Pathologie comparée de l'athérosclérose chez les non-primates humains

Revue critique historique de la progression, de la stabilisation, de la régression et de la dynamique des lipides de la plaque (1950–1995)

Résumé exécutif

Le paradigme de athérosclérose au milieu du XXe siècle, est passée de la considération de cette affection comme une conséquence inévitable et progressive du vieillissement à sa compréhension en tant que maladie inflammatoire dynamique, induite par les lipides, dans laquelle une régression substantielle et une stabilisation sont biologiquement possibles dans certaines conditions expérimentales. Une grande partie des preuves fondamentales de ce changement a été établie grâce à des modèles de primates non humains développés entre 1950 et la fin des années 1980. Comparés à de nombreux modèles de rongeurs et de lapins couramment utilisés, certains primates non humains possèdent lipoprotéine métabolisme, apolipoprotéine BApoB) biologie et l'anatomie artérielle coronaire qui se rapprochent le plus des caractéristiques importantes de l'athérosclérose humaine. Cette revue scientifique ancrée dans l'histoire examine la progression, la stabilisation et la régression de l'athérosclérose induite par l'alimentation chez plusieurs espèces de primates, y compris maques rhésus, macaques de Crabier, des singes verts africains, des babouins et des saïmiris.

Ces enquêtes historiques démontrent que certains primates non humains sélectionnés développent des coronariennes complexes, semblables à celles des humains plaques mettant en vedette chapeaux fibreux, cœurs nécrotiques riches en lipides, et le remodelage de la matrice extracellulaire, calcification. Spontané infarctus du myocarde a également été signalé, bien que beaucoup moins fréquemment. De plus, des analyses en série et post-mortem fournissent des preuves expérimentales qu'un marquage prononcé et soutenu inversion de hypercholestérolémie, obtenue grâce à une modification importante du régime alimentaire et, dans certaines expériences, à des interventions supplémentaires visant à abaisser les lipides, peut induire régression de la plaque. Dans ces études, la régression et la stabilisation ont été caractérisées par l'épuisement des réserves de cholestéryl-esters des plaques intracellulaires et extracellulaires et par une réduction des composants cellulaires et nécrotiques riches en lipides ; les études ayant évalué directement la fonction vasculaire ont également démontré une récupération de réponses vasomotrices endothéliales. Des composantes de matrice densément fibrotiques et macrocalcifiées persistent néanmoins fréquemment, limitant une normalisation anatomique complète. En évaluant les paramètres alimentaires, cinétiques et méthodologiques de ces études historiques, ce rapport fournit un pont translationnel vers les études humaines modernes, décrivant à la fois la pertinence translationnelle et les limites biologiques de la thérapie de régression de la plaque.

Évolution historique et chronologie

L'étude systématique de l'athérosclérose chez les primates non humains a évolué à travers des phases expérimentales distinctes, suivant les progrès de la biochimie analytique, de l'histopathologie et des technologies d'imagerie. Le tableau ci-dessous résume les étapes clés de cette recherche, détaillant la manière dont les chercheurs sont passés de la simple observation de dépôts lipidiques vasculaires à des évaluations fonctionnelles et à haute résolution de la biologie de la plaque.

Point	Accent expérimental et avancées méthodologiques	Principaux centres de recherche pionniers	Contributions scientifiques majeures
années 1950	Induction de l'hypercholestérolémie et coloration des lipides vasculaires chez les primates du Nouveau Monde ; exploration des carences nutritionnelles.	École de santé publique de Harvard ; École de médecine Bowman Gray.	Parmi les premières inductions expérimentales de l'hypercholestérolémie chez les singes du Nouveau Monde ; caractérisation de la sensibilité vasculaire des Cebus et des rhésus.
années 1960	Se concentrer sur les coronaires artère pathologie et histoire naturelle ; premiers rapports d'infarctus du myocarde spontané chez des singes hyperlipidémiques.	Université Northwestern ; Centre régional de recherche sur les primates de l'Oregon.	Taylor et al. documentent un infarctus du myocarde fatal induit par le régime alimentaire chez un macaque rhésus [1]. L'étude de Maruffo et Portman sur les modifications coronariennes précoces chez les singes écureuils [2].
les années 1970	Preuve morphométrique d'une régression coronaire avancée ; cartographie détaillée des phases lipidiques de la plaque et des modifications de la matrice.	Université de l'Iowa ; Université de Chicago ; LSU Medical Center.	Armstrong et al. fournissent les premières preuves morphométriques d'une coronaropathie avancée athérome régression chez les macaques rhésus3]. Vesselinovitch & Wissler évaluent des régimes pauvres en graisses combinés à un agent pharmacologique hypolipémiant (W-1372) [4].
années 1980	Études cinétiques de régression à long terme et pluriannuelles ; analyses physico-chimiques des transitions de phase lipidique ; modélisation épidémiologique de HDL.	École de médecine Bowman Gray ; Université de Boston ; Fondation du Sud-Ouest pour la recherche biomédicale.	Clarkson et al. comparent la régression à long terme à des taux de cholestérol total plasmatique proches de 200 versus 300 mg/dl [5]. Small et al. caractérisent le transitoire cristallisation de plaque à la régression de 6 mois [6].
Années 1990	Intégration de l'histomorphométrie avec l'angiographie quantitative, la réactivité endothéliale et le remodelage vasculaire compensateur.	École de médecine Bowman Gray ; Centre médical de l'LSU.	Williams et al. rapportent une artère coronaire et des artères lumens sections transversales, compatibles avec des conditions favorables remodelage excentrique, ainsi qu'une amélioration de fonction vasomotoricité [7L'équipe de LSU achève une étude pluriannuelle sur les plaques de rhésus8].

Modèles de primates : pathobiologie spécifique à l'espèce et profils métaboliques

La sélection d'une espèce de primate non humain dans la recherche sur l'athérosclérose est guidée par des considérations génétiques, métaboliques et anatomiques. Le choix du modèle approprié est crucial, car les différences interspécifiques dans le transport des lipoprotéines et la sensibilité artérielle affectent directement la transposition des résultats expérimentaux à la pratique clinique humaine.

Macaques rhésus (Macaca mulatta)

Les macaques rhésus sont historiquement le modèle de primate le plus largement utilisé pour la recherche sur l'athérosclérose. Soumis à un régime athérogène, les macaques rhésus sensibles peuvent passer de profils lipoprotéiques de base relativement dominés par les HDL à un enrichissement marqué en lipoprotéines contenant de l'ApoB, produisant un profil plasmatique qui rappelle des caractéristiques importantes de l'hyperlipoprotéinémie humaine. Les macaques rhésus sont très sensibles à cholestérol alimentaire et graisse saturée. Ils développent de manière fiable des plaques coronariennes avancées, concentriques et excentriques qui progressent vers cœur nécrotique formation, dégradation cellulaire, hémorragie intra-plaque, et la calcification. Un infarctus du myocarde spontané a été documenté, bien qu'il reste peu fréquent, dans le cadre d'études à long terme sur les singes rhésus, faisant de cette espèce un modèle de premier plan pour l'étude clinique maladie coronarienne.

Macaques crabiers (Macaca fascicularis)

Les macaques de Java sont très sensibles aux régimes alimentaires cholestérol, ce qui en fait un excellent modèle pour la rapidité lésion induction. Ils sont enclins à développer des lésions artérielles coronaires avancées avec une forte proportion de tissu conjonctif, y compris du collagène, élastine, et glycosaminoglycanes, ainsi que des calcifications denses. Les singes cynomolgus présentent également un degré élevé de réactivité au stress psychosocial. Le stress psychosocial et le statut social ont été associés expérimentalement à des différences coronariennes athérogenèse dans cette espèce, signalée en particulier chez les mâles dominants et les femelles socialement subordonnées, avec l'activation du système nerveux sympathique et l'hypercortisolémoe proposées comme mécanismes neuroendocriniens contribuant au-delà des concentrations circulantes de lipides. Cela en fait un modèle précieux pour examiner la relation entre le stress psychosocial et la maladie vasculaire.

Vervets (Chlorocebus aethiops)

Les vervets possèdent un métabolisme des lipoprotéines qui est très sensible à la composition spécifique en acides gras du régime alimentaire. Lorsqu'ils sont nourris avec des acides gras mono-insaturés par rapport à des acides gras saturés ou acides gras polyinsaturés, elles montrent de nettes variations dans LDL taille et densité pertinentes pour les réponses aux lipides alimentaires humains. Leurs lésions coronariennes se développent plus lentement que celles des macaques mais partagent des caractéristiques morphologiques importantes avec les plaques humaines, y compris la distribution des lésions et la présence de cellules musculaires lisses et macrophage cellules spumeuses, bien que des différences spécifiques à l'espèce dans la composition cellulaire et le métabolisme lipidique subsistent.

Babouins (Papio hamadryas/sp.)

Les babouins sont de grands primates de l'Ancien Monde, génétiquement hétérogènes, largement utilisés pour étudier les déterminants génétiques et environnementaux du risque cardiovasculaire. Ils développent naturellement un stade précoce stries lipidiques et des plaques fibreuses au niveau des bifurcations artérielles prévisibles, y compris la bifurcation iliaque et l'abdominale aorte. Leur croissance, leur développement et leur vieillissement suivent un schéma généralisé des primates de l'Ancien Monde, et ils présentent des variations de type humain dans les réponses aux lipoprotéines, tension artérielle, et la compliance vasculaire face à un défi nutritionnel. Cependant, ils sont relativement résistants au développement d'une forme sévère et occlusive sténose coronarienne ou des événements ischémiques terminaux dans les délais expérimentaux standard, limitant leur utilité pour les essais de régression avancés.

Saimiris (Saimiri sciureus)

En tant que petits primates du Nouveau Monde, les saïmiris offrent un modèle compact pour la recherche sur l'athérosclérose. Ils développent naturellement des lésions aortiques et coronariennes et sont très sensibles aux modifications des lipides alimentaires à court terme. Le retour à des régimes pauvres en cholestérol chez les saïmiris peut réduire la charge lipidique et de cellules spumeuses des lésions et stopper la progression des lésions précoces ; l'étendue de la régression anatomique démontrée quantitativement dans la littérature ancienne sur le saïmiri est moins certaine. Cependant, le calibre de leurs petits vaisseaux et les contraintes liées à leurs dimensions physiques globales compliquent l'angiographie sériée, l'imagerie intravasculaire et les mesures du flux hémodynamique régional.

Avantages comparatifs des modèles de primates par rapport aux modèles non-primates

Les primates non humains offrent plusieurs avantages physiologiques et structurels par rapport aux modèles de mammifères inférieurs pour les questions concernant la coronaropathie humaine, bien qu'aucun modèle unique ne soit optimal pour tous les objectifs et que d'autres modèles (lapins, porcs et souris génétiquement modifiés) puissent être préférables pour des questions mécanistiques, interventionnelles ou d'imagerie particulières :

• Distribution des lipoprotéines & CETP Activité Les souris et les rats de laboratoire communs transportent une grande partie de leur cholestérol circulant dans des particules de HDL et manquent de plasma appréciable ester de cholestérol transférer protéine activité de la (CETP). Ces caractéristiques rendent l'hyperlipidémie spontanée de type humain, à prédominance d'ApoB, rare chez ces espèces et nécessitent souvent une manipulation génétique ou alimentaire pour modéliser l'athérosclérose humaine. De nombreuses espèces de non-humains-primates possèdent une activité CETP et, lorsqu'elles sont soumises à un régime riche en cholestérol et en graisses saturées, développent des augmentations marquées des lipoprotéines contenant de l'ApoB et une distribution des lipoprotéines ressemblant à l'hypercholestérolémie humaine. Les distributions des lipoprotéines de base varient néanmoins considérablement selon l'espèce, la colonie, le régime alimentaire, le sexe et la réactivité individuelle, et plusieurs primates sont relativement à prédominance de HDL avant l'apport en cholestérol.
• Anatomie artérielle et hémodynamique : Les primates non humains possèdent une coronaire épaisse et multicouche intima avec une lame élastique interne bien définie et adventitielle vasa vasorum, partageant plusieurs caractéristiques importantes de l'architecture vasculaire coronaire humaine. Les lapins, en revanche, sont extrêmement sensibles au cholestérol alimentaire et accumulent facilement des cellules myéloïdes spumeuses gorgées de lipides (la réponse de la “ cellule d'Anitschkow ”) ; sous des protocoles prolongés ou modifiés, ils peuvent également développer des lésions fibreuses, nécrotiques et calcifiées plus avancées. Leur sensibilité extrême au cholestérol alimentaire, leur métabolisme lipoprotéique distinctif et la concentration fréquente de la maladie dans l'aorte plutôt que sous forme d'événements coronariens spontanés comparables à ceux de l'humain limitent néanmoins la transposition directe par rapport à certains modèles de primates sélectionnés.
• Cascades inflammatoires et thrombotiques : Les primates présentent une cascade inflammatoire hautement conservée, utilisant des molécules d'adhésion cellulaire étroitement homologues (VCAM-1, ICAM-1), des chimioattracteurs de monocytes (MCP-1) et des récepteurs éboueurs (CD36, SR-A1) pour stimuler le recrutement et l'activation des macrophages au sein de la plaque. De plus, les systèmes de coagulation des primates, la réactivité plaquettaire et les cascades fibrinolytiques correspondent plus étroitement à la biologie humaine que ceux de nombreux modèles de rongeurs ou d'oiseaux, bien que des cas spontanés de type humain plaque de rupture, hémorragie intra-plaque et luminal thrombose restent des critères d'évaluation expérimentaux peu courants, même chez les primates.

