necesidad de demostrar la regresión de la placa.[30] Las afirmaciones de que los medicamentos con GLP-1 “limpian las arterias” van más allá de lo que demuestran las pruebas.

Diez fenotipos de adiposidad: por qué un IMC igual no implica un riesgo igual

Fenotipo	Medidas típicas	Patrón de lípidos/ApoB	Riesgo cardiovascular	Limitaciones importantes
Obesidad general según el IMC	IMC ≥30 kg/m², con clase I: 30–34,9; clase II: 35–39,9; clase III: ≥40[1,2]	Variable; a menudo dislipidemia con altos niveles de triglicéridos	Mayores índices promedio de ASCVD, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, diabetes y mortalidad	Clasifica erróneamente a las personas con masa muscular y a las que padecen sarcopenia; no toma en cuenta la ubicación
Obesidad central/abdominal	Cintura, relación cintura-altura, relación cintura-cadera	Más triglicéridos (TG) y residuos, niveles más bajos de HDL, discordancia frecuente de la ApoB	A menudo predice el infarto de miocardio y la mortalidad más allá del IMC; la MR respalda la causalidad[58]	Los puntos de corte y los lugares de medición varían[3,15]
Obesidad visceral	Volumen visceral en TC/RM; la circunferencia de la cintura como indicador sustitutivo	Patrón marcado de resistencia a la insulina y alto contenido de VLDL	Mayor riesgo de diabetes, placa y enfermedades cardiovasculares	Las pruebas de imagen no están indicadas de manera rutinaria; la asociación no es perfecta[4,16]
Obesidad predominantemente subcutánea	Fenotipo de imagen o de forma corporal	Puede ser relativamente favorable si el almacenamiento de grasa sigue funcionando	Presenta un riesgo menor que la obesidad visceral con la misma masa grasa, pero no es un riesgo nulo	“Más seguro” no significa inofensivo; el compartimento puede dejar de funcionar correctamente
Grasa ectópica	Resonancia magnética y ecografía del hígado; imágenes cardíacas o vasculares	El hígado graso suele ir de la mano de la resistencia a la insulina, los triglicéridos, las partículas remanentes y la apolipoproteína B.	La grasa hepática, epicárdica y perivascular indica un perfil biológico de mayor riesgo	La grasa orgánica es, en parte, un indicador del exceso de energía sistémico[4]
Obesidad central con peso normal	IMC <25 con cintura ancha o una relación cintura-cadera elevada	Puede presentar resistencia a la insulina, niveles elevados de triglicéridos y lípidos residuales, o valores normales en los análisis de lípidos de rutina	Mayor mortalidad y más enfermedades cardiovasculares que en las personas con peso normal y sin grasa central	Las definiciones varían; causalidad inversa puede influir en los grupos de mayor edad[21]
“Obesidad ”metabólicamente sana»	Obesidad sin anomalías específicas en la presión arterial, la glucosa y los lípidos	Aunque los valores medidos de LDL-C y TG puedan ser normales, la ApoB aún puede presentar resultados discordantes	Menor que la obesidad metabólicamente no saludable, pero, en general, mayor que el peso normal saludable	Las definiciones varían; el estado suele cambiar con el tiempo; no es necesariamente benigno[20]
Obesidad sarcopénica	Alto contenido de grasa y baja fuerza o masa muscular	Variable del patrón metabólico	Combina el riesgo cardiometabólico con la fragilidad, las caídas y la discapacidad	El IMC puede parecer solo ligeramente elevado; los métodos de diagnóstico varían[22]
Obesidad con alto nivel de condición física	Pruebas de esfuerzo/capacidad cardiorrespiratoria estimada, además de medidas de adiposidad	El ejercicio físico podría mejorar los niveles de triglicéridos, sensibilidad a la insulina, y la presión arterial sin normalizar la ApoB	La mortalidad es mucho menor que en el caso de la obesidad con falta de condición física; en algunas cohortes, el riesgo podría acercarse al de los grupos con peso normal y en buena forma física	Datos observacionales sobre la aptitud física; la aptitud física no descarta la presencia de placa o diabetes[23]
Obesidad con diabetes o MASLD	A1c/glucosa; enzimas hepáticas y pruebas de imagen; cintura	Rico en TG y residuos, bajo nivel de HDL, discordancia frecuente de ApoB	Riesgo particularmente elevado de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), insuficiencia cardíaca (HF), enfermedad renal y enfermedad hepática	El colesterol LDL puede parecer engañosamente normal; sin embargo, hay varias afecciones que requieren tratamiento directo

“La ”obesidad metabólicamente sana» se entiende mejor como un fenotipo de menor riesgo, a menudo temporal, y no como una inmunidad. Las definiciones suelen basarse en unas pocas mediciones tomadas en un momento dado, y muchas personas desarrollan anomalías metabólicas durante el seguimiento. Un metaanálisis revela que el riesgo cardiovascular es mayor que en el caso de las personas con peso normal metabólicamente sanas, aunque menor que en el de las personas con obesidad metabólicamente insana.[20]

El estado físico es sumamente importante. Un estudio de 2024 revisión sistemática y un metaanálisis reveló que la capacidad cardiorrespiratoria era un indicador de mortalidad más significativo que las categorías de IMC: los adultos con obesidad que tenían buena capacidad cardiorrespiratoria solían presentar una mortalidad mucho menor que los adultos sin buena capacidad cardiorrespiratoria, independientemente de su peso.[23] Sin embargo, estar en buena forma física no garantiza niveles normales de ApoB, la ausencia de placa ni la eliminación de los riesgos relacionados con la obesidad, como la insuficiencia cardíaca, la fibrilación auricular, la apnea del sueño y los problemas ortopédicos. Si bien mitiga el riesgo, no debe utilizarse para considerar irrelevantes los factores de riesgo no tratados.

¿Qué cambios implica la pérdida de peso intencional?

