アポリポ蛋白B起因性ア动脉硬化症：アルツハイマー病の原因基盤としての役割

心腎脳連関に関する学際的視点

抄録

背景. 優勢なニューロセントリックな枠組みは、アルツハイマー病（AD）をアミロイドとタウによって生物学的に定義している バイオマーカー 血管病変を頻繁ではあるものの二次的な修飾因子として扱っている。遺伝学的、疫学的、および画像診断の証拠は、生涯にわたる曝露が アポリポ蛋白 Bアポリポ蛋白B)-を含む リポタンパク質 それは、少なからぬ患者においてアルツハイマー病を定義する病理に先行し、これを加速させる脳血管および小血管障害の因果的上流の引き金となる。.

目的. 生涯にわたるApoB曝露と、頚蓋、頭蓋内、および腎血管床全体における動脈硬化性病変、ひいては臨床的にアルツハイマー病と診断される認知症候群とを結びつける現在のエビデンスを統合すること。.

方法. 構造化された ナラティブレビュー PubMedに索引付けされた原著論文の, メンデルランダム化 解析、縦断的画像コホート、ランダム化心血管および認知症予防試験、ならびに米国心臓協会（AHA）、全米脂質協会（NLA）、およびアルツハイマー病協会（Alzheimer's Association）からの現在のコンセンサスステートメント。因果関係の主張は、STROBE-MR報告基準に照らして評価された。29]

結論. アポB含有リポ蛋白への生涯にわたる曝露は、動脈硬化性血管疾患の原因であることが確定的である。薬物標的メンデル性無作為化からの収束的証拠は ランダム化 100万人を超える個人において、7頭蓋内の縦断的PETイメージング 狭窄,[13]および無作為化血管リスク低減試験[14] は、この血管障害が認知機能低下に因果的に寄与していることを支持し、 血管性認知障害および認知症, 、そして高齢者の剖検例で主流を占める混合病理型認知症の表現型に。2,32脳血管障害から、以下のよう定義されるバイオマーカーで確認されたアルツハイマー病への進展 2024年NIA-AA改訂基準[40]は支持されるものの、その確信度はそれに応じて低くなり、本稿の言語表現もそのエンドポイントにおいて適宜トーンが抑えられています。2024年のNIA-AA基準は病因の主張ではなく診断的枠組みであり、アミロイドβの確立された独立した病原的役割（常染色体優性遺伝性アルツハイマー病によって最も直接的に示されているもの）と完全に両立するものです。41] および孤発性遅発性疾患におけるApoB起因の脳血管障害に対する因果関係のある上流の役割。質の高いプラントフォワードの食習慣や、必要に応じて中年期に開始される薬物療法を通じた生涯にわたるApoBの低減は、認知機能低下に対する擁護可能な予防戦略であり、認知症およびアルツハイマー病予防の妥当な構成要素である。.

はじめに

アルツハイマー病におけるアミロイドβカスケードを神経変性の主要な引き金として最優先する従来のニューロセントリックなモデルは、血管の健康状態が単なる併存因子ではなく、疾患プロセスの根本的な上流の駆動力であることを示す遺伝学的、疫学的、および画像診断的証拠によって、ますます異議を唱えられている。1,5,17] この分析は、アポリポ蛋白B（ApoB）含有リポ蛋白への生涯にわたる曝露の増加が、進行性の動脈硬化を促進するという仮説を検証するものである。 歯垢 頸動脈、頭蓋内動脈、および腎動脈における蓄積が、全身性および局所的な障害の連鎖を引き起こし、最終的に相当数の患者で認知症に至る。4,7,20,22血管床全体におけるプラーク形成の重複するメカニズムの検証と、メンデルランダム化によって得られる因果推論を活用することにより、アルツハイマー病を数十年にお及ぶ血管・脂質・炎症性損傷の終末期における神経学的顕現として理解するための厳密な枠組みが浮かび上がる。2,3,9]

