心血管疾病与骨质疏松症的治疗

已确诊冠状动脉疾病患者中“促合成代谢优先”治疗的风险、益处及依据

对已发表证据的综述，旨在为临床讨论提供依据，并在必要时为预先授权提供支持。本文不构成医疗建议。所有数据均应参照文末列出的原始来源进行独立核查。.

1. 为什么会提出这个问题

骨质疏松症与动脉粥样硬化 心血管疾病心血管疾病是心脏和血管问题（包括心脏病发作、中风和腿部动脉阻塞）的总称。. 通常由不同的专科医生在不同的诊所根据不同的疾病清单进行管理。但在实际中，它们往往同时存在。人群研究一再发现，低骨矿物质密度与血管疾病之间存在关联 钙化钙化是指钙质沉积在斑块中，使其一部分变硬并骨化。. 在对若干共同因素进行调整后仍然存在的 风险因素危险因素是指会增加您患病几率的因素——例如高胆固醇颗粒、高血压、吸烟、糖尿病、家族病史。., ，尽管 残余混杂因素在观察性研究中，即使经过统计调整，仍会存在偏倚，这是因为某些共同的风险因素——如贫困、吸烟或糖尿病——无法被完全测量或剔除；当相对风险值较低（如1.20）时，仅残余混杂因素就完全可能解释所观察到的全部关联。. 且不能排除存在共同的生物通路 [14]。因此，在人群层面，这两种疾病是相关的；但就任何个体患者而言，这一推论的可靠性不如关联统计数据所显示的那样强。.

这种重叠造成了一个具体的临床问题。当心脏病患者出现严重到需要药物治疗的骨质疏松症时，主治医生面临着这样一种情况：该类药物的心血管风险不仅被列入了黑框警告，还引发了多项存在争议的荟萃分析，且关于这些风险究竟适用于哪种药物，目前仍存在相当大的困惑。 在此情况下，一个重要的风险在于因将适用于某种药物的 cardiovascular 警告错误地推广到另一种药物，从而导致治疗选择不当或不恰当地回避治疗——这可能导致高风险患者得不到治疗，或者被给予基于属于另一种分子的警告而选定的药物。.

本文件阐述了目前关于各类骨质疏松症药物心血管安全性的实际认知；证据是充分、薄弱还是缺失； 以及为何对于一名近期发生椎体骨折且患有股骨颈骨质疏松症的患者而言，在促骨形成剂与双膦酸盐之间进行选择，并非在“积极治疗”与“保守治疗”之间做抉择。 这实际上是在刺激新骨形成与抑制骨吸收之间的抉择。这两种策略都能增加骨矿物质密度并降低骨折风险；对于经适当筛选的极高风险患者，促骨形成疗法可带来更大且更快的骨骼改善，且目前已有直接证据（而非推论性证据）表明，这两种疗法在骨折预后方面存在差异。.

2. 骨-血管轴：共同的生物学机制，而非巧合

骨质流失与……之间的关联 动脉钙化钙 crystals 在动脉壁内的沉积会使血管变硬，在冠状动脉中则被用作动脉粥样硬化负荷的标志物；一些证据表明维生素 K2 可能有助于抑制其进展。. 在文献中有一个专有名词——即 钙化悖论临床观察表明，骨矿物质密度降低与动脉钙化常在同一位患者身上并存——这并非因为矿物质在物理上从骨骼迁移到了动脉，而是因为这两个过程共享相同的生物学通路，包括RANKL信号传导、Wnt/β-catenin活性以及慢性炎症。., ，该研究描述了骨骼脱矿化与动脉壁中异位矿物质沉积并存的现象。它描述的是一种负相关关系，而非证明从骨骼流失的矿物质会物理迁移至动脉的证据。其中涉及多种机制，这些机制在此至关重要，因为它们解释了为何某些骨质疏松症药物可能对血管组织产生影响。.

RANK/RANKL/骨保护素轴

核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）促进破骨细胞分化；; 骨保护素（OPG）一种天然存在的诱饵受体，可与RANKL结合并阻断其激活破骨细胞的能力；在动物模型中，骨保护素的缺失会同时导致早发性骨质疏松症和动脉钙化，这说明了骨骼疾病与血管疾病在生物学机制上的共同点。. 是其诱饵受体和调节因子。该系统不仅存在于骨骼中。缺乏骨保护素的小鼠会同时出现早发性骨质疏松症和动脉钙化——一种遗传性 病变在心脏病学中，病变是指使冠状动脉狭窄的局灶性动脉粥样硬化斑块，通常用其导致的管腔阻塞百分比来描述。文章描述了在处理了最关键的病变之后，剩下的四个残余病变，其血管直径太小而无法容纳支架。., ，这两种表型[13]。在人类中，血清骨保护素浓度与血管疾病的负担呈相关性。. 地诺单抗一种抑制RANKL的单克隆抗体，可抑制破骨细胞活性并减少骨吸收；与双膦酸盐不同，一旦停药或延迟给药，其作用就会完全逆转，从而可能导致骨量反弹性流失和多发性椎体骨折。., ，一种针对RANKL的单克隆抗体，直接作用于该轴，这也是其心血管安全性受到密切关注的原因。.

Wnt/β-catenin信号通路和 骨硬化蛋白一种由骨细胞产生的蛋白质，可抑制Wnt/β-catenin信号传导通路，从而抑制骨形成；该蛋白在病变的动脉壁中也有表达，在那里它可能起到抑制血管钙化的作用。.