Alimentación y ejercicio

La reducción de calorías impulsa la pérdida de peso independientemente de la etiqueta de la dieta, mientras que la composición de los alimentos modifica los lípidos al margen del peso. En el estudio DIETFITS, las dietas saludables bajas en grasa y las dietas saludables bajas en carbohidratos produjeron una pérdida de peso promedio similar a los 12 meses, con una amplia variación individual.[55] Las dietas bajas en carbohidratos tienden a reducir más los triglicéridos y a aumentar más el colesterol HDL, mientras que las dietas bajas en grasas tienden a reducir más el colesterol LDL; grasa saturada, fibra, alcohol, refinado carbohidrato, y la resistencia a la insulina basal influye considerablemente en el resultado.[14,49] Los patrones alimentarios mediterráneos y basados principalmente en vegetales ofrecen beneficios cardiovasculares que no pueden reducirse a una cifra en la balanza, ya que modifican la calidad de las grasas de la dieta, el contenido de fibra, el nivel de sodio y el procesamiento de los alimentos.

El ejercicio puede reducir la circunferencia de la cintura y la grasa visceral, además de mejorar el estado físico, la presión arterial, la glucemia, los triglicéridos y función endotelial incluso cuando el peso que marca la balanza varía muy poco.[3] El ejercicio de resistencia es especialmente valioso durante la pérdida de peso, ya que conservar la masa muscular protege la fuerza, la sensibilidad a la insulina, la función muscular y el gasto energético en reposo.

Los resultados del estudio Look AHEAD ofrecen una garantía importante: un mejor control del peso y de los factores de riesgo no garantiza una reducción estadísticamente significativa de los eventos cardiovasculares en todos los ensayos.[38] Su hallazgo post hoc de que los participantes que lograron una pérdida de peso ≥10% tenían un riesgo de eventos 21% menor sugiere que la magnitud de la pérdida podría ser más importante que la asignación a una intervención; sin embargo, esa comparación no es aleatoria y no puede descartar la presencia de factores de confusión relacionados con el estado de salud, adherencia, y la motivación.[59] Por el contrario, una revisión sistemática de 2017 sobre intervenciones aleatorias para bajar de peso reveló un riesgo 15% menor de mortalidad por todas las causas (razón de riesgo de 0,85), a pesar del número limitado de casos y de la heterogeneidad de los programas.[40] El estilo de vida sigue siendo fundamental, pero los criterios de inclusión de los eventos deben ajustarse a la población, la intensidad, la duración y el seguimiento estudiados.

Cirugía metabólica y bariátrica

La cirugía suele producir la pérdida de peso promedio más significativa y duradera, con mejoras importantes en la diabetes, los triglicéridos, el colesterol HDL, la presión arterial, la apnea del sueño y el hígado graso. El estudio prospectivo controlado «Swedish Obese Subjects» asoció la cirugía con un menor número de eventos cardiovasculares y una menor mortalidad.[41,42] Un metaanálisis a nivel individual realizado en 2021 con 174 772 participantes —en su mayoría cohortes emparejadas, además de un estudio prospectivo controlado— asoció la cirugía con un riesgo de mortalidad 49,21 TP9T menor y una esperanza de vida media estimada 6,1 años mayor que la atención no quirúrgica.[43] La ganancia estimada fue de 9,3 años con diabetes y de 5,1 años sin diabetes.[43]

Se trata de asociaciones llamativas, no de estimaciones completamente aleatorias. La selección de pacientes, la participación en la atención médica y confundimiento residual puede contribuir. Los procedimientos también varían: las cirugías de malabsorción pueden reducir el colesterol LDL más que las cirugías puramente restrictivas, y la cirugía conlleva riesgos nutricionales perioperatorios y a largo plazo. Incluso después de una pérdida de peso significativa, se debe volver a medir la ApoB en lugar de dar por sentado que está en niveles normales.

¿Son eficaces los medicamentos con GLP-1 y los de incretina dual? ¿Cómo funcionan y qué tan eficaces son?

Esta es la pregunta que los pacientes hacen con más frecuencia, por lo que merece una respuesta directa antes de entrar en detalles: Sí, ayudan —de manera significativa y más allá de lo que marca la balanza—, pero no sustituyen al tratamiento hipolipemiante, y el beneficio depende de que se continúe con el tratamiento.

agonistas del receptor de GLP-1 reducen el apetito y la ingesta de energía, retrasan el vaciamiento gástrico —sobre todo al inicio del tratamiento— y mejoran la secreción de insulina dependiente de la glucosa. La tirzepatida activa tanto los receptores de GIP como los de GLP-1. Es plausible que sus efectos cardiovasculares se deban a una reducción de la grasa visceral y hepática, un mejor control de la glucemia, una presión arterial más baja y un menor lipemia posprandial y partículas ricas en triglicéridos, una mejora en los riesgos renales y una reducción de la inflamación sistémica. Los efectos vasculares o cardíacos directos siguen siendo biológicamente plausibles, pero aún no se han resuelto por completo; en los ensayos de resultados, la pérdida de peso por sí sola no puede separarse claramente de los efectos específicos del medicamento.[32-34]

¿Cuánto peso ayudan a bajar?