因果関係を表す言葉は意図的に使用されていますが、連鎖の各リンクにおける証拠の強さに応じて調整されています。アポBは動脈硬化の原因となることが確立されています。 心血管疾患 多変量メンデルランダム化を用いた三角測量により、21,25] 累積曝露解析、[22,33] および無作為化脂質低下試験。[26100万人を超える個人を対象とした非HDLコレステロールと認知症に関する薬剤標的メンデルランダム化解析により、この因果経路が血管性認知障害や混合病理性認知症へと拡張されることが強力に支持されている。7] そして、ベースラインの頭蓋内狭窄とそれに続くアミロイドおよびタウの蓄積を結びつける縦断的PETイメージングにより、[13バイオマーカーで確認されたアルツハイマー病（具体的には、2024年のNIA-AA改訂基準で定義されるAD）へのさらなる拡張40] — は、方向性が一貫したアポB特異的メンデルランダム化によって裏付けられている[4そして血管損傷とアミロイドおよびタウ生物学との機械的適合性により、16,17,42ただし、心血管系との関連よりも適切に弱い強度で示されています。したがって、本稿ではADのエンドポイントに対してトーンを抑えた表現を採用し、全因性認知症、血管性認知障害、混合型認知症、およびバイオマーカーで確認されたADを全編にわたって明確に区別しています。.

アルツハイマー病および認知症の血管・動脈硬化仮説

血管動脈硬化仮説は、アルツハイマー病の臨床的症候群が、患者のかなりのサブセットにおいて、大動脈に起因する慢性的な脳低灌流と神経血管ユニットの機能障害の下流の結果であることを仮定している。 動脈硬化 そして脳小血管網を伝播する。1,5,17この枠組みにおいて、頸蓋動脈および頭蓋内動脈の限局的な狭窄は、動脈の弾力性の喪失と相まって、神経細胞の生存にとって不都合な血行動態環境を作り出し、 タンパク質 クリアランス。12,18]

現代の神経病理学的な証拠は、純粋な血管性認知症と純粋なアルツハイマー病の間の古典的な範疇的区別が、高齢者においては経験的に成り立たないことを示している。3,32地域住民を対象とした剖検研究によると、アルツハイマー型、レビー小体型、TDP-43病変、および血管性のいずれの組み合わせであっても、混在する神経病理学的変化が報告されている 病変 —は老化脳の大部分に存在しており、脳血管病変を伴わない純粋なプロテオパチーは、原則というよりもむしろ例外である。3,32] 頸動脈狭窄症を含む大血管動脈硬化、および 頭蓋内動脈硬化症, 、一般的に脳の……と併存する 細小血管疾患 白質の信号強度上昇、ラクナ梗塞、および微小出血を特徴とする。[3,8,9]

動脈硬化 —特に近位部において 大動脈 そして内頚動脈は、高圧の拍動を脳の繊細な微小血管系へと伝達する。12この超拍動性の血流が血液脳関門を損傷し、 グリンパティック系, 、アミロイドβやタウを含む代謝老廃物の除去を担う血管周囲ネットワーク、15,18この枠組みにおいて、これらタンパク質の蓄積は、単なる過剰産生の結果というよりも、むしろクリアランス障害の結果である部分が大きい。16,17,18]

この仮説は、正典的なアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスクを排他的なものではありません。アポリポ蛋白E ε4（アポリポ蛋白E ε4アレル — 最も一般的な最大の遺伝的 危険因子 遅発性アルツハイマー病（AD）について——主に脳血管経路を介して作用します。直接的なヒトの画像診断のエビデンスにより、APOE ε4保有者はアミロイドやタウとは無関係に、認知機能低下に先行しそれを予測する血液脳関門の破綻を示すことが実証されており、42全身のライポ蛋白の生物学、脳血管障害、および臨床的なアルツハイマー病（AD）の表現型の間に機構的な架け橋を提供すること5,16,42]

私たちは2024年のアルツハイマー協会による改訂基準に明示的に取り組んでいます、40これらは臨床症候とは独立して、中核となるアミロイドおよびタウのバイオマーカーによってADを生物学的に定義するものである。これらの基準は病因に関する主張ではなく診断的枠組みであり、ワーキンググループは血管性およびその他の共病理が疾患経過の一般的な修飾因子であることを認識している。したがって私たちの立場は、2024年の基準が間違っているとか、血管性の寄与を否定しているというものではない――それらのどちらでもない。私たちの立場は、それらが運用可能にしているバイオマーカーの指紋が、相当数の患者において、上流の原因、すなわち何十年にもわたるApoB駆動型の脳血管障害が固有のアミロイドおよびタウの生物学と相互作用した結果生じたものである、というものである。バイオマーカーの下流の指紋によってADを定義することは、その指紋が上流の血管性の原因に一部起因すると見なすことと完全に両立する。.