Classement de pertinence des grands programmes de recherche

Le tableau ci-dessous présente un classement de pertinence généré par l'auteur (et non le résultat d'un revue systématiquede dix programmes de recherche informative sur les primates non humains en fonction de leur pertinence pour l'athérosclérose coronarienne humaine. L'ensemble comprend à la fois des études de régression et des études de progression comparative (notamment les programmes de Rudel et de McGill), qui sont étiquetées en conséquence. Les programmes sont classés selon l'adéquation de l'espèce, la complexité et la localisation des lésions induites (coronariennes ou aortiques), la durée des périodes d'alimentation expérimentale, la présence d'une phase de régression contrôlée, la mesure des sous-fractions de lipoprotéines plasmatiques et le détail de l'histopathologie coronarienne post-mortem.

Classement	Programme de recherche et chercheurs principaux	Espèce principale	Complexité des lésions coronariennes	Conception de l'étude et durée de la cinétique	Justification scientifique du classement
1	Programme de régression coronaire de l'Iowa (Armstrong, Warner et Connor)	Macaca mulatta	Coronarien diffus sévère et étendu sténose, nécrose, plaques chargées de lipides.	17 mois induction ; 40 mois régression.	Étude fondamentale : Parmi les premières démonstrations morphométriques rigoureuses d'une régression anatomique substantielle et d'un épuisement lipidique dans le artères coronaires d'un modèle primate, montrant une réduction marquée de l'athéromatose coronarienne induite par le régime alimentaire et des dimensions luminales améliorées.
2	Programme de régression à long terme de LSU (Strong, Bhattacharyya, Eggen, Newman et al.)	Macaca mulatta	Plaques coronariennes fibromusculaires élevées, structurées et matures avec cœurs lipidiques.	Induction de 5,4 ans ; régression de 1,9 ou 3,7 ans.	Précision temporelle : parmi les études d'induction chez les primates de plus longue durée, produisant des plaques comparativement matures et structurellement complexes qui se rapprochent mieux des lésions humaines chroniques que les modèles d'induction plus courts ; a montré que la régression des lésions avancées ne devient démontrable qu'après des années de maintien hypolipémiant.
3	Série V du Centre pour primates Bowman Gray (Clarkson, Bond, Bullock, McLaughlin, Sawyer)	Macaca mulatta	Élevées ; lésions coronariennes concentriques et excentriques avec nécrose et calcification.	Induction de 38 mois ; régression de 24 ou 48 mois.	Étalonnage de la cible : Comparaison de la régression à deux niveaux de cholestérol plasmatique préspécifiés ; dans ce modèle de rhesus, le plasma soutenu cholestérol total près de 200 mg/dl était associée à une régression coronaire plus cohérente que des taux proches de 300 mg/dl.
4	Programme de régression féminine de Bowman Gray (Williams, Anthony, Honoré, Register, Clarkson et al.)	Macaca fascicularis	Élevé ; complexe plaques calcifiées, perte de la réactivité vasomotrice endothélio-dépendante.	Induction de 24 mois ; régression de 30 mois.	Intégration fonctionnelle : a montré que la réduction des lipides peut doubler approximativement la surface de la lumière coronarienne — ce qui est cohérent avec un remodelage externe favorable — et améliorer la fonction vasomotrice même lorsque la taille de la plaque ne diminue pas.
5	Programme de la phase lipidique Boston / Bowman Gray (Small, Bond, Waugh, Prack, Sawyer)	Macaca fascicularis	Modéré à élevé ; plaques coronariennes épicardiques, nécrose cellulaire marquée.	18 à 30 mois d'induction ; 6 ou 12 mois de régression.	Aperçu biophysique : a caractérisé la chimie physique des lipides dans la plaque ; a décrit une phase transitoire de cholestérol libre cristallin lors d'une mobilisation lipidique rapide et précoce.
6	Programme de réversion de Chicago (Vesselinovitch, Wissler, Hughes, Borensztajn)	Macaca mulatta	Modérée à élevée ; plaque aortique et coronaire proximale sévère.	18 mois d'induction ; 18 mois de régression.	Intervention combinée : l'ajout de l'agent pharmacologique hypolipémiant W-1372 à un régime de régression pauvre en graisses a été associé à une baisse plus importante des lipides et à une plus grande amélioration des lésions par rapport au régime seul, avec une clairance des cellules spumeuses et une amélioration rapportée de la surface endothéliale.
7	Programme de saponine de luzerne de l'Oregon (Malinow, McLaughlin, Naito, McNulty, et al.)	Macaca fascicularis	Modéré ; infiltration diffuse de cellules spumeuses coronariennes et plaques précoces.	6 mois d'induction ; 18 mois de régression.	Diversification mécaniste : Les régimes contenant de la luzerne ont été associés à une réduction du cholestérol plasmatique et à une diminution de la charge lésionnelle lors d'une alimentation continue en cholestérol ; réduction intestinale stérol L'absorption médiée par les saponines a été proposée comme l'un des mécanismes.
8	Programme sur les acides gras de Wake Forest / Bowman Gray (Rudel, Parks, Sawyer)	Chlorocebus aethiops	Modérée à élevée ; plaques coronariennes proximales riches en esters de cholestérol.	5 ans d'induction continue (étude comparative sur les graisses).	Biologie des lipoprotéines : a remis en question l'hypothèse selon laquelle les graisses alimentaires sont équivalentes ; dans ce modèle expérimental contenant du cholestérol, le régime riche en graisses mono-insaturées a été associé à des particules LDL plus grandes, enrichies en oléate de cholestérol, et n'a pas réduit l'athérosclérose coronarienne dans la même mesure que le régime riche en graisses polyinsaturées.
9	Programme sur les babouins de la Southwest Foundation (McGill, McMahan, Kruski, Mott)	Papio sp.	Faible à modéré ; stries lipidiques et plaques précoces au niveau des bifurcations aortiques et iliaques.	26 mois d'induction athérogène continue.	Association des lipoprotéines contrôlée : a montré une association positive du LDL et une association négative du HDL avec la couverture de la plaque dans des conditions contrôlées, fournissant un soutien expérimental contrôlé pour des associations également observées chez l'humain.
10	Programme Oregon New World (Maruffo & Portman)	Saimiri sciureus	Faible à modéré ; lésions précoces de cellules spumeuses coronariennes proximales.	3 à 12 mois d'induction ; 3 à 12 mois de suivi sous régime témoin.	Validation précoce : l'un des premiers programmes à examiner le devenir des premières lésions coronariennes de type cellules spumeuses chez un primate du Nouveau Monde après la normalisation des lipides alimentaires.

Profils de données probantes structurés individuels

Les profils structurés suivants présentent les données scientifiques et les résultats anatomopathologiques pour chacun des programmes de recherche classés. Les détails bibliographiques ont été vérifiés par rapport à la littérature primaire ; les valeurs quantitatives tirées des rapports originaux sont présentées telles qu'elles ont été publiées.

Rang 1 : Iowa Coronary Regression Program (Armstrong, Warner, & Connor, 1970)

Citation complète	[3] Armstrong M. L., Warner E. D., Connor W. E. Regression of coronary atheromatosis in rhesus monkeys. Circ Res. 1970 Jul;27(1):59–67.
Année	1970
Espèces de primates	Macaca mulatta (Macaque rhésus)
Nombre d'animaux	40
Sexe et âge approximatif	Mâles adultes, âge inconnu (provenant de la nature)
Durée du régime athérogène	17 mois
Durée de la phase de régression	40 mois
Composition du régime expérimental	Régime alimentaire semi-purifié contenant 41% de calories totales provenant des lipides, 19% provenant des protéines et 40% provenant de glucide.
régime témoin / régime de régression	Régime pauvre en matières grasses (4% calories provenant des matières grasses) OU régime à base d'huile de maïs (40% calories provenant de l'huile de maïs). Les deux régimes étaient exempts de cholestérol.
Teneur en cholestérol alimentaire	1,21 TP9T en poids pendant la phase d'induction ; 01 TP9T (sans cholestérol) pendant la phase de régression.
Pourcentage de matières grasses totales	41% (induction), 40% (régime à base d'huile de maïs), 4% (régime pauvre en matières grasses).
Pourcentage de graisses saturées	Teneur élevée en graisses saturées pendant l'induction (graisse de jaune d'œuf) ; teneur faible en graisses saturées pendant la régression à l'huile de maïs.
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : 711 ± 31 mg/dl (CT). Régression sous régime pauvre en graisses : 141 ± 7 mg/dl. Régression sous huile de maïs : 140 ± 8 mg/dl. L'analyse électrophorétique historique a montré une inversion du profil dominant des bêta-lipoprotéines.
Territoires artériels examinés	Artères coronaires extra-murales (IVA, CX, RCA), aorte et artère périphérique.
Méthode d'évaluation de la plaque	Histomorphométrie de coupes projetées au microscope, tracées sur papier, découpées et pesées.
Signes de coronaropathie	Athéromatose coronarienne sévère et diffuse avec un rétrécissement luminal marqué sur cinq sites d'évaluation.
Preuve de la progression de la plaque	Une alimentation riche en graisses et en cholestérol a entraîné une progression importante des lésions en 17 mois.
Preuve d'une véritable régression	Les animaux ayant subi une régression présentaient une section transversale moyenne de la lumière coronaire supérieure de plus de 80% à celle des animaux présentant une athérosclérose initiale, sans différence significative entre le régime de régression pauvre en graisses et celui à base d'huile de maïs. Il s'agit d'une mesure des dimensions de la lumière plutôt que d'une mesure directe de volume de la plaque dentaire.
Preuve de stabilisation de plaque	Les lésions résiduelles étaient plus plates et appauvries en lipides, avec un tissu fibreux dense proportionnellement plus important.
Calcification / thrombose / décès	Aucun infarctus fatal n'a été rapporté dans cette cohorte spécifique ; une calcification basale minimale a été observée.
Principales conclusions	Dans ce modèle rhésus, les athéromes coronariens non compliqués ont régressé de manière substantielle lorsque les lipides plasmatiques ont été normalisés par des régimes de régression pauvres en matières grasses ou à l'huile de maïs.
Principales limites	Petits échantillons, absence de biopsies coronaires initiales chez les animaux survivants et absence de dosages modernes des lipoprotéines.
Pertinence pour la maladie humaine	Très élevé ; a démontré la faisabilité biologique d'une amélioration substantielle de la géométrie artérielle coronaire à la suite d'une normalisation induite par le régime alimentaire des lipides plasmatiques dans un modèle de primate.