Ensayo y población	Tratamiento	Resultado del peso promedio	Lo que esto demuestra
PASO 1: obesidad o sobrepeso, sin diabetes	Semaglutida 2,4 mg, 68 semanas	−14,91 TP9T frente a −2,41 TP9T placebo[25]	Estudio aleatorizado a gran escala sobre la pérdida de peso, junto con asesoramiento sobre el estilo de vida
PASO 5: obesidad/sobrepeso, sin diabetes	Semaglutida 2,4 mg, 104 semanas	−15,21 TP9T frente a −2,61 TP9T con placebo[26]	Pérdida de peso sostenida durante el tratamiento continuo
SURMOUNT-1; obesidad/sobrepeso, sin diabetes	Tirzepatida 5, 10 o 15 mg, 72 semanas	−15,01 TP9T, −19,51 TP9T y −20,91 TP9T frente a −3,11 TP9T con el placebo[28]	Pérdida de peso significativa en un ensayo aleatorio a gran escala, relacionada con la dosis
SELECT; enfermedad cardiovascular confirmada, sin diabetes	Semaglutida 2,4 mg	A las 208 semanas, −10,21 TP9T frente a −1,51 TP9T de peso corporal[31]; a las 20 semanas, −6,41 TP9T frente a −0,81 TP9T, con una circunferencia de cintura de −5,0 frente a −1,1 cm[78]	Separación prolongada y sostenida en una población con resultados cardiovasculares
SURPASS-CVOT; diabetes tipo 2 con ASCVD	Tirzepatida frente a dulaglutida 1,5 mg	−11,61 TP9T frente a −4,51 TP9T[70]	Mayor pérdida de peso y mejora metabólica en comparación con un comparador activo

Un metaanálisis de ensayos aleatorizados sobre el uso de semaglutida una vez por semana en personas sin diabetes confirma que estas reducciones de peso se mantienen en todos los ensayos y no son un resultado aislado de un solo ensayo.[50] Por lo general, es necesario continuar con el tratamiento para mantener la mayor parte del efecto. En el estudio de extensión STEP 1, los participantes recuperaron 11,6 puntos porcentuales de peso corporal durante el año posterior a la suspensión de la semaglutida —aproximadamente dos tercios de la pérdida previa— y los marcadores cardiometabólicos se acercaron a los valores iniciales.[27] En el estudio SURMOUNT-4, tras una pérdida inicial de 20,91 TP9T durante el tratamiento abierto con tirzepatida, quienes continuaron con el medicamento perdieron otros 5,51 TP9T entre las semanas 36 y 88, mientras que quienes cambiaron al placebo recuperaron 14,01 TP9T.[29] Estos ensayos respaldan el tratamiento de las enfermedades crónicas, no un “ciclo” corto. La consecuencia para la protección cardiovascular es importante y no se ha discutido lo suficiente: dado que las mejoras en los factores de riesgo se revierten al suspender el medicamento, no hay fundamento para suponer que un ciclo limitado de terapia con incretinas confiera una reducción duradera de los eventos.

¿Previenen los eventos cardiovasculares?

En casos de obesidad sin diabetes. El estudio SELECT reclutó a 17 604 personas de al menos 45 años de edad con un IMC de al menos 27 kg/m², enfermedad cardiovascular confirmada y sin diabetes. Durante un seguimiento promedio de 39,8 meses, se produjeron muertes cardiovasculares, infartos de miocardio no mortales o accidentes cerebrovasculares no mortales en 6,5% de los pacientes que recibieron semaglutida y en 8,0% de los que recibieron placebo (razón de riesgo 0,80, IC 95%: 0,72–0,90).[30] La reducción absoluta fue de 1,5 puntos porcentuales —aproximadamente 67 personas tratadas durante la duración promedio del ensayo para prevenir un evento primario—, calculada a partir de las tasas de eventos reportadas.[30] Esta es la evidencia aleatoria más clara de que la farmacoterapia contra la obesidad puede mejorar los resultados cardiovasculares importantes en una población definida de alto riesgo.

En la diabetes tipo 2. El programa de ensayos clínicos sobre los resultados cardiovasculares del GLP-1 es amplio y razonablemente consistente. A continuación se presentan los resultados individuales de los ensayos para el criterio de evaluación de tres puntos de MACE (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal).

Juicio (año)	Agente	Razón de riesgo de MACE (IC 95%)	¿Es mejor que el placebo?
ELIXA (2015)	Lixisenatida	1,02 (0,89–1,17)*	No
LEADER (2016)	Liraglutida	0,87 (0,78–0,97)[62]	Sí
SUSTAIN-6 (2016)	Semaglutida (inyectable)	0,74 (0,58–0,95)[63]	En teoría, sí; ensayo diseñado para demostrar la no inferioridad
EXSCEL (2017)	Exenatida una vez por semana	0,91 (0,83–1,00)[66]	No (P = 0,06)
Resultados del estudio HARMONY (2018)	Albiglutida	0,78 (0,68–0,90)[68]	Sí
REWIND (2019)	Dulaglutida	0,88 (0,79–0,99)[64]	Sí
PIONEER 6 (2019)	Semaglutida oral	0,79 (0,57–1,11)[65]	Solo no inferior
AMPLITUDE-O (2021)	Efpeglenatida	0,73 (0,58–0,92)[69]	Sí
SELECT (2023)	Semaglutida 2,4 mg (sin diabetes)	0,80 (0,72–0,90)[30]	Sí

*ELIXA utilizó un índice MACE de cuatro puntos que incluía además la hospitalización por angina inestable.[67]

En un metaanálisis de ocho ensayos previos sobre los resultados cardiovasculares del GLP-1 en la diabetes tipo 2 (60 080 participantes), se observó una reducción de 14% menos eventos cardiovasculares adversos mayores (razón de riesgo de 0,86), una reducción de 12% en la mortalidad por todas las causas (0,88) y una reducción de 11% en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (0,89).[33] La mayoría de los fármacos y las dosis incluidos en ese análisis correspondían a tratamientos para la diabetes, por lo que no debe considerarse como una estimación para el tratamiento de la obesidad en personas sin diabetes. Los componentes individuales son reveladores: en el estudio LEADER, se redujeron las muertes cardiovasculares (HR 0,78) y la mortalidad por todas las causas (HR 0,85);[62] en el estudio SUSTAIN-6, se observó una reducción de los accidentes cerebrovasculares no mortales (HR 0,61);[63] En el estudio PIONEER 6, la mortalidad cardiovascular fue menor (HR 0,49), aunque el ensayo se diseñó únicamente para descartar efectos adversos.[65]