表1. 認知症のサブタイプにおける病理学的特徴および血行動態的特徴の重複

特徴	アルツハイマー病	血管性認知症	混合型認知症
原発性プロテオパチー	アミロイドβプラーク、タウもつれ	最小限、または皆無	広範なAβおよびタウ
血管病変	しばしば存在する（CAA、微小出血）	大梗塞、ラクナ梗塞、白質病変	血管性とプロテオパシー性の複合
血行動態	脳血流量（CBF）の低下；グリンパ系機能障害	局所的または広汎的 虚血	慢性低血流 ＋ 脳血管硬化症
脂質ドライバー	脳血管障害を通じたアポBの関連	強いLDL-C / ApoBの関連	生涯にわたる高ApoB負荷
画像診断上の特徴	海馬萎縮；Aβ-PET（＋）	多発性脳梗塞、内頸動脈狭窄症	萎縮、白質高信号域、, プラーク負荷

参考文献[3,5,9,32,40]。CAA = 大脳アミロイドアンギオパチー；WMH = 白質高信号域；CBF = 脳血流。.

リポタンパク質の動態と生涯にわたる因果的曝露

動脈硬化の進展において中心的な役割を果たすのは、循環血中のアポB含有リポ蛋白の濃度である。10,19,20] アポBは、動脈硬化を引き起こすあらゆるリポ蛋白粒子の表面に見られる構造蛋白です。肝臓由来の超低密度リポ蛋白（VLDL）、中間密度リポタンパク質（IDL)、低密度リポタンパク質（LDL)、および リポ蛋白(a) それぞれ1分子の アポB-100 粒子あたり、一方で カイロミクロン そしてカイロミクロン残存体は運ぶ アポB-48 腸管由来の20食後吸収後状態にある成人において、血漿ApoB測定に反映される主要な動脈硬化惹起性負荷は、圧倒的にアポB-100含有粒子で構成されている。20個数の区別を超えて、LDL粒子（apoB-100）は、より大型で一過性に循環するカイミクロンレムナント（apoB-48）よりも内膜滞留時間が実質的に長いため、apoB-100分画は動脈壁の累積的障害に不均衡に寄与し、「“アポB年”脳血管床において不可欠.

whereas LDLコレステロール （LDL-C）は、次を測定します： コレステロール LDL粒子内の質量に関わらず、ApoBは総数の直接的なカウントを提供する 動脈硬化惹起性粒子.[20] この区別はメカニズム上極めて重要である。動脈壁にリポタンパク質粒子が侵入する確率は 内膜 そして、細胞外プロテオグリカンに保持されることは、粒子あたりのコレステロール含有量ではなく、粒子濃度に依存する機能である。19] 多変量メンデルランダム化解析により、リポタンパク質と 冠動脈疾患; アポBで条件づけを行った場合、LDL-Cも 中性脂肪 動脈硬化性心血管疾患に対する独立した因果情報保持する。21,25]

ApoBがもたらすリスクは累積的なものであり、この概念は現在LDL/ApoBとして体系化されている 累積暴露 仮説。22] アテローム性動脈硬化形成 幼少期に初期段階の形成から始まるのが通常である、時間のかかるプロセスである 脂肪線条.[19] As アポB含有リポ蛋白 数十年にわたり高値で持続し、動脈硬化プラークの負荷が徐々に蓄積して限界閾値を超え、内腔の狭窄または プラーク破裂.[22,33] 生涯にわたる累積曝露（しばしば「“コレステロール年数”または「ApoB年」）は、中年期や老年期の単一の測定値よりも、心血管疾患および、おそらくは認知症のリスクをより生物学的に適切に予測する指標であり、単一の測定値では以下のような要因によって交絡を受ける可能性がある 逆因果関係 高齢者におけるフレイルの発症と 体重減少 前臨床期認知症の22,24,28]

表2. アテローム硬化性リスクに対する脂質バイオマーカーの予測値の比較

バイオマーカー	定義	プラーク形成との関係	ユーティリティ
LDL-C	LDL粒子中のコレステロール質量	プラークの成長のためにコレステロール基質を供給する	標準的なマーカー；リスクを見落とす 不一致
アポリポ蛋白B	動脈硬化惹起性粒子の総数（粒子につき1個）	内膜への粒子の侵入速度を決定する	粒子保持の優れた予測因子
非HDL-C	総コレステロール HDL-C低下	LDL、VLDL、IDL、およびLp(a)コレステロールを捕捉します	動脈硬化惹起性負荷の実用的な代替マーカー
Lp(a)	アポリポ蛋白(a)を含むLDL様粒子	血栓形成促進および炎症促進	独立した遺伝的リスク因子
アポB蓄積曝露	アポBの時間積分（「アポB年」）	全血管障害の統合的指標	生涯リスクの最も優れた概念的予測因子

参考文献[19,20,21,22,25,33].

