Incretine-gebaseerde metabole therapieën in de cardiovasculaire geneeskunde

Een uitgebreid overzicht van klinische uitkomsten, pathophysiologische mechanismen en toekomstige grenzen

Trefwoorden — aderverkalking, cardiometabolische geneeskunde, cardiorenaal theatraal/bescherming (Wait, cardiorenale bescherming), cardiovasculaire uitkomstonderzoeken, dipeptidylpeptidase-4-remmers, dubbele GIP/GLP-1-receptoragonist, glucagon-like peptide-1-receptoragonist, hartfalen met behoud van ejectiefractie, plaquestabilisatie, semaglutide, tirzepatide, type 2 diabetes.

Afkortingen

ApoB  apolipoproteïne B ARR  absoluut risico vermindering ASZV  atherosclerotisch hart- en vaatziekten BMI  body-mass index CCTA  kransslagader- computertomografie angiografie CI  betrouwbaarheidsinterval CKD  chronische nierziekte CV  cardiovasculair CVZ  hart- en vaatziekten CVOT  cardiovasculaire-uitkomstenstudie DPP-4  dipeptidylpeptidase-4 eGFR  geschatte glomerulaire filtratie tarief eNOS  endotheel stikstofoxide synthase GIP  glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide GIP/GLP-1RA  dubbele GIP/GLP-1-receptoragonist (bijv. tirzepatide) GLP-1  glucagon-achtige peptide-1 GLP-1-receptoragonist  GLP-1-receptoragonist HbA1c  geglyceerd hemoglobine HDL-cholesterol  hoge dichtheid lipoproteïne cholesterol HF  hartfalen HFpEF  hartfalen met behouden ejectiefractie HR  hazardratio hs-CRP  hoge gevoeligheid C-reactieve proteïne

ICAM-1  intercellulair adhesiemolecuul 1 IL-6  interleukine-6 IVUS  intravasculaire echografie KCCQ-CSS  Kansas City Cardiomyopathie Klinische samenvatting van de vragenlijst LDL-cholesterol  laag-dichtheid-lipoproteïne-cholesterol LVEF  linkerventrikelejectiefractie MACE  ernstige ongewenste cardiovasculaire gebeurtenissen MI  myocardinfarct NF-κB  nucleaire factor-kappa B NYHA  New York Heart Association PAD  perifeer arteriaal vaatlijden PCSK9  proproteineconvertase subtilisine/kexine type 9 PKA  eiwit kinase A RRR  relatief risico vermindering SBP  systolische bloeddruk SC  subcutaan SGLT2-remmer  natrium-glucose-cotransporter-2-remmer T2D  type 2-diabetes TNF-α  tumor-necrosefactor-alfa UACR  urine albumine-kreatinine-ratio VCAM-1  vasculaire celadhesiemolecuul 1 VSMC  vasculair glad spiercel 6MWD  6-wandelafstand

Abstract

Glucagon-like peptide-1-receptoragonisten (GLP-1RA's) en dubbele GIP/GLP-1-receptoragonisten (GIP/GLP-1RA's) zijn geëvalueerd over een uitgebreid cardiovasculaire uitkomstenstudie programma. Placebo-gecontroleerde superioriteitsstudies bij type 2-diabetes (T2D) — LEADER, SUSTAIN-6, REWIND en SOUL — en in obesitas zonder diabetes (SELECT) liet een statistisch significante afname zien van ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE) van ongeveer 12%–26% [3], [4], [10]–[12]. PIONEER 6 toonde de cardiovasculaire veiligheid aan met een gunstig, niet-significant puntschatting [13In een actieve-vergelijkingssetting was tirzepatide niet-inferieur aan dulaglutide voor 3-punts MACE in SURPASS-CVOT (HR 0,92; P = 0,09 voor superioriteit) en verminderd sterfte door alle oorzaken door 16% [6]. Bij hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) in combinatie met obesitas toonde de SUMMIT-studie een afname van 38% aan in de samengestelde uitkomstmaat van cardiovasculaire sterfte en verergering van hartfalen, waarmee het een aanvulling vormde op het STEP-HFpEF-programma [5], [20], [21]. De FLOW-studie toonde cardiorenaal voordeel bij chronische nierziekte (CKD) met T2D22].

De dominante klinische vraag is of deze voordelen het gevolg zijn van gewichtverlies, glycemische verbetering en bloeddrukverlaging, of dat deze een afspiegeling zijn van directe pleiotropische effecten op de vaatwand en myocardium. De verzamelde gegevens ondersteunen een multifactoriële verklaring: de cardiometabole belasting is verminderd, terwijl de snelle scheiding van de MACE-gebeurteniskurven in placebogecontroleerde onderzoeken — binnen enkele maanden en vóór aanzienlijk gewichtsverlies — samen met bewijs via beeldvorming voor tandplak stabilisatie en verminderde kransslagader ontsteking, ondersteunen aannemelijk een bijdrage van directe vasculaire ontstekingsremmende en endotheliale mechanismen [9], [24], [25]. Dit overzichtsartikel synthetiseert de cellulaire en fysiologische mechanismen, vergelijkt incretine-gebaseerde therapieën met lipidenverlagende farmacotherapie, vat de belangrijkste gerandomiseerde onderzoeken samen en evalueert het onderscheid tussen plaqueregressie en plaque-stabilisatie, en schetst onopgeloste vragen en overwegingen voor klinische implementatie.

1. Cellulaire en fysiologische mechanismen

GLP-1-receptoren komen tot expressie in bètacellen van de alvleesklier, de eetlustcentra in het centrale zenuwstelsel en – in aanzienlijk lagere dichtheid – in de hartboezems, de vaatwand endotheel, glad spierweefsel, immuuncellen en het niernefron [13], [14Directe receptorexpressie in humane coronaire endotheliale en gladde-spiercellen is moeilijk te bevestigen gebleken met gevalideerde antilichamen, wat de mogelijkheid oproept dat sommige “vasculaire” effecten indirect worden gemedieerd via circulerende immuuncellen, hepatische signalering of centraal-zenuwstelselpathway's.14]. Duale GIP/GLP-1-receptoragonisme benut complementaire metabole acties: glucose-afhankelijke insulinotropisch-polypeptide (GIP)-signalering verbetert de lipidenverwerking en insulinegevoeligheid in vetweefsel drijft, terwijl GLP-1-signaaltransductie verzadiging, glucose-afhankelijk insuline secreet, en het merendeel van de incretine-gemedieerde cardiovasculaire effecten [2], [6]. Tabel I brengt doelweefsels in kaart naar moleculaire cascades, klinisch biomarkers, en de bijbehorende cardiovasculaire uitkomsten die naar voren komen in klinische studies.

