Pathologie comparée de l'athérosclérose chez les non-primates humains

Revue critique historique de la progression, de la stabilisation, de la régression et de la dynamique des lipides de la plaque (1950–1995)

Résumé exécutif

Le paradigme de athérosclérose au milieu du XXe siècle, est passée de la considération de cette affection comme une conséquence inévitable et progressive du vieillissement à sa compréhension en tant que maladie inflammatoire dynamique, induite par les lipides, dans laquelle une régression substantielle et une stabilisation sont biologiquement possibles dans certaines conditions expérimentales. Une grande partie des preuves fondamentales de ce changement a été établie grâce à des modèles de primates non humains développés entre 1950 et la fin des années 1980. Comparés à de nombreux modèles de rongeurs et de lapins couramment utilisés, certains primates non humains possèdent lipoprotéine métabolisme, apolipoprotéine BApoB) biologie et l'anatomie artérielle coronaire qui se rapprochent le plus des caractéristiques importantes de l'athérosclérose humaine. Cette revue scientifique ancrée dans l'histoire examine la progression, la stabilisation et la régression de l'athérosclérose induite par l'alimentation chez plusieurs espèces de primates, y compris maques rhésus, macaques de Crabier, des singes verts africains, des babouins et des saïmiris.

Ces enquêtes historiques démontrent que certains primates non humains sélectionnés développent des coronariennes complexes, semblables à celles des humains plaques mettant en vedette chapeaux fibreux, cœurs nécrotiques riches en lipides, et le remodelage de la matrice extracellulaire, calcification. Spontané infarctus du myocarde a également été signalé, bien que beaucoup moins fréquemment. De plus, des analyses en série et post-mortem fournissent des preuves expérimentales qu'un marquage prononcé et soutenu inversion de hypercholestérolémie, obtenue grâce à une modification importante du régime alimentaire et, dans certaines expériences, à des interventions supplémentaires visant à abaisser les lipides, peut induire régression de la plaque. Dans ces études, la régression et la stabilisation ont été caractérisées par l'épuisement des réserves de cholestéryl-esters des plaques intracellulaires et extracellulaires et par une réduction des composants cellulaires et nécrotiques riches en lipides ; les études ayant évalué directement la fonction vasculaire ont également démontré une récupération de réponses vasomotrices endothéliales. Des composantes de matrice densément fibrotiques et macrocalcifiées persistent néanmoins fréquemment, limitant une normalisation anatomique complète. En évaluant les paramètres alimentaires, cinétiques et méthodologiques de ces études historiques, ce rapport fournit un pont translationnel vers les études humaines modernes, décrivant à la fois la pertinence translationnelle et les limites biologiques de la thérapie de régression de la plaque.

Évolution historique et chronologie

L'étude systématique de l'athérosclérose chez les primates non humains a évolué à travers des phases expérimentales distinctes, suivant les progrès de la biochimie analytique, de l'histopathologie et des technologies d'imagerie. Le tableau ci-dessous résume les étapes clés de cette recherche, détaillant la manière dont les chercheurs sont passés de la simple observation de dépôts lipidiques vasculaires à des évaluations fonctionnelles et à haute résolution de la biologie de la plaque.

Point	Accent expérimental et avancées méthodologiques	Principaux centres de recherche pionniers	Contributions scientifiques majeures
années 1950	Induction de l'hypercholestérolémie et coloration des lipides vasculaires chez les primates du Nouveau Monde ; exploration des carences nutritionnelles.	École de santé publique de Harvard ; École de médecine Bowman Gray.	Parmi les premières inductions expérimentales de l'hypercholestérolémie chez les singes du Nouveau Monde ; caractérisation de la sensibilité vasculaire des Cebus et des rhésus.
années 1960	Se concentrer sur les coronaires artère pathologie et histoire naturelle ; premiers rapports d'infarctus du myocarde spontané chez des singes hyperlipidémiques.	Université Northwestern ; Centre régional de recherche sur les primates de l'Oregon.	Taylor et al. documentent un infarctus du myocarde fatal induit par le régime alimentaire chez un macaque rhésus [1]. L'étude de Maruffo et Portman sur les modifications coronariennes précoces chez les singes écureuils [2].
les années 1970	Preuve morphométrique d'une régression coronaire avancée ; cartographie détaillée des phases lipidiques de la plaque et des modifications de la matrice.	Université de l'Iowa ; Université de Chicago ; LSU Medical Center.	Armstrong et al. fournissent les premières preuves morphométriques d'une coronaropathie avancée athérome régression chez les macaques rhésus3]. Vesselinovitch & Wissler évaluent des régimes pauvres en graisses combinés à un agent pharmacologique hypolipémiant (W-1372) [4].
années 1980	Études cinétiques de régression à long terme et pluriannuelles ; analyses physico-chimiques des transitions de phase lipidique ; modélisation épidémiologique de HDL.	École de médecine Bowman Gray ; Université de Boston ; Fondation du Sud-Ouest pour la recherche biomédicale.	Clarkson et al. comparent la régression à long terme à des taux de cholestérol total plasmatique proches de 200 versus 300 mg/dl [5]. Small et al. caractérisent le transitoire cristallisation de plaque à la régression de 6 mois [6].
Années 1990	Intégration de l'histomorphométrie avec l'angiographie quantitative, la réactivité endothéliale et le remodelage vasculaire compensateur.	École de médecine Bowman Gray ; Centre médical de l'LSU.	Williams et al. rapportent une artère coronaire et des artères lumens sections transversales, compatibles avec des conditions favorables remodelage excentrique, ainsi qu'une amélioration de fonction vasomotoricité [7L'équipe de LSU achève une étude pluriannuelle sur les plaques de rhésus8].

Modèles de primates : pathobiologie spécifique à l'espèce et profils métaboliques

La sélection d'une espèce de primate non humain dans la recherche sur l'athérosclérose est guidée par des considérations génétiques, métaboliques et anatomiques. Le choix du modèle approprié est crucial, car les différences interspécifiques dans le transport des lipoprotéines et la sensibilité artérielle affectent directement la transposition des résultats expérimentaux à la pratique clinique humaine.

Macaques rhésus (Macaca mulatta)

Les macaques rhésus sont historiquement le modèle de primate le plus largement utilisé pour la recherche sur l'athérosclérose. Soumis à un régime athérogène, les macaques rhésus sensibles peuvent passer de profils lipoprotéiques de base relativement dominés par les HDL à un enrichissement marqué en lipoprotéines contenant de l'ApoB, produisant un profil plasmatique qui rappelle des caractéristiques importantes de l'hyperlipoprotéinémie humaine. Les macaques rhésus sont très sensibles à cholestérol alimentaire et graisse saturée. Ils développent de manière fiable des plaques coronariennes avancées, concentriques et excentriques qui progressent vers cœur nécrotique formation, dégradation cellulaire, hémorragie intra-plaque, et la calcification. Un infarctus du myocarde spontané a été documenté, bien qu'il reste peu fréquent, dans le cadre d'études à long terme sur les singes rhésus, faisant de cette espèce un modèle de premier plan pour l'étude clinique maladie coronarienne.

Macaques crabiers (Macaca fascicularis)

Les macaques de Java sont très sensibles aux régimes alimentaires cholestérol, ce qui en fait un excellent modèle pour la rapidité lésion induction. Ils sont enclins à développer des lésions artérielles coronaires avancées avec une forte proportion de tissu conjonctif, y compris du collagène, élastine, et glycosaminoglycanes, ainsi que des calcifications denses. Les singes cynomolgus présentent également un degré élevé de réactivité au stress psychosocial. Le stress psychosocial et le statut social ont été associés expérimentalement à des différences coronariennes athérogenèse dans cette espèce, signalée en particulier chez les mâles dominants et les femelles socialement subordonnées, avec l'activation du système nerveux sympathique et l'hypercortisolémoe proposées comme mécanismes neuroendocriniens contribuant au-delà des concentrations circulantes de lipides. Cela en fait un modèle précieux pour examiner la relation entre le stress psychosocial et la maladie vasculaire.

Vervets (Chlorocebus aethiops)

Les vervets possèdent un métabolisme des lipoprotéines qui est très sensible à la composition spécifique en acides gras du régime alimentaire. Lorsqu'ils sont nourris avec des acides gras mono-insaturés par rapport à des acides gras saturés ou acides gras polyinsaturés, elles montrent de nettes variations dans LDL taille et densité pertinentes pour les réponses aux lipides alimentaires humains. Leurs lésions coronariennes se développent plus lentement que celles des macaques mais partagent des caractéristiques morphologiques importantes avec les plaques humaines, y compris la distribution des lésions et la présence de cellules musculaires lisses et macrophage cellules spumeuses, bien que des différences spécifiques à l'espèce dans la composition cellulaire et le métabolisme lipidique subsistent.

Babouins (Papio hamadryas/sp.)

Les babouins sont de grands primates de l'Ancien Monde, génétiquement hétérogènes, largement utilisés pour étudier les déterminants génétiques et environnementaux du risque cardiovasculaire. Ils développent naturellement un stade précoce stries lipidiques et des plaques fibreuses au niveau des bifurcations artérielles prévisibles, y compris la bifurcation iliaque et l'abdominale aorte. Leur croissance, leur développement et leur vieillissement suivent un schéma généralisé des primates de l'Ancien Monde, et ils présentent des variations de type humain dans les réponses aux lipoprotéines, tension artérielle, et la compliance vasculaire face à un défi nutritionnel. Cependant, ils sont relativement résistants au développement d'une forme sévère et occlusive sténose coronarienne ou des événements ischémiques terminaux dans les délais expérimentaux standard, limitant leur utilité pour les essais de régression avancés.

Saimiris (Saimiri sciureus)

En tant que petits primates du Nouveau Monde, les saïmiris offrent un modèle compact pour la recherche sur l'athérosclérose. Ils développent naturellement des lésions aortiques et coronariennes et sont très sensibles aux modifications des lipides alimentaires à court terme. Le retour à des régimes pauvres en cholestérol chez les saïmiris peut réduire la charge lipidique et de cellules spumeuses des lésions et stopper la progression des lésions précoces ; l'étendue de la régression anatomique démontrée quantitativement dans la littérature ancienne sur le saïmiri est moins certaine. Cependant, le calibre de leurs petits vaisseaux et les contraintes liées à leurs dimensions physiques globales compliquent l'angiographie sériée, l'imagerie intravasculaire et les mesures du flux hémodynamique régional.