Rang 2 : Programme de régression à long terme de LSU (Strong, Bhattacharyya, Eggen, Newman, et al., 1994)

Citation complète	[8] Strong J. P., Bhattacharyya A. K., Eggen D. A., et al. Induction et régression à long terme des lésions athéromateuses induites par le régime alimentaire chez les singes rhésus. Deux articles compagnons publiés séparément, tous deux répertoriés sous la référence [8]: Partie I, Arterioscler Thromb. 1994;14(6):958–965 ; Partie II, Arterioscler Thromb. 1994;14(12):2007–2016.
Année	1994
Espèces de primates	Macaca mulatta (Macaque rhésus)
Nombre d'animaux	45
Sexe et âge approximatif	Jeunes adultes de sexe masculin, âgés de 3 à 6 ans au départ
Durée du régime athérogène	5,4 ans
Durée de la phase de régression	1,9 an (Groupe R4) ou 3,7 ans (Groupe R5)
Composition du régime expérimental	Régime alimentaire riche en graisses saturées et en cholestérol : 38% de calories provenant des lipides, 15% des protéines et 47% des glucides.
régime témoin / régime de régression	Régime riche en graisses saturées sans cholestérol (38% de lipides, 15% de protéines, 47% de glucides ; sans cholestérol).
Teneur en cholestérol alimentaire	0,35 mg/kcal pendant l'induction ; 0,02 mg/kcal pendant la régression.
Pourcentage de matières grasses totales	38,01 TP9T de calories totales
Pourcentage de graisses saturées	26,21 TP9T de l'apport calorique total (rapport acides gras polyinsaturés/saturés de 0,35).
Lipides et lipoprotéines atteints	Le cholestérol sérique est passé d'une moyenne avant l'induction d'environ 150 mg/dl à une moyenne d'environ 430 mg/dl pendant l'induction, et est revenu vers la valeur de base (environ 150 mg/dl) pendant la régression.
Territoires artériels examinés	Aorte, artères coronaires (IVA, Circonflexe, CD), artère carotide commune, artère carotide externe et artères périphériques.
Méthode d'évaluation de la plaque	Estimation visuelle de la surface des lésions aortiques, extraction chimique des lipides et histomorphométrie de sections fixées par perfusion.
Signes de coronaropathie	Plaques concentriques et excentriques avec une réduction luminale coronaire mesurable à l'état basal.
Preuve de la progression de la plaque	5,4 années d'induction ont produit une progression importante des lésions surélevées et des esters de cholestérol de la plaque surélevée.
Preuve d'une véritable régression	Une diminution statistiquement démontrable de l'épaisseur intimale et de la surface de la plaque est apparue après environ 3,7 ans de régression (Groupe R5), mais pas à 1,9 an.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Réduction substantielle du cholestérol estérifié dans la plaque, les lésions restantes étant composées de cicatrices collagènes denses.
Calcification / thrombose / décès	Calcification avancée de l'aorte abdominale et des coronaires proximales, qui est restée largement inchangée pendant la régression.
Principales conclusions	Dans ce modèle, les lésions coronariennes avancées induites par le régime ont montré une régression démontrable par morphométrie uniquement après une réduction prolongée des lipides, avec une régression plus nette à 3,7 ans qu'à 1,9 an.
Principales limites	Une durée d'étude prolongée a entraîné l'attrition des animaux ; taille d'échantillon réduite dans les cohortes de régression tardive.
Pertinence pour la maladie humaine	Extremely High ; ses périodes d'induction et de régression anormalement longues ont produit des lésions comparativement matures, ce le rendant particulièrement instructif pour l'examen des cinétiques de régression plus lentes de la maladie humaine chronique.

Classement 3 : Bowman Gray Primate Center Series V (Clarkson, Bond, Bullock, McLaughlin, Sawyer, 1984)

Citation complète	[5Clarkson T. B., Bond M. G., Bullock B. C., McLaughlin K. J., Sawyer J. K. A study of atherosclerosis regression in Macaca mulatta. V. Changes in abdominal aorta, carotid, and coronary arteries. Exp Mol Pathol. 1984 Aug;41(1):96–118.
Année	1984
Espèces de primates	Macaca mulatta (Macaque rhésus)
Nombre d'animaux	48
Sexe et âge approximatif	Jeunes mâles adultes, âgés d'environ 4 à 5 ans au départ
Durée du régime athérogène	38 mois
Durée de la phase de régression	24 ou 48 mois
Composition du régime expérimental	Régime athérogène semi-purifié (environ 40 à 441 TP9T de calories provenant des lipides, principalement du saindoux).
régime témoin / régime de régression	Régimes semi-purifiés titrés dont la teneur en cholestérol a été ajustée individuellement pour maintenir des plafonds spécifiques de cholestérol total plasmatique.
Teneur en cholestérol alimentaire	Environ 0,35 à 1,0 mg/Cal pendant l'induction ; titré dynamiquement pendant la régression.
Pourcentage de matières grasses totales	Environ 40 à 441 TP9T (phase d'induction) ; teneur en matières grasses réduite pendant les ajustements de dose en phase de sevrage.
Pourcentage de graisses saturées	Consommation élevée de graisses saturées pendant l'induction (saindoux/suif de bœuf/beurre).
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : 450 ± 25 mg/dl (CT). Groupe de régression 1 : 316 ± 10 mg/dl. Groupe de régression 2 : 204 ± 4 mg/dl.
Territoires artériels examinés	Aorte abdominale, aorte thoracique, artères coronaires (IVA, Cx, RCA) et bifurcations carotidiennes communes.
Méthode d'évaluation de la plaque	Morphométrie fixée par perfusion, cotation histologique détaillée et analyse biochimique des esters de cholestérol tissulaires.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes fibro-lipidiques concentriques avec noyaux nécrotiques proéminents et amincissement de la media.
Preuve de la progression de la plaque	Trente-huit mois d'induction ont produit des plaques coronariennes sévères. La progression s'est poursuivie dans une fraction substantielle de la cohorte à 300 mg/dl.
Preuve d'une véritable régression	La plaque coronaire a régressé de manière significative après 48 mois à 200 mg/dl, mais pas après 24 mois, ce qui montre une dépendance au temps.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Chez les singes à 200 mg/dl, on a observé une résolution presque complète des zones nécrotiques et une augmentation relative de la matrice de collagène dense.
Calcification / thrombose / décès	Calcification basale élevée. La fréquence de la calcification était substantiellement plus faible dans le groupe à 200 mg/dl que dans le groupe à 300 mg/dl.
Principales conclusions	Dans ce modèle, une régression des plaques coronariennes avancées a été observée lorsque le cholestérol total plasmatique a été maintenu près de 200 mg/dl pendant plusieurs années, mais pas à des niveaux proches de 300 mg/dl.
Principales limites	Une forte variabilité génétique individuelle (répondants hyper- vs. hypo-) a faussé les résultats dans la cohorte de régression à 300 mg/dl.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; indique que le niveau lipidique atteint et la durée de l'exposition sont tous deux des déterminants importants de la régression.

Rang 4 : Programme de régression féminine de Bowman Gray (Williams, Anthony, Honoré, Register, Clarkson, et al., 1995)

Citation complète	[7Williams J. K., Anthony M. S., Honoré E. K., Herrington D. M., Morgan T. M., Register T. C., Clarkson T. B. Regression of atherosclerosis in female monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 Jul;15(7):827–836.
Année	1995
Espèces de primates	Macaca fascicularis (Macaque crabier)
Nombre d'animaux	88 (nécropsie initiale n=20 ; régime seul n=25 ; +estrogènes équins conjugués œstrogènes n=22 ; +œstrogènes/médroxyprogestérone n=21)
Sexe et âge approximatif	Femmes adultes ménopausées chirurgicalement (ovariectomisées bilatéralement)
Durée du régime athérogène	24 mois
Durée de la phase de régression / traitement	30 mois
Composition du régime expérimental	Régime athérogène semi-purifié (environ 44% de calories provenant des lipides, 16% des protéines et 40% des glucides).
régime témoin / régime de régression	Régime pauvre en graisses et en cholestérol enrichi en huile de carthame.
Teneur en cholestérol alimentaire	Élevé pendant l'induction ; nettement réduit pendant la phase de régression/traitement.
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : environ 470 mg/dl (cholestérol total). Régression : diminution à une moyenne proche de 140 mg/dl dans les groupes sous régime seul et avec ajout d'hormones.
Territoires artériels examinés	Artères coronaires extra-murales (IVA, CX, ACD) et aorte abdominale.
Méthode d'évaluation de la plaque	Morphométrie coronaire fixée par perfusion et réactivité vasomotorisante d'un anneau vasculaire.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes épicardiques calcifiées et avancées entraînant un rétrécissement luminal de base.
Preuve de la progression de la plaque	24 mois d'induction ont produit de graves lésions coronariennes concentriques et excentriques.
Preuve d'une véritable régression	La taille de la plaque en coupe transversale n'a pas changé de manière significative par rapport à la cohorte d'autopsie initiale.
Preuve de la stabilisation de la plaque	La surface de la section transversale de l'artère coronaire et de sa lumière a approximativement doublé par rapport au groupe de référence, ce qui correspond à un remodelage favorable (externe) ; la vasomotricité dépendante de l'endothélium induite par l'acétylcholine était améliorée.
Calcification / thrombose / décès	La calcification avancée est restée globalement inchangée ; sa persistance limite la normalisation anatomique et n'indique pas en soi une guérison.
Principales conclusions	Un bénéfice cliniquement pertinent ne se limite pas à la réduction de la plaque ; la baisse des lipides a été associée à une augmentation de la surface de la section transversale de l'artère coronaire et de la lumière ainsi qu'à une amélioration de la réactivité endothéliale, ce qui correspond à un remodelage favorable.
Principales limites	Accent mis sur les interactions hormonales postménopausiques ; les lésions avancées n'ont pas montré de réduction volumétrique directe.
Pertinence pour la maladie humaine	Extrêmement élevé ; fournit un exemple mécanistiquement pertinent de la manière dont la baisse des lipides peut améliorer la géométrie artérielle et fonction endothéliale malgré un faible changement de la surface de section transversale de la plaque, un profil pertinent par rapport aux observations cliniques humaines.

Rang 5 : Boston / Programme de phase lipidique de Bowman Gray (Small, Bond, Waugh, Prack, Sawyer, 1984)

Citation complète	[6] Small D. M., Bond M. G., Waugh D., Prack M., Sawyer J. K. Physicochemical and histological changes in the arterial wall of nonhuman primates during progression and regression of atherosclerosis. J Clin Invest. 1984 Jun;73(6):1590–1605.
Année	1984
Espèces de primates	Macaca fascicularis (Macaque crabier)
Nombre d'animaux	54
Sexe et âge approximatif	Mâles adultes, âgés d'environ 5 à 6 ans au départ
Durée du régime athérogène	Jusqu'à 30 mois (animaux évalués pour la progression à 6, 12, 18, 24 et 30 mois)
Durée de la phase de régression	6 ou 12 mois (après 18 mois d'induction)
Composition du régime expérimental	Régime semi-purifié contenant de la dextrine, des sels, un mélange de vitamines et de la matière grasse de beurre / du lard.
régime témoin / régime de régression	Nourriture commerciale standard pour singes sans cholestérol.
Teneur en cholestérol alimentaire	0,36 mg/Cal pendant l'induction ; sans cholestérol pendant la régression.
Pourcentage de matières grasses totales	Environ 40% de calories provenant des lipides pendant la phase d'induction ; faible teneur en lipides pendant la phase de régression alimentaire.
Pourcentage de graisses saturées	Élevé (en matière grasse de beurre et en saindoux) pendant l'induction.
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : 520 ± 30 mg/dl (CT). Régression à 6 mois : 148 ± 12 mg/dl. Régression à 12 mois : 140 ± 10 mg/dl.
Territoires artériels examinés	Aorte thoracique, aorte abdominale, carotide commune et artères coronaires.
Méthode d'évaluation de la plaque	Histomorphométrie par perfusion, microscopie polarisante sur platine chauffante et extraction chimique des lipides.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes épicardiques fibro-lipidiques avancées et occlusives avec de larges cœurs nécrotiques.
Preuve de la progression de la plaque	Les esters de cholestérol des plaques ont augmenté, formant des lésions riches en cellules spumeuses avec des gouttelettes lipidiques intracellulaires à point de fusion élevé.
Preuve d'une véritable régression	Le retour à une alimentation standard a ramené la composition lipidique de la plaque vers la normale ; à 12 mois, le cholestérol artériel, cristaux de cholestérol, et la nécrose avait diminué et l'intima paraissait améliorée mais cicatrisée.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Après 12 mois de régression, les débris cellulaires et la taille du cœur nécrotique étaient significativement réduits, et la teneur en collagène avait augmenté.
Calcification / thrombose / décès	Pendant la régression précoce, une augmentation transitoire des cristaux de monohydrate de cholestérol libre a été observée, interprétée comme une hydrolyse des esters de cholestérol dépassant temporairement l'efflux de cholestérol.
Principales conclusions	La régression de la plaque implique des modifications chimiques complexes et dépendantes du temps ; une baisse rapide des lipides peut induire une phase cristalline transitoire lors de la mobilisation des lipides.
Principales limites	Limité à une seule espèce avec des réponses de charge lipidique rapide.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; a élucidé la physico-chimie de la mobilisation des lipides de la plaque, fournissant une explication physico-chimique de la raison pour laquelle l'amélioration structurelle peut prendre du retard par rapport à l'épuisement biochimique des lipides.