認知症におけるメンデル無作為化研究のエビデンスのレビュー

メンデルランダム化（MR）は、配偶子形成時の遺伝対立遺伝子のランダムな割り振りを活用して、変更可能な曝露が結果に与える因果効果を推定するものであり、以下のデザインを模倣している。 無作為化比較試験 多くの観察研究の情報源を避けつつ 交絡.[29] 以下に要約されたすべてのMRクレームは、メンデルランダム化研究の透明性に関する報告についてのSTROBE-MR声明に照らして評価されています。29]

一般的な脂質低下薬の標的遺伝的機器を用いたメンデルランダム化解析 HMGCR (スタチン ターゲット）、, PCSK9 (PCSK9阻害薬 ターゲット）、, NPC1L1 (エゼチミブ ターゲット)、および CETP —生涯にわたur低non-HDL-Cと認知症リスク低下を結びつける、現在最も強力な因果関係の証拠の一部を提供する。ワンサンプルMRにおいて メタ分析 1,091,775人の対象者において、非HDL-Cが1 mmol/L（≈39 mg/dL）低下するごとに、全原因による認知症のオッズ比は、HMGCRでは0.24（95%信頼区間 0.18–0.31） 、HMGCRでは0.18（0.12–0.25）、NPC1L1では0.30（0.26–0.34）、CETPでは0.30（0.26–0.34）、PCSK9では0.97（0.70–1.35）であった。[7以前のデンマークのMR解析では、LDL-Cが1 mmol/L低下するごとのアルツハイマー病のリスク比は0.57（0.27〜1.17）、血管性認知症では0.81（0.34〜1.89）であり、保護効果の方向性と一致しているものの、個別のアウトカムに対しては検出力が不足していた。27]

2点が明示的に認められるべきである。第1に、Nordestgaardらの論文における主要評価項目は、2024年のNIA-AA基準に基づくバイオマーカーで確証されたアルツハイマー病ではなく、全因性認知症である。40第二に、HMGCR、NPC1L1、CETPに対する堅固なシグナルとは対照的に、PCSK9の推定値は帰無仮説と矛盾しない。7この標的特異的な多様性は、ApoB含有リポ蛋白を低下させるいかなる薬理学的機序も同等に認知症リスクを低下させるという単純なモデルに反論するものであり、今後の臨床試験が取り組まなければならない標的特異的な脳血管生物学の存在を示唆している。.

ApoBとアルツハイマー病に特異的なMRのエビデンスはより新しいものである。一変量2標本MRを用いて UKバイオバンク ApoBの機器変異とIGAPのAD要約統計量は、遺伝的に予測されたApoBの高値が短縮と関連していることを示している 健康寿命 そして――著者ら自身の控えめな表現によれば――アルツハイマー病のリスクを増加させる可能性がある。4LDL-Cを条件付けした多変量メンデルランダム化解析により、結合モデルにおいてLDL-Cがゼロ（無効）であっても、ApoBは健康寿命の短縮との関連性を保持していることが示される。4我々は著者ら自身の定義を採用する。これはアルツハイマー病のエンドポイントにおける支持的ではあるが予備的な因果関係の証拠であり、そのようなデータが利用可能になり次第、バイオマーカーで確認されたアルツハイマー病のアウトカムに対して再現されるべきである。.