Tirzepatida. El estudio SURPASS-CVOT asignó al azar a 13 165 adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica a recibir tirzepatida o dulaglutida 1,5 mg —un comparador activo que ya ha demostrado reducir los eventos—. Durante una duración media del tratamiento de aproximadamente 47 meses, se produjeron eventos cardiovasculares mayores (MACE) en 12% frente a 13% (razón de riesgo 0,92), lo que cumplió con el criterio de no inferioridad preespecificado; no se estableció una superioridad formal.[70] La tirzepatida también produjo mayores reducciones en la HbA1c, el peso y varios parámetros cardiovasculares biomarcadores.[70] En un análisis post hoc independiente, un criterio compuesto cardiorrenal ampliado de seis componentes (mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria revascularización, insuficiencia cardíaca y eventos renales adversos) se inclinaron a favor de la tirzepatida, con una incidencia de 23,71 TP9T frente a 27,41 TP9T (HR 0,84; IC 95 % 0,79–0,90).[77] El punto de interpretación es importante: dado que no hubo un grupo de placebo, el estudio SURPASS-CVOT demuestra que la tirzepatida es al menos tan cardioprotector como un medicamento que se sabe que reduce los eventos, y no la magnitud absoluta de su beneficio frente al placebo. Un ensayo controlado con placebo sobre los resultados en la obesidad (SURMOUNT-MMO) aún no había publicado sus resultados al momento de redactar este artículo.

Insuficiencia cardíaca y enfermedad renal. En el caso de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) relacionada con la obesidad, la semaglutida mejoró los síntomas, las limitaciones físicas, la distancia recorrida al caminar, la inflamación y el peso en el estudio STEP-HFpEF; el peso disminuyó 13,3% frente a 2,6% con el placebo a las 52 semanas.[35] También se observaron beneficios en los participantes con diabetes tipo 2.[36] En el estudio SUMMIT, 731 pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) relacionada con la obesidad recibieron tirzepatida o placebo durante una mediana de 104 semanas. Se produjeron muertes cardiovasculares o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en 9,91 TP9T frente a 15,31 TP9T (razón de riesgo 0,62), debido principalmente a un menor número de eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca; el número de muertes cardiovasculares fue reducido.[37] En el estudio FLOW, 3.533 personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica recibieron semaglutida 1,0 mg o placebo; el criterio compuesto primario, que incluía insuficiencia renal, una disminución sostenida de ≥50% en la TFG estimada o muerte por causas renales o cardiovasculares, se redujo en 24% (HR 0,76; IC 95%: 0,66–0,88). Los eventos cardiovasculares graves se redujeron en un 18% (HR 0,82, IC 95%: 0,68–0,98), y la mortalidad por todas las causas se redujo en 20% (HR 0,80, IC 95%: 0,67–0,95).[71] Estos resultados se refieren a la insuficiencia cardíaca con función diastólica preservada (HFpEF) y a la enfermedad renal, no a la regresión de la placa coronaria ni a la salud general prevención primaria.

¿Por qué funcionan? Mecanismos dependientes e independientes del peso

La mejor forma de entender este beneficio es considerarlo como la suma de varios efectos modestos que actúan conjuntamente, en lugar de un solo mecanismo dominante.

Efectos dependientes del peso. La pérdida de grasa visceral y hepática mejora la sensibilidad a la insulina y reduce la secreción hepática de VLDL, lo que disminuye los niveles de triglicéridos y la carga de partículas residuales. La circunferencia de la cintura se reduce notablemente (−7,7 cm en el estudio SELECT a las 208 semanas).[31] La presión arterial, la glucemia y los trastornos respiratorios del sueño mejoran.

Efectos parcialmente independientes del peso. Hay tres que merecen ser destacadas:

1. Reducción de la producción de partículas aterogénicas en el intestino. La exenatida inhibe de manera aguda la producción de lipoproteínas intestinales en personas sanas, un efecto que se puede observar antes de que se produzca un cambio significativo de peso.[72] En pacientes con diabetes tipo 2, la liraglutida redujo la hiperlipidemia posprandial tanto al aumentar el catabolismo de la apoB-48 como al reducir su producción.[73] En esta clase de medicamentos, se ha demostrado en estudios en humanos que tanto la exenatida, la liraglutida, la lixisenatida, la semaglutida como la dulaglutida reducen los niveles de apoB-48 posprandiales.[74] Dado que las partículas remanentes de apoB-48 enriquecidas con colesterol —y no los quilomicrones incipientes en sí mismos— son aterogénicas, y dado que un perfil metabólico estándar en ayunas no las cuantifica por separado, esta es una vía plausible por la cual las incretinas reducen la exposición a las partículas aterogénicas sin alterar drásticamente el colesterol LDL en ayunas.
2. Efectos antiinflamatorios. En SELECT, de alta sensibilidad Proteína C reactiva fue 37,81 TP9T menor con semaglutida que con el placebo a las 104 semanas, y las reducciones se observaron desde el inicio y en todas las categorías de hsCRP de referencia.[32] En ensayos previos con semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2, los análisis exploratorios de mediación estimaron que entre el 20,6% y el 61,8% de la reducción de la hsCRP estaba mediada estadísticamente por cambios en la HbA1c y el peso corporal; una parte considerable restante no se explicaba mediante esas dos variables.[76]
3. El beneficio no se explica por completo con el cambio de peso medido. En un análisis SELECT preespecificado, el beneficio cardiovascular fue constante en todas las categorías de adiposidad al inicio del estudio; la pérdida de peso en la semana 20 no se asoció de manera lineal con los eventos cardiovasculares mayores (MACE) posteriores, mientras que la reducción del perímetro de la cintura mostró una asociación modesta y representó un beneficio estimado de 33% en el modelo de mediación. Estos análisis sugieren —aunque no prueban— la existencia de mecanismos más allá de la pérdida de peso.[78] Los autores advierten que los análisis sobre los cambios en la adiposidad pueden verse afectados por la causalidad inversa, ya que también se produce una pérdida de peso relacionada con la enfermedad.