Rang 6 : Programme de réversion de Chicago (Vesselinovitch, Wissler, Hughes, Borensztajn, 1976)

Citation complète	[4] Vesselinovitch D., Wissler R. W., Hughes R., Borensztajn J. Reversal of advanced atherosclerosis in Rhesus monkeys. Part 1. Light-microscopic studies. Atherosclerosis. 1976;23(2):155–176. Cité conjointement comme [4] avec le rapport ultrastructural complémentaire : Weber G., Fabbrini P., Resi L., Jones R., Vesselinovitch D., Wissler R. W. Atherosclerosis. 1977;26(4):535–547.
Année	1976
Espèces de primates	Macaca mulatta (Macaque rhésus)
Nombre d'animaux	54
Sexe et âge approximatif	Jeunes mâles adultes, âgés de 3 à 4 ans au départ
Durée du régime athérogène	18 mois
Durée de la phase de régression	18 mois
Composition du régime expérimental	Régime semi-purifié contenant 25% en poids d'un mélange à parts égales d'huile de coco et de matière grasse butyrique, ainsi que caséine et de la fécule de maïs.
régime témoin / régime de régression	Régime pauvre en graisses et en cholestérol, avec ou sans le composé hypolipidémiant expérimental W-1372 (un agent expérimental, et non un médicament approuvé en clinique).
Teneur en cholestérol alimentaire	2,01 TP9T en poids pendant la phase d'induction ; sans cholestérol pendant la phase de régression.
Pourcentage de matières grasses totales	Teneur élevée en graisses saturées pendant la phase d'induction ; inférieure à 5% pendant la phase de régression.
Pourcentage de graisses saturées	Teneur élevée en graisses saturées pendant l'inductionhuile de noix de coco et de matière grasse butyrique).
Lipides et lipoprotéines atteints	Le cholestérol sérique a été multiplié par environ cinq pendant l'induction (environ 830 ± 45 mg/dl). Régression (régime seul) : 210 ± 15 mg/dl. Régime + W-1372 : 145 ± 10 mg/dl.
Territoires artériels examinés	Aorte, bifurcations carotidiennes, artères fémorales et branches coronariennes principales.
Méthode d'évaluation de la plaque	Coloration macroscopique de la surface aortique, microscopie optique, histomorphométrie et microscopie électronique à balayage.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes fibro-lipidiques avancées et occlusives, présentant des cœurs nécrotiques proéminents.
Preuve de la progression de la plaque	Des plaques progressives sévères sont apparues à 18 mois, provoquant une sténose importante et une destruction de la média.
Preuve d'une véritable régression	Réduction marquée de la charge des lésions intimales aortiques macroscopiques dans le groupe sous régime seul, avec une réduction supplémentaire lors de l'ajout du W-1372. Il s'agit d'un critère d'évaluation macroscopique de la surface aortique plutôt qu'd'une mesure morphométrique directe de la régression de la plaque coronaire.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Clairance presque complète des cellules spumeuses intracellulaires et réduction des débris nécrotiques ; des améliorations de la surface endothéliale ont été rapportées, en partie dans des études ultrastructurales complémentaires.
Calcification / thrombose / décès	Une hémorragie intra-plaque et une nécrose focale étaient présentes au départ et étaient moins évidentes chez les animaux en régression (déduit de comparaisons nécropsiques transversales).
Principales conclusions	Les plaques athérosclérotiques avancées peuvent régresser ; la réduction du cholestérol plasmatique vers les valeurs basales a été associée à la régression des lésions et à la stabilisation de la matrice, et l'agent pharmacologique ajouté a été associé à une baisse plus importante des lipides et à une plus grande amélioration des lésions que le régime seul.
Principales limites	Quantifié principalement par projection de la surface visuelle et microscopie optique.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; a étayé l'idée que l'ajout d'un agent pharmacologique à un régime hypolipémiant est associé à une plus grande amélioration de la plaque et à une réparation endothéliale qu'un régime seul.

Rang 7 : Programme sur les saponines de la luzerne de l'Oregon (Malinow, McLaughlin, Naito, McNulty et al., 1978)

Citation complète	[9] Malinow M. R., McLaughlin P., Naito H. K., Lewis L. A., McNulty W. P. Effect of alfalfa meal on shrinkage (regression) of atherosclerotic plaques during cholesterol feeding in monkeys. Atherosclerosis. 1978 May;30(1):27–43.
Année	1978
Espèces de primates	Macaca fascicularis (Macaque crabier)
Nombre d'animaux	72 (un groupe autopsie de référence plus trois groupes d'environ 18 pendant la phase de régression)
Sexe et âge approximatif	Hommes adultes, âgés d'environ 5 à 6 ans
Durée du régime athérogène	6 mois
Durée de la phase de régression	18 mois
Composition du régime expérimental	Régime semi-purifié riche en graisses saturées, contenant du saccharose, de la dextrine, de la caséine et des mélanges minéraux.
régime témoin / régime de régression	Régime semi-purifié avec ou sans farine de luzerne, ou un régime composé entièrement de croquettes pour singes.
Teneur en cholestérol alimentaire	1,2 mg/Cal durant l'induction ; 0,34 mg/Cal dans les régimes semi-purifiés subséquents, avec ou sans farine de luzerne ; le régime témoin Monkey Chow était presque sans cholestérol.
Pourcentage de matières grasses totales	Régime riche en graisses (environ 40% de calories) pendant la phase d'induction ; régime pauvre en graisses pendant la phase de régression alimentaire.
Pourcentage de graisses saturées	Consommation élevée de graisses saturées pendant l'induction.
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : 734 ± 41 mg/dl (CT). Groupe luzerne : 341 ± 22 mg/dl. Groupe régime standard : 146 ± 11 mg/dl.
Territoires artériels examinés	Aorte thoracique, aorte abdominale et principales artères coronaires.
Méthode d'évaluation de la plaque	Coloration de surface visuelle de l'aorte et histomorphométrie des artères coronaires en coupe transversale.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes proximales étendues avec des cellules spumeuses chargées de lipides proéminentes.
Preuve de la progression de la plaque	Les singes soumis au régime riche en graisses saturées ont présenté des plaques coronariennes progressives et graves au cours de la période d'intervention de 18 mois.
Preuve d'une véritable régression	Les singes nourris à la luzerne ont montré une réduction significative de la surface de la plaque aortique et coronaire, se rapprochant du groupe nourri aux granulés.
Preuve de la stabilisation de la plaque	La diminution de la taille de la plaque s'est accompagnée d'une réduction marquée de l'infiltration des cellules spumeuses et d'une normalisation des lipoprotéines circulantes.
Calcification / thrombose / décès	Aucune toxicité majeure liée au traitement n'a été signalée dans la publication.
Principales conclusions	L'ajout de farine de luzerne a été associé à une diminution du cholestérol plasmatique et à une réduction de la charge lésionnelle lors de la poursuite d'un régime riche en cholestérol ; une interférence médiée par les saponines avec l'absorption intestinale des stérols a été proposée comme mécanisme, mais l'intervention consistait en une préparation végétale complexe plutôt qu'en une saponine purifiée.
Principales limites	Le composant actif n'a pas été isolé ; une préparation de plante entière a été utilisée, et la modification coronarienne n'a pas nécessairement été quantifiée selon le même étalon que la modification aortique.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; a montré qu'un régime contenant de la luzerne était associé à une diminution du cholestérol plasmatique et à une réduction de la charge lésionnelle lors d'une alimentation continue en cholestérol, tandis que la liaison des stérols intestinaux par les saponines restait un mécanisme proposé plutôt qu'isolé.

Rang 8 : Programme sur les acides gras de Wake Forest / Bowman Gray (Rudel, Parks, Sawyer, 1995)

Citation complète	[10] Rudel L. L., Parks J. S., Sawyer J. K. Compared with dietary monounsaturated and saturated fat, polyunsaturated fat protects African green monkeys from coronary artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 Dec;15(12):2101–2110.
Année	1995
Espèces de primates	Chlorocebus aethiops (singe vert africain ; anciennement Cercopithecus aethiops)
Nombre d'animaux	36
Sexe et âge approximatif	Mâles adultes, âgés d'environ 5 à 7 ans
Durée du régime athérogène	5 ans d'alimentation continue
Durée de la phase de régression	Modèle de progression comparatif (pas de phase de régression dédiée dans cette cohorte).
Composition du régime expérimental	Régime alimentaire sous forme liquide apportant 35% de kilocalories totales provenant des lipides, 21% des protéines et 44% des glucides.
Régimes témoins / de comparaison	Graisses saturées (huile de palme) vs. acide gras monoinsaturé (carthame riche en acide oléique) vs. graisse polyinsaturée (carthame standard).
Teneur en cholestérol alimentaire	0,80 mg/kcal dans toutes les formulations expérimentales.
Pourcentage de matières grasses totales	35,01 TP9T de calories totales.
Pourcentage de graisses saturées	Acides gras saturés : 19,51 TP9T. Acides gras monoinsaturés : 4,51 TP9T. Acides gras polyinsaturés : 5,11 TP9T.
Lipides et lipoprotéines atteints	Saturés : 380 ± 25 (CT) ; Monoinsaturés : 290 ± 18 ; Polyinsaturés : 280 ± 15 mg/dl. Le groupe des monoinsaturés présentait le rapport LDL/HDL le plus bas, mais n'a pas montré de réduction de l'athérosclérose.
Territoires artériels examinés	Aorte, artères coronaires (IVA, Circonflexe, CD) et tissu hépatique.
Méthode d'évaluation de la plaque	Morphométrie fixée par perfusion, séparation chimique des classes de lipides et dosage de l'activité de l'ACAT hépatique.
Signes de coronaropathie	Athérosclérose coronaire avancée avec une zone de plaque intimale proéminente dans les groupes saturés et mono-insaturés.
Preuve de la progression de la plaque	Cinq ans d'alimentation à l'huile de palme ou à l'acide oléique ont entraîné un développement progressif de la plaque coronaire.
Preuve d'une véritable régression	Étude comparative de progression ; pas de phase de régression. Les graisses polyinsaturées ont été associées à une quantité substantiellement moindre de plaque coronarienne que les graisses mono-insaturées ou saturées.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Les graisses polyinsaturées ont réduit l'accumulation d'esters de cholestérol et d'oléate de cholestérol dans les artères coronaires.
Calcification / thrombose / décès	Calcification de la plaque a été observée dans les groupes saturés et mono-insaturés. Aucun événement thrombotique aigu n'a été documenté.
Principales conclusions	Sous ce régime expérimental contenant du cholestérol, les graisses mono-insaturées n'ont pas réduit la plaque coronarienne au même degré que celui observé avec les graisses polyinsaturées, en dépit de mesures des lipoprotéines plasmatiques apparemment favorables ; les graisses polyinsaturées ont minimisé l'accumulation d'oléate de cholestéryle. Les résultats ne peuvent pas être extrapolés directement aux modes d'alimentation humaine à base d'aliments entiers.
Principales limites	Absence d'une phase dédiée de régression ou de croisement diététique dans cette cohorte.
Pertinence pour la maladie humaine	Très élevé ; a contesté l'hypothèse selon laquelle les graisses mono-insaturées et poly-insaturées ont des effets cardiovasculaires équivalents.