Tabel I. Cellulaire en fysiologische mechanismen van incretine-gemedieerde cardioprotectie.

Doelweefsel / systeem	Receptor	moleculaire cascade	Biomarker / surrogaat	Cardiovasculaire uitkomst
Vaatendotheel	GLP-1R	Herstel van eNOS-koppeling; verminderde vorming van superoxide; verhoogde biologische beschikbaarheid van stikstofoxide.	Verbeterde flow-gemedieerde dilatatie; verlaagd oplosbaar ICAM-1 en VCAM-1.	Coronaire microvasculaire vasodilatatie; behouden endotheelfunctie; verminderde monocytenadhesie.
Vasculaire en circulerende immuuncellen	GLP-1R	cAMP / PKA-activatie; onderdrukte NF-κB-translocatie; verminderd macrofaag activering.	Lagere waarden van CRP, IL-6 en TNF-α met hoge gevoeligheid.	Verminderde aanvoer van monocyten naar de vaatwand; verminderde vorming van schuimcellen en ontsteking van de plaque.
Gladde spiercellen in de slagaders en de matrix van de plaque	GLP-1R	Verminderde proliferatie van VSMC’s; modulatie van matrix-metalloproteïnase uitdrukking; verhoogde collageenafzetting.	Toename van het volume van de vezelige plaque op coronaire CT-angiografie; dikker fibreuze kap over intravasculaire beeldvorming.	Stabilisatie van kwetsbare plaque architectuur; minder scheuren en erosie.
Myocard en coronaire microcirculatie	GLP-1R	Verhoogde myocardiale glucose opname onder stress; verminderde apoptose van cardiomyocyten door remming van de caspase-3-route.	Verminderd NT-proBNP en troponine; behouden LVEF bij bepaalde patiëntengroepen.	Beperking van ischemie-reperfusieschade; verbeterde diastolische functie; vertraagde progressie van hartfalen.
Vetweefsel en lever	GLP-1R en GIPR	Centrale remming van de eetlust; verminderde lipogenese in de lever en ectopisch vet afzetting; verbeterde insulinegevoeligheid.	5%–15% gewichtsverlies; lager tailomtrek; verbeterd HOMA-IR.	Verminderde cardiale preload/afterload; omkering van aan obesitas gerelateerde systemische ontsteking.
Het nefron en de hemodynamica	GLP-1R en GIPR	Remming van de natrium-waterstof-uitwisselaar (NHE3) in de proximale tubulus; natriurese; verminderde glomerulaire hyperfiltratie.	een daling van de systolische bloeddruk met 2–5 mmHg bloeddruk; behouden eGFR-helling.	Verminderde spanning op de hartspierwand; verlichting van het cardiorenaal syndroom.

2. Vergelijking tussen geneesmiddelklassen: op incretine gebaseerde behandelingen versus lipidenverlagende behandelingen

Traditionele lipidenverlagende behandelingen — statines, ezetimib, proproteïneconvertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9)-remmers, inclisiran, en bempedoïnezuur — verminderen in de eerste plaats de hoeveelheid in de bloedbaan circulerende lipoproteïnen die apolipoproteïne B (ApoB) bevatten, waardoor zowel nieuwe atherogenese en zorgt, bij voldoende omvang, voor angiografische plaque-regressie [15]–[17]. Behandelingen op basis van incretines werken via een ander mechanisme: ze hebben een bescheiden effect op de lipidenwaarden, maar een aanzienlijk effect op systemische ontsteking, vasculaire biologie, lichaamssamenstelling, bloeddruk en renale hemodynamica [2], [18]. Tabel II geeft een overzicht van de vergelijkende profielen wat betreft LDL-cholesterol (LDL-C), HDL-cholesterol (HDL-C) en MACE-uitkomsten. De klinische implicatie is niet vervanging, maar combinatie: een agressieve verlaging van ApoB om de lipidenfactor die atherogenese in de hand werkt aan te pakken, in combinatie met incretinetherapie om het resterende cardiometabole en inflammatoire risico aan te pakken.

Tabel II. Farmacologische en klinische profielen: op incretine gebaseerde behandelingen versus lipidenverlagende behandelingen.

Geneesmiddelenklasse (voorbeeld)	Primair moleculair doelwit	Effecten op de lipiden (typisch)	Gevolgen voor MACE en hartfalen	Secundaire metabolische voordelen
GLP-1-receptoragonisten (semaglutide, liraglutide, dulaglutide)	GLP-1-receptor	LDL-C ↓ ~2%–5%; triglyceriden ↓ ~12%–18%; HDL-C ↑ ~3%–5%; lichte daling van ApoB.	Relatieve risicoreductie met MACE van ongeveer 12%–26% in positieve, placebogecontroleerde CVOT’s (LEADER 13%, REWIND 12%, SOUL 14%, SELECT 20%, SUSTAIN-6 26%). PIONEER 6 was een non-inferioriteitsstudie naar de veiligheid met een niet-significante gunstige puntschatting. Gunstige uitkomsten wat betreft HF-symptomen en functionele uitkomsten bij HFpEF.	Gewichtsverlies 6%–15%; SBP ↓ 2–5 mmHg; aanzienlijke daling van het hs-CRP-gehalte; behoud van de eGFR.
GIP/GLP-1-receptoragonist (tirzepatide)	GIP- en GLP-1-receptoren	LDL-C ↓ ~5%–8%; triglyceriden ↓ ~20%–25%; HDL-C ↑ ~5%–8%; sterkere daling van ApoB dan bij monotherapie met GLP-1RA.	Niet-inferieur aan dulaglutide voor de 3-punts MACE (HR 0,92, 95,3% BI 0,83–1,01; P = 0,09 voor superioriteit) in SURPASS-CVOT, met een afname van 16% in de mortaliteit door alle oorzaken. Een afname van 38% in het samengestelde HF-evenement en een afname van 46% in verergerende HF-evenementen in SUMMIT (HFpEF + obesitas).	Gewichtsverlies 11%–22%; daling van HbA1c 1,5%–2,0%; SBP ↓ 3–5 mmHg; gunstige eGFR-helling.
Statines (HMG-CoA-reductase remmers)	HMG-CoA-reductase in de lever	LDL-C ↓ 30%–55%; triglyceriden ↓ 10%–25%; HDL-C ↑ 5%–10%; ApoB ↓ 30%–50%.	Een relatieve risicoreductie van ongeveer 22% MACE per verlaging van het LDL-C-gehalte met 1,0 mmol/L (38,7 mg/dL) (CTT meta-analyse); neutraal op HF.	Directe stabilisatie van de plaque; bescheiden daling van hs-CRP; pleiotrope effecten op het endotheel.
Ezetimib	NPC1L1 cholesteroltransporter	LDL-C ↓ 15%–22%; triglyceriden ↓ ~5%; HDL-C ↑ ~1%–3%; ApoB ↓ ~10%–15%.	~6% MACE-relatieve risicoreductie als aanvulling op een behandeling met statines (IMPROVE-IT); neutraal op HF.	Lokale effecten op de darmen; gunstig veiligheidsprofiel.
PCSK9-remmers (alirocumab, evolocumab) en inclisiran	PCSK9 in het bloed (mAb) of PCSK9-mRNA in de lever (siRNA)	LDL-C ↓ 50%–60%; ApoB ↓ 40%–50%; Lp(a) ↓ 20%–30%; bescheiden daling van de triglyceriden.	~15% MACE: relatieve risicoreductie bij toevoeging aan statinetherapie (Fourier, Odyssee RESULTATEN); neutraal ten aanzien van HF.	Bevordert de afname van coronaire plaque op seriële IVUS (Glagov); zeldzame bijwerkingen.
Bempedoïnezuur	ATP-citraatlyase in de lever	LDL-C ↓ 17%–28%; gering effect op triglyceriden en HDL-C; ApoB ↓ ~15%.	13% MACE: relatieve risicoreductie bij patiënten die statines niet verdragen (CLEAR Outcomes); neutraal op HF.	~20%: verlaging van hs-CRP; geen effect op de bloedsuikerspiegel.