由骨细胞产生的骨硬化素可抑制 Wnt/β-catenin 信号传导一种细胞信号传导通路，当其在骨组织中激活时，会驱动成骨细胞介导的骨形成；而在血管壁中，同一条通路则可能促使平滑肌细胞向具有成骨表型的方向转变，从而在动脉斑块中沉积钙质，这也正是为何激活该通路的药物（如罗莫索珠单抗）会引发对其心血管安全性的质疑。. 从而抑制骨形成。该通路在血管壁中同样发挥作用，但作用方向相反：Wnt/β-catenin通路的激活会促进血管 平滑肌细胞平滑肌细胞构成了动脉的中层，并控制血管收缩或舒张的程度。. 逐渐呈现出一种能够将矿物质沉积在动脉壁上的成骨细胞样表型[15,16]。硬化素在患病动脉中表达，对此的一种解释是，这种表达具有代偿作用——即在钙化发生处起局部抑制作用，其中 斑块斑块是胆固醇、免疫细胞、瘢痕组织和钙质在动脉壁内部的沉积。. 该现象已存在。这是针对斯克莱罗斯汀抑制剂引发的心血管问题所提出的一种可能的机制基础；其在人体血管中的作用机制尚不明确。相关内容将在第3.4节中进行讨论。.

氧化脂质，, 炎症炎症是免疫系统对损伤或被视为入侵物的物质所做出的反应。它会带来肿胀、发热和清理细胞。. 和 甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径是细胞（主要是肝脏）合成胆固醇及相关分子的多步骤生物化学途径；他汀类药物和bempeoic acid（别喷托酸）作用于该途径的两个不同节点，从而减少胆固醇的生成。.

氧化低密度 脂蛋白脂蛋白是一种微小的颗粒，负责在血液中输送脂肪和胆固醇。由于脂肪不溶于水，它需要蛋白质外壳包裹才能在血液中运输。. 既能促进血管细胞向成骨细胞分化，又能抑制骨组织中成骨细胞的功能——同一刺激在两种组织中产生相反的作用[15]。慢性炎症会升高RANKL水平，并加速这两个过程。而甲羟戊酸通路作为 他汀类药物他汀类药物可减缓肝脏用于制造胆固醇的酶的活性。作为回应，肝脏会从血液中清除更多的胆固醇，这正是真正益处所在。., ，也是含氮化合物的靶点 双膦酸盐一类抗骨吸收药物——包括阿仑膦酸钠、瑞舒膦酸钠和唑来膦酸——通过抑制破骨细胞活性来减缓骨质流失；它们是处方最广泛的骨质疏松症药物，且拥有数十年的降低骨折风险的临床试验数据。., ，这些会抑制 法尼基焦磷酸合成酶甲羟戊酸代谢途径中的一种酶，可被含氮双膦酸盐抑制；阻断该酶会干扰破骨细胞的功能，这也是双膦酸盐抑制骨吸收的主要机制。. 其中。这种共同的药理学特性催生了一种由来已久的假说，即双膦酸盐本身可能具有血管作用——而下文将讨论的观察性数据更倾向于表明其益处大于危害。.

所有这些的实际结果是，关于骨质疏松症药物的心血管安全性问题并非杞人忧天。提出这些问题确实有其机制上的依据。关键在于，这些机制是否会导致可测量的临床危害，以及涉及哪些药物。.

3. 各类药物的心血管特征

3.1 双膦酸盐，包括唑来膦酸

双膦酸盐是研究最为广泛的骨质疏松症药物，也是心血管安全性记录最长的药物。总体而言，其安全性情况令人放心，但有一个具体且特征明确的例外。.

这 心房颤动心房颤动，通常简称为房颤，是一种始于心脏上腔的心跳过快且不规律的症状。. 信号

在 HORIZON 关键性骨折试验一项针对绝经后妇女每年静脉注射唑来膦酸的大型随机试验发现，该疗法虽能显著减少骨折发生率，但也出现了意料之外的严重房颤发生率升高（1.3% 对比 0.5% 安慰剂组）； 这是与静脉注射双膦酸盐相关的房颤信号的主要来源。., 在接受年度唑来膦酸治疗的女性中，发生严重房颤（定义为致命性、危及生命或导致住院或残疾的情况）的发生率为1.3%，而在接受 安慰剂安慰剂是一种假治疗手段——比如糖丸或生理盐水注射——其目的是让研究人员能够确定真实药物的实际疗效。. (p<0.001)。 各类心律失常的发生率也更高，分别为6.9%和5.3%（p=0.003）[1,3]。这一发现出乎意料，并非预先设定的终点指标，此后一直存在争议。.

随后的证据虽未完全推翻这一观点，但对其进行了修正。A 元分析Meta分析通过统计学方法将许多独立研究的结果合并为一个总体估计值。. 对随机双膦酸盐试验的荟萃分析得出结论：口服双膦酸盐对房颤风险的影响微乎其微，而静脉注射唑来膦酸则会使风险略有升高； 若仅限于Ⅲ期试验中的严重心房颤动事件，汇总比值比为1.41（95%置信区间1.10–1.81），且研究间存在显著异质性[4]。 一项针对原发性骨质疏松症中唑来膦酸的较新荟萃分析发现，总体心血管事件风险升高，相对风险（RR）为1.15（1.05–1.26），但 主要不良心血管事件主要不良心血管事件（简称MACE）是研究中综合统计的一组不良结局——通常包括心血管死亡、心脏病发作和中风。. 无显著差异，相对风险（RR）为1.03（0.89–1.18）；房颤的相对风险为1.21（0.99–1.47，无显著性）；心律失常的总体相对风险为1.30（1.11–1.52） [5]. 对自发报告数据进行的药物警戒分析还发现了与双膦酸盐相关的心律失常存在不均衡信号，尽管此类数据库无法确定其发生率或 因果关系因果关系意味着一件事实际上促使了另一件事发生。它不同于相关性，相关性仅意味着两件事倾向于同时出现。. [6].

以下三点观察有助于客观地看待这一现象。首先，这一过高现象体现在心律失常方面，而非缺血性事件——心血管死亡、, 中风当大脑某一部分的血液供应因血管阻塞或出血而中断时，就会发生中风。. 以及 心肌梗死请参阅“心脏病发作”以获取完整条目。. 在HORIZON分析中，各组之间未见显著差异[3,4]。其次，时间点与药物直接诱发心律失常的作用不符：大多数事件发生在输注后三十多天，且在第三次年度输注后进行的心电图研究显示，唑来膦酸组与安慰剂组之间并无差异[3]。 第三，绝对数值较低：在HORIZON-PFT试验中，严重房颤的累积超额发生率约为0.8个百分点（该数值为整个试验期间的累计值，而非每年发生率），且该结果在其他随机试验（包括HORIZON-RFT）中并未得到一致验证[3,4]。 对于处于窦性节律且既往无房颤的患者，这只是一个需要考虑的因素，而非已确立的禁忌症。.

