抄録
アテローム性動脈硬化の 心血管疾患 (ASCVD) は、急性期医療の大幅な進歩にもかかわらず、依然として世界的な主要死亡原因であり続けています。現代の予防心臓病学において、ますます認識されているのは アポリポ蛋白 Bアポリポ蛋白B)を含む リポタンパク質 必要かつ因果的な推進力として 動脈硬化. の証拠によると 遺伝学, 流行病学, 、およびランダム化試験が支持する 累積暴露 ApoB曝露の大きさおよび持続期間が生涯リスクを決定するモデル。本レビューでは、基礎的な生物学的発見、画期的な 臨床試験, メンデルランダム化 研究、および遺伝子ベースの新興治療法。これらは総体として、受動的な治療から 一次予防.

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現代の予防パラダイム
急性期の死亡率は 心筋梗塞 修飾可能なリスク因子への持続的な曝露により、ASCVDの世界的負担は依然として高いままです 危険因子. 。 PURE研究 伝統的な危険因子が、世界の多様な集団における心血管イベントの大半を説明することを実証した1].
したがって、予防的心臓病学は、後期段階のイベントの治療から、予防へと移行しつつある 歯垢 一次予防の概念と一致する戦略である、総合的な形成.
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LDL受容体とアポBの中心的な役割
脂質低下療法の生物学的基盤は、 LDL受容体 (LDL受容体) ブラウンとゴールドスタインによって記述された経路 [2]. 肝臓のLDLR発現は血中の アポB含有リポ蛋白 (LDL, VLDL レムナント、Lp(a))であり、それによりアテローム原性負荷を軽減する。.
スタチン 阻害する HMG-CoA還元酵素, 、LDLR発現をアップレギュレートする。. PCSK9阻害薬 LDLRの分解を防ぎ、受容体のリサイクルを延長する。 FOURIER試験, エボロクマブ LDL-Cを約59%低下させ、主要な心血管イベントを有意に減少させた [3] これらの結果は、アポBの低減が大きいほど心血管リスクの低減も大きくなるという原則を裏付けた。.
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因果的粒子としてのApoB:累積曝露モデル
Ferenceらが主導した欧州動脈硬化学会(EAS)のコンセンサスステートメントは、アポB含有リポ蛋白がASCVDの原因であることを確立した4]. 循環している総数 動脈硬化惹起性粒子LDL-C濃度単独ではなく、動脈の曝露量を決定する。.
遺伝学的、疫学的、および臨床試験のデータは、累積負荷モデル(「“コレステロール年数”概念)
リスク ≒ アポリポ蛋白B(ApoB)の量 × 曝露期間.
短期10年 リスク計算ツール 将来にわたって長期の曝露を控えている若年者における生涯リスクを過小評価する可能性がある。アポB測定がより正確な指標となる臨床的根拠は 動脈硬化誘発性粒子数 スニダーマン(Sniderman)らによって詳細に論じられている[5].
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HDLの再評価:なぜHDLを増やす試みは失敗に終わったのか
薬理学的 HDL アポB負荷が変わらない場合、アポBの増加は心血管イベントの減少に繰り返し失敗している。.
その AIM-HIGH試験 追加による増分効果は示されなかった ナイアシン 強化スタチン療法へ6]。 HPS2-THRIVE試験 同様に、主要血管イベントの有意義な減少は示されず、ナイアシン療法に伴う有害事象の増加が確認された7].
これらの臨床試験により、治療標的としてのHDL-Cから関心が離れ、ASCVDリスクの主要な変更可能な駆動因子としてのApoB低減が再確認された。.
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ベムペド酸:上流のLDLR調節
ベムペド酸 ATPクエン酸リアーゼ(ACL)を阻害する。ACLは、以下の経路の上流に位置する酵素である コレステロール合成. 主に肝臓で活性化され、骨格筋では活性化されないため、活性薬物への骨格筋の曝露が制限される。.
の CLEAR Outcomes 治験において、ベムペド酸は減少させた 主要心血管イベント スタチン不耐症の患者において8]. 一方、筋肉関連の副作用は、対照群と比較して有意な増加を示さなかったが、 プラセボ, 、より高い利率の 高尿酸血症 および痛風が観察された8したがって、ベムペド酸は、独自の安全性プロファイルを持つ、ApoB低減のための追加的なLDLRを介した戦略となる。.
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自然ランダム化比較試験としての遺伝学
メンデルの ランダム化 研究は生涯にわたるLDL/ApoB曝露に関する洞察を提供している。Ferenceらは、生涯にわたる遺伝的なLDL-Cの低値が、以下の著しい減少と関連していることを実証した。 冠動脈疾患 短期の薬理学的試験で観察されたものよりもリスクが9].
出生時からのLDL-Cの1 mmol/L低下あたりの便益の大きさは、5年間のスタチン試験で通常観察されるリスク低減を上回っており、より早期かつ長期的なApoB低下が生涯にわたるより大きな便益をもたらすという原則を支持している9].
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RNA医薬と遺伝子編集
PCSK9 siRNA(インクリシラン)
インクリシランは、小干渉RNA(siRNA)を用いて肝臓でのPCSK9産生を阻害する。ORION-1試験およびその後の第3相試験において、インクリシランは、初回投与および3ヶ月後の投与に続き、6ヶ月ごとの維持投与により、LDL-Cを約50%持続的に低下させた[10,11].
CRISPR塩基編集 PCSK9
霊長類を用いた研究において、PCSK9の生体内(in vivo)CRISPR塩基編集は、持続的なLDL-Cの低下をもたらした12].この基礎研究は、heart-1(Verve-101)などの初回ヒトゲノム編集臨床試験の科学的根拠を形成するものであり、単一の介入によってApoB含有粒子の長期的な減少を達成することを目指している[12].
- 現代の脂質低下戦略の比較
| セラピー | 投与回数 | 主要メカニズム | 主要な証拠 |
| スタチン | 毎日 | HMG-CoA還元酵素阻害 → ↑ LDLR | スタチンの主要臨床試験 |
| PCSK9阻害薬 | 2〜4週間ごと | LDLRの分解を防ぐ | フーリエ [3] |
| ベムペド酸 | 毎日 | ACL阻害(肝臓の活性化) | CLEAR Outcomes8] |
| インクリシラン | 1日目、3ヶ月後、その後は6ヶ月ごと | PCSK9産生を阻害するsiRNA | ORION-1、ORION-10/11 [10,11] |
| PCSK9塩基編集 | 治験薬 | 永続的な遺伝子編集 | 霊長類データ12] |
参考文献
- Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, et al. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020;395(10226):795-808. doi:10.1016/S0140-6736(19)32008-2
- Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232(4746):34-47. doi:10.1126/science.3513311
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
- Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
- AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267. doi:10.1056/NEJMoa1107579
- HPS2-THRIVE Collaborative Group, Landray MJ, Haynes R, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-212. doi:10.1056/NEJMoa1300955
- Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
- Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-2639. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017
- Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376(15):1430-1440. doi:10.1056/NEJMoa1615758
- Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. doi:10.1056/NEJMoa1912387
- Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T, et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature. 2021;593(7859):429-434. doi:10.1038/s41586-021-03534-y