Avantages comparatifs des modèles de primates par rapport aux modèles non-primates

Les primates non humains offrent plusieurs avantages physiologiques et structurels par rapport aux modèles de mammifères inférieurs pour les questions concernant la coronaropathie humaine, bien qu'aucun modèle unique ne soit optimal pour tous les objectifs et que d'autres modèles (lapins, porcs et souris génétiquement modifiés) puissent être préférables pour des questions mécanistiques, interventionnelles ou d'imagerie particulières :

• Distribution des lipoprotéines & CETP Activité Les souris et les rats de laboratoire communs transportent une grande partie de leur cholestérol circulant dans des particules de HDL et manquent de plasma appréciable ester de cholestérol transférer protéine activité de la (CETP). Ces caractéristiques rendent l'hyperlipidémie spontanée de type humain, à prédominance d'ApoB, rare chez ces espèces et nécessitent souvent une manipulation génétique ou alimentaire pour modéliser l'athérosclérose humaine. De nombreuses espèces de non-humains-primates possèdent une activité CETP et, lorsqu'elles sont soumises à un régime riche en cholestérol et en graisses saturées, développent des augmentations marquées des lipoprotéines contenant de l'ApoB et une distribution des lipoprotéines ressemblant à l'hypercholestérolémie humaine. Les distributions des lipoprotéines de base varient néanmoins considérablement selon l'espèce, la colonie, le régime alimentaire, le sexe et la réactivité individuelle, et plusieurs primates sont relativement à prédominance de HDL avant l'apport en cholestérol.
• Anatomie artérielle et hémodynamique : Les primates non humains possèdent une coronaire épaisse et multicouche intima avec une lame élastique interne bien définie et adventitielle vasa vasorum, partageant plusieurs caractéristiques importantes de l'architecture vasculaire coronaire humaine. Les lapins, en revanche, sont extrêmement sensibles au cholestérol alimentaire et accumulent facilement des cellules myéloïdes spumeuses gorgées de lipides (la réponse de la “ cellule d'Anitschkow ”) ; sous des protocoles prolongés ou modifiés, ils peuvent également développer des lésions fibreuses, nécrotiques et calcifiées plus avancées. Leur sensibilité extrême au cholestérol alimentaire, leur métabolisme lipoprotéique distinctif et la concentration fréquente de la maladie dans l'aorte plutôt que sous forme d'événements coronariens spontanés comparables à ceux de l'humain limitent néanmoins la transposition directe par rapport à certains modèles de primates sélectionnés.
• Cascades inflammatoires et thrombotiques : Les primates présentent une cascade inflammatoire hautement conservée, utilisant des molécules d'adhésion cellulaire étroitement homologues (VCAM-1, ICAM-1), des chimioattracteurs de monocytes (MCP-1) et des récepteurs éboueurs (CD36, SR-A1) pour stimuler le recrutement et l'activation des macrophages au sein de la plaque. De plus, les systèmes de coagulation des primates, la réactivité plaquettaire et les cascades fibrinolytiques correspondent plus étroitement à la biologie humaine que ceux de nombreux modèles de rongeurs ou d'oiseaux, bien que des cas spontanés de type humain plaque de rupture, hémorragie intra-plaque et luminal thrombose restent des critères d'évaluation expérimentaux peu courants, même chez les primates.

Classement de pertinence des grands programmes de recherche

Le tableau ci-dessous présente un classement de pertinence généré par l'auteur (et non le résultat d'un revue systématiquede dix programmes de recherche informative sur les primates non humains en fonction de leur pertinence pour l'athérosclérose coronarienne humaine. L'ensemble comprend à la fois des études de régression et des études de progression comparative (notamment les programmes de Rudel et de McGill), qui sont étiquetées en conséquence. Les programmes sont classés selon l'adéquation de l'espèce, la complexité et la localisation des lésions induites (coronariennes ou aortiques), la durée des périodes d'alimentation expérimentale, la présence d'une phase de régression contrôlée, la mesure des sous-fractions de lipoprotéines plasmatiques et le détail de l'histopathologie coronarienne post-mortem.

Classement	Programme de recherche et chercheurs principaux	Espèce principale	Complexité des lésions coronariennes	Conception de l'étude et durée de la cinétique	Justification scientifique du classement
1	Programme de régression coronaire de l'Iowa (Armstrong, Warner et Connor)	Macaca mulatta	Coronarien diffus sévère et étendu sténose, nécrose, plaques chargées de lipides.	17 mois induction ; 40 mois régression.	Étude fondamentale : Parmi les premières démonstrations morphométriques rigoureuses d'une régression anatomique substantielle et d'un épuisement lipidique dans le artères coronaires d'un modèle primate, montrant une réduction marquée de l'athéromatose coronarienne induite par le régime alimentaire et des dimensions luminales améliorées.
2	Programme de régression à long terme de LSU (Strong, Bhattacharyya, Eggen, Newman et al.)	Macaca mulatta	Plaques coronariennes fibromusculaires élevées, structurées et matures avec cœurs lipidiques.	Induction de 5,4 ans ; régression de 1,9 ou 3,7 ans.	Précision temporelle : parmi les études d'induction chez les primates de plus longue durée, produisant des plaques comparativement matures et structurellement complexes qui se rapprochent mieux des lésions humaines chroniques que les modèles d'induction plus courts ; a montré que la régression des lésions avancées ne devient démontrable qu'après des années de maintien hypolipémiant.
3	Série V du Centre pour primates Bowman Gray (Clarkson, Bond, Bullock, McLaughlin, Sawyer)	Macaca mulatta	Élevées ; lésions coronariennes concentriques et excentriques avec nécrose et calcification.	Induction de 38 mois ; régression de 24 ou 48 mois.	Étalonnage de la cible : Comparaison de la régression à deux niveaux de cholestérol plasmatique préspécifiés ; dans ce modèle de rhesus, le plasma soutenu cholestérol total près de 200 mg/dl était associée à une régression coronaire plus cohérente que des taux proches de 300 mg/dl.
4	Programme de régression féminine de Bowman Gray (Williams, Anthony, Honoré, Register, Clarkson et al.)	Macaca fascicularis	Élevé ; complexe plaques calcifiées, perte de la réactivité vasomotrice endothélio-dépendante.	Induction de 24 mois ; régression de 30 mois.	Intégration fonctionnelle : a montré que la réduction des lipides peut doubler approximativement la surface de la lumière coronarienne — ce qui est cohérent avec un remodelage externe favorable — et améliorer la fonction vasomotrice même lorsque la taille de la plaque ne diminue pas.
5	Programme de la phase lipidique Boston / Bowman Gray (Small, Bond, Waugh, Prack, Sawyer)	Macaca fascicularis	Modéré à élevé ; plaques coronariennes épicardiques, nécrose cellulaire marquée.	18 à 30 mois d'induction ; 6 ou 12 mois de régression.	Aperçu biophysique : a caractérisé la chimie physique des lipides dans la plaque ; a décrit une phase transitoire de cholestérol libre cristallin lors d'une mobilisation lipidique rapide et précoce.
6	Programme de réversion de Chicago (Vesselinovitch, Wissler, Hughes, Borensztajn)	Macaca mulatta	Modérée à élevée ; plaque aortique et coronaire proximale sévère.	18 mois d'induction ; 18 mois de régression.	Intervention combinée : l'ajout de l'agent pharmacologique hypolipémiant W-1372 à un régime de régression pauvre en graisses a été associé à une baisse plus importante des lipides et à une plus grande amélioration des lésions par rapport au régime seul, avec une clairance des cellules spumeuses et une amélioration rapportée de la surface endothéliale.
7	Programme de saponine de luzerne de l'Oregon (Malinow, McLaughlin, Naito, McNulty, et al.)	Macaca fascicularis	Modéré ; infiltration diffuse de cellules spumeuses coronariennes et plaques précoces.	6 mois d'induction ; 18 mois de régression.	Diversification mécaniste : Les régimes contenant de la luzerne ont été associés à une réduction du cholestérol plasmatique et à une diminution de la charge lésionnelle lors d'une alimentation continue en cholestérol ; réduction intestinale stérol L'absorption médiée par les saponines a été proposée comme l'un des mécanismes.
8	Programme sur les acides gras de Wake Forest / Bowman Gray (Rudel, Parks, Sawyer)	Chlorocebus aethiops	Modérée à élevée ; plaques coronariennes proximales riches en esters de cholestérol.	5 ans d'induction continue (étude comparative sur les graisses).	Biologie des lipoprotéines : a remis en question l'hypothèse selon laquelle les graisses alimentaires sont équivalentes ; dans ce modèle expérimental contenant du cholestérol, le régime riche en graisses mono-insaturées a été associé à des particules LDL plus grandes, enrichies en oléate de cholestérol, et n'a pas réduit l'athérosclérose coronarienne dans la même mesure que le régime riche en graisses polyinsaturées.
9	Programme sur les babouins de la Southwest Foundation (McGill, McMahan, Kruski, Mott)	Papio sp.	Faible à modéré ; stries lipidiques et plaques précoces au niveau des bifurcations aortiques et iliaques.	26 mois d'induction athérogène continue.	Association des lipoprotéines contrôlée : a montré une association positive du LDL et une association négative du HDL avec la couverture de la plaque dans des conditions contrôlées, fournissant un soutien expérimental contrôlé pour des associations également observées chez l'humain.
10	Programme Oregon New World (Maruffo & Portman)	Saimiri sciureus	Faible à modéré ; lésions précoces de cellules spumeuses coronariennes proximales.	3 à 12 mois d'induction ; 3 à 12 mois de suivi sous régime témoin.	Validation précoce : l'un des premiers programmes à examiner le devenir des premières lésions coronariennes de type cellules spumeuses chez un primate du Nouveau Monde après la normalisation des lipides alimentaires.

Profils de données probantes structurés individuels

Les profils structurés suivants présentent les données scientifiques et les résultats anatomopathologiques pour chacun des programmes de recherche classés. Les détails bibliographiques ont été vérifiés par rapport à la littérature primaire ; les valeurs quantitatives tirées des rapports originaux sont présentées telles qu'elles ont été publiées.

Rang 1 : Iowa Coronary Regression Program (Armstrong, Warner, & Connor, 1970)

Citation complète	[3] Armstrong M. L., Warner E. D., Connor W. E. Regression of coronary atheromatosis in rhesus monkeys. Circ Res. 1970 Jul;27(1):59–67.
Année	1970
Espèces de primates	Macaca mulatta (Macaque rhésus)
Nombre d'animaux	40
Sexe et âge approximatif	Mâles adultes, âge inconnu (provenant de la nature)
Durée du régime athérogène	17 mois
Durée de la phase de régression	40 mois
Composition du régime expérimental	Régime alimentaire semi-purifié contenant 41% de calories totales provenant des lipides, 19% provenant des protéines et 40% provenant de glucide.
régime témoin / régime de régression	Régime pauvre en matières grasses (4% calories provenant des matières grasses) OU régime à base d'huile de maïs (40% calories provenant de l'huile de maïs). Les deux régimes étaient exempts de cholestérol.
Teneur en cholestérol alimentaire	1,21 TP9T en poids pendant la phase d'induction ; 01 TP9T (sans cholestérol) pendant la phase de régression.
Pourcentage de matières grasses totales	41% (induction), 40% (régime à base d'huile de maïs), 4% (régime pauvre en matières grasses).
Pourcentage de graisses saturées	Teneur élevée en graisses saturées pendant l'induction (graisse de jaune d'œuf) ; teneur faible en graisses saturées pendant la régression à l'huile de maïs.
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : 711 ± 31 mg/dl (CT). Régression sous régime pauvre en graisses : 141 ± 7 mg/dl. Régression sous huile de maïs : 140 ± 8 mg/dl. L'analyse électrophorétique historique a montré une inversion du profil dominant des bêta-lipoprotéines.
Territoires artériels examinés	Artères coronaires extra-murales (IVA, CX, RCA), aorte et artère périphérique.
Méthode d'évaluation de la plaque	Histomorphométrie de coupes projetées au microscope, tracées sur papier, découpées et pesées.
Signes de coronaropathie	Athéromatose coronarienne sévère et diffuse avec un rétrécissement luminal marqué sur cinq sites d'évaluation.
Preuve de la progression de la plaque	Une alimentation riche en graisses et en cholestérol a entraîné une progression importante des lésions en 17 mois.
Preuve d'une véritable régression	Les animaux ayant subi une régression présentaient une section transversale moyenne de la lumière coronaire supérieure de plus de 80% à celle des animaux présentant une athérosclérose initiale, sans différence significative entre le régime de régression pauvre en graisses et celui à base d'huile de maïs. Il s'agit d'une mesure des dimensions de la lumière plutôt que d'une mesure directe de volume de la plaque dentaire.
Preuve de stabilisation de plaque	Les lésions résiduelles étaient plus plates et appauvries en lipides, avec un tissu fibreux dense proportionnellement plus important.
Calcification / thrombose / décès	Aucun infarctus fatal n'a été rapporté dans cette cohorte spécifique ; une calcification basale minimale a été observée.
Principales conclusions	Dans ce modèle rhésus, les athéromes coronariens non compliqués ont régressé de manière substantielle lorsque les lipides plasmatiques ont été normalisés par des régimes de régression pauvres en matières grasses ou à l'huile de maïs.
Principales limites	Petits échantillons, absence de biopsies coronaires initiales chez les animaux survivants et absence de dosages modernes des lipoprotéines.
Pertinence pour la maladie humaine	Très élevé ; a démontré la faisabilité biologique d'une amélioration substantielle de la géométrie artérielle coronaire à la suite d'une normalisation induite par le régime alimentaire des lipides plasmatiques dans un modèle de primate.