3. Bevindingen uit grote gerandomiseerde onderzoeken

De cardiovasculaire werkzaamheid van op incretine gebaseerde behandelingen is aangetoond in een reeks grote prospectieve CVOT’s. Het onderzoeksprogramma is voortgekomen uit studies naar glykemische veiligheid en uitkomsten bij type 2-diabetes (het LEADER-, SUSTAIN-6-, REWIND-, EXSCEL- en PIONEER 6-tijdperk [10]–[13], [19]), tot uitkomststudies bij bredere populaties, waaronder mensen met obesitas zonder diabetes (SELECT [3]), HFpEF met obesitas (SUMMIT [5], met een aanvullend semaglutide-programma in STEP-HFpEF [20], [21]), CKD (FLOW [22]), en een instelling met actieve comparator (SURPASS-CVOT [6]). Om het overzicht te vergemakkelijken, zijn de onderzoeken samengevat in twee tabellen, gegroepeerd op basis van de onderzoeksgroep: Tabel III heeft betrekking op CVOT’s bij T2D; Tabel IV heeft betrekking op onderzoeken naar obesitas, HFpEF en CKD. In de volgende paragrafen wordt besproken wat deze onderzoeken onthullen over het werkingsmechanisme: het tijdsverloop van het voordeel, de beeldvormingskenmerken van plaque-stabilisatie en de beperkingen van de conclusies die uit elk onderzoeksontwerp kunnen worden getrokken.

Tabel III. Onderzoeken naar cardiovasculaire uitkomsten bij diabetes type 2.

In deze tabel gebruikte afkortingen: ASCVD = atherosclerotische hart- en vaatziekte; CV = cardiovasculair; CVD = hart- en vaatziekte; HR = hazardratio; SC = subcutaan; SGLT2i = natrium-glucose-cotransporter-2-remmer.

Proefversie (publicatie)	Behandeling versus vergelijkingsgroep	Bevolking en N	Vervolg	Primaire cardiovasculaire uitkomstmaat (HR, 95% BI)	Belangrijke neveneffecten en opmerkelijke beperkingen
LEADER (Marso et al., NEJM 2016) [10]	Liraglutide 1,8 mg subcutaan per dag versus. placebo, in vergelijking met de standaardbehandeling.	T2D met een hoog cardiovasculair risico (≥80% met vastgestelde hart- en vaatziekten). N = 9.340.	Mediaan: 3,8 jaar.	3-punts MACE: HR 0,87 (0,78–0,97), P = 0,01 voor superioriteit. Cardiovasculair overlijden: HR 0,78 (0,66–0,93).	Sterfte door alle oorzaken: HR 0,85; niet-fatale hartinfarcten en beroerte numeriek lager (op individueel niveau niet significant). Bijwerkingen op de maag-darmkanaal waren de meest voorkomende reden voor het staken van de behandeling.
SUSTAIN-6 (Marso et al., NEJM 2016) [11]	Semaglutide 0,5 mg of 1,0 mg subcutaan (SC) per week versus placebo.	T2D met een hoog cardiovasculair risico. N = 3.297.	104 weken.	3-punts MACE: HR 0,74 (0,58–0,95), P < 0,001 voor non-inferioriteit, P = 0,02 voor superioriteit. Niet-fatale beroerte: HR 0,61 (0,38–0,99).	Statistisch significante toename van complicaties bij retinopathie (HR 1,76; 1,11–2,78); de geringe steekproefomvang beperkt de nauwkeurigheid van de indeling in subtypes van beroertes.
REWIND (Gerstein et al., Lancet 2019) [12]	Dulaglutide 1,5 mg subcutaan eenmaal per week versus placebo.	T2D, ~68% zonder vastgestelde hart- en vaatziekten (breed cohort voor primaire preventie). N = 9.901.	Mediaan: 5,4 jaar.	3-punts MACE: HR 0,88 (0,79–0,99), P = 0,026 voor superioriteit.	Het voordeel is consistent in zowel de subgroepen voor primaire als secundaire preventie; dit is de eerste GLP-1RA-CVOT die een voordeel aantoont bij een populatie die voornamelijk uit deelnemers in de primaire preventie bestaat.
PIONEER 6 (Husain et al., NEJM 2019) [13]	Dagelijks 14 mg semaglutide via de mond versus placebo.	T2D ≥ 50 jaar met vastgestelde hart- en vaatziekten of chronische nierziekte. N = 3.183.	Mediaan: 15,9 maanden.	3-punts MACE: HR 0,79 (0,57–1,11); P < 0,001 voor non-inferioriteit (geen statistische power voor superioriteit).	Veiligheidsonderzoek naar CV; gunstige maar niet-significante puntschatting. De cardiovasculaire mortaliteit en de mortaliteit door alle oorzaken waren numeriek lager.
SOUL (McGuire e.a., NEJM 2025) [4]	Oraal toegediend semaglutide, opgebouwd tot 14 mg per dag, vergeleken met placebo, naast standaardbehandeling (~27% op basis van SGLT2-remmer bij aanvang).	T2D ≥ 50 jaar met vastgestelde ASCVD, CKD of beide. N = 9.650.	Mediaan: 49,5 maanden.	3-punts MACE: HR 0,86 (0,77–0,96), P = 0,006 voor superioriteit.	Dit werd voornamelijk veroorzaakt door een afname van het aantal niet-fatale hartinfarcten bij 26%; het voordeel bleef behouden, ongeacht het gebruik van SGLT2-remmers bij aanvang of tijdens het onderzoek. Gastro-intestinale bijwerkingen vormden de meest voorkomende categorie bijwerkingen.
SURPASS-CVOT (Nicholls et al., NEJM 2025) [6]	Tirzepatide (maximaal verdraagbare dosis tot 15 mg) wekelijks subcutaan versus dulaglutide 1,5 mg wekelijks subcutaan (actieve vergelijkingsstof).	T2D met vastgestelde ASCVD. N = 13.165 (6.586 vs. 6.579).	Mediaan: 4,0 jaar.	3-punts MACE: HR 0,92 (95,3% BI 0,83–1,01); P = 0,003 voor non-inferioriteit, P = 0,09 voor superioriteit. Uitgebreide 4-punts MACE: HR 0,88 (0,80–0,96). Sterfte door alle oorzaken: HR 0,84 (0,75–0,94).	Door het ontwerp met een actieve vergelijkingsgroep wordt de marge voor het aantonen van superioriteit kleiner. Tirzepatide leidde tot een ~7%–8% groter gewichtsverlies en een ~0,8% grotere daling van de HbA1c-waarde; gunstige trend in de eGFR-helling.