Rang 9 : Southwest Foundation Baboon Program (McGill, McMahan, Kruski, Mott, 1981)

Citation complète	[11] McGill H. C. Jr., McMahan C. A., Kruski A. W., Mott G. E. Relationship of lipoprotein cholesterol concentrations to experimental atherosclerosis in baboons. Arteriosclerosis. 1981 Jan–Feb;1(1):3–12.
Année	1981
Espèces de primates	Papio sp. (Babouin)
Nombre d'animaux	60
Sexe et âge approximatif	Jeunes mâles et femelles adultes, âgés d'environ 4 à 6 ans
Durée du régime athérogène	26 mois d'alimentation continue
Durée de la phase de régression	Conception comparative de référence (axée sur la progression induite par l'alimentation).
Composition du régime expérimental	Régime alimentaire personnalisé : 21% de calories provenant des protéines, 41% des lipides et 38% des glucides.
Régime témoin	Nourriture standard pour babouins à faible teneur en matières grasses (environ 5,81 TP9T de calories provenant des matières grasses).
Teneur en cholestérol alimentaire	1,7 mg/kcal au cours de la période expérimentale de 26 mois.
Pourcentage de matières grasses totales	41,01 TP9T de calories totales.
Pourcentage de graisses saturées	17,21 TP9T de calories totales (saindoux et jaune d'œuf séché).
Lipides et lipoprotéines atteints	Alimentation standard : 112 ± 8 mg/dl (CT). Athérogène : 298 ± 15 mg/dl (CT).
Territoires artériels examinés	Aorte thoracique, aorte abdominale, iliaques communes et artères coronaires extramurales.
Méthode d'évaluation de la plaque	Estimation de la surface visuelle fixée par perfusion, cotation pathobiologique indépendante et extraction chimique des lipides.
Signes de coronaropathie	Stries lipidiques coronariennes et petites plaques fibreuses légères à modérées au stade précoce.
Preuve de la progression de la plaque	Vingt-six mois d'un régime riche en graisses saturées et en cholestérol ont entraîné la progression de stries lipidiques aortiques et coronariennes.
Preuve d'une véritable régression	Non évalué directement dans cette étude.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Aucune phase d'intervention ou de régression n'a été testée ; il s'agissait d'une étude d'association. La couverture de la plaque était corrélée négativement au cholestérol HDL et positivement au cholestérol LDL+VLDL.
Calcification / thrombose / décès	Aucune thrombose spontanée ni aucun infarctus du myocarde n'ont été signalés ; une calcification de base minimale a été observée.
Principales conclusions	Le cholestérol LDL + VLDL est positivement corrélé, et le cholestérol HDL est négativement corrélé, avec la surface de plaque induite par l'alimentation chez les babouins.
Principales limites	Développement minime d'une coronaropathie sténotique avancée dans un délai de 2 ans.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; associations démontrées entre les fractions de lipoprotéine-cholestérol et la charge lésionnelle dans des conditions contrôlées. Ces relations observationnelles n'établissent pas le HDL-cholestérol comme une cible thérapeutique causale et modifiable.

 

Rang 10 : Programme Oregon New World (Maruffo & Portman, 1968)

Citation complète	[2] Maruffo C. A., Portman O. W. Nutritional control of coronary artery atherosclerosis in the squirrel monkey. J Atheroscler Res. 1968 Mar–Apr;8(2):237–247.
Année	1968
Espèces de primates	Saimiri sciureus (Singe écureuil)
Nombre d'animaux	24
Sexe et âge approximatif	Mâles et femelles adultes, capturés dans la nature (âge inconnu)
Durée du régime athérogène	3 à 12 mois
Durée du suivi du régime de contrôle	3 à 12 mois
Composition du régime expérimental	Régime semi-purifié riche en graisses saturées, contenant du lard et du beurre.
Régime témoin	Régime commercial standard à base de céréales, pauvre en graisses et sans cholestérol.
Teneur en cholestérol alimentaire	De 0,51 TP9T à 1,01 TP9T en poids pendant la phase d'induction ; sans cholestérol pendant la période de régime de référence.
Pourcentage de matières grasses totales	Régime riche en graisses (environ 35% de calories) pendant la phase d'induction ; régime pauvre en graisses pendant la période de contrôle.
Pourcentage de graisses saturées	Consommation élevée de graisses saturées pendant l'induction (saindoux et beurre).
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : supérieur à 400 mg/dl (CT) ; le cholestérol plasmatique a chuté rapidement vers la valeur basale après le retour au régime témoin.
Territoires artériels examinés	Aorte thoracique, aorte abdominale et artères coronaires extramurales.
Méthode d'évaluation de la plaque	Histopathologie, microscopie électronique et séparation des classes de lipides tissulaires.
Signes de coronaropathie	Athéromes coronariens précoces et riches en lipides, caractérisés par d'importantes accumulations de cellules spumeuses intimales.
Preuve de la progression de la plaque	Un régime riche en cholestérol a entraîné une progression rapide des stries lipidiques aortiques et coronariennes.
Preuve d'une véritable régression	Le retour à un régime pauvre en graisses et sans cholestérol a stoppé la progression ; l'étendue de la véritable régression anatomique des lésions précoces est caractérisée avec prudence (voir la note dans la critique méthodologique).
Preuve de la stabilisation de la plaque	Teneur réduite en lipides de la plaque, avec une chape fibro-élastique mince épaississements intimaux persistant.
Calcification / thrombose / décès	Aucun événement thrombotique coronarien aigu ni aucun infarctus du myocarde n'a été documenté au cours de l'étude.
Principales conclusions	L'étude étaye l'arrêt de la progression et la réduction de la teneur en lipides des lésions après la normalisation du régime alimentaire plus clairement qu'elle n'étaye une régression anatomique quantitativement prouvée des lésions précoces.
Principales limites	Le petit calibre des vaisseaux et les contraintes de dimensions physiques ont limité l'évaluation vasculaire fonctionnelle détaillée.
Pertinence pour la maladie humaine	Modéré-élevé ; a soutenu le concept selon lequel les lésions coronariennes précoces présentent une plasticité métabolique élevée.

Interventions diététiques et analyse des macronutriments

L'analyse des interventions diététiques utilisées dans les études sur les non-primates humains révèle les moteurs nutritionnels spécifiques de l'athérogenèse et de la régression. Les expériences historiques ont évalué systématiquement les interactions des graisses totales, des graisses saturées, des graisses polyinsaturées et du cholestérol, fournissant des informations qui vont au-delà de la simple catégorisation “ riche en graisses ” versus “ pauvre en graisses ”.

Acides gras saturés vs. polyinsaturés dans la progression et la régression

L'une des questions centrales des années 1970 et 1980 était de savoir si l'inversion de l'athérosclérose nécessitait un régime très pauvre en graisses, ou si un régime riche en graisses polyinsaturées pouvait permettre d'obtenir des résultats similaires. Dans l’étude phare menée par Armstrong et al. sur des macaques rhésus, la phase de progression était induite par un régime dont 41% des calories totales provenaient des lipides, principalement issus de jaunes d’œufs séchés, ce qui a entraîné une sténose coronarienne sévère et diffuse.

Au cours de la phase de régression, qui a duré 40 mois, les chercheurs ont comparé un régime pauvre en graisses (4% des apports caloriques totaux provenant des graisses, issues principalement de l'amidon des céréales) à un régime riche en graisses polyinsaturées (40% des apports caloriques totaux provenant de l'huile de maïs, riche en acide linoléique). Les deux régimes étaient totalement dépourvus de cholestérol. Les résultats de cette comparaison directe étaient frappants :

• Les deux régimes ont réduit le cholestérol total plasmatique à des niveaux presque identiques (environ 140 mg/dl).
• Les deux régimes ont inversé le profil athérogène dominé par les bêta-lipoprotéines (LDL) pour revenir à une dominance des alpha-lipoprotéines (le corrélateur électrophorétique historique de la fraction HDL, qui n'est pas identique aux sous-classes de HDL d'aujourd'hui).
• La régression coronaire anatomique était similaire entre les groupes : la surface transversale moyenne de la lumière était supérieure de plus de 80% chez les animaux présentant une régression par rapport à ceux présentant une maladie initiale, sans différence significative entre le régime pauvre en graisses et celui à base d’huile de maïs. La caractéristique commune déterminante n’était pas la teneur totale en graisses, mais le fait que les deux régimes alimentaires normalisaient le cholestérol circulant, le LDL et (par déduction) la charge en particules d’ApoB ; la régression a suivi cette normalisation.

Dans ce modèle, un taux de lipides totaux très faible n'était pas nécessaire pour la régression : un régime sans cholestérol, riche en graisses polyinsaturées, a produit une réduction équivalente et soutenue des lipoprotéines athérogènes circulantes et une régression comparable. L'expérience identifie donc la réponse des lipoprotéines obtenue — plutôt que le pourcentage de lipides totaux seul — comme le facteur le plus étroitement associé à la régression. Elle n'établit pas que les graisses alimentaires totales sont non pertinentes pour d'autres espèces, compositions d'acides gras, apports énergétiques ou régimes humains ordinaires ; les effets des graisses saturées et du cholestérol alimentaire sur l'ApoB circulante sont substantiels mais non déterministes.

Les rôles déroutants de la caséine, du saccharose et de l'apport calorique

L'évaluation des expériences historiques sur les primates nécessite de séparer les effets des graisses alimentaires et du cholestérol des autres ingrédients des régimes semi-purifiés. De nombreuses formules athérogènes contenaient de la caséine comme seule source de protéine et du sucre comme principal glucide, qui peuvent tous deux avoir des effets métaboliques indépendants.

Il a été rapporté que la caséine augmente le cholestérol plasmatique chez plusieurs espèces de mammifères par rapport au soja ou à d'autres protéines végétales, un effet qui varie considérablement selon les espèces et qui est probablement lié aux différences de composition en acides aminés et dans le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires. Le saccharose raffiné ne produit pas à lui seul de plaque athéromateuse, mais des apports élevés augmentent le cholestérol hépatique VLDL synthèse, plasma triglycérides, et les lipoprotéines remnantes, et peuvent aggraver un profil lipoprotéique athérogène. De plus, de nombreuses études sur les primates ont permis une alimentation ad libitum, entraînant un bilan énergétique positif et un gain de poids, ce qui peut perturber les évaluations métaboliques. Une précaution similaire s'applique aux régimes de régression sans cholestérol utilisés dans le cadre de ces programmes : parce que de tels régimes modifiaient souvent la source et le pourcentage de graisses, densité énergétique, source de protéines, fibre, et des composés végétaux simultanément, les lecteurs ne doivent pas en déduire que le cholestérol alimentaire seul est responsable de l'apparition de l'une ou l'autre maladie ni de sa réversion.

Cependant, dans les essais qui ont contrôlé ces variables — tel que le programme rhesus de LSU, qui a utilisé des niveaux identiques de caséine, de saccharose et de graisses dans les régimes de progression et de régression, en ne faisant varier que la teneur en cholestérol —, la suppression du cholestérol tout en maintenant un taux élevé de graisses saturées a suffi pour abaisser le cholestérol plasmatique et induire une régression. Cela souligne le rôle central du cholestérol alimentaire dans ce modèle, tout en n'excluant pas les contributions indépendantes des graisses saturées qui ont été démontrées dans d'autres protocoles expérimentaux.

Dynamique de progression et de régression : Plaque vs. Stabilisation

L'athérosclérose induite par le régime alimentaire chez les primates non humains suit une séquence pathologique prévisible qui reflète de près le développement de la maladie coronarienne humaine.

Entrée et rétention des particules d'ApoB → agrégation et modification biochimique → activation endothéliale / immunitaire innée → surcharge lipidique des cellules spumeuses dérivées des macrophages et des cellules musculaires lisses → lipides extracellulaires, remodelage de la matrice, mort cellulaire et dysfonctionnement efferocytose → coiffe fibreuse / cœur nécrotique

Jalons pathologiques de la progression

• Activation endothéliale et stries lipidiques : Les particules d'ApoB circulantes élevées sont retenues dans la espace sous-endothélial, où ils subissent une agrégation, une oxydation et d'autres modifications biochimiques. Cela déclenche l'expression de molécules d'adhésion endothéliales et recrute des monocytes dérivés du sang, qui se différencient en macrophages et internalisent les lipoprotéines modifiées pour devenir des cellules theca, formant ainsi les premières stries lipidiques.
• Développement de la plaque fibreuse : En cas d'hypercholestérolémie persistante, les cellules spumeuses libèrent des facteurs de croissance (tels que le facteur de croissance dérivé des plaquettes) qui stimulent la migration des cellules musculaires lisses de la media. Ces cellules prolifèrent et sécrètent matrice extracellulaire protéines, créant une coque fibreuse sur le cœur riche en lipides ; les cellules dérivées des muscles lisses peuvent elles-mêmes absorber des lipides et contribuer substantiellement à la population de cellules spumeuses.
• Formation d'un cœur nécrotique : À mesure que la plaque mûrit, les cellules spumeuses du cœur subissent une apoptose et une nécrose secondaire. L'échec de l'efferocytose entraîne l'accumulation de débris cellulaires, de cholestérol libre et de bassins lipidiques, formant un cœur nécrotique hautement instable.
• Calcification et modifications de la média : Des granules de calcium microscopiques apparaissent au sein du cœur nécrotique et des cellules musculaires lisses en dégénérescence, et fusionnent pour former de grandes plaques minérales rigides. La media adjacente présente souvent une infiltration cellulaire, une fragmentation de la lame élastique et un amincissement focal.