Otros factores que podrían contribuir a ello son la reducción de la presión arterial, la natriuresis, la disminución del tejido adiposo epicárdico, la mejora de la función endotelial y los efectos directos sobre el miocardio. Ninguno de estos factores se ha identificado como el Los análisis de mecanismos y de mediación pueden respaldar, pero nunca demostrar, una relación causal.

¿En qué medida mejoran los medicamentos con GLP-1 los lípidos, la ApoB y la placa?

La semaglutida y la tirzepatida suelen reducir los triglicéridos, los parámetros relacionados con el colesterol residual, el colesterol no HDL y, en ocasiones, el colesterol LDL, al tiempo que mejoran la presión arterial, la glucemia, el perímetro de la cintura y los marcadores de inflamación.[28,32,53] La variación en el nivel de colesterol LDL suele ser moderada en comparación con el tratamiento específico para reducir los lípidos, y La ApoB no fue un criterio de evaluación principal uniforme en los ensayos sobre obesidad — una limitación importante, ya que significa que gran parte de lo que se dice sobre las incretinas y la “carga de partículas” se deduce a partir de estudios sobre el colesterol no-HDL, los triglicéridos y la apoB-48 posprandial, en lugar de basarse en mediciones de la apoB en ayunas realizadas en grandes ensayos clínicos con resultados clínicos. La Asociación Nacional de Lípidos ha pedido explícitamente que se mida la apoB en los ensayos de intervenciones que alteran los lípidos precisamente por esta razón.[61]

En el período de retiro aleatorio del ESTUDIO 4, el nivel de colesterol no HDL varió en 0% con el tratamiento continuado con semaglutida frente a +10% tras el cambio a placebo, el colesterol LDL varió en +1% frente a +8%, y los triglicéridos en −6% frente a +15%; estas cifras cuantifican el mantenimiento frente a la retirada, no el efecto total desde el valor de referencia previo al tratamiento.[53]

Ningún ensayo aleatorizado importante sobre imágenes coronarias ha demostrado hasta ahora que la semaglutida o la tirzepatida reduzcan la placa. Su beneficio en cuanto a eventos podría deberse a múltiples cambios pequeños en la biología de la placa, la trombosis, la inflamación, la hemodinámica, la función renal y el metabolismo, más que a una reducción visible del total volumen de placa. Se trata de una verdadera falta de evidencia, no de un tecnicismo: contamos con datos sólidos sobre los eventos y datos de imágenes poco confiables, por lo que los lectores deben mostrarse escépticos ante afirmaciones categóricas en cualquier sentido respecto a la placa.

¿Un GLP-1 reemplaza a una estatina? No.

Esta es la pregunta práctica más importante, y la respuesta es inequívoca. El tratamiento con incretinas reduce considerablemente los triglicéridos y las partículas residuales, pero por lo general reduce el colesterol LDL y la ApoB en mucha menor medida que estatinas de alta intensidad, la terapia basada en PCSK9 o los regímenes combinados para reducir los lípidos; ezetimiba por sí sola suele producir una reducción más modesta.[52,61] En el propio estudio SELECT, los participantes continuaron con el tratamiento de base según las guías, por lo que se demostró la reducción de eventos con el régimen 20% además de estatinas, no en lugar de ellas.[30,52] Una persona que toma un incretino debe seguir recibiendo el tratamiento recomendado por las guías para la ApoB, la presión arterial, la diabetes y el tabaquismo, y se debe volver a medir la ApoB una vez que el peso se haya estabilizado, en lugar de dar por sentado que se ha normalizado.

Agentes más recientes: prometedores, pero con evidencia que aún no está consolidada

El retatrutido, un agonista triple de los receptores GIP, GLP-1 y glucagón, produjo una pérdida de peso promedio de hasta 24,21 TP9T a las 48 semanas en un ensayo aleatorizado de fase II.[75] La eficacia en cuanto a los resultados cardiovasculares no se ha demostrado en un ensayo clínico de resultados revisado por pares; la pérdida de peso en sí misma no es un indicador sustitutivo validado para la reducción de eventos cardiovasculares.

Es posible que otros agentes emergentes contra la obesidad cuenten con evidencia, revisada por pares, sobre la pérdida de peso; sin embargo, no se deben inferir beneficios en cuanto a eventos cardiovasculares a menos que se confirmen en ensayos de resultados específicos para cada agente. Esta revisión no utiliza ningún resultado de eficacia no publicado o no revisado por pares.

Seguridad, musculatura y consideraciones prácticas

Los efectos adversos comunes en los ensayos son de tipo gastrointestinal, especialmente durante el aumento de la dosis; la interrupción del tratamiento es más frecuente que con el placebo.[25,28,30,51] Una revisión sistemática de la farmacoterapia para la obesidad muestra que esta relación entre eficacia y tolerabilidad es una característica común a toda la clase de medicamentos, y no exclusiva de las incretinas.[51] Pueden presentarse problemas relacionados con la vesícula biliar, y la hipoglucemia grave es poco común sin insulina ni sulfonilureas.

La pérdida rápida de peso reduce tanto el tejido magro como la grasa, lo cual es un problema reconocido en el tratamiento con incretinas, especialmente en adultos mayores y en cualquier persona con valores basales de sarcopenia. Las medidas para contrarrestarlo son las mismas que para cualquier pérdida rápida de peso: un aporte adecuado de proteínas en la dieta, entrenamiento de resistencia, y centrarse en la fuerza y la función física en lugar de solo en la báscula.[48] Esto no es motivo para negarle un tratamiento eficaz a un paciente de alto riesgo, pero sí es motivo para recomendarle ejercicio y una alimentación adecuada como complemento.

La elección y el seguimiento requieren una atención clínica personalizada, especialmente en casos de enfermedades gastrointestinales, fragilidad, posibilidad de embarazo o tratamiento hipoglucemiante que pueda interactuar con otros medicamentos. El costo y el acceso siguen siendo factores determinantes importantes en la vida real a la hora de decidir quién se beneficia realmente.