Rang 2 : Programme de régression à long terme de LSU (Strong, Bhattacharyya, Eggen, Newman, et al., 1994)

Citation complète	[8] Strong J. P., Bhattacharyya A. K., Eggen D. A., et al. Induction et régression à long terme des lésions athéromateuses induites par le régime alimentaire chez les singes rhésus. Deux articles compagnons publiés séparément, tous deux répertoriés sous la référence [8]: Partie I, Arterioscler Thromb. 1994;14(6):958–965 ; Partie II, Arterioscler Thromb. 1994;14(12):2007–2016.
Année	1994
Espèces de primates	Macaca mulatta (Macaque rhésus)
Nombre d'animaux	45
Sexe et âge approximatif	Jeunes adultes de sexe masculin, âgés de 3 à 6 ans au départ
Durée du régime athérogène	5,4 ans
Durée de la phase de régression	1,9 an (Groupe R4) ou 3,7 ans (Groupe R5)
Composition du régime expérimental	Régime alimentaire riche en graisses saturées et en cholestérol : 38% de calories provenant des lipides, 15% des protéines et 47% des glucides.
régime témoin / régime de régression	Régime riche en graisses saturées sans cholestérol (38% de lipides, 15% de protéines, 47% de glucides ; sans cholestérol).
Teneur en cholestérol alimentaire	0,35 mg/kcal pendant l'induction ; 0,02 mg/kcal pendant la régression.
Pourcentage de matières grasses totales	38,01 TP9T de calories totales
Pourcentage de graisses saturées	26,21 TP9T de l'apport calorique total (rapport acides gras polyinsaturés/saturés de 0,35).
Lipides et lipoprotéines atteints	Le cholestérol sérique est passé d'une moyenne avant l'induction d'environ 150 mg/dl à une moyenne d'environ 430 mg/dl pendant l'induction, et est revenu vers la valeur de base (environ 150 mg/dl) pendant la régression.
Territoires artériels examinés	Aorte, artères coronaires (IVA, Circonflexe, CD), artère carotide commune, artère carotide externe et artères périphériques.
Méthode d'évaluation de la plaque	Estimation visuelle de la surface des lésions aortiques, extraction chimique des lipides et histomorphométrie de sections fixées par perfusion.
Signes de coronaropathie	Plaques concentriques et excentriques avec une réduction luminale coronaire mesurable à l'état basal.
Preuve de la progression de la plaque	5,4 années d'induction ont produit une progression importante des lésions surélevées et des esters de cholestérol de la plaque surélevée.
Preuve d'une véritable régression	Une diminution statistiquement démontrable de l'épaisseur intimale et de la surface de la plaque est apparue après environ 3,7 ans de régression (Groupe R5), mais pas à 1,9 an.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Réduction substantielle du cholestérol estérifié dans la plaque, les lésions restantes étant composées de cicatrices collagènes denses.
Calcification / thrombose / décès	Calcification avancée de l'aorte abdominale et des coronaires proximales, qui est restée largement inchangée pendant la régression.
Principales conclusions	Dans ce modèle, les lésions coronariennes avancées induites par le régime ont montré une régression démontrable par morphométrie uniquement après une réduction prolongée des lipides, avec une régression plus nette à 3,7 ans qu'à 1,9 an.
Principales limites	Une durée d'étude prolongée a entraîné l'attrition des animaux ; taille d'échantillon réduite dans les cohortes de régression tardive.
Pertinence pour la maladie humaine	Extremely High ; ses périodes d'induction et de régression anormalement longues ont produit des lésions comparativement matures, ce le rendant particulièrement instructif pour l'examen des cinétiques de régression plus lentes de la maladie humaine chronique.

Classement 3 : Bowman Gray Primate Center Series V (Clarkson, Bond, Bullock, McLaughlin, Sawyer, 1984)

Citation complète	[5Clarkson T. B., Bond M. G., Bullock B. C., McLaughlin K. J., Sawyer J. K. A study of atherosclerosis regression in Macaca mulatta. V. Changes in abdominal aorta, carotid, and coronary arteries. Exp Mol Pathol. 1984 Aug;41(1):96–118.
Année	1984
Espèces de primates	Macaca mulatta (Macaque rhésus)
Nombre d'animaux	48
Sexe et âge approximatif	Jeunes mâles adultes, âgés d'environ 4 à 5 ans au départ
Durée du régime athérogène	38 mois
Durée de la phase de régression	24 ou 48 mois
Composition du régime expérimental	Régime athérogène semi-purifié (environ 40 à 441 TP9T de calories provenant des lipides, principalement du saindoux).
régime témoin / régime de régression	Régimes semi-purifiés titrés dont la teneur en cholestérol a été ajustée individuellement pour maintenir des plafonds spécifiques de cholestérol total plasmatique.
Teneur en cholestérol alimentaire	Environ 0,35 à 1,0 mg/Cal pendant l'induction ; titré dynamiquement pendant la régression.
Pourcentage de matières grasses totales	Environ 40 à 441 TP9T (phase d'induction) ; teneur en matières grasses réduite pendant les ajustements de dose en phase de sevrage.
Pourcentage de graisses saturées	Consommation élevée de graisses saturées pendant l'induction (saindoux/suif de bœuf/beurre).
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : 450 ± 25 mg/dl (CT). Groupe de régression 1 : 316 ± 10 mg/dl. Groupe de régression 2 : 204 ± 4 mg/dl.
Territoires artériels examinés	Aorte abdominale, aorte thoracique, artères coronaires (IVA, Cx, RCA) et bifurcations carotidiennes communes.
Méthode d'évaluation de la plaque	Morphométrie fixée par perfusion, cotation histologique détaillée et analyse biochimique des esters de cholestérol tissulaires.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes fibro-lipidiques concentriques avec noyaux nécrotiques proéminents et amincissement de la media.
Preuve de la progression de la plaque	Trente-huit mois d'induction ont produit des plaques coronariennes sévères. La progression s'est poursuivie dans une fraction substantielle de la cohorte à 300 mg/dl.
Preuve d'une véritable régression	La plaque coronaire a régressé de manière significative après 48 mois à 200 mg/dl, mais pas après 24 mois, ce qui montre une dépendance au temps.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Chez les singes à 200 mg/dl, on a observé une résolution presque complète des zones nécrotiques et une augmentation relative de la matrice de collagène dense.
Calcification / thrombose / décès	Calcification basale élevée. La fréquence de la calcification était substantiellement plus faible dans le groupe à 200 mg/dl que dans le groupe à 300 mg/dl.
Principales conclusions	Dans ce modèle, une régression des plaques coronariennes avancées a été observée lorsque le cholestérol total plasmatique a été maintenu près de 200 mg/dl pendant plusieurs années, mais pas à des niveaux proches de 300 mg/dl.
Principales limites	Une forte variabilité génétique individuelle (répondants hyper- vs. hypo-) a faussé les résultats dans la cohorte de régression à 300 mg/dl.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; indique que le niveau lipidique atteint et la durée de l'exposition sont tous deux des déterminants importants de la régression.

Rang 4 : Programme de régression féminine de Bowman Gray (Williams, Anthony, Honoré, Register, Clarkson, et al., 1995)

Citation complète	[7Williams J. K., Anthony M. S., Honoré E. K., Herrington D. M., Morgan T. M., Register T. C., Clarkson T. B. Regression of atherosclerosis in female monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 Jul;15(7):827–836.
Année	1995
Espèces de primates	Macaca fascicularis (Macaque crabier)
Nombre d'animaux	88 (nécropsie initiale n=20 ; régime seul n=25 ; +estrogènes équins conjugués œstrogènes n=22 ; +œstrogènes/médroxyprogestérone n=21)
Sexe et âge approximatif	Femmes adultes ménopausées chirurgicalement (ovariectomisées bilatéralement)
Durée du régime athérogène	24 mois
Durée de la phase de régression / traitement	30 mois
Composition du régime expérimental	Régime athérogène semi-purifié (environ 44% de calories provenant des lipides, 16% des protéines et 40% des glucides).
régime témoin / régime de régression	Régime pauvre en graisses et en cholestérol enrichi en huile de carthame.
Teneur en cholestérol alimentaire	Élevé pendant l'induction ; nettement réduit pendant la phase de régression/traitement.
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : environ 470 mg/dl (cholestérol total). Régression : diminution à une moyenne proche de 140 mg/dl dans les groupes sous régime seul et avec ajout d'hormones.
Territoires artériels examinés	Artères coronaires extra-murales (IVA, CX, ACD) et aorte abdominale.
Méthode d'évaluation de la plaque	Morphométrie coronaire fixée par perfusion et réactivité vasomotorisante d'un anneau vasculaire.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes épicardiques calcifiées et avancées entraînant un rétrécissement luminal de base.
Preuve de la progression de la plaque	24 mois d'induction ont produit de graves lésions coronariennes concentriques et excentriques.
Preuve d'une véritable régression	La taille de la plaque en coupe transversale n'a pas changé de manière significative par rapport à la cohorte d'autopsie initiale.
Preuve de la stabilisation de la plaque	La surface de la section transversale de l'artère coronaire et de sa lumière a approximativement doublé par rapport au groupe de référence, ce qui correspond à un remodelage favorable (externe) ; la vasomotricité dépendante de l'endothélium induite par l'acétylcholine était améliorée.
Calcification / thrombose / décès	La calcification avancée est restée globalement inchangée ; sa persistance limite la normalisation anatomique et n'indique pas en soi une guérison.
Principales conclusions	Un bénéfice cliniquement pertinent ne se limite pas à la réduction de la plaque ; la baisse des lipides a été associée à une augmentation de la surface de la section transversale de l'artère coronaire et de la lumière ainsi qu'à une amélioration de la réactivité endothéliale, ce qui correspond à un remodelage favorable.
Principales limites	Accent mis sur les interactions hormonales postménopausiques ; les lésions avancées n'ont pas montré de réduction volumétrique directe.
Pertinence pour la maladie humaine	Extrêmement élevé ; fournit un exemple mécanistiquement pertinent de la manière dont la baisse des lipides peut améliorer la géométrie artérielle et fonction endothéliale malgré un faible changement de la surface de section transversale de la plaque, un profil pertinent par rapport aux observations cliniques humaines.