Stabilisation de la plaque par rapport à la rétraction anatomique

• Déplétion des macrophages et résolution de l'inflammation : Une baisse marquée des lipides réduit le recrutement continu de monocytes et favorise la perte, l'élimination et le remodelage phénotypique des macrophages de la plaque ; les contributions relatives de l'émigration, de la mort cellulaire et de l'efferocytose varient selon le modèle et le stade de la lésion. Les macrophages régulent à la baisse les gènes inflammatoires et à la hausse les marqueurs de remodelage tissulaire, et les débris nécrotiques sont progressivement éliminés à mesure que inflammation résout.
• Remodelage de la matrice et réticulation des fibres : Alors que les lipides et les composants cellulaires sont éliminés comparativement plus rapidement, les éléments de la matrice extracellulaire (collagène, élastine) sont remodelés plus lentement. Les cellules musculaires lisses synthétisent de nouvelles fibres de collagène qui se réticulent et se condensent, transformant un athérome mou et instable en une lésion fibreuse plus plate et plus stable.
• Guérison endothéliale : L'endothélium recouvrant la plaque résiduelle rétablit son intégrité structurelle, formant des jonctions cellulaires continues et étroitement serrées qui résistent aux contraintes de cisaillement et réduisent la thrombogénicité.

Ces changements indiquent que la stabilisation de la plaque et la guérison structurelle précèdent, et peuvent se produire indépendamment de, une réduction significative de la taille globale de la plaque.

En termes mécanistiques modernes, on comprend que l'élimination des lipides de la plaque lors de la régression dépend fortement de transport inverse du cholestérolefflux de cholestérol libre des cellules chargées de lipides par l'intermédiaire des transporteurs ABCA1 et ABCG1 vers les accepteurs HDL, l'estérification par la lécithine-cholestérol acyltransférase (LCAT) et la clairance hépatique ultime. Ces voies d'efflux n'ont pas été directement mesurées dans les expériences historiques sur les primates, mais elles fournissent le cadre biochimique contemporain de l'appauvrissement lipidique que ces études ont documenté morphologiquement et chimiquement.

Mécanismes macromoléculaires et cinétiques (ApoB et modèle d'exposition cumulative)

Lipoprotéines contenant l'ApoB et exposition artérielle cumulative

L'entrée et la rétention ultérieure des lipoprotéines contenant l'ApoB dans l'espace sous-endothélial constituent l'événement lipidique initiateur fondamental dans la formation de la plaque athéroscléreuse. Les LDL, les lipoprotéines de densité intermédiaire, les vestiges enrichis en cholestérol et lipoprotéine(a) peut traverser l'artère endothélium. Une fois dans l'intima, les régions chargées positivement de l'apolipoprotéine B interagissent avec les chaînes de glycosaminoglycanes chargées négativement sur les protéoglycanes de la paroi artérielle (notamment biglycane et versican), en retenant sélectivement ces particules au niveau des sites propensionnels aux lésions [12]. Les particules retenues subissent une agrégation, une modification enzymatique, une oxydation et d'autres changements de composition qui provoquent des réponses immunitaires innées et adaptatives, la formation de cellules spumeuses macrophagiques, un changement phénotypique des cellules musculaires lisses, une accumulation de lipides extracellulaires et, enfin, la formation d'une plaque fibreuse et potentiellement nécrotique. Parce que chaque LDL athérogène, IDL, particule résiduelle ou Lp(a) ne transporte qu'une seule molécule d'ApoB, c'est le nombre de particules retenues — et non la masse de cholestérol qu'elles transportent — qui se trouve mécanistiquement piégé dans la paroi ; c'est pourquoi les mesures basées sur les particules (ApoB) sont conceptuellement préférables aux mesures de la masse de cholestérol (LDL-C), même si les études historiques ne pouvaient rapporter que ces dernières.

Forces hémodynamiques, endothélial transcytose, la composition en protéoglycanes artériels, l'inflammation et la susceptibilité génétique influencent fortement l'emplacement et la vitesse de développement des lésions. Ces facteurs ne déplacent pas particules contenant de l'ApoB du centre causal de l'athérogenèse ; elles régulent plutôt la probabilité que les particules circulantes pénètrent, restent dans une région artérielle particulière et l' Lésent. Dans ce cadre, l'ApoB charge particulaire fournit le substrat athérogène, les caractéristiques de la paroi artérielle déterminent la rétention et la réponse biologique, tandis que les voies inflammatoires et thrombotiques déterminent la progression de la plaque et les complications cliniques.

La progression de l'athérosclérose est donc influencée par l'exposition artérielle cumulative aux particules circulantes contenant de l'ApoB. Cette relation peut être représentée schématiquement comme suit :

Exposition cumulée = ∫₀^t C_ApoB(t) dt

où C_ApoB(t) représente la concentration circulante de particules athérogènes contenant de l'ApoB au fil du temps. Cette équation ne vise pas à suggérer qu'une exposition calculée identique entraîne la formation d'une plaque identique chez chaque individu. Les conséquences biologiques d'une exposition donnée sont influencées par la composition des particules, leur affinité de rétention au niveau de la paroi artérielle, l'âge, la tension artérielle, tabagisme, la glycémie, l’inflammation, l’hémodynamique et la prédisposition génétique. Néanmoins, les travaux menés sur les primates concordent avec le modèle d’exposition cumulative à l’ApoB, issu des données génétiques, épidémiologiques et cliniques relatives à l’homme moderne, et apportent un soutien expérimental à ce modèle [13], [14]: une exposition plus longue et plus intense entraîne l'apparition de lésions plus anciennes, plus fibrotiques, calcifiées et résistantes sur le plan métabolique, tandis que les lésions précoces riches en lipides restent nettement plus réversibles.

La plupart des études historiques menées sur des primates ont mesuré le cholestérol total plasmatique, le cholestérol des bêta-lipoprotéines ou le cholestérol LDL et VLDL combinés, plutôt que l'ApoB directement. Leurs résultats peuvent néanmoins être interprétés dans le cadre moderne de l’ApoB, car les régimes alimentaires athérogènes ont entraîné des augmentations marquées des lipoprotéines circulantes contenant de l’ApoB, tandis que les traitements de régression efficaces ont entraîné des réductions importantes et durables de ces particules. La relation étroite entre la normalisation de la charge en lipoprotéines athérogènes et l'arrêt de la formation de plaques, la diminution des lipides, la stabilisation et la régression anatomique partielle apporte un soutien expérimental à l'importance causale de l'exposition cumulative à l'ApoB.

Les études à long terme menées par la LSU sur des singes rhésus illustrent ce principe : les animaux exposés à une charge lipidique soutenue pendant 5,4 ans ont développé des plaques fibrotiques structurées très complexes, fibrotiques et structurées qui ont nécessité une durée de traitement hypolipidémiant nettement plus longue (une régression devenant observable au bout d’environ 3,7 ans) que les lésions précoces riches en lipides, ce qui indique que l’âge physique d’une plaque, combiné à son historique d’exposition cumulative, influence sa réversibilité métabolique.

Analyse comparative avec la pathologie humaine et les essais cliniques

Pour transposer les résultats pathologiques issus d'expériences historiques menées sur des primates à la pratique clinique humaine, il est nécessaire d'évaluer minutieusement les similitudes et les différences structurelles entre ces modèles et les maladies humaines.

Parallèles structurels et mécanismes communs

Les mécanismes cellulaires et moléculaires de l'athérogenèse sont très conservés entre l'être humain et les primates non humains. Chez ces deux espèces, la formation de plaques commence par la rétention sous-endothéliale et l'oxydation des lipoprotéines contenant de l'ApoB. Les étapes suivantes — notamment la migration des monocytes, leur différenciation en macrophages, l'absorption des lipides par les récepteurs « scavenger », la migration des cellules musculaires lisses et la formation d'un noyau nécrotique — sont très similaires chez les deux espèces. Sous l’effet d’une exposition alimentaire prolongée, les macaques rhésus et cynomolgus développent tous deux des plaques avancées caractérisées par des capsules fibreuses, des noyaux lipidiques, une calcification et une dégradation de la média, ressemblant à des lésions athéroscléreuses humaines avancées (complicées). Bien qu’histologiquement similaires, les plaques induites expérimentalement chez le singe restent généralement plus simples que les plaques humaines vieilles de plusieurs décennies qui ont été exposées à de multiples facteurs cardiovasculaires concomitants facteurs de risque.

Conséquences cliniques et pathologiques communes

• Infarctus du myocarde : De rares cas d'infarctus du myocarde spontanés et mortels ont été signalés au sein de certaines colonies de macaques présentant une hypercholestérolémie sévère sur une longue période. Une estimation souvent citée est d'environ 1 cas par an pour 300 singes exposés au risque [15], [16]; ce chiffre provient d'un commentaire et non d'une cohorte d'incidence ayant fait l'objet d'une analyse directe ; il ne doit donc pas être généralisé à d'autres espèces ou protocoles. Lorsqu'ils se sont produits, ces infarctus présentaient des caractéristiques morphologiques similaires à celles des infarctus humains, avec une nécrose transmurale ou sous-endocardique, une nécrose en bande de contraction et des modifications électrocardiographiques associées.
• Réactivité vasculaire et Tônus vasomoteur: Ces deux espèces présentent une altération de la fonction endothéliale oxyde nitrique (AUCUNE) biodisponibilité au cours de l'athérogenèse. En cas d'hypercholestérolémie, les artères coronaires perdent leur capacité à se dilater en réponse à l'acétylcholine (présentant au contraire une vasoconstriction paradoxale), un trouble qui, dans les études ayant directement mesuré la réactivité vasculaire, s'est révélé réversible suite à un traitement hypolipidémiant prolongé.
• Maladies cérébrovasculaires et périphériques : Les singes soumis à un régime alimentaire athérogène développent une athérosclérose dans les artères extracoronaires, telles que la bifurcation carotidienne et les artères fémorales, ce qui reproduit la répartition systémique de la maladie artérielle chez l'homme.

Remodelage de la plaque dentaire : comparaison des résultats d'imagerie chez les primates et chez l'homme

Évaluation de la régression chez l'être humain essais cliniques s'appuie sur des technologies d'imagerie non invasives qui évaluent certains aspects spécifiques de la biologie de la plaque dentaire. Des études menées sur des primates non humains fournissent les données histopathologiques qui étayent l'interprétation de ces critères d'évaluation cliniques.

• Diamètre de la lumière (QCA) : Les premiers essais cliniques sur l'homme ont utilisé angio-coronarographie quantitative pour mesurer l'évolution du diamètre luminal, en constatant parfois de légères améliorations. L'angiographie coronarienne quantitative permet de mesurer les dimensions luminales, mais ne permet pas à elle seule de distinguer la réduction de la plaque des modifications de remodelage artériel (l'élargissement externe, compensatoire de la plaque, décrit pour la première fois par Glagov [17]) ou le tonus vasomoteur ; des études menées sur des primates montrent que la réduction du taux de lipides peut améliorer les dimensions de la lumière vasculaire et la réactivité vasculaire sans entraîner de réduction proportionnelle de la surface histologique de la plaque.
• Volume total de la plaque (IVUS et OCT) : Les essais cliniques modernes ont recours à échographie intravasculaire et tomographie par cohérence optique pour mesurer les variations du volume total de la plaque, qui montrent souvent de légères réductions. Des études menées sur des primates suggèrent que ces réductions correspondent à une élimination cellulaire et chimique des réserves lipidiques et des débris nécrotiques présents au cœur de la plaque.
• Plaque non calcifiée Modifications (CCTA) : Angiographie coronaire par tomodensitométrie permet une quantification non invasive du volume de la plaque molle et non calcifiée. Les données issues d'études sur les primates indiquent que ce pool contient des cellules spumeuses très actives et chargées de lipides, ainsi que des dépôts lipidiques extracellulaires, qui constituent les composants éliminés le plus rapidement lors de la régression. Conformément aux observations récentes issues de l'IVUS et de la CCTA, une augmentation de la densité calcique peut accompagner cette perte de plaque riche en lipides au cours du processus de guérison ; ainsi, une augmentation du taux de calcium ne signifie pas nécessairement une progression de la maladie.
• Plaque vulnérable Propriétés et bienfaits thérapeutiques : L'imagerie par OCT et TEP chez l'homme permet de suivre l'épaississement de la couche fibreuse, la réduction du noyau nécrotique et la stabilisation des plaques inflammatoires. L’histopathologie chez les primates non humains corrobore ces résultats, montrant une amélioration de la couverture endothéliale, une diminution des populations de cellules spumeuses et le dépôt d’une couche de collagène plus dense et plus stable sur les débris nécrotiques restants ; la question de savoir si la perte de cellules spumeuses reflète une émigration, une mort cellulaire locale, un recrutement réduit ou un efflux n’a pas été tranchée dans la plupart des études antérieures.