Longevidad y años de vida saludable

La relación con la mortalidad depende de la edad, el tabaquismo, las enfermedades, el índice de masa corporal (IMC), la distribución de la grasa corporal, la diabetes y la duración. En 239 estudios prospectivos, los análisis cuidadosamente restringidos revelaron un riesgo 31% mayor de mortalidad por todas las causas por cada 5 kg/m² por encima de un IMC de 25.[5] En 57 estudios con alrededor de 900 000 adultos, un IMC de 30 a 35 se asoció con una mediana de supervivencia aproximadamente de 2 a 4 años menos, y un IMC de 40 a 45, con una mediana de 8 a 10 años menos, en comparación con el rango óptimo.[6] En 1.46 millones de adultos blancos, en comparación con un IMC de 22.5 a 24.9, la mortalidad por todas las causas entre las mujeres sanas que nunca habían fumado aumentó de un cociente de riesgo de 1.13 con un IMC de 25.0 a 29.9 a 1.44 con un IMC de 30.0 a 34.9, 1,88 con un IMC de 35,0 a 39,9 y 2,51 con un IMC de 40,0 a 49,9; las tendencias fueron similares en los hombres.[44]

La circunferencia de la cintura también es importante. En un análisis combinado de 650 386 adultos, una mayor circunferencia de la cintura predijo la mortalidad dentro de las distintas categorías de IMC; las personas con la circunferencia de cintura más alta tenían varios años de vida estimados menos después de los 40 años que aquellas con la circunferencia de cintura más baja.[45] Análisis anteriores basados en tablas de mortalidad también estimaron una pérdida considerable de años de vida asociada a la obesidad, con pérdidas mayores cuanto más temprana era la edad de aparición.[46] Dado que se trata de estimaciones observacionales, no deben convertirse de manera mecánica en una cuenta regresiva personal.

Un IMC más alto en la edad adulta temprana y media se asocia no solo con una vida más corta, sino también con la aparición más temprana de enfermedades cardiovasculares y con un mayor número de años vividos con ellas. En un análisis combinado, el sobrepeso y la obesidad se asociaron con un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares a lo largo de la vida, una aparición más temprana y una mayor proporción de la vida vivida con estas enfermedades, incluso cuando las diferencias en la longevidad total eran modestas.[7] Por lo tanto, la obesidad en la infancia o en la primera etapa de la edad adulta es más preocupante que el mismo IMC en etapas más avanzadas de la vida: implica un período más prolongado exposición acumulativa durante una etapa vulnerable de la vida. La diabetes y la obesidad grave aumentan el riesgo; un buen estado físico y una distribución favorable de la grasa lo reducen.

La “paradoja de la obesidad”

En algunos grupos de personas que ya padecen insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, enfermedad renal o cáncer, se observa una menor mortalidad a corto plazo cuando el IMC es más alto. Esto no significa que el aumento de grasa sea protector. La pérdida de peso relacionada con la enfermedad puede hacer que los participantes más graves pasen a grupos con un IMC más bajo; el tabaquismo y la fragilidad tienen el mismo efecto. El IMC no puede distinguir entre músculo y grasa, y los pacientes que sobreviven el tiempo suficiente para ingresar a una cohorte de enfermedad son seleccionados. El diagnóstico precoz, una mayor reserva metabólica durante la fase aguda de la enfermedad, el estado físico y las diferencias en el tratamiento también pueden contribuir a ello. Las revisiones concluyen que la causalidad inversa, el sesgo de selección y las limitaciones en la composición corporal explican gran parte de la aparente paradoja.[47]

Por lo tanto, es necesario distinguir entre la pérdida de peso intencional y la no intencional. En los adultos mayores, el tratamiento para la pérdida de peso debe garantizar un aporte adecuado de proteínas, así como el ejercicio de resistencia, la fuerza, la salud ósea y la función. La pérdida de peso derivada de cambios en el estilo de vida puede reducir tanto la masa grasa como la masa magra; combinar el ejercicio —especialmente el entrenamiento de resistencia— con una nutrición adecuada ayuda a limitar la pérdida muscular y ósea.[48]

Interpretación práctica para un paciente en particular

La evaluación más útil es la que se realiza por niveles:

1. Mide el fenotipo corporal: trayectoria de peso, IMC, circunferencia de la cintura y, preferiblemente, relación cintura-estatura. Anota la edad de inicio y cualquier pérdida de peso involuntaria reciente. Evalúa la fuerza y la función en los adultos mayores.
2. Mide las vías causales y modificables: presión arterial; un perfil lipídico en ayunas o sin ayunas; ApoB cuando los triglicéridos están elevados, obesidad/diabetes/síndrome metabólico está presente, el LDL-C y el no-HDL-C no coinciden, o las decisiones terapéuticas siguen siendo inciertas; A1c o glucosa; función renal; exposición al tabaquismo; y síntomas de apnea del sueño. Considera la evaluación hepática cuando esté clínicamente indicada.[61]
3. Calcular el riesgo absoluto de ASCVD y la presencia de la enfermedad: historial familiar, la lipoproteína (a), la edad, el sexo y los episodios previos son factores importantes. El cálculo coronario o la angiografía por tomografía computarizada deben utilizarse para evaluar el riesgo clínico, y no simplemente para medir la obesidad.
4. Aborda todas las vías importantes: mejorar la nutrición, la actividad física, el sueño y el estado físico; tratar la obesidad cuando su impacto lo justifique; reducir directamente la ApoB cuando sea necesario; controlar la presión arterial y la diabetes; y dejar de exponerse al tabaco. Estos tratamientos se complementan entre sí, en lugar de sustituirse unos a otros.