Tabel IV. Onderzoeken naar obesitas, hartfalen met behouden ejectiefractie en chronische nierziekte.

Afkortingen die in deze tabel worden gebruikt: ARR = absolute risicoreductie; BMI = body mass index; CV = cardiovasculair; HR = hazardratio; KCCQ-CSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score; LVEF = linkerventrikelejectiefractie; NYHA = functionele klasse volgens de New York Heart Association; PAD = perifeer slagader ziekte; SC = subcutaan; UACR = albumine-creatinineverhouding in de urine.

Proefversie (publicatie)	Behandeling versus vergelijkingsgroep	Bevolking en N	Vervolg	Primaire uitkomstmaat (HR of behandelingsverschil)	Belangrijke neveneffecten en opmerkelijke beperkingen
SELECT (Lincoff et al., NEJM 2023) [3]	Semaglutide 2,4 mg subcutaan eenmaal per week versus placebo, waarbij alle patiënten standaard cardiovasculaire zorg ontvangen.	BMI ≥ 27 kg/m², vastgestelde hart- en vaatziekte (eerder doorgemaakt hartinfarct, beroerte of symptomatische perifere arteriële ziekte), geen diabetes. N = 17.604.	Gemiddeld 39,8 maanden.	3-punts MACE: HR 0,80 (0,72–0,90), P < 0,001 voor superioriteit. ARR 1,5%.	Vooraf gespecificeerde ‘time-to-benefit’-analyse: nominaal significante afname van MACE na 3 maanden (HR 0,63, 95%-BI 0,41–0,95) en na 6 maanden (HR 0,60), nog voordat er sprake was van aanzienlijk gewichtsverlies [25]. De cardioprotectieve werking was consistent in alle categorieën wat betreft HbA1c-waarden bij aanvang, lichaamsgewicht en tailleomtrek. Maag-darmklachten waren de oorzaak van de stopzetting van ~17%.
SUMMIT (Packer et al., NEJM 2025) [5]	Tirzepatide, opgevoerd tot de maximaal verdraagbare dosis (5, 10 of 15 mg), wekelijks subcutaan toegediend versus placebo.	HFpEF (LVEF ≥50%), NYHA II–IV, BMI ≥30 kg/m², al dan niet met diabetes. N = 731.	Mediaan: 104 weken.	Cardiovasculair overlijden of verslechtering van hartfalen (samengesteld eindpunt): HR 0,62 (0,41–0,95), P = 0,026. Voorvallen van verslechtering van hartfalen: HR 0,54 (0,34–0,85).	Verschil tussen de groepen voor KCCQ-CSS +6,9 (3,3–10,6); afstand bij de 6-minutenloop +18 m; verschil in gewichtsverlies door behandeling −11,6%; hs-CRP −34,9%. Bescheiden steekproefomvang; te weinig sterfgevallen om afzonderlijk te kunnen interpreteren.
STEP-HFpEF (Kosiborod et al., NEJM 2023) [20]	Semaglutide 2,4 mg subcutaan eenmaal per week versus placebo.	HFpEF (LVEF ≥45%), BMI ≥30 kg/m², geen diabetes. N = 529.	52 weken.	Twee primaire eindpunten: verandering in KCCQ-CSS +16,6 versus +8,7 (verschil tussen de groepen +7,8, 95% betrouwbaarheidsinterval 4,8–10,9, P < 0,001); lichaamsgewicht −13,3% versus −2,6% (verschil tussen de groepen −10,7%, P < 0,001).	Ook de zesminutenloopafstand en het CRP-gehalte verbeterden onder behandeling met semaglutide. Onderzoek naar symptomen en inspanningsvermogen; niet ontworpen voor harde cardiovasculaire eindpunten.
STEP-HFpEF DM (Kosiborod et al., Lancet 2024) [21]	Semaglutide 2,4 mg subcutaan eenmaal per week versus placebo.	HFpEF (LVEF ≥45%), BMI ≥30 kg/m², met T2D. N = 616.	52 weken.	Twee primaire eindpunten: verandering in KCCQ-CSS +13,7 versus +6,4 (verschil tussen de groepen +7,3, P < 0,001); lichaamsgewicht −9,81 TP9T versus −3,41 TP9T (verschil tussen de groepen −6,41 TP9T, P < 0,001).	De zesminutenloopafstand en het CRP-gehalte verbeterden onder behandeling met semaglutide; het absolute gewichtsverlies was kleiner dan bij niet-diabetische STEP-HFpEF-patiënten. De studie had onvoldoende statistische power voor harde cardiovasculaire eindpunten.
FLOW (Perkovic et al., NEJM 2024) [22]	Semaglutide 1,0 mg subcutaan eenmaal per week versus placebo (onderzoek voortijdig beëindigd vanwege de werkzaamheid).	T2D met CKD (eGFR 50–75 met verhoogde UACR, of eGFR 25–50). N = 3.533.	Mediaan: 3,4 jaar.	Samengestelde voorvallen van ernstige nierziekte (nierfalen, aanhoudende afname van de eGFR van ≥50%, overlijden door nier- of cardiovasculaire oorzaken): HR 0,76 (0,66–0,88), P = 0,0003.	MACE: HR 0,82 (0,68–0,98). Cardiovasculair overlijden: HR 0,71 (0,56–0,89). Aantoonbaar cardiorenaal voordeel bij chronische nierziekte (CKD) in combinatie met diabetes type 2 (T2D).