Les découvertes concernant les primates s'inscrivent dans un cadre moderne plus large. Le hypothèse de réponse à la rétention la rétention subendothéliale formalisée des particules d'ApoB comme étape initiale [12]; des études épidémiologiques et de randomisation mendélienne chez l'homme ont établi que l'exposition cumulative au LDL/ApoB constituait un facteur déterminant du risque à vie [13], [14]; et le rôle de l'inflammation dans ces événements a été confirmé cliniquement dans le Essai CANTOS [18]. Parallèlement, des essais cliniques portant sur l'imagerie intravasculaire en série et la tomodensitométrie dans le cadre d'un traitement hypolipidémiant intensif — REVERSAL [19], ASTÉROÏDE [20], SATURNE [21], GLAGOV [22], PACMAN-AMI [23], et Huygens [24]—ont mis en évidence une régression, une stabilisation et une modification de la composition de la plaque dentaire chez des patients vivants, établissant ainsi un lien entre les données historiques issues des primates et les données humaines contemporaines.

Critique méthodologique et éthique

L'évaluation de la littérature historique consacrée aux primates nécessite une analyse critique tant des protocoles expérimentaux mis en œuvre du milieu à la fin du XXe siècle que de l'évolution de la réglementation contemporaine en matière de bien-être animal.

Limites méthodologiques et biais de conception

• Comparaisons post-mortem transversales : La plupart des études de régression historiques s’appuyaient sur un protocole transversal dans lequel un sous-groupe d’animaux faisait l’objet d’une autopsie à la fin de l’induction afin d’établir la “ progression de référence ”, tandis que les animaux restants étaient randomisés dans des groupes de régression et évalués plusieurs années plus tard. Ce protocole suppose que le groupe de référence est représentatif des animaux ayant survécu et présentant une régression. Compte tenu de la forte variation individuelle dans la réponse alimentaire (phénomène des “ hyper-répondeurs ” par opposition aux “ hypo-répondeurs ”), cela peut introduire un bruit statistique et un biais importants.
• Biais de survie: Dans les études de suivi à long terme, les animaux présentant la sténose coronaire la plus sévère présentaient un risque élevé de mort subite d'origine cardiaque avant la phase de régression proprement dite, ce qui peut conduire à une sélection des animaux les plus résistants et les moins réactifs dans les cohortes de régression finales.
• Petites tailles d'échantillon : En raison du coût élevé et de la complexité de l'élevage des primates, de nombreuses cohortes étaient de petite taille (souvent de 6 à 12 individus par groupe), ce qui a limité puissance statistique et compliquant les analyses par sous-groupes.
• Chevauchement des colonies et déclarations en double : Les chercheurs ont souvent publié plusieurs articles qui se recoupaient, portant sur les mêmes cohortes et couvrant plusieurs années, ce qui rendait difficile l'identification de résultats expérimentaux indépendants dans le cadre des revues systématiques.
• Note concernant Maruffo & Portman (1968) : Les synthèses secondaires de ces premiers travaux menés sur des singes-écureuils font état d’une période athérogène relativement courte, suivie d’une période de régime de contrôle au cours de laquelle les lésions n’ont pas progressé, mais n’ont pas non plus clairement régressé. L’ampleur de la véritable régression anatomique dans cette étude spécifique doit donc être évaluée avec prudence et confirmée par rapport au rapport original.

Terminologie historique et usage moderne

• “ Athérosclérose liée au cholestérol ” et “ athéromatose ” : Ce terme était autrefois utilisé pour décrire l'accumulation diffuse de lipides et l'infiltration de cellules spumeuses provoquées par un apport alimentaire extrême en cholestérol. La pathologie moderne réserve le terme “ athérosclérose ” au processus pathologique complexe, chronique et inflammatoire-fibromusculaire, le distinguant ainsi du simple dépôt lipidique intimal non inflammatoire.
• “ Bêta-lipoprotéinémie ” : Ce terme fait référence à la classification électrophorétique historique des lipoprotéines circulantes, dans laquelle les bêta-lipoprotéines correspondaient à la fraction LDL et les alpha-lipoprotéines à la fraction HDL. Ces bandes d’électrophorèse ne correspondent pas aux sous-classes définies en fonction de la densité en lipidologie moderne ; la biochimie contemporaine utilise l’ultracentrifugation selon la densité et les dosages immunologiques pour quantifier directement des particules d’apolipoprotéines spécifiques, en particulier l’ApoB et l’ApoA-I. Les valeurs cibles historiques (par exemple, un seuil maximal de cholestérol total proche de 200 mg/dl) étaient également antérieures à la mesure systématique de l’ApoB.
• “ Régression ” : Historiquement, ce terme désigne toute réduction de l'étendue visuelle d'une lésion artérielle ou de la teneur en cholestérol des tissus. La biologie vasculaire moderne distingue la véritable régression volumétrique de la stabilisation structurelle, du renforcement de la calotte fibreuse et de la récupération vasomotrice fonctionnelle.

Évolution éthique de la réglementation relative à la recherche sur les primates

Le cadre réglementaire régissant la recherche animale a connu une profonde transformation au cours de cette période. La loi américaine initiale de 1966 sur le bien-être des animaux de laboratoire (Laboratory Animal Welfare Act) avait été promulguée principalement pour réglementer le transport, la vente et la manipulation de six espèces, dont les primates non humains, afin de prévenir le vol d’animaux de compagnie et de garantir des soins élémentaires respectueux de leur bien-être. Un amendement de 1970 a rebaptisé la loi « Animal Welfare Act » (loi sur le bien-être des animaux) et a élargi son champ d’application aux animaux à sang chaud utilisés dans la recherche, puis un autre amendement a été adopté en 1976.

Le changement réglementaire le plus important a eu lieu avec la loi de 1985 sur l'amélioration des normes relatives aux animaux de laboratoire, promulguée dans le cadre de la loi sur la sécurité alimentaire de 1985. Cet amendement a introduit des exigences qui ont modifié la conception de la recherche sur les primates :

• Comités institutionnels de protection et d'utilisation des animaux (IACUC) : Des comités d'examen indépendants, mandatés pour évaluer et approuver les protocoles expérimentaux portant sur les espèces concernées, veillant à ce que la douleur et la détresse soient réduites au minimum.
• Enrichissement de l'environnement et bien-être psychologique : A exigé des établissements qu'ils élaborent des plans visant à promouvoir le bien-être psychologique des primates non humains, en privilégiant notamment l'enrichissement de l'environnement et, le cas échéant, un hébergement social adapté, plutôt que d'imposer une exigence inconditionnelle pour chaque animal.
• Réduction et alternatives : A incité les chercheurs à envisager sérieusement des alternatives aux procédures douloureuses et à réduire au minimum le nombre d'animaux utilisés.

Parallèlement, la loi de 1985 sur l’extension de la recherche en santé (Health Research Extension Act) a modifié la loi sur le Service de santé publique (Public Health Service Act) et a fourni le fondement juridique de la politique du PHS relative au bien-être et à l’utilisation des animaux de laboratoire, imposant ainsi le respect du « Guide pour le bien-être et l’utilisation des animaux de laboratoire » aux institutions financées par les NIH. Ces changements réglementaires, combinés à la hausse des coûts financiers et aux mesures internationales de conservation, ont fortement réduit les expériences invasives à grande échelle sur les primates menées au milieu du XXe siècle. La recherche moderne s'appuie largement sur l'imagerie non invasive et sur des protocoles hautement perfectionnés et approuvés sur le plan éthique.

Analyse approfondie des hypothèses fondamentales et des contre-preuves

Afin d'évaluer l'intégrité scientifique de la littérature consacrée aux primates, les hypothèses fondamentales de ce domaine sont examinées ci-dessous, ainsi que les données qui les corroborent ou les remettent en cause.

Hypothèse n° 1 : Les primates non humains développent une athérosclérose coronarienne qui, sur le plan histologique et métabolique, se rapproche davantage de la maladie humaine que celle observée chez la plupart des autres animaux de laboratoire.

Assistance. Les macaques rhésus et cynomolgus développent des plaques coronariennes épicardiques complexes, caractérisées par des capsules fibreuses, des noyaux nécrotiques riches en lipides, une calcification, une dégradation de la média et des infarctus du myocarde spontanés, qui ressemblent étroitement aux lésions observées chez l'homme.

Contre-arguments / Remises en cause. Certaines espèces, telles que les babouins et les singes-écureuils, se montrent relativement résistantes aux sténoses coronariennes sévères et occlusives ou aux ruptures de plaque avancées dans les délais habituels, ce qui limite leur utilité pour la modélisation d'événements cliniques à un stade avancé.

Hypothèse n° 2 : les augmentations des lipoprotéines contenant de l'ApoB induites par l'alimentation constituent le principal médiateur entre les régimes alimentaires athérogènes et la formation de plaques.

Assistance. La progression et la régression des plaques sont étroitement liées aux taux de VLDL+ circulantscholestérol LDL, et l'élimination de ces particules contenant de l'ApoB est nécessaire pour stopper et inverser le développement des plaques.

Contre-arguments / Remises en cause. Local liaison aux protéoglycanes, l'hémodynamique et les modifications chimiques (telles que l'oxydation) sont également nécessaires pour déclencher la formation de plaques. Chez certains animaux, on observe des variations significatives de la gravité des lésions pour des taux d'ApoB circulante identiques, ce qui indique une susceptibilité génétique et vasculaire individuelle.

Hypothèse n° 3 : Les lésions précoces riches en lipides peuvent régresser de manière significative après une réduction importante du taux de cholestérol.

Assistance. Les premières stries graisseuses et les lésions riches en cellules spumeuses observées chez les singes rhésus et les singes écureuils subissent une régression rapide et importante dans les mois qui suivent le retour à un régime pauvre en cholestérol.

Contre-arguments / Remises en cause. Dans les lésions avancées et très structurées, une simple réduction du taux de lipides peut éliminer les esters de cholestérol intracellulaires, mais ne réduit pas rapidement la section transversale globale de la plaque, car la matrice collagène et calcifiée mature reste en grande partie inchangée.

Hypothèse n° 4 : Les lésions fibrotiques ou calcifiées avancées ne régressent pas complètement, mais peuvent devenir plus stables.

Assistance. Des études de régression à long terme montrent que, si les plaques avancées, vieilles de plusieurs années, perdent leur contenu en cellules inflammatoires et leurs réserves de lipides mous, des cicatrices collagènes denses et de grandes plaques calcifiées persistent au sein de la paroi artérielle.

Contre-arguments / Remises en cause. Dans le cadre de certains protocoles à long terme, on a observé des réductions très lentes de la teneur en calcium de la plaque et une dégradation enzymatique du collagène, ce qui indique que même les composants matures de la matrice font l'objet d'un renouvellement lent et à long terme.

Hypothèse n° 5 : La durée et l'ampleur cumulée de l'exposition aux lipoprotéines déterminent si la plaque est réversible.

Assistance. Des études menées par la LSU ont montré que la régression des plaques observée sur une période de plus de 5,4 ans n'était statistiquement démontrable qu'après une phase de régression prolongée (environ 3,7 ans), contrairement à la réponse plus rapide observée pour les stries graisseuses précoces.

Contre-arguments / Remises en cause. Dans certaines expériences, les animaux présentant une “ faible réactivité ” génétique ont montré une régression significative sous un traitement hypolipidémiant modéré, tandis que ceux présentant une “ forte réactivité ” ont vu leur état s'aggraver, ce qui indique que la susceptibilité métabolique individuelle peut l'emporter sur les objectifs d'exposition cumulative.

Hypothèse n° 6 : Les régimes très pauvres en graisses favorisent la régression principalement lorsqu'ils entraînent une réduction importante et durable des lipoprotéines athérogènes.

Assistance. Le traitement de l'hypercholestérolémie à l'aide de régimes alimentaires très pauvres en graisses (4% des calories provenant des graisses) permet de réduire le taux de cholestérol plasmatique et de faire régresser les plaques coronariennes.