死亡率信号，其趋势与之相反

HORIZON复发性骨折试验对接受髋部骨折手术修复的男性和女性患者给予唑来膦酸治疗。该药物使新发临床骨折减少了35%，并且 全因死亡率全因死亡率是指死于任何原因的死亡，而不仅仅是心脏病——这是研究能够衡量的最广泛、最难作假的结局。. 作者：28% [2]。如此幅度的死亡率下降无法仅用预防骨折来解释，这仍是骨质疏松症文献中最为引人注目的发现之一。这究竟是否代表了药物对死亡率的直接药理学作用尚不确定，且该发现仅适用于所研究的髋部骨折后人群。.

男性特异性骨折的证据

唑来膦酸是本文件中唯一拥有针对男性的随机对照骨折结局数据的药物。在一项涉及1,199名骨质疏松症男性的研究中，新发 形态测量学椎体骨折通过测量和比较影像学检查中椎体尺寸来确诊的脊柱骨折，而非仅依赖症状；此类骨折中许多在临床上无明显症状，因此形态测量学分析比仅统计导致疼痛或住院的骨折更能全面反映骨折负担。. 在24个月内，唑来膦酸组的发生率为1.6%，而安慰剂组为4.9%——相对减少约67% [7]。 对于男性患者而言，这一数值比HORIZON研究中女性的数据更为具有参考意义，且值得明确指出，因为大多数已发表的总结都引用了女性的数据。.

持续时间

随机对照的HORIZON扩展研究比较了唑来膦酸治疗3年与6年的效果。 继续用药可维持股骨颈骨密度不变，而停药则会导致骨密度轻微下降，两组之间的差异约为1%；在继续用药的患者中，形态学椎体骨折有所减少，且该益处主要集中在椎体骨折高风险患者中[8]。 另一项将6年治疗与9年治疗进行比较的扩展研究发现，平均差异几乎没有进一步扩大，这支持了在每年服用约6剂后进行个性化重新评估，而不是设定一个通用的停药时间点 [9]。患有现存椎体骨折的患者属于应继续治疗超过3年的亚组。.

3.2 地诺单抗

地诺单抗可抑制RANKL，因此直接作用于与血管钙化关联最为密切的轴。尽管如此，随机试验证据并不突出：该 FREEDOM 试验“糖尿病患者未来再血管化评估”（Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus）试验将1,900名患有多支冠状动脉疾病的糖尿病患者随机分配至经皮冠状动脉介入治疗（PCI）组或冠状动脉旁路移植术（CABG）组，结果显示，在长达13年的随访期间，与支架置入术相比，搭桥手术显著降低了死亡率和心肌梗死发生率。. 未发现心血管事件增加，且为期十年的开放标签延长研究中未观察到心血管不良事件的迹象 [10,11]。.

地诺单抗的重要安全问题虽非源于心血管系统，但其后果却与心血管相关。其作用完全可逆，且在两次给药之间会逐渐消退。 延迟或停用地诺单抗可能导致骨代谢率反弹至高于基线水平；当每半年一次的给药计划被大幅推迟时，会出现具有临床意义的风险；这种反弹现象与多发性同时发生的椎体骨折相关。 一项大型倾向性匹配分析发现，在停用地诺单抗后未接受序贯抗骨吸收治疗的患者中，发生椎体骨折的风险 风险比风险比用于比较两组事件发生的速度。0.75 的比率意味着治疗组的事件发生率是对照组的三分之四。. 与转用唑来膦酸的患者相比，其死亡风险比为1.479，全因死亡率风险比为1.588 [12]。这种死亡率关联背后的机制尚不明确，且残差 混杂的混杂是指一个隐藏的第三个因素使两个不相关的事件看起来有关联。. 在观察性研究设计中无法排除这一可能性；数据表明，未经管理的戒断比有计划的过渡会导致更差的预后。.

对于经常出差、在高海拔地区训练，或可能出现无法按每六个月一次规律接受注射的患者， 这为将双膦酸盐作为维持治疗药物提供了一个有意义的实用理由——并非因为唑来膦酸在疗效上更胜一筹，而是因为其治疗失败时的容错性较强，而地诺单抗则不然。.

3.3 甲状旁腺激素类似物：特立帕肽和阿巴洛帕肽

这是与当前讨论最相关的药物类别。PTH受体激动剂尚未显示出那种导致[药物名称]被添加框式警告的缺血性心血管安全信号， 罗莫索珠单抗一种能阻断骨硬化素的单克隆抗体，既能促进骨形成，又能减少骨吸收；该药物附有黑框警告，提示患有既往心脏病的患者存在心血管风险。..

都不是 特立帕肽一种合成甲状旁腺激素片段，通过每日注射给药，能够刺激成骨细胞形成新骨，而不仅仅是减缓骨质流失；该药物被归类为促骨形成型骨质疏松症治疗药物。. 也不 阿巴洛帕肽一种甲状旁腺激素相关蛋白的合成类似物，通过每日注射给药，与特立帕肽一样，可刺激成骨细胞形成新骨；该药物被归类为促骨形成剂，且不附带罗莫索珠单抗所适用的心血管方面黑框警告。. 该药物附有框式心血管警告。 随机试验及现有的上市后证据均未证实这两种药物会增加心肌梗死、卒中或心血管死亡的风险。在倾向性匹配的真实世界研究中，罗莫索珠单抗之所以被用于与甲状旁腺激素类似物进行比较，正是因为后者作为对照组，其安全性方面未发现缺血性心血管事件的明确信号。.