4. Plaquestabilisatie versus atherosclerotische regressie

Een centrale mechanistische vraag is of de bij behandeling met GLP-1RA waargenomen afname van MACE wordt veroorzaakt door fysieke regressie van het totale atheroom in volume of door kwalitatieve herinrichting die de bestaande situatie stabiliseert plaquebelasting. Intensieve cholesterolverlaging met krachtige statines en er is op basis van seriële intravasculaire echografie (IVUS) en coronaire computertomografie-angiografie (CCTA) aangetoond dat PCSK9-remmers zowel het totale atheroomvolume als lipiderijke plaque onderdelen15], [17], [23]. Het beeldkenmerk van incretine therapie is anders.

In het prospectieve CCTA-observatieonderzoek van Hjuler Boesgaard en collega’s ondergingen 204 asymptomatische patiënten met T2D (waarvan 55 liraglutide kregen als onderdeel van hun klinische behandeling en 149 niet) een CCTA bij aanvang en na één jaar [9]. De verandering in het totale atheroomvolume verschilde niet tussen de groepen (38 ± 180 mm³ in de liraglutidegroep versus −1 ± 160 mm³ in de vergelijkingsgroep, P = 0,13). De liraglutidegroep vertoonde echter een significant grotere toename in het volume van de fibreuze plaque. In de context van de plaque-biologie is de uitbreiding van de fibreuze plaque een gunstige structurele verandering: dicht, collageenrijk fibreus weefsel vormt een dikkere kap die de trombogene lipidenkern van circulerende stollingsfactoren. De verschuiving naar een vezelachtige samenstelling lijkt op de kwalitatieve verandering in de plaque die wordt waargenomen bij behandeling met statines en vormt de structurele basis voor de stabilisatie van de plaque [9], [15]. Door de observationele opzet van dit onderzoek zijn causale conclusies beperkt; er is nog steeds een lacune in het bewijs, aangezien er geen gerandomiseerde CCTA-studie is die deze vraag onderzoekt.

Aanvullend in-vivo-bewijs voor een directe ontstekingsremmende werking op de bloedvaten komt uit het LIRAFLAME-onderzoek positron-emissietomografie / PET/CT-deelonderzoek [24]. Dertig willekeurig geselecteerde deelnemers uit het overkoepelende LIRAFLAME-onderzoek ondergingen gepaarde [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE PET/CT-scans van de kransslagaders bij aanvang en na 26 weken. De tracer bindt zich aan somatostatine-receptor 2, die in hoge mate tot expressie komt op geactiveerde macrofagen. De opname van de coronaire tracer nam significant af in de liraglutide-groep (beoordeeld aan de hand van zowel de maximale als de gemiddelde van de maximale gestandaardiseerde opnamewaarden) op het niveau van de deelnemer en op het niveau van het individuele coronaire segment; bij de placebogroep werd een dergelijke afname niet waargenomen. De verandering in de opname van de coronaire tracer correleerde met de verandering in de systemische hoog-gevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP), waarbij een systemisch ontstekingsremmend effect in verband wordt gebracht met een plaatselijke afname van de activiteit van macrofagen in de wand van de kransslagader [24]. Preklinisch onderzoek bij muismodellen met een tekort aan apolipoproteïne E en aan LDL-receptoren, en bij Watanabe-konijnen met erfelijke hyperlipidemie, heeft vergelijkbare effecten aangetoond: verminderde ophoping van macrofagen, geremde vorming van schuimcellen en dikkere fibreuze kapsels [14], [18]. Alles bij elkaar genomen wijzen de beeldvormingsgegevens bij mensen en de gegevens uit dierproeven het sterkst op stabilisatie van de plaque in plaats van op een aanzienlijke regressie van het atheroom, hoewel het causale mechanisme nog steeds een veronderstelling is en geen direct bewezen proces.

5. Mechanistische basis voor het snel intreden van het cardioprotectieve effect

De MACE-gebeurteniscurves in SELECT liepen al vroeg uiteen. Het primaire resultaat van de studie was een afname van 20,1% in 3-punts MACE gedurende een gemiddelde follow-up van 39,8 maanden (HR 0,80, 95% CI 0,72–0,90) [3]. In een vooraf gespecificeerde secundaire analyse van de tijd tot het optreden van voordeel, die in 2025 werd gepresenteerd op het European Congress on Obesity en vervolgens werd gepubliceerd, leidde semaglutide binnen de eerste 3 maanden tot een nominaal significante afname van MACE (HR 0,63, 95% CI 0,41–0,95) en de eerste 6 maanden (HR 0,60, 95% CI 0,44–0,81), waarbij de scheiding van de curven zichtbaar was binnen ongeveer 3 weken na randomisatie [25], [26]. Na 3 maanden bedroeg het gemiddelde, voor placebo gecorrigeerde verschil in lichaamsgewicht slechts ongeveer 3,6%, en bevonden de patiënten zich nog steeds in de dosisverhogingsfase van het protocol. Het intreden van klinisch voordeel in deze secundaire analyse gaat daarom vooraf aan aanzienlijk gewichtsverlies en aan het bereiken van de beoogde onderhoudsdosis, hoewel de schattingen van de tijd tot het intreden van voordeel bredere betrouwbaarheidsintervallen hebben dan het primaire eindpunt.

Er zijn verschillende mechanismen die niet van het gewicht afhankelijk zijn en die deze vroege cardioprotectie aannemelijk zouden kunnen verklaren:

Behoud van endotheelcellen. GLP-1RA’s verminderen de vorming van reactieve zuurstofsoorten en voorkomen endotheliale stikoxide synthase (eNOS) ontkoppeling, waardoor de lokale biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide toeneemt. Het netto-effect is een verbeterde vasodilatatie van de coronaire microvaten en een lokale antitrombotische/antiplateletwerking.