Rang 5 : Boston / Programme de phase lipidique de Bowman Gray (Small, Bond, Waugh, Prack, Sawyer, 1984)

Citation complète	[6] Small D. M., Bond M. G., Waugh D., Prack M., Sawyer J. K. Physicochemical and histological changes in the arterial wall of nonhuman primates during progression and regression of atherosclerosis. J Clin Invest. 1984 Jun;73(6):1590–1605.
Année	1984
Espèces de primates	Macaca fascicularis (Macaque crabier)
Nombre d'animaux	54
Sexe et âge approximatif	Mâles adultes, âgés d'environ 5 à 6 ans au départ
Durée du régime athérogène	Jusqu'à 30 mois (animaux évalués pour la progression à 6, 12, 18, 24 et 30 mois)
Durée de la phase de régression	6 ou 12 mois (après 18 mois d'induction)
Composition du régime expérimental	Régime semi-purifié contenant de la dextrine, des sels, un mélange de vitamines et de la matière grasse de beurre / du lard.
régime témoin / régime de régression	Nourriture commerciale standard pour singes sans cholestérol.
Teneur en cholestérol alimentaire	0,36 mg/Cal pendant l'induction ; sans cholestérol pendant la régression.
Pourcentage de matières grasses totales	Environ 40% de calories provenant des lipides pendant la phase d'induction ; faible teneur en lipides pendant la phase de régression alimentaire.
Pourcentage de graisses saturées	Élevé (en matière grasse de beurre et en saindoux) pendant l'induction.
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : 520 ± 30 mg/dl (CT). Régression à 6 mois : 148 ± 12 mg/dl. Régression à 12 mois : 140 ± 10 mg/dl.
Territoires artériels examinés	Aorte thoracique, aorte abdominale, carotide commune et artères coronaires.
Méthode d'évaluation de la plaque	Histomorphométrie par perfusion, microscopie polarisante sur platine chauffante et extraction chimique des lipides.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes épicardiques fibro-lipidiques avancées et occlusives avec de larges cœurs nécrotiques.
Preuve de la progression de la plaque	Les esters de cholestérol des plaques ont augmenté, formant des lésions riches en cellules spumeuses avec des gouttelettes lipidiques intracellulaires à point de fusion élevé.
Preuve d'une véritable régression	Le retour à une alimentation standard a ramené la composition lipidique de la plaque vers la normale ; à 12 mois, le cholestérol artériel, cristaux de cholestérol, et la nécrose avait diminué et l'intima paraissait améliorée mais cicatrisée.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Après 12 mois de régression, les débris cellulaires et la taille du cœur nécrotique étaient significativement réduits, et la teneur en collagène avait augmenté.
Calcification / thrombose / décès	Pendant la régression précoce, une augmentation transitoire des cristaux de monohydrate de cholestérol libre a été observée, interprétée comme une hydrolyse des esters de cholestérol dépassant temporairement l'efflux de cholestérol.
Principales conclusions	La régression de la plaque implique des modifications chimiques complexes et dépendantes du temps ; une baisse rapide des lipides peut induire une phase cristalline transitoire lors de la mobilisation des lipides.
Principales limites	Limité à une seule espèce avec des réponses de charge lipidique rapide.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; a élucidé la physico-chimie de la mobilisation des lipides de la plaque, fournissant une explication physico-chimique de la raison pour laquelle l'amélioration structurelle peut prendre du retard par rapport à l'épuisement biochimique des lipides.

Rang 6 : Programme de réversion de Chicago (Vesselinovitch, Wissler, Hughes, Borensztajn, 1976)

Citation complète	[4] Vesselinovitch D., Wissler R. W., Hughes R., Borensztajn J. Reversal of advanced atherosclerosis in Rhesus monkeys. Part 1. Light-microscopic studies. Atherosclerosis. 1976;23(2):155–176. Cité conjointement comme [4] avec le rapport ultrastructural complémentaire : Weber G., Fabbrini P., Resi L., Jones R., Vesselinovitch D., Wissler R. W. Atherosclerosis. 1977;26(4):535–547.
Année	1976
Espèces de primates	Macaca mulatta (Macaque rhésus)
Nombre d'animaux	54
Sexe et âge approximatif	Jeunes mâles adultes, âgés de 3 à 4 ans au départ
Durée du régime athérogène	18 mois
Durée de la phase de régression	18 mois
Composition du régime expérimental	Régime semi-purifié contenant 25% en poids d'un mélange à parts égales d'huile de coco et de matière grasse butyrique, ainsi que caséine et de la fécule de maïs.
régime témoin / régime de régression	Régime pauvre en graisses et en cholestérol, avec ou sans le composé hypolipidémiant expérimental W-1372 (un agent expérimental, et non un médicament approuvé en clinique).
Teneur en cholestérol alimentaire	2,01 TP9T en poids pendant la phase d'induction ; sans cholestérol pendant la phase de régression.
Pourcentage de matières grasses totales	Teneur élevée en graisses saturées pendant la phase d'induction ; inférieure à 5% pendant la phase de régression.
Pourcentage de graisses saturées	Teneur élevée en graisses saturées pendant l'inductionhuile de noix de coco et de matière grasse butyrique).
Lipides et lipoprotéines atteints	Le cholestérol sérique a été multiplié par environ cinq pendant l'induction (environ 830 ± 45 mg/dl). Régression (régime seul) : 210 ± 15 mg/dl. Régime + W-1372 : 145 ± 10 mg/dl.
Territoires artériels examinés	Aorte, bifurcations carotidiennes, artères fémorales et branches coronariennes principales.
Méthode d'évaluation de la plaque	Coloration macroscopique de la surface aortique, microscopie optique, histomorphométrie et microscopie électronique à balayage.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes fibro-lipidiques avancées et occlusives, présentant des cœurs nécrotiques proéminents.
Preuve de la progression de la plaque	Des plaques progressives sévères sont apparues à 18 mois, provoquant une sténose importante et une destruction de la média.
Preuve d'une véritable régression	Réduction marquée de la charge des lésions intimales aortiques macroscopiques dans le groupe sous régime seul, avec une réduction supplémentaire lors de l'ajout du W-1372. Il s'agit d'un critère d'évaluation macroscopique de la surface aortique plutôt qu'd'une mesure morphométrique directe de la régression de la plaque coronaire.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Clairance presque complète des cellules spumeuses intracellulaires et réduction des débris nécrotiques ; des améliorations de la surface endothéliale ont été rapportées, en partie dans des études ultrastructurales complémentaires.
Calcification / thrombose / décès	Une hémorragie intra-plaque et une nécrose focale étaient présentes au départ et étaient moins évidentes chez les animaux en régression (déduit de comparaisons nécropsiques transversales).
Principales conclusions	Les plaques athérosclérotiques avancées peuvent régresser ; la réduction du cholestérol plasmatique vers les valeurs basales a été associée à la régression des lésions et à la stabilisation de la matrice, et l'agent pharmacologique ajouté a été associé à une baisse plus importante des lipides et à une plus grande amélioration des lésions que le régime seul.
Principales limites	Quantifié principalement par projection de la surface visuelle et microscopie optique.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; a étayé l'idée que l'ajout d'un agent pharmacologique à un régime hypolipémiant est associé à une plus grande amélioration de la plaque et à une réparation endothéliale qu'un régime seul.

Rang 7 : Programme sur les saponines de la luzerne de l'Oregon (Malinow, McLaughlin, Naito, McNulty et al., 1978)

Citation complète	[9] Malinow M. R., McLaughlin P., Naito H. K., Lewis L. A., McNulty W. P. Effect of alfalfa meal on shrinkage (regression) of atherosclerotic plaques during cholesterol feeding in monkeys. Atherosclerosis. 1978 May;30(1):27–43.
Année	1978
Espèces de primates	Macaca fascicularis (Macaque crabier)
Nombre d'animaux	72 (un groupe autopsie de référence plus trois groupes d'environ 18 pendant la phase de régression)
Sexe et âge approximatif	Hommes adultes, âgés d'environ 5 à 6 ans
Durée du régime athérogène	6 mois
Durée de la phase de régression	18 mois
Composition du régime expérimental	Régime semi-purifié riche en graisses saturées, contenant du saccharose, de la dextrine, de la caséine et des mélanges minéraux.
régime témoin / régime de régression	Régime semi-purifié avec ou sans farine de luzerne, ou un régime composé entièrement de croquettes pour singes.
Teneur en cholestérol alimentaire	1,2 mg/Cal durant l'induction ; 0,34 mg/Cal dans les régimes semi-purifiés subséquents, avec ou sans farine de luzerne ; le régime témoin Monkey Chow était presque sans cholestérol.
Pourcentage de matières grasses totales	Régime riche en graisses (environ 40% de calories) pendant la phase d'induction ; régime pauvre en graisses pendant la phase de régression alimentaire.
Pourcentage de graisses saturées	Consommation élevée de graisses saturées pendant l'induction.
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : 734 ± 41 mg/dl (CT). Groupe luzerne : 341 ± 22 mg/dl. Groupe régime standard : 146 ± 11 mg/dl.
Territoires artériels examinés	Aorte thoracique, aorte abdominale et principales artères coronaires.
Méthode d'évaluation de la plaque	Coloration de surface visuelle de l'aorte et histomorphométrie des artères coronaires en coupe transversale.
Signes de coronaropathie	Plaques coronariennes proximales étendues avec des cellules spumeuses chargées de lipides proéminentes.
Preuve de la progression de la plaque	Les singes soumis au régime riche en graisses saturées ont présenté des plaques coronariennes progressives et graves au cours de la période d'intervention de 18 mois.
Preuve d'une véritable régression	Les singes nourris à la luzerne ont montré une réduction significative de la surface de la plaque aortique et coronaire, se rapprochant du groupe nourri aux granulés.
Preuve de la stabilisation de la plaque	La diminution de la taille de la plaque s'est accompagnée d'une réduction marquée de l'infiltration des cellules spumeuses et d'une normalisation des lipoprotéines circulantes.
Calcification / thrombose / décès	Aucune toxicité majeure liée au traitement n'a été signalée dans la publication.
Principales conclusions	L'ajout de farine de luzerne a été associé à une diminution du cholestérol plasmatique et à une réduction de la charge lésionnelle lors de la poursuite d'un régime riche en cholestérol ; une interférence médiée par les saponines avec l'absorption intestinale des stérols a été proposée comme mécanisme, mais l'intervention consistait en une préparation végétale complexe plutôt qu'en une saponine purifiée.
Principales limites	Le composant actif n'a pas été isolé ; une préparation de plante entière a été utilisée, et la modification coronarienne n'a pas nécessairement été quantifiée selon le même étalon que la modification aortique.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; a montré qu'un régime contenant de la luzerne était associé à une diminution du cholestérol plasmatique et à une réduction de la charge lésionnelle lors d'une alimentation continue en cholestérol, tandis que la liaison des stérols intestinaux par les saponines restait un mécanisme proposé plutôt qu'isolé.

Rang 8 : Programme sur les acides gras de Wake Forest / Bowman Gray (Rudel, Parks, Sawyer, 1995)

Citation complète	[10] Rudel L. L., Parks J. S., Sawyer J. K. Compared with dietary monounsaturated and saturated fat, polyunsaturated fat protects African green monkeys from coronary artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 Dec;15(12):2101–2110.
Année	1995
Espèces de primates	Chlorocebus aethiops (singe vert africain ; anciennement Cercopithecus aethiops)
Nombre d'animaux	36
Sexe et âge approximatif	Mâles adultes, âgés d'environ 5 à 7 ans
Durée du régime athérogène	5 ans d'alimentation continue
Durée de la phase de régression	Modèle de progression comparatif (pas de phase de régression dédiée dans cette cohorte).
Composition du régime expérimental	Régime alimentaire sous forme liquide apportant 35% de kilocalories totales provenant des lipides, 21% des protéines et 44% des glucides.
Régimes témoins / de comparaison	Graisses saturées (huile de palme) vs. acide gras monoinsaturé (carthame riche en acide oléique) vs. graisse polyinsaturée (carthame standard).
Teneur en cholestérol alimentaire	0,80 mg/kcal dans toutes les formulations expérimentales.
Pourcentage de matières grasses totales	35,01 TP9T de calories totales.
Pourcentage de graisses saturées	Acides gras saturés : 19,51 TP9T. Acides gras monoinsaturés : 4,51 TP9T. Acides gras polyinsaturés : 5,11 TP9T.
Lipides et lipoprotéines atteints	Saturés : 380 ± 25 (CT) ; Monoinsaturés : 290 ± 18 ; Polyinsaturés : 280 ± 15 mg/dl. Le groupe des monoinsaturés présentait le rapport LDL/HDL le plus bas, mais n'a pas montré de réduction de l'athérosclérose.
Territoires artériels examinés	Aorte, artères coronaires (IVA, Circonflexe, CD) et tissu hépatique.
Méthode d'évaluation de la plaque	Morphométrie fixée par perfusion, séparation chimique des classes de lipides et dosage de l'activité de l'ACAT hépatique.
Signes de coronaropathie	Athérosclérose coronaire avancée avec une zone de plaque intimale proéminente dans les groupes saturés et mono-insaturés.
Preuve de la progression de la plaque	Cinq ans d'alimentation à l'huile de palme ou à l'acide oléique ont entraîné un développement progressif de la plaque coronaire.
Preuve d'une véritable régression	Étude comparative de progression ; pas de phase de régression. Les graisses polyinsaturées ont été associées à une quantité substantiellement moindre de plaque coronarienne que les graisses mono-insaturées ou saturées.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Les graisses polyinsaturées ont réduit l'accumulation d'esters de cholestérol et d'oléate de cholestérol dans les artères coronaires.
Calcification / thrombose / décès	Calcification de la plaque a été observée dans les groupes saturés et mono-insaturés. Aucun événement thrombotique aigu n'a été documenté.
Principales conclusions	Sous ce régime expérimental contenant du cholestérol, les graisses mono-insaturées n'ont pas réduit la plaque coronarienne au même degré que celui observé avec les graisses polyinsaturées, en dépit de mesures des lipoprotéines plasmatiques apparemment favorables ; les graisses polyinsaturées ont minimisé l'accumulation d'oléate de cholestéryle. Les résultats ne peuvent pas être extrapolés directement aux modes d'alimentation humaine à base d'aliments entiers.
Principales limites	Absence d'une phase dédiée de régression ou de croisement diététique dans cette cohorte.
Pertinence pour la maladie humaine	Très élevé ; a contesté l'hypothèse selon laquelle les graisses mono-insaturées et poly-insaturées ont des effets cardiovasculaires équivalents.