对于心脏病患者而言，有两种血流动力学效应需要引起重视，但这些效应是可控的，而非无法克服的。.

一过性体位性低血压

这两种药物都可能导致 血压血压是血液对动脉壁产生的压力。它由两个数字组成，例如 120/80。上面的数字是心脏收缩时的压力，下面的数字是心脏舒张时的压力。., ，通常在注射后四小时内出现，且主要发生在前几次给药期间。标准的缓解措施是坐着或躺着进行注射，并在之后缓慢起身。对于正在服用 抗高血压药降压药是任何用于降低高血压的药物。该文章将自20世纪70年代起被广泛使用的降压药与他汀类药物区分开来，指出在可用他汀类药物治疗之前很久，降压药就已经对冠心病死亡率的下降做出了贡献。., 利尿剂或β受体阻滞剂，其作用可能具有累加效应，因此在治疗开始时重新评估降压方案是合理的临床谨慎之举。对于训练后可能出现血容量减少或处于高海拔环境的耐力运动员，同样的谨慎原则更为重要。.

心动过速和心悸

在ACTIVE试验中，阿巴洛帕肽引起的心悸和心动过速发生率高于安慰剂组[19,21]。这些症状通常为一过性且无症状，但在冠状动脉疾病患者中，出现此类症状时应降低评估门槛，而非自动归因于药物。.

高钙血症及其后果

甲状旁腺激素类似物在每次给药后会暂时升高血清钙水平。临床上显著的高钙血症并不常见，但有两点对心脏病学具有重要意义。首先，高钙血症会增加地高辛中毒的风险，因此若同时使用地高辛，需进行监测。 其次，可能出现高钙尿症，这对肾功能轻度受损或有结石病史的患者尤为重要[21,22]。应评估基线血清钙、白蛋白及肾功能；若怀疑存在高钙尿症或尿路结石，可考虑进行尿钙测定。.

与此相对，在现有试验中，该类药物未显示出具有临床意义的缺血性心血管安全信号。对于主要心血管问题为动脉粥样硬化的患者，PTH受体激动剂可提供促骨形成治疗，且不存在罗莫索珠单抗所具有的已确立的缺血性心血管警示。.

3.4 骨硬化蛋白抑制——以及为何会被与该类物质混淆

虽然本案中未建议将罗莫索珠单抗作为治疗方案，但必须对此进行讨论，因为正是该药物导致了人们普遍认为“促骨形成类骨质疏松药物对心脏病患者有害”这一印象。这种印象属于类别谬误，纠正这一谬误对获得甲状旁腺激素类似物的批准具有直接影响。.

罗莫索珠单抗因心肌梗死、中风和心血管死亡而附有黑框警告。这一信号源于ARCH试验，该试验中经裁定的主要不良 心脏事件心血管试验中用作结果终点的临床显著心脏相关事件——包括心肌梗死、不稳定型心绞痛和心脏性死亡。. 在12个月内，罗莫索珠单抗组的发生率高于阿仑膦酸钠组，而安慰剂对照的FRAME试验未显示此类差异[33]。 一项2026年的多国真实世界分析发现，在既往患有心血管疾病的患者中，罗莫索珠单抗与更高的复合主要不良心血管事件（MACE）、脑卒中、死亡率和慢性 缺血性心脏病心肌缺血状态，通常由冠状动脉粥样硬化引起，导致心肌血液供应减少，从而引发心绞痛或心肌梗死等症状。. 在1年、3年和5年的观察期内，其效果均优于地诺单抗；而在无既往心血管疾病的患者中，这一趋势则发生了逆转[34]。 该机制假说——即斯克勒斯汀在缺氧且已病变的血管中对血管钙化起到补偿性抑制作用，而全身性斯克勒斯汀抑制则消除了这种抑制——被这些作者描述为推测性的，且该分析存在公认的残余混杂因素[34]。 当前的观察性证据并不一致。另一项2026年开展的多中心倾向性匹配队列研究，纳入4,896名患者，结果显示罗莫索珠单抗与地诺单抗在1年（调整后HR 1.42， 95%置信区间 0.64–3.19）或三年（调整后HR 1.51，95%置信区间 0.79–2.88）时，罗莫索珠单抗与地诺单抗在主要不良心脏事件发生率方面均无统计学显著差异[38]。因此，现有证据状况确实喜忧参半，而非已明确否定该药物的疗效。.

心脏病患者接受合成代谢治疗时的关键点：这一警告针对的是特定分子，而非特定药物类别。. 罗莫索珠单抗是一种骨硬化素抑制剂。特立帕肽和阿巴洛帕肽是甲状旁腺激素受体激动剂。它们虽然都具有“促骨形成”这一临床特征，但作用于根本不同的分子靶点，因此不应将罗莫索珠单抗的心血管风险警告自动推及至甲状旁腺激素受体激动剂。.

3.5 心血管方面考虑的总结

代理	心血管信号	证据强度	实际意义
唑来膦酸	严重心房颤动：1.3% 与 0.5% [1]；未见缺血性事件增加；髋部骨折后死亡率降低至 28% [2]	随机、大规模、在荟萃分析中得到验证的研究[4,5]	在窦性心律下可接受；基线心电图结果合理；不构成避免的理由
口服双膦酸盐	对心房颤动的影响微乎其微或几乎没有 [4]	随机对照和观察性	无特定的心脏功能限制
地诺单抗	未发现治疗效果；未经管理的停药后死亡率升高 [12]	安全性研究采用随机设计；停药研究采用观察性设计	风险在于时间表无法按计划完成，而非药理学问题
特立帕肽 / 阿巴洛帕肽	未发现明确的缺血性心血管安全性信号。一过性体位性低血压；使用阿巴洛帕肽时出现心悸；一过性高钙血症	随机对照试验和上市后研究	通过调整给药姿势、药物评估和监测基线钙水平可加以控制
罗莫索珠单抗	黑框警告；既往有心血管疾病的患者中MACE发生率较高 [33,34]	随机对照（ARCH）加观察性研究；作用机制尚不明确	本文未提出该观点；其作用机制与甲状旁腺激素（PTH）类似物不同

4. 促骨形成与抗骨吸收：作用机制的差异

下文所述的一切都取决于一个在临床简写中常被混淆的区别。抗骨吸收药和促骨形成药并非只是作用机制相同、强弱有别，它们的作用机制截然不同。.