Snelle onderdrukking van plaatselijke ontstekingen in de tandplak. Macrofagen in kwetsbare plaques produceren ontstekingscytokines (tumornecrosefactor alfa [TNF-α], interleukine-6 [IL-6]) en matrixmetalloproteïnasen die de fibreuze kap afbreken. Activering van de GLP-1R remt de cascade van de nucleaire factor kappa-B (NF-κB) binnen enkele dagen tot weken, waardoor de integriteit van de kap behouden blijft en het substraat voor erosie en ruptuur wordt verminderd.

Optimalisatie van het myocardiale substraat. Onder ischemische omstandigheden en bij hoge stress verhoogt activering van de GLP-1-receptor de glucoseopname en de glycolytische flux in het hartspierweefsel, terwijl tegelijkertijd de door caspase-3 gemedieerde apoptose van hartspiercellen wordt geremd. Dit verbetert de zuurstofefficiëntie van de energieproductie en vermindert de uitbreiding van het infarct en het substraat voor hartritmestoornissen.

Deze mechanismen komen overeen met de vaststelling dat de vroege afname van MACE in de SELECT-studie voornamelijk te danken was aan een daling van het aantal niet-fatale hartinfarcten (MI) en hartfalen-gerelateerde voorvallen, en niet zozeer aan veranderingen die pas na maanden van gewichtsverlies zichtbaar worden [25], [27]. Er is nog steeds een bewijskloof wat betreft het aantonen van een direct causaal verband in menselijk coronair weefsel.

6. De discrepantie bij DPP-4-remmers

Een duidelijk verschil zien we bij dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers, die werken door de afbraak van endogeen actief GLP-1 te voorkomen. Deze middelen zorgen voor een bescheiden verbetering van het geglyceerde hemoglobine (HbA1c) van ongeveer 0,5%–0,8% en hebben geen effect op het gewicht en de bloeddruk [28]. In de belangrijkste CVOT’s — SAVOR-TIMI 53 (saxagliptine), EXAMINE (alogliptine), TECOS (sitagliptine), CARMELINA (linagliptine) en CAROLINA (linagliptine versus glimepiride) — DPP-4-remmers hebben aangetoond dat het middel veilig is voor het hart- en vaatstelsel, maar geen vermindering van MACE; uit de SAVOR-TIMI 53-studie bleek bovendien een toename van het aantal ziekenhuisopnames wegens hartfalen bij gebruik van saxagliptine [28]–[31].

Dit therapeutische verschil wordt verklaard door de farmacologie van de geneesmiddelblootstelling. Endogeen GLP-1 wordt in kleine hoeveelheden afgescheiden door L-cellen in de darm als reactie op voedingsprikkels en heeft een halfwaardetijd in de bloedsomloop van minder dan twee minuten als gevolg van snelle, door DPP-4 gemedieerde afbraak. DPP-4-remming verlengt deze halfwaardetijd en verhoogt het gehalte aan circulerend actief GLP-1 met ongeveer een factor 2 tot 3, wat voldoende is om receptoren in de pancreas-eilandjes met hoge dichtheid te activeren en glucose-afhankelijke insulinesecretie en glucagonsuppressie teweeg te brengen. De receptordichtheid in cardiovasculaire en immuunweefsels is echter aanzienlijk lager dan in de alvleesklier, en de bescheiden fysiologische toename van GLP-1 die door DPP-4-remming wordt veroorzaakt, lijkt niet voldoende om de stroomafwaartse signaaloverdracht te stimuleren die nodig is voor ontstekingsremmende, endotheliale of plaque-modificerende effecten [13], [14], [28].

Synthetisch vervaardigde GLP-1RA’s zorgen gedurende langere tijd voor een bovenfysiologische blootstelling aan de werkzame stof. Semaglutide heeft een plasmahalveringstijd van ongeveer 155–184 uur (≈ één week), wat wordt veroorzaakt door de binding aan albumine via een C18-vetzuur-dizuur-zijketen [32]. Een dosering van één keer per week leidt daarom tot aanhoudende geneesmiddelconcentraties die een orde van grootte of meer boven de fysiologische basiswaarde liggen. Dit heeft belangrijke implicaties voor het werkingsmechanisme: om cardiovasculaire voordelen te behalen lijkt directe receptoractivering op farmacologisch niveau nodig te zijn, en niet louter een versterking van de fysiologische incretinesignalering.

7. Praktische klinische implicaties

7.1 Cardiorenale werkzaamheid bij specifieke populaties

Type 2-diabetes met vastgestelde ASCVD of CKD. GLP-1RA’s (subcutaan toegediende semaglutide, liraglutide, dulaglutide) en de GIP/GLP-1RA tirzepatide zijn op wetenschappelijk bewijs gebaseerde aanvullingen op lipidenverlagende en plaatjesremmers. Orale toediening van semaglutide, opgetitرد tot 14 mg per dag, leidde in de SOUL-studie tot een afname van de 3-punts-MACE met 14% (HR 0,86, 95% CI 0,77–0,96), waarbij de belangrijkste factor een afname van 26% in niet-fatale MI was; het voordeel bleef behouden in de vooraf gespecificeerde subgroep die bij aanvang natrium-glucose-cotransporter-2-remmers (SGLT2i) gebruikte, wat het gecombineerde gebruik van GLP-1RA + SGLT2i ondersteunt als een aanbevolen optie waarbij complementaire werkingsmechanismen worden nagestreefd [4], [33].

Overgewicht of obesitas zonder diabetes, met vastgestelde hart- en vaatziekten. In de SELECT-studie leidde wekelijkse subcutane toediening van 2,4 mg semaglutide tot een afname van het aantal MACE met 20% (HR 0,80, 95% CI 0,72–0,90) met een absolute risicoreductie van 1,5% gedurende een gemiddelde follow-up van 39,8 maanden [3]. Het cardioprotectieve effect was consistent ongeacht de HbA1c-waarde bij aanvang (zowel bij normoglykemische als bij prediabetische patiënten) en ongeacht het gewicht en de tailleomvang bij aanvang; een bemiddelingsanalyse schatte dat slechts ongeveer een derde van het MACE-voordeel toe te schrijven was aan een afname van de tailleomtrek, wat wijst op een aanzienlijk gewichts-onafhankelijk voordeel [34], [35]. De behandeling mag daarom niet worden stopgezet bij patiënten met vastgestelde hart- en vaatziekten die de in klinische onderzoeken.