メンデルランダム化の限界

上記のメンデルランダム化（MR）のエビデンスすべてにはいくつかの限界があり、因果関係の解釈においてこれらを考慮する必要がある：

• 生存者バイアス 遺伝的にApoB値が高い人は、認知症が臨床的に現れる年齢に達する前に早期の心血管イベントで死亡する可能性があり、それが観察された脂質とアルツハイマー病の関連を弱めている可能性がある。4,7]
• 競合死亡リスク 一般的な生存バイアスよりも具体的に、ApoBは以下の大きな原因となります。 心筋梗塞 そして 脳卒中 遺伝的にApoB値が高く、本来であればアルツハイマー病を発症するはずであった個人が、早期の心血管疾患死亡によりアルツハイマー病適格集団から不均衡に除外されていること。この競合リスク構造により、標準的なメンデルランダム化デザインにおける観察可能な脂質とアルツハイマー病の関連性が体系的に減弱される。これが、現在のメンデルランダム化におけるアルツハイマー病エンドポイントのシグナルが心血管シグナルよりも弱い特定の理由の一つであり、必ずしも因果経路が弱いからではない。4,27]
• 多面発現： 遺伝的バリアントは、意図した曝露以外の経路を介して結果に影響を与える可能性がある。引用された研究では、ロバスト性を評価するためにMR-Egger、重み付き中央値、および多変量MR推定量が使用されており、ApoB条件付き解析では方向性の一致したシグナルが維持されている。4,21,25]
• 結果の不均一性 行政データにおける臨床的に診断されたADには、実質的な血管性の併存病理が頻繁に含まれている；3,322024年のNIA-AAフレームワークに基づくバイオマーカー確定ADのエンドポイント40]は将来のMR研究を強化することになる。全因性認知症に対する薬物標的MRの証拠[7] は方法論的にはより優れているが、バイオマーカーで確認されたAD特有のものとしてではなく、認知症全般に適用されている。.
• 系譜と一般化可能性： 脂質と認知症に関するほとんどのメンデルランダム化研究はヨーロッパ系の集団を対象に行われており、因果関係の推定値は祖先集団によって異なる可能性がある。7]
• 生涯暴露解釈 メンデルランダム化（MR）は、生涯にわたる遺伝的曝露の累積的効果を推算するものであり、この効果は通常、高齢期に開始される薬物療法によって得られる効果を上回る。この違いは予防のタイミングを知る上で有益であるが、高齢期の認知症臨床試験から得られる期待効果サイズにそのまま換算できるものではない。22,26]

アテローム性動脈硬化プラーク形成の局所病態生理学

動脈硬化症は、動脈の局所、特に血流が乱れ、層流になっていない領域における脂質の貯留によって引き起こされる慢性炎症性疾患である。10,19プラーク形成の分子および細胞メカニズムは主要な血管床の間で大体保存されているが、局所の解剖学的構造と血行動態がそれぞれの部位の疾患に特徴的な性質を与えている。10,11,31]

頸動脈アテローム性動脈硬化症

内頸動脈分岐部は、その複雑な形状と血流のため、プラークが形成されやすい。 反転 心臓周期の間に10,11低くて振動的 壁面せん断応力 内部の起源において 頸動脈 促進する 内皮機能障害 そして、ApoB含有リポタンパク質に対する血管壁の透過性を高める。10,11,19頚動脈プラークの顕著な特徴は塞栓形成しやすい点にある。すなわち、高速血流が潰瘍化したプラーク表面に形成された血栓を剥離させ、完全な近位部の閉塞ではなく、反復性の微小塞栓を引き起こすのである。 閉塞.[11,34累積的な微小塞栓性障害、ラクナ梗塞、および微小出血は、血管性認知障害の主要な基質である。2,9,34]

頭蓋内動脈硬化症

ICADとは、脳の底部にある太い動脈、中大脳動脈などにおけるプラーク形成を指します。 動脈, 、脳底動脈、およびウィリス動脈環。11,13頭蓋外の頸動脈疾患とは異なり、頭蓋内動脈硬化症（ICAD）は、前向き縦断的イメージングにおいて、脳実質におけるアミロイドβおよびタウのその後の沈着と直接関連している。 前向きコホート 連続するPiB-PET（アミロイド）およびAV-1451-PET（タウ）イメージングを用いた研究において、ベースライン時の頭蓋内狭窄の存在は、4年間におけるアミロイドβのより大きな蓄積と有意に関連しており、2つ以上の動脈における狭窄は、2年間におけるより大きなタウの沈着を予測した。13この縦断的な方向性、すなわち血管障害が加速されたプロテオパシーに先行するという事実は、頭蓋内血管の健康状態がアルツハイマー病特有の病理と単に併存しているのではなく、その原因として上流に位置していることを示す、現在得られているヒトの画像研究における最も強力な証拠の一つである。.