抗骨吸收药的作用是什么

双膦酸盐和地诺单抗可抑制破骨细胞的活性。这减少了活跃的骨重塑部位数量，从而使现有的骨单位能够完成二次矿化。 因此，测得的骨矿物质密度增加，实质上主要是现有骨骼结构内部的矿化作用，而非新增骨组织所致。这种效应是真实存在的，它提高了测得的骨密度，并显著降低了骨折风险。但其作用主要具有保护性：它能显著延缓已经受损的骨骼结构的进一步恶化。. 骨小梁构成松质骨内部骨网的细长相互连接的骨梁；在骨质疏松症中，这些骨梁变薄、出现孔洞，最终消失，从而降低了骨骼的结构完整性，即使其矿物质成分保持正常也是如此。. 已经出现骨质缺损或流失的骨组织无法恢复。由于可利用的继发性矿化量是有限的，因此对骨密度的影响在数年后会趋于平稳。.

合成代谢剂的作用

间歇性给药的甲状旁腺激素类似物，可通过基于骨重塑和基于骨建模的两种机制刺激成骨细胞活性。 在接受甲状旁腺激素治疗的患者中，髂骨活检与微型计算机断层扫描数据的配对分析表明，骨小梁连接性和皮质骨结构的某些方面有所改善或得以维持，尽管这些发现源自规模较小的机制研究 [36]。 这反映了新骨组织的增加，而不是旧骨组织的进一步矿化。PTH受体激动剂可刺激新骨形成，并能改善骨小梁和皮质骨微结构的某些方面——罗莫索珠单抗通过不同的机制也具有同样的作用。.

这一区别具有直接的临床意义。对于骨骼结构已发生破坏（即椎体压缩性骨折）的患者而言，问题不仅在于如何防止进一步的损伤，还在于已丧失的结构功能能否得到部分恢复。在这两种策略中，促骨形成疗法通过刺激新骨形成，直接针对第二个问题。.

5. 头对头证据：机制上的差异会影响骨折情况吗？

直到不久之前，这个问题还只能通过分析各自独立的安慰剂对照试验的结果来推断得出。如今，这个问题已经得到了直接的解答。.

5.1 VERO试验

VERO是一项以骨折为主要终点的随机、双盲、双安慰剂、积极对照试验——这种研究设计此前从未用于比较不同类别的骨质疏松症药物。 该试验共入组了1,360名患有重度骨质疏松症的绝经后妇女，其重度骨质疏松症的定义为至少发生两次中度或一次重度椎体骨折，外加一 T分骨密度报告中采用的一项指标，用于将个体的骨矿物质密度与健康年轻成人的平均峰值骨密度进行比较，以标准差表示；根据世界卫生组织的标准，T值在−2.5或以下即被定义为骨质疏松症。. 为−1.5或更低。参与者在24个月内每天服用20 µg特立帕肽，或每周服用35 mg瑞斯德罗酸 [23]。.

结果：

24个月时的终点指标	特立帕肽	瑞斯德罗酸	效果
新发椎体骨折	28/680 (5.4%)	64/680 (12.0%)	RR 0.44（0.29–0.68），p<0.0001（简体中文（大陆））
临床骨折（复合型）	30/680 (4.8%)	61/680 (9.8%)	HR 0.48（0.32–0.74），p=0.0009
非椎体脆性骨折	25 (4.0%)	38 (6.1%)	HR 0.66（0.39–1.10），p=0.10
FRAX定义的重大骨质疏松性骨折	—	—	60%：使用特立帕肽可降低风险 [25]

使用促骨形成剂的椎体骨折率不到使用双膦酸盐的一半，临床骨折率也同样减少了一半。非椎体骨折方面，特立帕肽表现更优，但未达到统计学显著性，鉴于事件发生数量，这一结果并不令人意外。 预先指定的亚组分析同样重要：无论是在未接受过治疗的患者中，还是在既往使用过双膦酸盐的患者中，无论在年龄、基线骨密度，还是现存椎体骨折的数量和严重程度等各类别中，特立帕肽的风险比均优于对照组[24]。.

对于当前的论点而言，这是最重要的一项审判，但必须指出一个局限性。. 这并非针对不同对照组的跨试验间接比较——而是一项针对椎体骨折高发、相关性极强的超高风险人群所进行的直接、随机、双盲比较，该研究以骨折而非骨密度作为终点指标，且骨形成促进剂显示出更优的效果。 然而，VERO研究纳入的对象是绝经后妇女。因此，该研究提供的骨折比较证据属于间接证据，而非针对男性的特异性证据；将其应用于男性属于一种外推，应予以明确说明。.

图 1. VERO试验一项针对1,360名患有重度骨质疏松症的绝经后妇女开展的随机双盲试验，直接比较了特立帕肽（促骨形成药）与瑞斯地酸（双膦酸盐）； 在为期两年的研究期间，特立帕肽组的新发脊柱骨折发生率为5.4%，而瑞斯德隆酸组为12.0%。. 24个月时的骨折结局[23]。特立帕肽与瑞斯德罗酸在患有重度骨质疏松症且已有椎体骨折的绝经后女性中的比较。在非椎体骨折方面，特立帕肽表现更优，但未达到统计学显著性。.