HFpEF met obesitas. In de SUMMIT-studie verminderde tirzepatide het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire sterfte of verergering van hartfalen met 38% (HR 0,62, 95% CI 0,41–0,95) en de incidentie van verergering van hartfalen alleen met 46% (HR 0,54, 95% CI 0,34–0,85), met een verbetering van +6,9 punten tussen de groepen in de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS), een verbetering van 18 meter in de 6-minutenloopafstand (6MWD) en een voor placebo gecorrigeerd gewichtsverlies van −11,6% [5]. Uit de bijbehorende STEP-HFpEF- en STEP-HFpEF DM-programma’s bleek dat semaglutide bij vergelijkbare populaties, zowel met als zonder diabetes, leidde tot verbeteringen in de KCCQ-CSS, het lichaamsgewicht en de 6MWD [20], [21]. Incretinebehandeling is een aanbevolen, op bewijs gebaseerde behandelingsoptie bij HFpEF bij patiënten met obesitas.

Chronische nierziekte. In de SOUL-studie leidde oraal toegediend semaglutide tot een afname van MACE in subgroepen met chronische nierziekte (CKD), wat in lijn ligt met de resultaten van de totale studie; in de SURPASS-CVOT-studie vertraagde tirzepatide de afname van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) in vergelijking met dulaglutide [4], [6]. De specifieke FLOW-studie naar subcutaan semaglutide bij T2D-gerelateerde CKD toonde een 24%-afname aan in de samengestelde uitkomstmaat van ernstige nierziektegebeurtenissen (HR 0,76, 95% BI 0,66–0,88) en significante afnames in cardiovasculaire uitkomsten [22], wat de GLP-1RA-behandeling ondersteunt als een op wetenschappelijk bewijs gebaseerde aanvulling voor cardiorenale bescherming bij deze patiëntengroep.

7.2 Integratie met lipidenbeheer

Statines, ezetimibe, PCSK9-remmers, inclisiran en bempedoïnezuur blijven de basisbehandeling voor het verlagen van atherogene lipoproteïnen. De lipidenverlagende effecten van GLP-1RA’s zijn in vergelijking daarmee bescheiden: de SELECT-lipidenanalyse rapporteerde netto, voor placebo gecorrigeerde dalingen van ongeveer 2% in LDL-C en 15% in triglyceriden [34]. De implicatie voor de praktijk is dat incretinetherapie bij vastgestelde ASCVD geen vervanging is voor een behandeling ter verlaging van ApoB, maar daar een aanvulling op vormt: een agressieve verlaging van ApoB pakt de lipidenfactor van atherogenese aan, terwijl incretinetherapie de resterende inflammatoire, vasculaire en metabole risico’s aanpakt. De combinatie vormt een onderbouwde, op bewijs gebaseerde aanpak voor secundaire preventie bij patiënten met een hoog cardiometabool risico.

8. Open onderzoeksvragen

8.1 Directe signaaloverdracht via vasculaire receptoren versus indirecte systemische effecten

Of de cardiovasculaire voordelen van GLP-1RA’s afhankelijk zijn van directe receptoractivering in vaat- en hartspierweefsel — of worden gemedieerd door indirecte systemische effecten op ontstekingen in het vetweefsel, de vetstofwisseling in de lever, de neurohumorale toon en de signaaloverdracht in de darmen — is nog niet volledig opgehelderd. Gevalideerde immunohistochemie heeft moeite gehad om een hoge expressiedichtheid van GLP-1R in het menselijke coronaire endotheel en de gladde spier te bevestigen, wat de mogelijkheid doet rijzen dat de “vasculaire” effecten in aanzienlijke mate indirect zijn [14]. Het beantwoorden van deze vraag is meer dan alleen een academische kwestie: het bepaalt of de volgende generatie op incretine gebaseerde moleculen moet worden ontworpen voor receptorselectieve vasculaire targeting of voor verfijnde systemische metabole activiteit.

8.2 De “verzadigingshypothese” uit SURPASS-CVOT

In de SURPASS-CVOT-studie werd tirzepatide rechtstreeks vergeleken met dulaglutide; het voldeed aan de vooraf vastgestelde non-inferioriteitsmarge, maar niet aan de formele superioriteit (HR 0,92, 95,3% CI 0,83–1,01; P = 0,09) [6]. Tirzepatide leidde tot een aanzienlijk groter gewichtsverlies (~7–8% extra) en betere glycemische controle (~0,81 TP9T extra daling van HbA1c), maar het extra cardiovasculaire voordeel ten opzichte van een reeds actieve vergelijkingsgroep was bescheiden. Een mogelijke verklaring is een “verzadigingseffect”: zodra de GLP-1-as volledig is geactiveerd, kunnen verdere metabole verbeteringen en GIP-receptoractivatie een afnemend rendement opleveren wat betreft harde macrovasculaire eindpunten. Alternatieve interpretaties zijn onder meer (a) de opzet van de studie (een actieve vergelijkingsgroep verkleint de marge om superioriteit aan te tonen) en (b) de onderliggende biologie die het incrementele voordeel op het gebied van plaque-stabilisatie boven een bepaalde drempelwaarde beperkt. De bijkomende bevinding van een significante afname van de totale mortaliteit (16%) bij gebruik van tirzepatide en het voordeel op het uitgebreide 4-punts MACE-eindpunt suggereert dat er mogelijk sprake is van een verdere risicoreductie, maar dat deze diffuser is verdeeld dan het 3-punts MACE-composiet weergeeft [6]. Om deze vraag te beantwoorden, zijn placebogecontroleerde onderzoeken met voldoende statistische power naar de volgende generatie drievoudige incretine-agonisten nodig.

8.3 Werkzaamheid op lange termijn en combinatietherapieën

Er zijn nog steeds maar weinig prospectieve, gerandomiseerde gegevens beschikbaar over combinatietherapieën via meerdere werkingsmechanismen — GLP-1RA + SGLT2i, GLP-1RA + finerenon, GLP-1RA + intensieve ApoB-verlaging. Hoewel de vooraf gespecificeerde SOUL-analyse een behouden voordeel op het gebied van MACE aantoonde in de met SGLT2i behandelde subgroep, was die analyse niet gerandomiseerd wat betreft de blootstelling aan SGLT2i [33]. Specifieke factoriële onderzoeken zouden duidelijkheid kunnen verschaffen over de vraag of deze complementaire mechanismen additieve, supra-additieve of afgezwakte effecten hebben op harde uitkomsten.