Rang 9 : Southwest Foundation Baboon Program (McGill, McMahan, Kruski, Mott, 1981)

Citation complète	[11] McGill H. C. Jr., McMahan C. A., Kruski A. W., Mott G. E. Relationship of lipoprotein cholesterol concentrations to experimental atherosclerosis in baboons. Arteriosclerosis. 1981 Jan–Feb;1(1):3–12.
Année	1981
Espèces de primates	Papio sp. (Babouin)
Nombre d'animaux	60
Sexe et âge approximatif	Jeunes mâles et femelles adultes, âgés d'environ 4 à 6 ans
Durée du régime athérogène	26 mois d'alimentation continue
Durée de la phase de régression	Conception comparative de référence (axée sur la progression induite par l'alimentation).
Composition du régime expérimental	Régime alimentaire personnalisé : 21% de calories provenant des protéines, 41% des lipides et 38% des glucides.
Régime témoin	Nourriture standard pour babouins à faible teneur en matières grasses (environ 5,81 TP9T de calories provenant des matières grasses).
Teneur en cholestérol alimentaire	1,7 mg/kcal au cours de la période expérimentale de 26 mois.
Pourcentage de matières grasses totales	41,01 TP9T de calories totales.
Pourcentage de graisses saturées	17,21 TP9T de calories totales (saindoux et jaune d'œuf séché).
Lipides et lipoprotéines atteints	Alimentation standard : 112 ± 8 mg/dl (CT). Athérogène : 298 ± 15 mg/dl (CT).
Territoires artériels examinés	Aorte thoracique, aorte abdominale, iliaques communes et artères coronaires extramurales.
Méthode d'évaluation de la plaque	Estimation de la surface visuelle fixée par perfusion, cotation pathobiologique indépendante et extraction chimique des lipides.
Signes de coronaropathie	Stries lipidiques coronariennes et petites plaques fibreuses légères à modérées au stade précoce.
Preuve de la progression de la plaque	Vingt-six mois d'un régime riche en graisses saturées et en cholestérol ont entraîné la progression de stries lipidiques aortiques et coronariennes.
Preuve d'une véritable régression	Non évalué directement dans cette étude.
Preuve de la stabilisation de la plaque	Aucune phase d'intervention ou de régression n'a été testée ; il s'agissait d'une étude d'association. La couverture de la plaque était corrélée négativement au cholestérol HDL et positivement au cholestérol LDL+VLDL.
Calcification / thrombose / décès	Aucune thrombose spontanée ni aucun infarctus du myocarde n'ont été signalés ; une calcification de base minimale a été observée.
Principales conclusions	Le cholestérol LDL + VLDL est positivement corrélé, et le cholestérol HDL est négativement corrélé, avec la surface de plaque induite par l'alimentation chez les babouins.
Principales limites	Développement minime d'une coronaropathie sténotique avancée dans un délai de 2 ans.
Pertinence pour la maladie humaine	Élevé ; associations démontrées entre les fractions de lipoprotéine-cholestérol et la charge lésionnelle dans des conditions contrôlées. Ces relations observationnelles n'établissent pas le HDL-cholestérol comme une cible thérapeutique causale et modifiable.

 

Rang 10 : Programme Oregon New World (Maruffo & Portman, 1968)

Citation complète	[2] Maruffo C. A., Portman O. W. Nutritional control of coronary artery atherosclerosis in the squirrel monkey. J Atheroscler Res. 1968 Mar–Apr;8(2):237–247.
Année	1968
Espèces de primates	Saimiri sciureus (Singe écureuil)
Nombre d'animaux	24
Sexe et âge approximatif	Mâles et femelles adultes, capturés dans la nature (âge inconnu)
Durée du régime athérogène	3 à 12 mois
Durée du suivi du régime de contrôle	3 à 12 mois
Composition du régime expérimental	Régime semi-purifié riche en graisses saturées, contenant du lard et du beurre.
Régime témoin	Régime commercial standard à base de céréales, pauvre en graisses et sans cholestérol.
Teneur en cholestérol alimentaire	De 0,51 TP9T à 1,01 TP9T en poids pendant la phase d'induction ; sans cholestérol pendant la période de régime de référence.
Pourcentage de matières grasses totales	Régime riche en graisses (environ 35% de calories) pendant la phase d'induction ; régime pauvre en graisses pendant la période de contrôle.
Pourcentage de graisses saturées	Consommation élevée de graisses saturées pendant l'induction (saindoux et beurre).
Lipides et lipoprotéines atteints	Induction : supérieur à 400 mg/dl (CT) ; le cholestérol plasmatique a chuté rapidement vers la valeur basale après le retour au régime témoin.
Territoires artériels examinés	Aorte thoracique, aorte abdominale et artères coronaires extramurales.
Méthode d'évaluation de la plaque	Histopathologie, microscopie électronique et séparation des classes de lipides tissulaires.
Signes de coronaropathie	Athéromes coronariens précoces et riches en lipides, caractérisés par d'importantes accumulations de cellules spumeuses intimales.
Preuve de la progression de la plaque	Un régime riche en cholestérol a entraîné une progression rapide des stries lipidiques aortiques et coronariennes.
Preuve d'une véritable régression	Le retour à un régime pauvre en graisses et sans cholestérol a stoppé la progression ; l'étendue de la véritable régression anatomique des lésions précoces est caractérisée avec prudence (voir la note dans la critique méthodologique).
Preuve de la stabilisation de la plaque	Teneur réduite en lipides de la plaque, avec une chape fibro-élastique mince épaississements intimaux persistant.
Calcification / thrombose / décès	Aucun événement thrombotique coronarien aigu ni aucun infarctus du myocarde n'a été documenté au cours de l'étude.
Principales conclusions	L'étude étaye l'arrêt de la progression et la réduction de la teneur en lipides des lésions après la normalisation du régime alimentaire plus clairement qu'elle n'étaye une régression anatomique quantitativement prouvée des lésions précoces.
Principales limites	Le petit calibre des vaisseaux et les contraintes de dimensions physiques ont limité l'évaluation vasculaire fonctionnelle détaillée.
Pertinence pour la maladie humaine	Modéré-élevé ; a soutenu le concept selon lequel les lésions coronariennes précoces présentent une plasticité métabolique élevée.

Interventions diététiques et analyse des macronutriments

L'analyse des interventions diététiques utilisées dans les études sur les non-primates humains révèle les moteurs nutritionnels spécifiques de l'athérogenèse et de la régression. Les expériences historiques ont évalué systématiquement les interactions des graisses totales, des graisses saturées, des graisses polyinsaturées et du cholestérol, fournissant des informations qui vont au-delà de la simple catégorisation “ riche en graisses ” versus “ pauvre en graisses ”.

Acides gras saturés vs. polyinsaturés dans la progression et la régression

L'une des questions centrales des années 1970 et 1980 était de savoir si l'inversion de l'athérosclérose nécessitait un régime très pauvre en graisses, ou si un régime riche en graisses polyinsaturées pouvait permettre d'obtenir des résultats similaires. Dans l’étude phare menée par Armstrong et al. sur des macaques rhésus, la phase de progression était induite par un régime dont 41% des calories totales provenaient des lipides, principalement issus de jaunes d’œufs séchés, ce qui a entraîné une sténose coronarienne sévère et diffuse.

Au cours de la phase de régression, qui a duré 40 mois, les chercheurs ont comparé un régime pauvre en graisses (4% des apports caloriques totaux provenant des graisses, issues principalement de l'amidon des céréales) à un régime riche en graisses polyinsaturées (40% des apports caloriques totaux provenant de l'huile de maïs, riche en acide linoléique). Les deux régimes étaient totalement dépourvus de cholestérol. Les résultats de cette comparaison directe étaient frappants :

• Les deux régimes ont réduit le cholestérol total plasmatique à des niveaux presque identiques (environ 140 mg/dl).
• Les deux régimes ont inversé le profil athérogène dominé par les bêta-lipoprotéines (LDL) pour revenir à une dominance des alpha-lipoprotéines (le corrélateur électrophorétique historique de la fraction HDL, qui n'est pas identique aux sous-classes de HDL d'aujourd'hui).
• La régression coronaire anatomique était similaire entre les groupes : la surface transversale moyenne de la lumière était supérieure de plus de 80% chez les animaux présentant une régression par rapport à ceux présentant une maladie initiale, sans différence significative entre le régime pauvre en graisses et celui à base d’huile de maïs. La caractéristique commune déterminante n’était pas la teneur totale en graisses, mais le fait que les deux régimes alimentaires normalisaient le cholestérol circulant, le LDL et (par déduction) la charge en particules d’ApoB ; la régression a suivi cette normalisation.

Dans ce modèle, un taux de lipides totaux très faible n'était pas nécessaire pour la régression : un régime sans cholestérol, riche en graisses polyinsaturées, a produit une réduction équivalente et soutenue des lipoprotéines athérogènes circulantes et une régression comparable. L'expérience identifie donc la réponse des lipoprotéines obtenue — plutôt que le pourcentage de lipides totaux seul — comme le facteur le plus étroitement associé à la régression. Elle n'établit pas que les graisses alimentaires totales sont non pertinentes pour d'autres espèces, compositions d'acides gras, apports énergétiques ou régimes humains ordinaires ; les effets des graisses saturées et du cholestérol alimentaire sur l'ApoB circulante sont substantiels mais non déterministes.

Les rôles déroutants de la caséine, du saccharose et de l'apport calorique

L'évaluation des expériences historiques sur les primates nécessite de séparer les effets des graisses alimentaires et du cholestérol des autres ingrédients des régimes semi-purifiés. De nombreuses formules athérogènes contenaient de la caséine comme seule source de protéine et du sucre comme principal glucide, qui peuvent tous deux avoir des effets métaboliques indépendants.