5.2 骨密度比较

该类药物的安慰剂对照基础早已确立： 在特立帕肽的关键性试验中，接受治疗的女性中发生新发椎体骨折的病例为5%，而安慰剂组为14%，相对减少量为65%；非椎体脆性骨折的减少量为53% [17]。 骨密度数据也指向同一趋势。在一项特立帕肽与阿仑膦酸钠的随机对照研究中，14个月时，特立帕肽组的腰椎骨密度增加了10.3%，而阿仑膦酸钠组仅增加了5.5% [26]。 将男性特异性数据与双膦酸盐数据并置观察，可见类似的趋势，但需注意两点：这些数据来自不同的试验，无法进行正式比较；且唑来膦酸的数据是治疗组与安慰剂组的差异，而非组内相对于基线的变化，因此不能直接等同于促骨形成药的数据。.

养生方案	脊柱	股骨颈	全髋关节	来源
阿巴洛帕肽，12个月，男性	+8.5%	+3.0%	+2.1%	ATOM [20]
特立帕肽，约11个月，男性	+5.9%	+1.5%	—	奥沃尔 [18]
唑来膦酸，36个月，女性	+6.7%	+5.1%	+6.0%	HORIZON-PFT [1]
特立帕肽与阿仑膦酸钠的对比研究，为期14个月	+10.3% 对比 +5.5%	—	—	正文 [26]

图2. 各骨骼部位的骨密度增加情况 [1,18,20]. 实心条形图表示治疗组内相对于基线的变化；斜线条形图表示唑来膦酸治疗组与安慰剂组之间的差异，该差异超过了组内变化，因为安慰剂组的数据呈下降趋势。这些数据来自不同的试验、受试人群和治疗时长——并非正式的比较。.

有两个特点值得注意。在脊柱部位，其促合成作用显著且起效迅速——在十二个月内即可显现。 而在髋部，这种差异较小，使用唑来膦酸三年所产生的髋部骨量增加效果，可与使用12个月促骨形成剂的效果相当或超过其效果。这是促骨形成剂的一个真实局限性，应当明确指出而非轻描淡写：其优势主要集中在骨小梁丰富的部位。.

5.3 “截断损失”在定量层面的实际含义

“遏制骨质流失”这一表述较为宽泛，而“遏制”与“逆转”之间的区别值得通过具体数值加以明确，因为这决定了患者可以预期其骨骼在五年后会呈现何种状况。.

未经治疗的老年男性与年龄相关的骨量流失以适度的年增长率进行，其具体数值因部位和研究人群而异。 骨折后更需关注的是骨折风险水平，而非骨密度流失速率：既往有椎体骨折史会使后续发生椎体骨折的概率增加约4至5倍[37]，且在近期骨折后的头一到两年内，风险尤为显著 [29]。骨折风险升高并不等同于全身性骨量流失加速，二者不应混为一谈——但这确实意味着，椎体骨折后数月内，未经治疗的患者处于风险异常高的时期，这也是主张采取行动而非等待的依据。.

与此相比，这两类药物得出的结果却各不相同。.

抗骨吸收药物可抑制骨吸收，通常能稳定或增加骨密度，同时降低骨折风险；骨密度的增加源于骨重塑空间的闭合以及继发性矿化过程的完成。 与安慰剂组相比，使用唑来膦酸三年后，脊柱骨密度上升约6.7%，全髋骨密度上升约6.0% [1]。 由于部分差异源于安慰剂组的下降而非治疗组的增加，因此个体相对于自身基线的绝对上升幅度小于组间数据所暗示的数值。随后，增益趋于平稳：随机扩展研究发现，与停药相比，将治疗时间从三年延长至六年，股骨颈的获益仅增加了约1%[8]。 正在矿化的结构，正是此前数十年骨质流失中幸存下来的结构。.

一种促骨形成药物可增加骨量。男性患者接受12个月的阿巴洛帕肽治疗后，与各自基线相比，脊柱骨量增加了8.5%，股骨颈骨量增加了3.0% [20] ——仅用三分之一的时间就达到了这一效果，且在脊柱部位的效果更为显著。 活检数据表明，这种增加反映的是新骨组织的形成，而非现有骨包块的进一步矿化，同时骨小梁连通性和皮质骨结构的某些方面得到了改善或维持——尽管这些只是小型机制研究，其结构意义尚未被完全阐明 [36]。.

这或许就是为什么VERO试验中骨折结局的分化程度，比仅根据骨密度数据所预测的要大。 与活性双膦酸盐对照组相比，56%在减少新发椎体骨折方面的效果[23]，并不能完全由两组间骨面积密度的差异来解释——这与更广泛的观察结果一致，即治疗相关的骨折保护作用反映了除骨密度以外的骨骼特性， 尽管该试验仅推断了骨结构的具体贡献，而未予以证实。.

对于在两种治疗方案之间进行选择的患者而言，实际区别在于：虽然两种方法都能降低骨折风险，但成骨促进疗法能直接刺激已有一节椎体结构受损的骨骼形成新骨。 该方案还存在时间限制：阿巴洛帕肽的说明书指出，不建议患者在一生中累计使用超过两年[21]，这进一步说明应在其适应症最为明确时使用，而非在经过一段时间的抗骨吸收治疗导致疗效减弱之后再使用。.

图3. 各治疗方案中新发椎体骨折的相对减少率 [7,17,19,23]。每行所选的对照组均不相同；仅最底一行将骨生成促进剂与活性药物进行了对照，且仅男性唑来膦酸组的数据是在男性受试者中测得的。.

6. 序列：为什么顺序不可逆

如果这两个类只是简单地将各自的效果叠加起来，那么顺序就无关紧要了，相关讨论也就只是纸上谈兵。但事实并非如此。.

先前使用双膦酸盐会削弱随后对促骨形成药物的反应。在一项关于拉洛西芬或阿仑膦酸钠治疗后使用特立帕肽的研究中，阿仑膦酸钠预处理组对特立帕肽的骨密度反应减弱，且这一效应在髋部最为明显[27]。 其机制很简单：双膦酸盐会抑制骨重塑的激活频率（甲状旁腺激素类似物的作用部分依赖于此），且停药后仍会在骨基质中残留数年之久。.