腎動脈動硬化症と心腎脳連軸

腎動脈狭窄症（RAS）はその大半がアテローム性動脈硬化を原因とし、大動脈開口部または主腎動脈の近位3分の1以内に集中する。31,37腎臓は脳と同様に、高拍動流や虚血に対して敏感な低抵抗血管床である。6,12腎血管におけるプラークの進行は、機能不全に陥った血管周囲脂肪組織および以下の組織の増殖によって促進される。 ヴァサ・ヴァソラム, 、炎症性サイトカインや細胞外小胞を放出する。31]

アテローム性腎動脈狭窄症（RAS）はレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を活性化し、二次性 高血圧 それは脳微小血管の障害をさらに加速させ、腎臓、心臓、脳を結ぶフィードフォワードループを確立する。6,31,36,39] 慢性腎臓病 それ自体が系統的であるという特徴を持っている 炎症, 酸化ストレス, 、および尿毒症性内毒素血症（※文脈により尿毒症性血管内皮毒性）であり、これらはすべて心腎脳連関を介して認知機能低下と独立して関連している。6,38,39]

表3：血管床におけるプラーク特性の比較

血管床	原発巣	独自の血行動態ドライバー	主要臨床アウトカム
頚動脈	内頸動脈分岐部；内頸動脈起始部	流れの反転と乱流、低・振動せん断力	塞栓性脳卒中と認知機能障害
頭蓋内動脈	中大脳動脈、脳底動脈、ウィリス動脈輪	複雑な分枝；自己調節能の喪失	低灌流と加速されたプロテオパチー
腎動脈	大動脈弁口／近位3分の1	オリフィス関連のせん断応力	RAS、高血圧、CKD
冠動脈	近位LADおよび分岐部	繰り返し圧縮応力；曲げ	心筋梗塞と 狭心症

参考文献[10,11,13,31,37].

メカニズム的経路：脂質から神経変性へ

血中ApoB値の上昇から臨床的認知症への移行には、次のような多段階のカスケードが関与している： 内皮下貯留 アポB含有リポタンパク質のが開始イベントとして機能する。19] 滞留した粒子は酸化および酵素的修飾を受け、強力な炎症誘発シグナルを生成して活性化する 内皮細胞, 、単球を動員し、駆動する マクロファージ 泡沫細胞の形成10,19,53]

脂質貯留、内皮活性化、および低灌流

内皮細胞は酸化リポタンパク質に応答して接着分子を発現する（VCAM-1, ICAM-1) ならびにケモカイン（MCP-1、CXCL1）およびサイトカイン（IL-1β、, IL-6).[10,19,53] 進行性のプラークの成長が動脈の狭窄と硬化を引き起こすため、[10,12脳血管系においては脳血流の減少および慢性虚血として現れる。12,17] 慢性低灌流は神経細胞とグリア細胞に代謝ストレスを誘導し、 NLRP3インフラマソーム, 、脳を加速的な神経変性へと準備させる。17,53]

血管系経路におけるアミロイドβ

血管フレーミングの中心的な要素は、アミロイドβ（Aβ）の蓄積が、部分的に、脳血管障害の原因であると同時にその結果でもあるということである。16,17虚血と酸化ストレスは、アミロイド前駆体タンパク質の発現を上方制御し、そのプロセッシングをアミロイド産生経路へとシフトさせる、16,17一方、血管性のAβ沈着（脳アミロイドアンギオパチー、CAA）は血管壁の収縮性を損ない、脳からのタンパク質排出を低下させる。16これはフォワードフィードループを生み出します。すなわち、血管損傷がAβの蓄積を促進し、それが自然免疫の活性化を介してさらなる血管損傷と神経炎症を引き起こすのです。16,17,53]

しかし、我々は、アミロイドが単に血管障害の下流のデブリに過ぎないとは明言していない。APP、PSEN1、またはPSEN2の変異によって引き起こされる常染色体優性遺伝性の家族性アルツハイマー病は、アミロイドがそれ自体で十分な病原性因子であることを立証している。これらの変異は、上流の血管障害を必要とせずに、アミロイドの生物学的変化を通じてアルツハイマー病を引き起こすのである。41反論のセクションで後述する孤発性アルツハイマー病における抗アミロイドモノクローナル抗体の治験は、アミロイドの除去が統計的に確固たる臨床的便益をもたらすことをさらに実証しており、これはアミロイドが単なる結果に過ぎないとするモデルとは矛盾する。したがって、我々の主張はより限定的であり、弁護しやすいものである。すなわち、圧倒的多数の症例を占める孤発性遅発性アルツハイマー病においては、何十年にもわたるApoBに起因する脳血管障害が、内在性のアミロイドおよびタウの生物学が病原性を持つようになる脳内環境の主要な上流因子の1つであるということである。血管系経路とアミロイド経路は、排他的なものではなく、相互に作用し双方向に増幅し合う関係にある。.