Un nivel normal de LDL-C no garantiza una carga baja de partículas, especialmente cuando los triglicéridos están elevados, el nivel de HDL-C es bajo, hay diabetes o hígado graso, o el perímetro de la cintura es grande. La ApoB resulta especialmente útil en estos casos de resultados discordantes.[61] Por el contrario, una persona delgada puede presentar niveles genéticamente elevados de ApoB o lipoproteína (a), hipertensión, diabetes, exposición al humo del cigarro, enfermedades inflamatorias, bajo nivel de condición física o una cantidad considerable de grasa visceral, y puede desarrollar placas extensas.

Los objetivos iniciales realistas de pérdida de peso son de 5% a 10%, ya que suelen producir una mejora metabólica clínicamente significativa y pueden alcanzarse mediante diversos métodos.[14,39] Las pérdidas de 15%–20% pueden ofrecer mayores beneficios cuando sea apropiado, pero el mantenimiento, la tolerabilidad, el costo, la nutrición y la preservación muscular se vuelven fundamentales.[25,26,28] El método de tratamiento es importante: la composición de la dieta tiene efectos directos sobre los lípidos; el ejercicio mejora la condición física y reduce la grasa visceral con pocos cambios en el peso; las incretinas tienen efectos metabólicos y, posiblemente, independientes del peso; la cirugía modifica la fisiología intestinal y produce las mayores pérdidas promedio duraderas. Ninguno garantiza la normalización de la ApoB ni la regresión de la placa.

Lo que realmente muestran las pruebas

1. ¿La obesidad aumenta el colesterol? Con frecuencia, pero los cambios más evidentes son el aumento de los triglicéridos, el VLDL/restos, el colesterol no-HDL y la ApoB —no necesariamente un aumento significativo del colesterol LDL.[1,2,13]
2. ¿Cuánto cuesta? No existe ningún incremento universal confiable por IMC o por circunferencia de cintura. En ensayos aleatorios de pérdida de peso, la respuesta lipídica varía según el método; la mejor estimación combinada de 12 meses basada en el estilo de vida por kilogramo perdido fue: triglicéridos (TG) −4.0 mg/dL, colesterol de LDL (LDL-C) −1.28 mg/dL y colesterol de HDL (HDL-C) +0.46 mg/dL.[14]
3. ¿Puede el colesterol LDL estar en niveles normales si la ApoB está alta? La resistencia a la insulina puede generar muchas partículas de LDL y partículas residuales con bajos niveles de colesterol, lo que produce una discordancia entre el colesterol LDL (LDL-C) y la apolipoproteína B (ApoB), la cual se asocia con la presencia de calcio coronario décadas más tarde.[11-13,19,61]
4. ¿Es la obesidad una causa de la enfermedad coronaria? La evidencia en su conjunto —de relación dosis-respuesta, mecanista, de aleatorización mendeliana, de cohortes y de tratamientos aleatorizados— respalda una contribución causal, especialmente por parte de la grasa visceral y la grasa ectópica.[1,2,8,9,30,57,58]
5. ¿Qué porcentaje del riesgo se debe a los factores de riesgo medidos en las etapas posteriores? Una proporción considerable, posiblemente la mayoría. La presión arterial, el colesterol medido y la glucosa, en conjunto, representaron aproximadamente el 46% de la asociación entre un IMC elevado y la enfermedad coronaria en un gran análisis observacional combinado;[8] El análisis de mediación mediante aleatorización mendeliana estimó que aproximadamente 66% (IC 95%: 42%–91%) estaba mediado por la presión arterial, la diabetes, los lípidos y el tabaquismo en conjunto.[57] Ninguno de los dos análisis midió el número de partículas de ApoB, por lo que no existe una cifra fundamentada que respalde la mediación específica de la ApoB; además, ambas estimaciones dejan sin explicar una fracción residual.
6. ¿Qué tipo de grasa es la más peligrosa? La grasa visceral y ectópica —en particular, los depósitos hepáticos, epicárdicos y perivasculares— suelen indicar un mayor riesgo metabólico que la grasa predominantemente subcutánea, y la evidencia genética respalda que la adiposidad abdominal es la causa.[3,4,58]
7. ¿Una persona delgada puede correr un alto riesgo? La obesidad central con peso normal, la resistencia a la insulina, los niveles elevados de ApoB o lipoproteína (a), la hipertensión, el tabaquismo, la diabetes y un bajo nivel de condición física pueden coexistir con un IMC normal.[21]
8. ¿Puede el ejercicio físico contrarrestar la obesidad? Un alto nivel de condición física reduce notablemente el riesgo y puede ser un indicador de mortalidad más relevante que el IMC, pero no garantiza la ausencia de placa ni elimina todas las complicaciones relacionadas con la obesidad.[23]
9. ¿La pérdida de peso reduce la placa? Mejora muchos factores que contribuyen a la formación de placa. La evidencia directa y aleatorizada sobre la regresión de la placa coronaria es limitada, y la progresión del CAC por sí sola no constituye un fracaso del tratamiento.
10. ¿La pérdida de peso reduce la incidencia de eventos? El estudio SELECT demuestra que la semaglutida redujo los eventos graves en la prevención secundaria en pacientes sin diabetes; la cirugía bariátrica se asocia con menos eventos y muertes; la evidencia sobre los eventos relacionados con el estilo de vida es más variada, y los datos post hoc sugieren que una pérdida de ≥10% podría ser el umbral relevante.[30,38,41-43,59]
11. ¿Son eficaces los medicamentos con GLP-1 o con incretinas duales, y en qué medida? En los ensayos clínicos principales, producen una pérdida de peso promedio de aproximadamente 10%–21% y mejoran el riesgo metabólico. La semaglutida redujo los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en un 20% en el estudio SELECT (6,5% frente a 8,0%; NNT ≈67 durante aproximadamente 40 meses); en ocho ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) en pacientes con diabetes, la reducción combinada de los MACE fue de 14%; la semaglutida también redujo los eventos renales y la muerte en el estudio FLOW; la tirzepatida redujo los eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (IC) o muerte cardiovascular en la IC con fracción de eyección preservada (HFpEF) relacionada con la obesidad y no fue inferior a la dulaglutida en cuanto a los MACE. El beneficio no se explicó por completo mediante el cambio de peso temprano medido en un análisis secundario preespecificado del estudio SELECT,[78] y los ensayos aleatorios de retirada y mantenimiento demuestran que los beneficios en el control del peso suelen depender de la continuidad del tratamiento.[27,29]
12. ¿En qué medida puede la obesidad acortar la vida y qué aspectos deben tratarse? En cohortes de gran tamaño, la obesidad moderada se ha asociado con una supervivencia mediana más corta de aproximadamente 2 a 4 años, y la obesidad grave, de 8 a 10 años; mide el perímetro de la cintura, la ApoB cuando sea relevante, la presión arterial, la glucemia, el tabaquismo, la condición física y la masa muscular, y trata cada anomalía de manera directa.[6]