8.4 Verdraagbaarheid en therapietrouw in de praktijk

Bijwerkingen aan het maag-darmstelsel zijn de belangrijkste oorzaak van het staken van de behandeling in klinische onderzoeken. In de SUMMIT-studie waren diarree (18,4% vs. 6,3%), misselijkheid (17,0% vs. 6,5%) en bijwerkingen die tot stopzetting leidden (6,3% vs. 1,4%) vaker bij tirzepatide dan bij placebo [5]. In de SOUL-studie werden in totaal ernstige bijwerkingen gemeld bij 47,9% van de patiënten in de groep die oraal semaglutide kreeg, tegenover 50,3% in de placebogroep, waarbij bijwerkingen aan het maag-darmstelsel het meest voorkwamen [4]. In de praktijk liggen de stopzettingspercentages doorgaans hoger dan in klinische onderzoeken. Langetermijnvoordelen voor het hart- en vaatstelsel zijn afhankelijk van een langdurige behandeling; het verbeteren van doseringsprotocollen en het identificeren van voorspellende factoren voor intolerantie op patiëntniveau zijn praktische onderzoeksprioriteiten.

Bekendmakingen

De onderzoeken LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, PIONEER 6, SELECT, SOUL, STEP-HFpEF (met en zonder diabetes) en FLOW werden gesponsord door Novo Nordisk. De SUMMIT- en SURPASS-CVOT-onderzoeken werden gesponsord door Eli Lilly. Deze sponsoring door de industrie is gebruikelijk bij onderzoeken naar cardiovasculaire uitkomsten op het gebied van incretines; de resultaten zijn gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften met door een commissie beoordeelde eindpunten. De auteur verklaart geen financiële belangenconflicten te hebben met betrekking tot de genoemde fabrikanten.

Referenties

1. Luconi M, Cantini G, Ceriello A, Mannucci E. Perspectives on cardiovascular effects of incretin-based drugs: From bedside to bench, return trip. Int J Cardiol. 2017;241:302-310. doi:10.1016/j.ijcard.2017.02.126
2. Ibe T, Borlaug BA. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease. Annu Rev Med. 2026;77(1):1-15. doi:10.1146/annurev-med-043024-011141
3. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232. doi:10.1056/NEJMoa2307563
4. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;392(20):2001-2012. doi:10.1056/NEJMoa2501006
5. Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025;392(5):427-437. doi:10.1056/NEJMoa2410027
6. Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL, et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;393(24):2409-2420. doi:10.1056/NEJMoa2505928
7. Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, et al. Effects of tirzepatide on circulatory overload and end-organ damage in heart failure with preserved ejection fraction and obesity: a secondary analysis of the SUMMIT trial. Nat Med. 2025;31(2):544-551. doi:10.1038/s41591-024-03374-z
8. Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, et al. Impact of Body Mass Index, Central Adiposity, and Weight Loss on the Benefits of Tirzepatide in HFpEF: The SUMMIT Trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(4):242-255. doi:10.1016/j.jacc.2025.04.059
9. Heinsen LJ, Pararajasingam G, Andersen TR, et al. Liraglutide treatment is associated with progression of coronary artery fibrous plaque: a prospective 1-year follow-up study in asymptomatic patients with type 2 diabetes. BMC Cardiovasc Disord. 2023;23(1):214. Published 2023 Apr 28. doi:10.1186/s12872-023-03228-5
10. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi:10.1056/NEJMoa1603827
11. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi:10.1056/NEJMoa1607141
12. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. doi:10.1016/S0140-6736(19)31149-3
13. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841-851. doi:10.1056/NEJMoa1901118
14. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology. 2014;155(4):1280-1290. doi:10.1210/en.2013-1934
15. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5
16. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489
17. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384. doi:10.1001/jama.2016.16951
18. Park B, Bakbak E, Teoh H, et al. GLP-1 receptor agonists and atherosclerosis protection: the vascular endothelium takes center stage. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024;326(5):H1159-H1176. doi:10.1152/ajpheart.00574.2023
19. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13):1228-1239. doi:10.1056/NEJMoa1612917
20. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023;389(12):1069-1084. doi:10.1056/NEJMoa2306963
21. Kosiborod MN, Deanfield J, Pratley R, et al. Semaglutide versus placebo in patients with heart failure and mildly reduced or preserved ejection fraction: a pooled analysis of the SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024;404(10456):949-961. doi:10.1016/S0140-6736(24)01643-X
22. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121. doi:10.1056/NEJMoa2403347
23. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13):1556-1565. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002
24. Jensen JK, Zobel EH, von Scholten BJ, et al. Effect of 26 Weeks of Liraglutide Treatment on Coronary Artery Inflammation in Type 2 Diabetes Quantified by [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE PET/CT: Results from the LIRAFLAME Trial. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:790405. Published 2021 Nov 30. doi:10.3389/fendo.2021.790405
25. Garvey WT, Blüher M, Osorto Contreras CK, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025;393(7):635-647. doi:10.1056/NEJMoa2502081
26. Hussain M, Miras AD. Peptidhormonanaloga basierte medikamentöse Adipositastherapie ist effektiv : Was ist die Evidenz zu harten Endpunkten und zum Langzeitverlauf? [Peptide hormone analogue-based pharmacotherapy for obesity is effective : What is the evidence on hard end points and the long-term course?]. Chirurgie (Heidelb). 2026;97(1):11-20. doi:10.1007/s00104-025-02402-z
27. Deanfield J, Verma S, Scirica BM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2024;404(10454):773-786. doi:10.1016/S0140-6736(24)01498-3
28. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326. doi:10.1056/NEJMoa1307684
29. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242. doi:10.1056/NEJMoa1501352
30. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(1):69-79. doi:10.1001/jama.2018.18269
31. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(12):1155-1166. doi:10.1001/jama.2019.13772
32. Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370-7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726
33. Marx N, Deanfield JE, Mann JFE, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in People With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. Circulation. 2025;151(23):1639-1650. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545
34. Lingvay I, Deanfield J, Kahn SE, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes by Baseline HbA1c and Change in HbA1c in People With Overweight or Obesity but Without Diabetes in SELECT. Diabetes Care. 2024;47(8):1360-1369. doi:10.2337/dc24-0764
35. Deanfield J, Lincoff AM, Kahn SE, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2025;406(10516):2257-2268. doi:10.1016/S0140-6736(25)01375-3