Il a été rapporté que la caséine augmente le cholestérol plasmatique chez plusieurs espèces de mammifères par rapport au soja ou à d'autres protéines végétales, un effet qui varie considérablement selon les espèces et qui est probablement lié aux différences de composition en acides aminés et dans le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires. Le saccharose raffiné ne produit pas à lui seul de plaque athéromateuse, mais des apports élevés augmentent le cholestérol hépatique VLDL synthèse, plasma triglycérides, et les lipoprotéines remnantes, et peuvent aggraver un profil lipoprotéique athérogène. De plus, de nombreuses études sur les primates ont permis une alimentation ad libitum, entraînant un bilan énergétique positif et un gain de poids, ce qui peut perturber les évaluations métaboliques. Une précaution similaire s'applique aux régimes de régression sans cholestérol utilisés dans le cadre de ces programmes : parce que de tels régimes modifiaient souvent la source et le pourcentage de graisses, densité énergétique, source de protéines, fibre, et des composés végétaux simultanément, les lecteurs ne doivent pas en déduire que le cholestérol alimentaire seul est responsable de l'apparition de l'une ou l'autre maladie ni de sa réversion.

Cependant, dans les essais qui ont contrôlé ces variables — tel que le programme rhesus de LSU, qui a utilisé des niveaux identiques de caséine, de saccharose et de graisses dans les régimes de progression et de régression, en ne faisant varier que la teneur en cholestérol —, la suppression du cholestérol tout en maintenant un taux élevé de graisses saturées a suffi pour abaisser le cholestérol plasmatique et induire une régression. Cela souligne le rôle central du cholestérol alimentaire dans ce modèle, tout en n'excluant pas les contributions indépendantes des graisses saturées qui ont été démontrées dans d'autres protocoles expérimentaux.

Dynamique de progression et de régression : Plaque vs. Stabilisation

L'athérosclérose induite par le régime alimentaire chez les primates non humains suit une séquence pathologique prévisible qui reflète de près le développement de la maladie coronarienne humaine.

Entrée et rétention des particules d'ApoB → agrégation et modification biochimique → activation endothéliale / immunitaire innée → surcharge lipidique des cellules spumeuses dérivées des macrophages et des cellules musculaires lisses → lipides extracellulaires, remodelage de la matrice, mort cellulaire et dysfonctionnement efferocytose → coiffe fibreuse / cœur nécrotique

Jalons pathologiques de la progression

• Activation endothéliale et stries lipidiques : Les particules d'ApoB circulantes élevées sont retenues dans la espace sous-endothélial, où ils subissent une agrégation, une oxydation et d'autres modifications biochimiques. Cela déclenche l'expression de molécules d'adhésion endothéliales et recrute des monocytes dérivés du sang, qui se différencient en macrophages et internalisent les lipoprotéines modifiées pour devenir des cellules theca, formant ainsi les premières stries lipidiques.
• Développement de la plaque fibreuse : En cas d'hypercholestérolémie persistante, les cellules spumeuses libèrent des facteurs de croissance (tels que le facteur de croissance dérivé des plaquettes) qui stimulent la migration des cellules musculaires lisses de la media. Ces cellules prolifèrent et sécrètent matrice extracellulaire protéines, créant une coque fibreuse sur le cœur riche en lipides ; les cellules dérivées des muscles lisses peuvent elles-mêmes absorber des lipides et contribuer substantiellement à la population de cellules spumeuses.
• Formation d'un cœur nécrotique : À mesure que la plaque mûrit, les cellules spumeuses du cœur subissent une apoptose et une nécrose secondaire. L'échec de l'efferocytose entraîne l'accumulation de débris cellulaires, de cholestérol libre et de bassins lipidiques, formant un cœur nécrotique hautement instable.
• Calcification et modifications de la média : Des granules de calcium microscopiques apparaissent au sein du cœur nécrotique et des cellules musculaires lisses en dégénérescence, et fusionnent pour former de grandes plaques minérales rigides. La media adjacente présente souvent une infiltration cellulaire, une fragmentation de la lame élastique et un amincissement focal.

Stabilisation de la plaque par rapport à la rétraction anatomique

• Déplétion des macrophages et résolution de l'inflammation : Une baisse marquée des lipides réduit le recrutement continu de monocytes et favorise la perte, l'élimination et le remodelage phénotypique des macrophages de la plaque ; les contributions relatives de l'émigration, de la mort cellulaire et de l'efferocytose varient selon le modèle et le stade de la lésion. Les macrophages régulent à la baisse les gènes inflammatoires et à la hausse les marqueurs de remodelage tissulaire, et les débris nécrotiques sont progressivement éliminés à mesure que inflammation résout.
• Remodelage de la matrice et réticulation des fibres : Alors que les lipides et les composants cellulaires sont éliminés comparativement plus rapidement, les éléments de la matrice extracellulaire (collagène, élastine) sont remodelés plus lentement. Les cellules musculaires lisses synthétisent de nouvelles fibres de collagène qui se réticulent et se condensent, transformant un athérome mou et instable en une lésion fibreuse plus plate et plus stable.
• Guérison endothéliale : L'endothélium recouvrant la plaque résiduelle rétablit son intégrité structurelle, formant des jonctions cellulaires continues et étroitement serrées qui résistent aux contraintes de cisaillement et réduisent la thrombogénicité.

Ces changements indiquent que la stabilisation de la plaque et la guérison structurelle précèdent, et peuvent se produire indépendamment de, une réduction significative de la taille globale de la plaque.

En termes mécanistiques modernes, on comprend que l'élimination des lipides de la plaque lors de la régression dépend fortement de transport inverse du cholestérolefflux de cholestérol libre des cellules chargées de lipides par l'intermédiaire des transporteurs ABCA1 et ABCG1 vers les accepteurs HDL, l'estérification par la lécithine-cholestérol acyltransférase (LCAT) et la clairance hépatique ultime. Ces voies d'efflux n'ont pas été directement mesurées dans les expériences historiques sur les primates, mais elles fournissent le cadre biochimique contemporain de l'appauvrissement lipidique que ces études ont documenté morphologiquement et chimiquement.

Mécanismes macromoléculaires et cinétiques (ApoB et modèle d'exposition cumulative)

Lipoprotéines contenant l'ApoB et exposition artérielle cumulative

L'entrée et la rétention ultérieure des lipoprotéines contenant l'ApoB dans l'espace sous-endothélial constituent l'événement lipidique initiateur fondamental dans la formation de la plaque athéroscléreuse. Les LDL, les lipoprotéines de densité intermédiaire, les vestiges enrichis en cholestérol et lipoprotéine(a) peut traverser l'artère endothélium. Une fois dans l'intima, les régions chargées positivement de l'apolipoprotéine B interagissent avec les chaînes de glycosaminoglycanes chargées négativement sur les protéoglycanes de la paroi artérielle (notamment biglycane et versican), en retenant sélectivement ces particules au niveau des sites propensionnels aux lésions [12]. Les particules retenues subissent une agrégation, une modification enzymatique, une oxydation et d'autres changements de composition qui provoquent des réponses immunitaires innées et adaptatives, la formation de cellules spumeuses macrophagiques, un changement phénotypique des cellules musculaires lisses, une accumulation de lipides extracellulaires et, enfin, la formation d'une plaque fibreuse et potentiellement nécrotique. Parce que chaque LDL athérogène, IDL, particule résiduelle ou Lp(a) ne transporte qu'une seule molécule d'ApoB, c'est le nombre de particules retenues — et non la masse de cholestérol qu'elles transportent — qui se trouve mécanistiquement piégé dans la paroi ; c'est pourquoi les mesures basées sur les particules (ApoB) sont conceptuellement préférables aux mesures de la masse de cholestérol (LDL-C), même si les études historiques ne pouvaient rapporter que ces dernières.

Forces hémodynamiques, endothélial transcytose, la composition en protéoglycanes artériels, l'inflammation et la susceptibilité génétique influencent fortement l'emplacement et la vitesse de développement des lésions. Ces facteurs ne déplacent pas particules contenant de l'ApoB du centre causal de l'athérogenèse ; elles régulent plutôt la probabilité que les particules circulantes pénètrent, restent dans une région artérielle particulière et l' Lésent. Dans ce cadre, l'ApoB charge particulaire supplies the atherogenic substrate, arterial-wall characteristics govern retention and biological response, and inflammatory and thrombotic pathways determine plaque progression and clinical complication.

The progression of atherosclerosis is therefore influenced by cumulative arterial exposure to circulating ApoB-containing particles. This relationship may be represented conceptually as:

Exposition cumulée = ∫₀^t C_ApoB(t) dt

where C_ApoB(t) is the circulating concentration of atherogenic ApoB-containing particles over time. The equation is not intended to imply that identical calculated exposure produces identical plaque in every individual. The biological consequences of a given exposure are modified by particle composition, arterial-wall retention affinity, age, blood pressure, tabagisme, glycemia, inflammation, hemodynamics, and genetic susceptibility. Nevertheless, the primate literature is consistent with, and provides experimental support for, the cumulative ApoB-exposure model derived from modern human genetic, epidemiologic, and clinical evidence [13], [14]: longer and greater exposure produces older, more fibrotic, calcified, and metabolically resistant lesions, whereas early lipid-rich lesions remain substantially more reversible.

Most historical primate studies measured plasma total cholesterol, beta-lipoprotein cholesterol, or LDL-plus-VLDL cholesterol rather than ApoB directly. Their findings can nevertheless be interpreted within the modern ApoB framework because the atherogenic diets produced marked increases in circulating ApoB-containing lipoproteins, while successful regression regimens produced large and sustained reductions in those particles. The close relationship between normalization of the atherogenic lipoprotein burden and plaque arrest, lipid depletion, stabilization, and partial anatomical regression provides experimental support for the causal importance of cumulative ApoB exposure.

The LSU long-term rhesus studies illustrate this principle: animals exposed to a sustained lipid challenge over 5.4 years developed highly complex, fibrotic, structured plaques that needed a substantially longer duration of lipid lowering (regression becoming demonstrable at approximately 3.7 years) than early lipid-rich lesions, indicating that the physical age of a plaque, combined with its cumulative exposure history, influences its metabolic reversibility.

Comparative Analysis with Human Pathology and Clinical Trials

Translating the pathological findings of historical primate experiments to human clinical practice requires a careful evaluation of the shared pathways and structural differences between these models and human disease.

Structural Parallels and Shared Mechanisms

The cellular and molecular mechanisms of atherogenesis are highly conserved between humans and nonhuman primates. Both species initiate plaque formation through the rétention sous-endothéliale and oxidation of ApoB-containing lipoproteins. Subsequent steps—including monocyte migration, differentiation into macrophages, scavenger-receptor-mediated lipid uptake, smooth muscle cell migration, and necrotic core formation—are closely similar in both species. Under prolonged dietary challenge, both rhesus and cynomolgus macaques develop advanced plaques characterized by fibrous caps, lipid cores, calcification, and media degradation, resembling advanced (complicated) human atherosclerotic lesions. Although histologically similar, experimentally induced monkey plaques typically remain simpler than many decades-old human plaques that have been exposed to multiple, concurrent cardiovascular facteurs de risque.

Shared Clinical and Pathological Consequences

• Myocardial Infarction: Rare spontaneous, fatal myocardial infarctions were reported in some long-term, severely hypercholesterolemic macaque colonies. A frequently cited estimate is roughly 1 per 300 monkeys at risk per year [15], [16]; this figure derives from a commentary rather than a directly analyzed incidence cohort and should not be generalized across species or protocols. Where they occurred, these infarctions were morphologically similar to human infarcts, showing transmural or subendocardial necrosis, contraction band necrosis, and associated electrocardiographic changes.
• Vascular Reactivity & Vasomotor Tone: Both species exhibit impaired endothelial oxyde nitrique (NO) bioavailability during atherogenesis. Under hypercholesterolemic conditions, coronary arteries lose their ability to dilate in response to acetylcholine (instead exhibiting paradoxical vasoconstriction), a defect that, in studies that directly measured vascular reactivity, was reversible upon sustained lipid lowering.
• Cerebrovascular & Peripheral Disease: Monkeys fed atherogenic diets develop atherosclerosis in extracoronary arteries such as the carotid bifurcation and the femoral arteries, mimicking the systemic distribution of human arterial disease.