DATA-Switch试验也证实了抗骨吸收向促骨形成转化的相同原理。 与先用地诺单抗再用特立帕肽的患者相比，先用特立帕肽再用地诺单抗的患者骨密度增益显著更高；在后一种给药顺序中，髋部骨密度在特立帕肽治疗阶段实际上曾出现短暂下降[28]。 先用促骨形成药物，再用抗骨吸收药物，可获得最佳疗效。反之则效果最差。.

临床后果： 在等待专科医生评估期间，作为临时措施开始使用抗骨吸收药物并非完全中立。先开始抗骨吸收治疗可能会减弱或延迟随后对甲状旁腺激素受体激动剂的骨密度反应，特别是在髋部；其程度取决于先前的药物、用药时长以及用药顺序。 这种影响是减弱而非消除——VERO研究显示，无论是在既往使用过双膦酸盐的患者中，还是在未接受过治疗的患者中，该药在促进骨形成方面均表现出优越性[24]。.

这并不意味着未接受治疗的患者比接受双膦酸盐治疗的患者状况更好。如果无法获得促骨形成治疗、存在禁忌症，或者保险公司拒绝承保，双膦酸盐治疗仍然有效、有证据支持，且显然优于不治疗[32]。 这一争论的焦点在于当两种治疗方案均可获得时的治疗顺序，而非拒绝治疗。.

7. 关于“先用促合成代谢类药物治疗”的指南立场

关于对经适当筛选的患者首先使用成骨促进剂的建议并非一种边缘观点：多项主要指南和立场声明均支持或建议对经适当筛选的极高风险患者考虑“成骨促进剂优先”的治疗方案。 不同组织的建议并不完全一致，且ASBMR/BHOF声明本身也指出，其大部分基础证据源自年长的绝经后女性——这一注意事项在将其应用于男性时尤为重要[29]。.

• ASBMR/BHOF关于目标导向治疗的立场声明（2024） 支持对极高危患者考虑采用“先促骨形成、后抗骨吸收”的治疗顺序，并指出对于面临迫在眉睫风险的患者——尤其是近期发生过脊柱、 髋部或骨盆骨折后——骨形成疗法可能更有利；“先骨形成、后抗骨吸收”的治疗顺序比反向顺序更能提高骨密度；且在骨形成疗程结束后，需要立即进行抗骨吸收治疗以维持所获得的骨密度增益[29]。.
• AACE/ACE 2020年临床实践指南 将某种促合成代谢药物指定为针对极高骨折风险患者的一线治疗药物，该风险定义包括：过去十二个月内发生过骨折、治疗期间发生骨折、多处骨折、T值≤−3.0以及高跌倒风险[30]。.
• 内分泌学会关于男性骨质疏松症的指南 建议对骨折高风险男性（包括T值≤−2.5或有脆性骨折病史者）进行药物治疗，并明确了应同时进行的、针对潜在病因的实验室检查 [31]。.
• BHOF 临床医生指南 提供了治疗阈值以及钙和维生素D的目标值，这些指标构成了任何治疗方案中支持性措施的基础[32]。.

其共同点在于，风险分层而非药物等级决定着治疗选择。 对于中度风险的患者，双膦酸盐是合适的选择。对于骨折风险极高或即将发生骨折的患者——尤其是近期发生过椎体骨折的患者——主要指南和立场声明均支持对其考虑采用“骨成骨促进剂优先”的治疗方案。 在患有重度骨质疏松症且存在多发性椎体骨折的绝经后女性中，VERO研究表明，与瑞斯德隆酸相比，特立帕肽可显著减少椎体骨折和临床骨折的发生。.

8. 将此方法应用于一名近期发生椎体骨折的心脏病患者

8.1 风险分层

审批时需要考虑的关键问题是，患者是否符合“极高风险”标准。 既往椎体骨折是预测后续椎体骨折的最强单一预测因素，荟萃分析估计其风险增加约4至5倍[37]；风险在首次骨折后迅速上升，并在随后的1至2年内保持在特别高的水平——即所谓的“迫在眉睫的风险窗口期”[29]。 在过去三个月内发生过椎体骨折，且同时患有股骨颈骨质疏松症的患者，符合 AACE 定义中的多项标准 [30]。.

当骨折是由高能量机制造成的，有时会被视为非骨质疏松性骨折。这种判断的依据其实不如表面看起来那么充分。在SOF和MrOS队列研究中，老年男性和女性的高创伤性骨折与较低的骨矿物质密度存在显著关联； 在女性中，高创伤性骨折后的后续骨折风险与低创伤性骨折后的风险相似，这促使作者得出结论：高创伤性骨折应被视为潜在的骨质疏松性骨折，并据此进行管理。 由于男性队列在后续骨折分析中的样本量不足，因此该具体推论应基于女性数据得出 [35]。.

8.2 心血管问题已得到解决

对于一名确诊为冠状动脉疾病的患者 动脉粥样硬化动脉粥样硬化是导致大多数心脏病发作和许多中风的疾病。胆固醇颗粒卡在动脉壁内，身体派出免疫细胞进行清理，经过多年，这些杂质硬化成斑块。., 既往无心肌梗死或脑卒中病史，且危险因素控制良好，则心血管方面的考虑如下。.

• 甲状旁腺激素类似物尚未显示出明显的缺血性心血管安全性信号。. 可控的副作用包括一过性体位性低血压、使用阿巴洛帕肽时出现的心悸以及一过性高钙血症。 这些反应通常可控，且其本身并不构成罗莫索珠单抗所适用的缺血性心血管预警；通过坐位注射、在治疗开始时审查抗高血压方案以及检查基线钙、白蛋白和肾功能，均可应对上述情况。.
• 引发担忧的“黑框警告”涉及罗莫索珠单抗，其作用机制不同。. 目前尚无任何证据支持将其应用范围扩展至甲状旁腺激素类似物。.
• 作为维持治疗药物的唑来膦酸存在一种微弱且特征明确的心房颤动信号 且未见明确的缺血信号，同时已有文献证实其可降低髋部骨折后的死亡率[1,2,4]。对于处于窦性心律的患者而言，这是可以接受的；基线 心电图心电图（ECG 或 EKG）是通过贴在皮肤上的电极片来记录心脏电活动的。整个过程大约需要一分钟，且无痛。. 在临床指征明确的情况下，可考虑采用该方法。.
• 地诺单抗的主要风险在于治疗中断，而非药理学因素 [12] ——适用于因个人情况难以保证严格遵守每半年一次复诊安排的任何患者。.