Contre-arguments / Remises en cause. Les régimes alimentaires basés sur la substitution de l'huile de maïs (40% de calories provenant des lipides) permettent d'obtenir une réduction comparable du taux de cholestérol plasmatique et une régression des lésions coronariennes lorsque le cholestérol alimentaire est éliminé, ce qui indique que c'est l'élimination absolue des lipides, plutôt que la réduction totale des apports en graisses alimentaires, qui constitue le principal facteur déterminant.

Hypothèse n° 7 : La régression coronarienne chez l'homme est généralement moins importante et plus lente que celle observée dans certaines études menées sur des singes, car les plaques atherosclériques humaines sont plus anciennes, plus hétérogènes et exposées à de multiples facteurs de risque.

Assistance. Les plaques humaines s'accumulent au fil des décennies et se caractérisent par la présence de collagène mature fortement réticulé et par une calcification. Les lésions induites par l'alimentation chez le singe se développent généralement en l'espace d'un à cinq ans et contiennent des lipides plus jeunes et plus actifs sur le plan métabolique, qui sont plus facilement éliminés.

Contre-arguments / Remises en cause. Les traitements pharmacologiques modernes et agressifs peuvent réduire le taux de cholestérol LDL chez l'homme à des niveaux très bas, ce qui a été associé à une régression rapide des noyaux lipidiques mous et non calcifiés, avec une cinétique proche de celle observée dans certaines études menées sur des primates.

Hypothèse n° 8 : Le bénéfice clinique pourrait résulter davantage de la stabilisation de la plaque dentaire et de la prévention de l'apparition de nouvelles lésions que de l'élimination complète de la plaque dentaire existante.

Assistance. Les essais cliniques de traitement hypolipidémiant menés chez des primates ont montré un doublement approximatif de la section transversale des artères coronaires et de leur lumière, ce qui correspond à un remodelage excentrique favorable, ainsi qu'une amélioration de la dilatation vasomotrice endothéliodépendante induite par l'acétylcholine, malgré la persistance d'une matrice de plaque calcifiée à un stade avancé.

Contre-arguments / Remises en cause. Si la stabilisation permet de réduire les événements ischémiques aigus, une réduction anatomique plus complète de la plaque peut néanmoins s'avérer nécessaire pour rétablir une compliance vasculaire mécanique normale et soulager les symptômes sévères et chroniques liés à l'effort. angine dans les vaisseaux présentant une sténose importante.

Ce que ces études sur les animaux ne prouvent pas

Afin de garantir une transposition rigoureuse à la pratique clinique chez l'homme, il convient de définir clairement les limites scientifiques et biologiques des essais menés sur des primates non humains :

• Elles ne prouvent pas que l'alimentation à elle seule puisse inverser l'évolution d'une maladie coronarienne à un stade avancé chez tous les individus. Les études menées sur des primates ont consisté en des changements alimentaires extrêmes et rigoureusement contrôlés (tels que le passage d'un régime riche en graisses et en cholestérol à un régime totalement exempt de cholestérol) dans des conditions de laboratoire difficiles à mettre en œuvre ou à maintenir chez des patients humains.
• Elles ne prouvent pas que le calcium coronarien disparaîtra. La pathologie historique a démontré que, bien que les accumulations riches en lipides et les débris cellulaires puissent être éliminés, d'importants dépôts calcifiés consolidés persistent au sein de la paroi vasculaire, ne subissant qu'une régression anatomique minime, voire nulle, au cours des plusieurs années suivant la normalisation des taux lipidiques. La calcification n'est pas une grandeur unique : fréquence, surface calcifiée, microcalcification, les plaques macrocalcifiées et la densité calcique peuvent évoluer indépendamment les unes des autres ; or, dans le cadre du traitement chez l'homme, une augmentation de la densité calcique peut s'accompagner d'une réduction des plaques riches en lipides et d'une baisse des taux d'événements. Par conséquent, la persistance ou l'augmentation de la densité calcique n'indique pas en soi un échec thérapeutique.
• Elles ne prouvent pas que les plaques chez l'homme régressent à la même vitesse que celles chez le singe. Les primates non humains ont une espérance de vie nettement plus courte et un métabolisme plus élevé. Une période de régression de trois ans chez un singe rhésus représente une part importante de sa durée de vie, alors que les plaques atheroscléreuses chez l'homme se développent sur plusieurs décennies et sont exposées à de multiples facteurs de risque, souvent non maîtrisés.
• Elles ne permettent pas de démontrer la sécurité ou l'efficacité chez l'homme d'agents alternatifs administrés à forte dose. Si les saponines d'origine végétale ou la farine de luzerne ont permis d'obtenir une régression chez les singes cynomolgus en bloquant l'absorption intestinale, ces agents peuvent toutefois entraîner des effets toxiques systémiques (tels que des effets hémolytiques) chez l'homme s'ils ne sont pas soigneusement purifiés, et leur utilisation clinique n'est pas autorisée.

Questions en suspens et perspectives expérimentales actuelles

Questions cruciales restées sans réponse

• Quel est exactement le devenir phénotypique des cellules musculaires lisses de la plaque au cours de la régression alimentaire, et passent-elles d'un état synthétique et prolifératif à un état contractile ?
• Comment l'inflammation systémique (évaluée par la protéine C-réactive à haute sensibilité) Protéine C-réactive ou certaines interleukines clés) interagissent-elles avec des régimes hypolipidémiants rigoureux pour déterminer la vitesse de régression coronarienne chez les primates ?
• Une maladie coronarienne avancée peut-elle dysfonctionnement microvasculaire Peut-elle être entièrement inversée par une modification alimentaire intensive seule, ou nécessite-t-elle un traitement médicamenteux concomitant ?

Des protocoles expérimentaux contemporains et hautement éthiques

Études portant sur une exposition prolongée hypercholestérolémie sévère, une morbidité importante ou une évaluation pathologique en phase terminale seraient désormais soumises à des exigences bien plus strictes en matière de nécessité scientifique, de rapport risques-bénéfices, de perfectionnement des méthodes, de suivi vétérinaire et d’examen par l’IACUC ; ces travaux ne sont pas interdits de manière catégorique, mais de nombreux protocoles historiques seraient difficiles à justifier ou nécessiteraient une refonte en profondeur. Dans le cadre de ces contraintes, il est aujourd’hui possible de mener des études très instructives et peu invasives sur des primates non humains :

• Imagerie sérielle non invasive à haute résolution : L'IRM haute résolution, la TEP/TDM et l'angiographie coronarienne par TDM permettent de suivre l'évolution et la régression chez les mêmes animaux vivants au fil du temps, éliminant ainsi le bruit statistique inhérent aux études transversales et permettant une évaluation en temps réel du volume des plaques, de leur teneur en lipides et de leur calcification.
• Colonies de primates non humains âgés et de race pure : Des cohortes de primates présentant une hyperlipidémie congénitale, d'origine naturelle ou de grand âge permettent d'évaluer les interactions gènes-alimentation ainsi que l'impact du vieillissement sur la stabilité des plaques, sans recourir à une chirurgie invasive ni à des protocoles de surcharge lipidique rapides et non physiologiques.
• Transcriptomique du sang périphérique et Biomarqueurs: Le séquençage d'ARN unicellulaire des cellules mononucléaires du sang périphérique et l'analyse des marqueurs inflammatoires circulants au cours d'interventions alimentaires permettent de cartographier les voies immunitaires et métaboliques systémiques qui régissent la cicatrisation vasculaire et le transport inverse du cholestérol.

Synthèse générale et réponse à la question centrale

Question. Dans quelle mesure les expériences historiques menées sur des singes démontrent-elles que l'athérosclérose coronarienne de type humain, provoquée par une exposition prolongée à des lipoprotéines athérogènes à taux élevé, peut être ralentie, stabilisée ou partiellement inversée grâce à des changements alimentaires importants et à une réduction des lipides plasmatiques ? Quels aspects de ces résultats peuvent-ils raisonnablement être extrapolés à la maladie coronarienne humaine, et lesquels ne le peuvent pas ?

Les expériences menées par le passé sur des primates non humains entre 1950 et la fin des années 1980 fournissent des preuves confirmées par l'histologie selon lesquelles l'athérosclérose coronaire de type humain est une pathologie dynamique et potentiellement réversible. Ces essais démontrent que lorsqu'une hypercholestérolémie sévère est traitée de manière agressive, la progression des athéromes coronariens est stoppée et une régression anatomique substantielle peut être obtenue. Les plaques précoces, riches en lipides, possèdent une grande plasticité métabolique, ce qui permet l'élimination rapide des cellules spumeuses intracellulaires, l'hydrolyse des esters de cholestérol et la résolution des sténoses à un stade précoce en l'espace de quelques mois.

En revanche, les plaques avancées, calcifiées et fortement fibrotiques régressent beaucoup plus lentement et de manière incomplète, laissant une cicatrice collagène persistante et des dépôts minéraux au sein de la paroi vasculaire. Point crucial : ces études montrent que les bénéfices cliniques de la réduction des lipides ne se limitent pas au rétrécissement physique de la plaque. Des bénéfices substantiels résultent de la stabilisation de la plaque — notamment la diminution des lipides, la réduction de la cellularité et de l’inflammation, l’augmentation de la teneur relative en collagène, la cicatrisation endothéliale, et (selon des études d’imagerie moderne chez l’homme) l’épaississement de la calotte fibreuse — ainsi que l’élargissement de la section transversale de l’artère coronaire et de sa lumière, ce qui correspond à un remodelage favorable et à une amélioration de la dilatation vasomotrice endothéliodépendante.

Résultats extrapolables

• Les mécanismes cellulaires communs à l'inversion : Les mécanismes fondamentaux que sont la rétention de l'ApoB, la réduction des cellules spumeuses, l'efflux de cholestérol, le renforcement de la couche fibreuse et la cicatrisation endothéliale sont globalement conservés chez les primates et chez l'homme, ce qui confirme la plausibilité biologique de la stabilisation clinique de la plaque.
• Les cibles du changement volumétrique : Les noyaux de plaque mous, non calcifiés et riches en lipides sont les composants qui disparaissent le plus rapidement et le plus complètement au cours de la régression, ce qui correspond aux résultats de l'imagerie intravasculaire chez l'homme.
• Remodelage externe et rétablissement fonctionnel de la régulation vasomotrice : Les résultats d'une étude menée chez des primates, selon lesquels un traitement hypolipidémiant peut environ doubler la section transversale des artères coronaires et de leur lumière et améliorer la réactivité endothéliale, contribuent à expliquer pourquoi les taux d'événements cardiovasculaires chez l'homme diminuent à la suite d'un traitement hypolipidémiant, malgré une évolution globale minime de la sténose observée à l'angiographie.

Résultats non extrapolables

• La cinétique et la vitesse de régression : Les plaques coronariennes humaines sont plus anciennes, d'une structure plus complexe, et se caractérisent par la présence de collagène mature fortement réticulé et de calcifications. Elles sont moins actives sur le plan métabolique et régressent beaucoup plus lentement que les lésions plus récentes, d'origine alimentaire, observées chez les primates de laboratoire.
• La complexité des étiologies multirisques : Les essais menés sur des primates ont porté sur un seul facteur de risque grave, lié à l'alimentation, dans des conditions uniformes. La maladie coronarienne chez l'homme est multifactorielle et résulte de l'interaction entre les taux de lipides et le tabagisme, hypertension, diabète, et la variation génomique.
• La faisabilité des changements alimentaires radicaux : Les changements alimentaires radicaux utilisés pour induire une régression lors des essais menés sur des primates sont difficiles à mettre en œuvre ou à maintenir dans la pratique clinique, ce qui oblige les traitements destinés à l'homme à s'appuyer sur une combinaison de modifications alimentaires modérées et d'un traitement pharmacologique intensif visant à réduire le taux de lipides.
• Aucune recommandation d'un régime alimentaire spécifique : Ces expériences ne permettent pas d'établir qu'un régime alimentaire humain particulier — que ce soit le régime Ornish, le régime Esselstyn, le régime végétalien ou le régime méditerranéen — soit supérieur aux autres. Ce qu'elles démontrent est plus restreint et repose sur des mécanismes biologiques : une réduction agressive et soutenue des lipoprotéines athérogènes (contenant de l'ApoB), quel que soit le moyen utilisé, peut stopper la progression de la maladie et induire une régression dans des conditions contrôlées.

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