グリムパティック系機能障害とタンパク質クリアランス

脳内の老廃物の除去は、脳脊髄液と間質液の血管周囲交換ネットワークであるグリンパ系によって部分的に媒介されており、その駆動力は動脈拍動と安定した静脈流出に依存している。15,18動脈硬化 - アテローム性動脈硬化の直接的な力学的結果である - 血管老化 —拍動性の駆動力を損ない、12] およびげっ歯類やヒトの研究により、高血圧と加齢が血管周囲腔に沿った髄液の流入を減少させることが示されている。[18グリンパ系クリアランスが障害されると、Aβやタウを含む神経毒性タンパク質が蓄積し、シナプス機能障害や認知機能低下の一因となる。12,15,18動脈硬化→グリンパ系クリアランス障害→アルツハイマー病（AD）という連鎖を、確立された臨床的経路としてではなく、メカニズム上妥当であり部分的に支持される仮説として扱っています。人間のグリンパ系生理機能は完全に検証されたわけではなく、血管周囲腔に沿った拡散テンソル画像解析（DTI-ALPS）指数は、グリンパ系流束の直接的な測定値ではなく、血管周囲の拡散性のための画像化の代替指標であり、その再現性と生物学的特異性は現在も活発な方法論的研究の対象となっています。35]

生涯保護仮説の検証

早期かつ持続的な 脂質低下 不可逆的な神経変性の予防に極めて重要である。22,26メンデルランダム化研究は、生涯にわたる低LDL-CおよびアポBの自然なモデルを効果的に提供し、遺伝的に曝露量が低い個人は、人生の後半になってから脂質低下療法を開始した個人に比べ、生涯の心血管リスクが大幅に低いことを示している。22,25]

定量的に、, 臨床試験 コレステロール治療試験者共同研究（Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration）のデータによると、スタチン療法によってLDL-Cが1 mmol/L（≈39 mg/dL）低下するごとに、ベースライン時のリスクにかかわらず、主要血管イベントの発生率が約22%相対的に減少することが示されている。[26対照的に、MR（メンデルランダム化）解析では、1 mmol/L 低い生涯にわたる遺伝的LDL-C低下あたりの冠動脈疾患の減少が著しく大きいことが推定されており、それは高齢期のスタチン療法で観察される1 mmol/Lあたりのベネフィットの約3倍に相当する。22,33私たちはこの違いを、期間の価値に関する推論として明確に区別する。すなわち、認知症予防のための介入は、成熟したプラークや認知機能低下の脳血管基盤が形成される前の、中年期に行われるのが理想的であると主張しているのである。22,40治験データがない状態での心血管疾患のリスク低下（mmol/Lあたり）の認知症アウトカムへの直接的な外挿は妥当ではなく、我々は認知症イベント減少の数値的予測ではなくタイミングの推論を提示している。.

無作為化血管リスク低減試験は、効果の大きさは劣るものの、補完的なエビデンスを提供する。 スプリント MINDにおいて、収縮期血圧の厳格コントロール（目標120 mmHg未満）は、標準コントロール（140 mmHg未満）と比較して、軽度認知障害または確実な認知症の複合エンドポイントを減少させた（ハザード比 0.85、95%信頼区間 0.74–0.97）を示し、特に軽度認知障害（MCI）のリスクを低下させた（HR 0.81、95%信頼区間 0.69–0.94）が、主要評価項目である「認知症の可能性」については統計的有意差には達しなかった。[14FINGER多領域介入試験において、食事、運動、認知トレーニング、血管危険因子のモニタリングを組み合わせた2年間の介入は、リスクを有する高齢者において、対照群と比較して認知複合スコアを改善した。50これらの試験は、血管危険因子の無作為化修正が測定可能な認知的便益をもたらし得ることを実証しており、認知症予防のための生涯にわたる血管危険因子低減という、より広範な論理を支持している。.