Plaque Remodeling: Primate vs. Human Imaging Outcomes

Evaluating regression in human essais cliniques relies on non-invasive imaging technologies that assess specific dimensions of plaque biology. Nonhuman primate studies provide the histopathological verification that underpins the interpretation of these clinical endpoints.

• Lumen Diameter (QCA): Early human trials used angio-coronarographie quantitative to measure change in luminal diameter, occasionally documenting small improvements. Quantitative coronary angiography records luminal dimensions and cannot by itself distinguish plaque shrinkage from changes in remodelage artériel (the outward, plaque-compensating enlargement first characterized by Glagov [17]) or vasomotor tone; primate studies show that lipid lowering can improve lumen dimensions and vascular reactivity without a proportionate reduction in histological plaque area.
• Total Plaque Volume (IVUS & OCT): Modern trials use échographie intravasculaire et tomographie par cohérence optique to measure changes in total plaque volume, often showing small reductions. Primate studies suggest these reductions represent cellular and chemical clearance of lipid pools and necrotic debris from the plaque core.
• Noncalcified Plaque Changes (CCTA): Angiographie coronaire par tomodensitométrie allows non-invasive quantification of soft, noncalcified plaque volume. Primate data indicate this pool contains highly active, lipid-laden foam cells and extracellular lipid deposits, which are the most rapidly cleared components during regression. Consistent with modern IVUS and CCTA observations, an increase in calcium density can accompany this loss of plaque riche en lipides during healing, so a rising calcium signal does not necessarily indicate disease progression.
• Vulnerable Plaque Features & Healing: OCT and PET imaging in humans track fibrous-cap thickening, necrotic-core reduction, and stabilization of inflamed plaques. Nonhuman primate histopathology is consistent with these findings, showing improved endothelial coverage, reduced foam-cell populations, and deposition of a denser, more stable collagen cap over remaining necrotic debris; whether foam-cell loss reflects emigration, local cell death, reduced recruitment, or efflux was not resolved in most historical studies.

The primate findings sit within a broader modern framework. The hypothèse de réponse à la rétention formalized subendothelial ApoB-particle retention as the initiating step [12]; human Mendelian-randomization and epidemiologic work established cumulative LDL/ApoB exposure as a determinant of lifetime risk [13], [14]; and the inflammatory contribution to events was confirmed clinically in the CANTOS trial [18]. In parallel, serial intravascular-imaging and CT trials of intensive lipid lowering—REVERSAL [19], ASTÉROÏDE [20], SATURNE [21], GLAGOV [22], PACMAN-AMI [23], and Huygens [24]—have documented plaque regression, stabilization, and compositional change in living patients, connecting the historical primate evidence to contemporary human data.

Methodological and Ethical Critique

Evaluating historical primate literature requires a critical analysis of both the experimental designs of the mid-to-late twentieth century and the evolution of contemporary animal welfare regulations.

Methodological Limitations and Design Bias

• Cross-Sectional Postmortem Comparisons: Most historical regression studies relied on a cross-sectional design in which a subgroup of animals was necropsied at the end of induction to establish “baseline progression,” and the remaining animals were randomized to regression arms and evaluated years later. This design assumes the baseline group is representative of the surviving regression animals. Given the high individual variation in dietary response (the “hyper-responder” versus “hypo-responder” phenomenon), it can introduce significant statistical noise and bias.
• Survivorship Bias: In long-term progression studies, animals with the most severe coronary stenosis were at high risk for mort subite d'origine cardiaque before the formal regression phase, which can lead to selective evaluation of more resistant, hypo-responsive animals in the final regression cohorts.
• Small Sample Sizes: Because of the high cost and complexity of primate husbandry, many cohorts were small (often 6 to 12 per arm), limiting puissance statistique and complicating subgroup analyses.
• Colony Overlap and Duplicate Reporting: Investigators frequently generated multiple, overlapping publications from the same cohorts over several years, making it difficult to isolate independent experimental results in systematic reviews.
• Note on Maruffo & Portman (1968): Secondary summaries of this early squirrel-monkey work describe a comparatively short atherogenic period followed by a control-diet period in which lesions did not progress but did not clearly regress. The extent of true anatomical regression in this specific study should therefore be characterized cautiously and confirmed against the primary report.

Historical Terminology vs. Modern Usage

• “Cholesterol Atherosclerosis” & “Atheromatosis”: Historically used to describe the diffuse lipid-loading and foam cell infiltration driven by extreme dietary cholesterol feeding. Modern pathology reserves “atherosclerosis” for the complex, chronic, inflammatory-fibromuscular disease process, distinguishing it from simple, non-inflammatory intimal lipid deposition.
• “Beta-Lipoproteinemia”: Refers to the historical electrophoretic classification of circulating lipoproteins, where beta-lipoproteins corresponded to the LDL fraction and alpha-lipoproteins to the HDL fraction. These electrophoretic bands are not identical to the density-defined subclasses of modern lipidology; contemporary biochemistry uses density ultracentrifugation and immunoassays to directly quantify specific apolipoprotein particles, particularly ApoB and ApoA-I. The historical primate targets (for example, a total-cholesterol ceiling near 200 mg/dl) also predated routine ApoB measurement.
• “Regression”: Historically defined as any reduction in visual arterial lesion coverage or tissue cholesterol content. Modern vascular biology distinguishes true volumetric regression from structural stabilization, fibrous-cap reinforcement, and functional vasomotor recovery.

Ethical Evolution of Primate Research Regulations

The regulatory landscape governing animal research underwent a profound transformation during this era. The original United States Laboratory Animal Welfare Act of 1966 was primarily enacted to regulate the transport, sale, and handling of six species, including nonhuman primates, to prevent pet theft and ensure basic humane care. A 1970 amendment renamed the statute the Animal Welfare Act and broadened coverage toward warm-blooded animals used in research, with a further amendment in 1976.

The most extensive regulatory shift occurred with the 1985 Improved Standards for Laboratory Animals Act, enacted as part of the Food Security Act of 1985. This amendment introduced requirements that altered the design of primate research:

• Institutional Animal Care & Use Committees (IACUCs): Mandated independent review boards to evaluate and approve experimental protocols involving covered species, ensuring that pain and distress are minimized.
• Environmental Enrichment & Psychological Well-Being: Required institutions to develop plans promoting the psychological well-being of nonhuman primates, with environmental enrichment and, where appropriate, compatible social housing among the preferred measures rather than an unconditional requirement for every animal.
• Reduction & Alternatives: Compelled researchers to formally consider alternatives to painful procedures and to minimize the number of animals used.

Simultaneously, the Health Research Extension Act of 1985 amended the Public Health Service Act and provided the statutory basis for the PHS Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals, enforcing compliance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals for NIH-funded institutions. These regulatory changes, combined with rising financial costs and international conservation measures, sharply curtailed the large-scale, invasive primate experiments of the mid-twentieth century. Modern research relies heavily on non-invasive imaging and highly refined, ethically approved protocols.

Explicit Investigation of Core Hypotheses and Counter-Evidence

To evaluate the scientific integrity of the primate literature, the core hypotheses of this field are examined below alongside the evidence that supports and challenges each.

Hypothesis 1: Nonhuman primates develop coronary atherosclerosis that is histologically and metabolically closer to human disease than most other laboratory animals.

Support. Rhesus and cynomolgus macaques develop complex epicardial coronary plaques featuring fibrous caps, lipid-rich necrotic cores, calcification, media degradation, and spontaneous myocardial infarctions that closely match human lesions.

Counter-Evidence / Challenges. Certain species, such as baboons and squirrel monkeys, are relatively resistant to severe, occlusive coronary stenosis or advanced plaque rupture within standard timeframes, limiting their utility for modeling late-stage clinical events.

Hypothesis 2: Diet-induced elevations in ApoB-containing lipoproteins are the principal mediator between atherogenic diets and plaque formation.

Support. Plaque progression and regression correlate strongly with circulating VLDL+cholestérol LDL, and clearing these ApoB-containing particles is required to arrest and reverse plaque development.

Counter-Evidence / Challenges. Local proteoglycan binding, hemodynamics, and chemical modifications (such as oxidation) are also required to initiate plaque formation. Some animals show significant variation in lesion severity at identical circulating ApoB levels, indicating individual genetic and vascular susceptibility.

Hypothesis 3: Early lipid-rich lesions can regress substantially after major cholesterol reduction.

Support. Early fatty streaks and foam-cell-rich lesions in rhesus and squirrel monkeys undergo rapid and substantial regression within months following a return to low-cholesterol diets.

Counter-Evidence / Challenges. In advanced, highly structured lesions, simple lipid lowering may clear intracellular cholesteryl esters but does not rapidly reduce overall plaque cross-sectional area, as the mature collagenous and calcified matrix remains largely unchanged.

Hypothesis 4: Advanced fibrotic or calcified lesions regress incompletely but may become more stable.

Support. Long-term regression studies show that while advanced, years-old plaques lose inflammatory cell content and soft lipid pools, dense collagenous scars and large calcified plates persist within the arterial wall.

Counter-Evidence / Challenges. Under certain long-term protocols, very slow reductions in plaque calcium and enzymatic degradation of collagen have been reported, indicating that even mature matrix components possess slow, long-term turnover.

Hypothesis 5: The duration and cumulative magnitude of lipoprotein exposure influence whether plaque is reversible.

Support. LSU studies showed that regression of plaques induced over 5.4 years became statistically demonstrable only after an extended regression phase (approximately 3.7 years), in contrast to the more rapid response of early fatty streaks.

Counter-Evidence / Challenges. In some experiments, genetic “hypo-responder” animals showed significant regression under moderate lipid lowering, whereas “hyper-responders” progressed, indicating that individual metabolic susceptibility can override cumulative-exposure targets.

Hypothesis 6: Very-low-fat diets promote regression primarily when they produce large and sustained reductions in atherogenic lipoproteins.

Support. Reversing hypercholesterolemia using ultra-low-fat diets (4% of calories as fat) lowers plasma cholesterol and regresses coronary plaques.

Counter-Evidence / Challenges. Corn-oil-substitution diets (40% of calories as fat) achieve comparable plasma cholesterol lowering and coronary regression when dietary cholesterol is eliminated, indicating that absolute lipid clearance, rather than total dietary fat reduction, is the primary driver.

Hypothesis 7: Human coronary regression is generally smaller and slower than in some monkey studies because human plaques are older, more heterogeneous, and exposed to multiple risk factors.

Support. Human plaques accumulate over decades and are characterized by highly cross-linked, mature collagen and calcification. Diet-induced monkey lesions are typically generated over 1 to 5 years and contain younger, more metabolically active lipids that are more easily cleared.

Counter-Evidence / Challenges. Aggressive modern pharmacological regimens can lower human LDL-cholesterol to very low levels, which has been associated with rapid regression of soft, noncalcified lipid cores, approaching the kinetics seen in some primate studies.

Hypothesis 8: Clinical benefit may result more from plaque stabilization and prevention of new lesions than from complete removal of existing plaque.

Support. Primate lipid-lowering trials demonstrated an approximate doubling of coronary artery and lumen cross-sectional area, consistent with favorable outward remodeling, together with improved endothelium-dependent vasomotor dilation to acetylcholine, despite persistence of the advanced calcified plaque matrix.

Counter-Evidence / Challenges. While stabilization reduces acute ischemic events, more complete anatomical reduction of plaque may still be needed to restore normal mechanical vascular compliance and relieve severe, chronic exertional angine in highly stenotic vessels.