Apéndice: Paquete de gráficos basados en evidencia (resúmenes de producción)

Este apéndice está destinado al uso en producción, más que a la narración dirigida al lector. Estos informes evitan presentar extrapolaciones como si fueran datos medidos.

1. Vía lipídica causal: modelo conceptual. Adiposidad visceral → resistencia a la insulina del tejido adiposo/flujo de ácidos grasos libres → producción hepática de VLDL y alteración de la eliminación de los restos → mayor nivel de ApoB/restos → retención arterial y placa. Agregue una rama intestinal paralela: resistencia a la insulina → aumento de la producción de apoB-48/quilomicrones → restos posprandiales. Etiqueta: “Modelo conceptual respaldado por evidencia metabólica, genética y clínica en humanos; las flechas no son estimaciones del tamaño del efecto”.”
2. Vía parcialmente independiente de la ApoB: modelo conceptual. Obesidad → hipertensión, diabetes, inflamación/trombosis, apnea del sueño/enfermedad renal y remodelación cardíaca/grasa epicárdica → ASCVD, FA e IC. Clasificar la IC y la FA por separado de la ASCVD mediada por placa.[1,2]
3. Mapa de riesgo de IMC × circunferencia de la cintura: asociación observada. Utiliza categorías de circunferencia de cintura adecuadas según el sexo y el origen étnico dentro de las categorías de IMC de una cohorte seleccionada de participantes individuales; no combines estimaciones de riesgo de cohortes no relacionadas. Etiqueta: “Asociación observada y ajustada, no efecto causal”.[3,45]
4. Cambios en las pérdidas de los modelos 5%, 10%, 15% y 20%: rangos de evidencia ilustrativos. Representa gráficamente el peso con exactitud; muestra el TG, la glucosa, la presión arterial, la grasa hepática y la ApoB como barras en lugar de puntos. Utiliza paneles específicos de cada ensayo para el estilo de vida, la semaglutida, la tirzepatida y la cirugía. Etiqueta: “Rangos ilustrativos sintetizados a partir de ensayos heterogéneos; no se trata de una relación dosis-respuesta medida en un solo ensayo”.[14,25,26,28,53]
5. Comparación de depósitos de grasa: híbrido conceptual y observacional. Compara la grasa subcutánea, visceral, hepática, epicárdica y perivascular según su ubicación, método de medición, firma metabólica y solidez de la evidencia de los resultados. No clasifiques la grasa pancreática como una causa coronaria directa comprobada.[3,4,54]
6. Gráfico de bosque de los ensayos sobre resultados cardiovasculares del GLP-1: datos observados de ensayos aleatorios. Traza los razones de riesgo de MACE y los intervalos de confianza 95% para ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND, PIONEER 6, AMPLITUDE-O y SELECT, mostrando la estimación combinada por separado y distinguiendo a SELECT como la única población sin diabetes. Etiqueta: “Resultados observados en ensayos aleatorios; los ensayos difieren en cuanto a la población, el comparador y la definición del criterio de valoración”.[30,33,62-69]

Nota sobre la calidad y la verificación de la evidencia

Todas las referencias de la lista que aparece a continuación son publicaciones en revistas revisadas por pares, y cada dato numérico se atribuye al estudio original siempre que sea posible. Tres puntos sobre la transparencia:

• No se utiliza ningún resultado de eficacia que no haya sido publicado o que no haya sido revisado por pares. Cada afirmación cuantitativa de esta reseña se basa en una publicación revisada por pares que se enumera a continuación.
• Se identifican los diseños de los estudios. Los análisis post hoc y secundarios (análisis de magnitud del peso del estudio Look AHEAD, análisis de hsCRP y adiposidad del estudio SELECT, y el criterio compuesto cardiorrenal del estudio SURPASS-CVOT) se denominan como tales, y a lo largo del texto se distingue entre la evidencia observacional y la evidencia aleatorizada.

Los hallazgos publicados después del 3 de septiembre de 2026 —incluidos los ensayos en curso sobre los resultados cardiovasculares de las incretinas, los estudios de imágenes coronarias y los ensayos controlados con placebo sobre los resultados en la obesidad, como el SURMOUNT-MMO— podrían refinar o revisar varias conclusiones de esta revisión, en particular aquellas relacionadas con el beneficio cardiovascular de la tirzepatida en comparación con el placebo y el efecto de la pérdida de peso sobre la placa.

Nota editorial: Esta reseña resume datos poblacionales y promedios; no constituye un diagnóstico ni un plan de tratamiento individualizado. Las decisiones sobre medicamentos y procedimientos quirúrgicos requieren una evaluación clínica de los beneficios, las contraindicaciones, los efectos adversos, la nutrición y las preferencias del paciente.

Referencias

Todas las fuentes que se indican a continuación son publicaciones en revistas sometidas a revisión por pares. Para las afirmaciones cuantitativas se utilizan ensayos clínicos primarios y estudios de cohorte originales, siempre que estén disponibles.

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