8.3 该命题

对于已确诊冠心病且骨折风险极高的男性患者，现有证据和最新指南支持采用“骨形成促进剂优先”的治疗策略，即先使用甲状旁腺激素受体激动剂，随后配合唑来膦酸等抗骨吸收药物以维持骨量增益。 阿巴洛帕肽已获批用于高骨折风险男性患者，且拥有针对男性的最新随机骨密度疗效数据；特立帕肽在男性骨质疏松症中也具有确立的疗效数据，当成本是决定性因素时，它是一个合理的替代选择。目前尚无头对头试验证明这两种药物在男性中的疗效存在优劣之分。 特立帕肽的说明书于2020年修订，允许对仍处于高骨折风险的患者使用超过两年；而阿巴洛帕肽的说明书则指出，不建议在患者一生中累计使用超过两年[21,22]。.

唑来膦酸治疗阶段并非事后才考虑的环节。它是该治疗方案中唯一拥有男性骨折结局随机对照数据[7]的药物，若缺少该阶段，促骨形成效应将大幅减弱[29]。 建议进行三年治疗后进行重新评估，对于仍处于较高椎体骨折风险的患者，将治疗延续至六年尤为合理[8,9]。.

9. 心脏病患者治疗期间的实际管理

• 在开始进行合成代谢时： 前几剂应在坐位或仰卧位下注射；起身时应缓慢进行。需审查抗高血压药、利尿剂和β受体阻滞剂是否会产生累加的体位性低血压效应。应检测基线血清钙、白蛋白及肾功能；若怀疑存在高钙尿症或尿路结石，可测定尿钙。.
• 如果开具了地高辛处方： 应进行监测，因为一过性高钙血症会增加地高辛中毒的风险 [21]。.
• 使用阿巴洛帕肽时出现心悸： 这种情况很常见且通常是良性的，但在冠心病患者中，应保持较低的评估门槛，而不是自动将其归因于药物。.
• 在开始使用唑来膦酸之前： 计算肌酐清除率（低于35毫升/分钟者禁用），并评估口腔健康状况，在可行的情况下完成侵入性牙科治疗。如有临床指征，可考虑进行基线心电图检查；但这并非普遍要求。.
• 输液时： 确保充足的水合，输液时间不少于十五分钟，并审查同时使用的肾毒性药物。 非甾体抗炎药的使用应根据个体情况决定——它们有时用于治疗急性期症状，但在体液不足或肾功能受损的情况下会增加肾脏风险。约三分之一的患者在首次输注后会出现急性期反应。.
• 钙补充剂： 50至70岁男性的每日钙总摄入量目标为1,000毫克，70岁后增至1,200毫克，建议优先从膳食中摄取 [32]。 高剂量钙补充剂在心血管领域的研究尚存争议，且与该人群尤为相关；补充目标应是满足需求，而非追求最大化摄入量。.
• 监控： 基线及合成代谢期内的骨代谢标志物（P1NP 和 CTX）比连续骨密度检测能更早地确认治疗反应，这一点非常重要，因为12个月内股骨颈骨量增加约3%的幅度可能处于或低于该医疗机构的最小显著变化值。.

10. 结论

骨质疏松症治疗所涉及的心血管问题确实存在，但范围较为有限。 这些担忧主要源于硬化素抑制疗法——针对该疗法，黑框警告以及既往患有心血管疾病的患者亚组中出现的信号均表明需谨慎使用；此外，在较小程度上还涉及与静脉注射唑来膦酸相关的房颤，但该风险因缺乏缺血性信号以及经证实的骨折后死亡率获益而得到抵消。 对于甲状旁腺激素受体激动剂，尚未确立类似的缺血性心血管警告，其已证实的作用仅限于血流动力学且是暂时的。罗莫索珠单抗的证据本身喜忧参半：2026年第二项倾向性匹配队列研究发现，与地诺单抗相比，其在主要不良心血管事件（MACE）方面并无显著差异[38]。.

因此，对于极高风险患者而言，在骨合成促进剂与双膦酸盐之间做出选择，并非是在风险较高的方案与安全的方案之间进行抉择。 这是在刺激新骨形成的治疗与主要抑制骨吸收的治疗之间的选择；两者都能降低骨折风险，而对极高风险患者而言，优先采用成骨促进剂治疗可带来更快、更显著的骨骼改善。 在唯一一项针对已有椎体骨折患者的骨折风险设计、具有足够样本量的随机头对头试验（该试验在绝经后妇女中进行）中，与口服双膦酸盐相比，促骨形成剂使新发椎体骨折减少了 56%，临床骨折减少了 52% [23]。 主要指南和立场声明越来越支持在经适当筛选的、具有极高或迫在眉睫骨折风险的患者中考虑“骨形成促进剂优先”的治疗顺序[29,30]，且该顺序并非完全可逆：双膦酸盐的暴露会削弱后续的骨形成反应，在髋部表现最为显著[27,28]。.

对于一名确诊的患者 冠状动脉疾病冠状动脉疾病是为心脏肌肉提供血液的动脉内发生斑块聚积。., ，既往无缺血性事件，危险因素控制良好，近期发生椎体骨折和股骨颈骨质疏松症，现有证据支持考虑优先采用甲状旁腺激素受体激动剂进行促骨形成治疗，随后立即使用唑来膦酸，并进行上述所述的监测。 现有证据未将单纯已确诊的冠状动脉粥样硬化视为PTH受体激动剂治疗的禁忌症。最终的药物选择应综合考虑骨折风险、心血管病史、肾功能、钙代谢、禁忌症、费用及患者偏好。.

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