What These Animal Studies Do Not Prove

To ensure rigorous translation to human clinical practice, the scientific and biological limits of nonhuman primate trials must be clearly defined:

• They do not prove that diet alone can reverse advanced coronary artery disease in all humans. Primate studies used highly controlled, extreme dietary changes (such as shifting from a high-fat, high-cholesterol diet to an entirely cholesterol-free diet) under laboratory conditions that are difficult for human patients to achieve or sustain.
• They do not prove that coronary artery calcium will disappear. Historical pathology demonstrated that while lipid-rich pools and cell debris can be cleared, large, consolidated calcific deposits persist within the vessel wall, undergoing little to no anatomical regression over several years of lipid normalization. Calcification is not a single quantity: frequency, calcified area, microcalcification, macrocalcified plates, and calcium density can change independently, and in human therapy an increase in calcium density can accompany reduction of lipid-rich plaque and lower event rates, so persistent or increasing calcium does not by itself indicate treatment failure.
• They do not prove that human plaques regress at the same speed as monkey plaques. Nonhuman primates have significantly shorter lifespans and higher metabolic rates. A 3-year regression period in a rhesus monkey represents a substantial fraction of its lifespan, whereas human plaques develop over decades and are exposed to multiple, often unmanaged risk factors.
• They do not prove the human safety or efficacy of high-dose alternative agents. While plant-derived saponins or alfalfa meal induced regression in cynomolgus monkeys by blocking intestinal absorption, such agents can cause systemic toxicities (such as hemolytic effects) in humans if not carefully purified, and they are not approved for clinical use.

Unanswered Questions and Contemporary Experimental Opportunities

Critical Unanswered Questions

• What is the precise phenotypic fate of plaque smooth muscle cells during dietary regression, and do they revert from a synthetic, proliferative state back to a contractile state?
• How does systemic inflammation (measured by high-sensitivity Protéine C-réactive or key interleukins) interact with aggressive lipid-lowering diets to determine the speed of primate coronary regression?
• Can advanced coronary dysfonctionnement microvasculaire be fully reversed by intensive dietary modification alone, or does it require concurrent pharmacotherapy?

Contemporary, Highly Ethical Experimental Designs

Studies involving prolonged hypercholestérolémie sévère, substantial morbidity, or terminal pathological assessment would now face far more demanding scientific-necessity, harm–benefit, refinement, veterinary-monitoring, and IACUC review; such work is not categorically prohibited, but many historical protocols would be difficult to justify or would require substantial redesign. Within these constraints, highly informative, minimally invasive studies can be conducted in nonhuman primates today:

• Serial, Non-Invasive High-Resolution Imaging: High-resolution MRI, PET/CT, and coronary CT angiography can track progression and regression within the same living animals over time, eliminating the statistical noise of cross-sectional designs and enabling real-time evaluation of plaque volume, lipid content, and calcification.
• Pedigreed, Aged Nonhuman Primate Colonies: Established, naturally occurring hyperlipidemic or aged primate cohorts allow evaluation of gene-diet interactions and the impact of aging on plaque stability without invasive surgery or rapid, unphysiological lipid-loading regimens.
• Peripheral Blood Transcriptomics and Biomarqueurs: Single-cell RNA sequencing of peripheral blood mononuclear cells and circulating inflammatory markers during dietary interventions can map the systemic immune and metabolic pathways that drive vascular healing and reverse cholesterol transport.

Central Synthesis and Answer to the Central Question

Question. To what extent do historical monkey experiments demonstrate that human-like coronary atherosclerosis caused by prolonged exposure to elevated atherogenic lipoproteins can be slowed, stabilized, or partially reversed through major dietary and plasma-lipid reduction, and what aspects of those findings can and cannot reasonably be extrapolated to human coronary artery disease?

Historical nonhuman primate experiments between 1950 and the late 1980s provide histologically verified evidence that human-like coronary atherosclerosis is a dynamic and potentially reversible pathology. These trials demonstrate that when severe hypercholesterolemia is aggressively reversed, the progression of coronary atheromas is arrested and substantial anatomical regression can be achieved. Early, lipid-rich plaques possess high metabolic plasticity, allowing rapid clearance of intracellular foam cells, hydrolysis of cholesteryl esters, and resolution of early-stage stenosis within months.

By contrast, advanced, calcified, and densely fibrotic plaques regress much more slowly and incompletely, leaving a persistent collagenous scar and mineral deposits within the vessel wall. Crucially, these studies show that the clinical benefits of lipid lowering are not restricted to physical plaque shrinkage. Substantial benefit results from plaque stabilization—including lipid depletion, reduced cellularity and inflammation, increased relative collagen content, endothelial healing, and (in modern human imaging studies) fibrous-cap thickening—together with enlargement of coronary artery and lumen cross-sectional area consistent with favorable remodeling and improved endothelium-dependent vasomotor dilation.

Extrapolatable Findings

• The Shared Cellular Mechanics of Reversal: The core pathways of ApoB retention, foam-cell reduction, cholesterol efflux, fibrous-cap reinforcement, and endothelial healing are broadly conserved between primates and humans, supporting the biological plausibility of clinical plaque stabilization.
• The Targets of Volumetric Change: Soft, noncalcified, lipid-rich plaque cores are the most rapidly and completely cleared components during regression, matching human intravascular imaging findings.
• Outward Remodeling & Functional Vasomotor Recovery: The primate finding that lipid lowering can approximately double the coronary artery and lumen cross-sectional area and improve endothelial reactivity helps explain why human cardiovascular event rates decline following lipid-lowering therapy despite minimal overall change in angiographic stenosis.

Non-Extrapolatable Findings

• The Kinetics and Speed of Regression: Human coronary plaques are older, more structurally complex, and characterized by highly cross-linked, mature collagen and calcification. They are less metabolically active and regress much more slowly than the younger, diet-induced lesions of experimental primates.
• The Complexity of Multi-Risk Etiologies: Primate trials examined a single, severe, diet-induced risk factor under uniform conditions. Human coronary artery disease is multifactorial, driven by the interaction of lipid levels with cigarette smoking, hypertension, diabète, and genomic variation.
• The Feasibility of Extreme Dietary Reversals: The extreme dietary changes used to drive regression in primate trials are difficult to achieve or sustain in clinical practice, requiring human therapies to rely on a combination of moderate dietary modification and intensive pharmacological lipid-lowering.
• No Endorsement of a Specific Named Diet: These experiments do not establish that any particular human dietary program—Ornish, Esselstyn, vegan, or Mediterranean—is superior. What they demonstrate is narrower and mechanism-based: aggressive, sustained reduction of atherogenic (ApoB-containing) lipoproteins, by whatever means, can arrest progression and induce regression under controlled conditions.

Références

1. TAYLOR CB, PATTON DE, COX GE. ATHEROSCLEROSIS IN RHESUS MONKEYS. VI. FATAL MYOCARDIAL INFARCTION IN A MONKEY FED FAT AND CHOLESTEROL. Arch Pathol. 1963;76:404-412.
2. Maruffo CA, Portman OW. Nutritional control of coronary artery atherosclerosis in the squirrel monkey. J Atheroscler Res. 1968;8(2):237-247. doi:10.1016/s0368-1319(68)80060-2
3. Armstrong ML, Warner ED, Connor WE. Regression of coronary atheromatosis in rhesus monkeys. Circ Res. 1970;27(1):59-67. doi:10.1161/01.res.27.1.59
4. Vesselinovitch D, Wissler RW, Hughes R, Borensztajn J. Reversal of advanced atherosclerosis in Rhesus monkeys. Part 1. Light-microscopic studies. Atherosclerosis. 1976;23(2):155-176. doi:10.1016/0021-9150(76)90092-7. Cited jointly as [4] with the companion ultrastructural report: Weber G, Fabbrini P, Resi L, Jones R, Vesselinovitch D, Wissler RW. Regression of arteriosclerotic lesions in rhesus monkey aortas after regression diet. Scanning and transmission electron microscope observations of the endothelium. Atherosclerosis. 1977;26(4):535-547. doi:10.1016/0021-9150(77)90121-6
5. Clarkson TB, Bond MG, Bullock BC, McLaughlin KJ, Sawyer JK. A study of atherosclerosis regression in Macaca mulatta. V. Changes in abdominal aorta and carotid and coronary arteries from animals with atherosclerosis induced for 38 months and then regressed for 24 or 48 months at plasma cholesterol concentrations of 300 or 200 mg/dl. Exp Mol Pathol. 1984;41(1):96-118. doi:10.1016/0014-4800(84)90011-x
6. Small DM, Bond MG, Waugh D, Prack M, Sawyer JK. Physicochemical and histological changes in the arterial wall of nonhuman primates during progression and regression of atherosclerosis. J Clin Invest. 1984;73(6):1590-1605. doi:10.1172/JCI111366
7. Williams JK, Anthony MS, Honoré EK, et al. Regression of atherosclerosis in female monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(7):827-836. doi:10.1161/01.atv.15.7.827
8. Strong JP, Bhattacharyya AK, Eggen DA, Malcom GT, Newman WP 3rd, Restrepo C. Long-term induction and regression of diet-induced atherosclerotic lesions in rhesus monkeys. I. Morphological and chemical evidence for regression of lesions in the aorta and carotid and peripheral arteries. Arterioscler Thromb. 1994;14(6):958-965. doi:10.1161/01.atv.14.6.958. Companion paper, cited jointly as [8]: Strong JP, Bhattacharyya AK, Eggen DA, Stary HC, Malcom GT, Newman WP 3rd, Restrepo C. Long-term induction and regression of diet-induced atherosclerotic lesions in rhesus monkeys. II. Morphometric evaluation of lesions by light microscopy in coronary and carotid arteries. Arterioscler Thromb. 1994;14(12):2007-2016. doi:10.1161/01.atv.14.12.2007
9. Malinow MR, McLaughlin P, Naito HK, Lewis LA, McNulty WP. Effect of alfalfa meal on shrinkage (regression) of atherosclerotic plaques during cholesterol feeding in monkeys. Atherosclerosis. 1978;30(1):27-43. doi:10.1016/0021-9150(78)90150-8
10. Rudel LL, Parks JS, Sawyer JK. Compared with dietary monounsaturated and saturated fat, polyunsaturated fat protects African green monkeys from coronary artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(12):2101-2110. doi:10.1161/01.atv.15.12.2101
11. McGill HC Jr, McMahan CA, Kruski AW, Mott GE. Relationship of lipoprotein cholesterol concentrations to experimental atherosclerosis in baboons. Arteriosclerosis. 1981;1(1):3-12. doi:10.1161/01.atv.1.1.3
12. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551-561. doi:10.1161/01.atv.15.5.551
13. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
14. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
15. Clarkson TB, Mehaffey MH. Coronary heart disease of females: lessons learned from nonhuman primates. Am J Primatol. 2009;71(9):785-793. doi:10.1002/ajp.20693
16. Bond MG, Bullock BC, Bellinger DA, Hamm TE. Myocardial infarction in a large colony of nonhuman primates with coronary artery atherosclerosis. Am J Pathol. 1980;101(3):675-692.
17. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987;316(22):1371-1375. doi:10.1056/NEJM198705283162204
18. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131. doi:10.1056/NEJMoa1707914
19. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(9):1071-1080. doi:10.1001/jama.291.9.1071
20. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13):1556-1565. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002
21. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med. 2011;365(22):2078-2087. doi:10.1056/NEJMoa1110874
22. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384. doi:10.1001/jama.2016.16951
23. Räber L, Ueki Y, Otsuka T, et al. Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction: The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(18):1771-1781. doi:10.1001/jama.2022.5218
24. Nicholls SJ, Kataoka Y, Nissen SE, et al. Effect of Evolocumab on Coronary Plaque Phenotype and Burden in Statin-Treated Patients Following Myocardial Infarction. JACC Cardiovasc Imaging. 2022;15(7):1308-1321. doi:10.1016/j.jcmg.2022.03.002