プラントベース（植物由来）の食生活の役割

高品質な植物ベースの食生活は、生涯にわたるApoB曝露と全身の血管炎症を軽減するための強力な非薬物療法です。23,46,49] 食事の質は重要だ：a 健康的な植物性食事指数 （hPDI）全粒穀物、果物、野菜、豆類、ナッツ類を重視する食事パターンは、認知症リスクの低下と関連しているのに対し、精製穀物や砂糖入り飲料を多く含む不健康な植物性食事パターン（uPDI）は、リスクの上昇と関連している。[43,46]

メタ前向きコホート研究（n≈208,000）からのメタ解析的証拠によると、hPDIの上位3分の1は下位3分の1と比較して、認知症の発症率が約21%低いことと関連しているのに対し、uPDIの上位3分の1は下位3分の1と比較して、認知症の発症率が約26%高いことと関連している。[43] すでに心代謝疾患を患っている成人――すなわち、心・腎・脳軸がすでに活性化されている集団――においては、健康的な プラントベースの食事 この傾向と、より広範な健康的な生活習慣の要因とが相まって、UKバイオバンクの追跡調査において、認知症のリスクを大幅に低減させている。[45植物性中心の食生活パターンの中でも、地中海式および MIND食 現在、無作為化心血管イベントアウトカムデータを含め、最も強力な累積的エビデンス基盤を有している（PREDIMED)[49] および認知症リスク低下との一貫した観察的関連性；[44] 厳格なホールフード植物性食品中心またはビーガンのパターンは、認知症やアルツハイマー病のエンドポイントに特に関しては、より弱い直接的なエビデンスしか持たない。したがって我々は、植物中心の食習慣を、強力な観察データと（以下に続く）に裏付けられた、生物学的に十分な根拠を持つ予防戦略として広く位置づける。 地中海式ダイエット) ランダム化された心血管系のエビデンスが存在し、現在得られている認知症に関するデータに基づき、厳格なホールフードプラントベース（自然食品中心の植物由来）食やヴィーガン食が地中海式またはMIND食パターンよりも優れていると主張するものではありません。.

ApoB低下作用そのものに加えて、質の高い植物性食事パターンの神経保護効果は、以下の相補的なメカニズムによっても媒介されます：改善された 血管内皮機能 酸化ストレスを軽減し、23,46] 好ましい修飾 腸内マイクロバイオーム トリメチルアミン N-オキシドの産生抑制に伴いTMAO）、動脈硬化や認知障害に関連する代謝物であり、[47,48] および改良された 血圧, インスリン感受性, 、および扇情的な口調。23,49,50地中海式およびMIND食事パターンは、これらのメカニズムの多くを共有しており、心血管アウトカムおよび認知機能のエンドポイントに関して、観察研究とランダム化比較試験の両方の証拠に支持されています。44,49,50]

表4．食習慣が血管および認知機能の危険因子に及ぼす影響

食事パターン	主要コンポーネント	アポBへの影響	炎症への影響	認知症のリスク
健康的な植物性食品（hPDI）	全粒穀物、豆類、ナッツ	減少した	減少した	下へ43,45]
地中海	オリーブオイル, 植物、魚、ナッツ	中等度減少	中等度減少	下へ44,49]
マインド	植物、ベリー、魚、オリーブオイル	中等度減少	減少した	下へ44]
不健康な植物由来食指数	精製穀物、お菓子、フライドポテト	変動型 / ニュートラル	増加した	より高く43]
ウェスタン	赤肉と加工肉、精製された糖分	増加した	増加した	より高く23,46]

参考文献[23,43,44,45,46,49].

ADの生物学的定義に対する反論と調整

ApoBが引き起こすアテローム性動脈硬化がアルツハイマー病の原因となる上流因子のひとつであるという仮説は、以下の3つの正当な反論に対処しなければならない。(1)高齢期における低コレステロールのパラドックス、(2)明らかな血管疾患を伴わない神経変性の症例、(3)アミロイド仮説を裏付けるように見える抗アミロイドモノクローナル抗体の部分的な治療成功。.

後期高齢者における低コレステロール・パラドックス

観察研究では、75歳以上の成人における低コレステロールが、認知症のリスク上昇と関連していることが頻繁に示されている。24,28最も簡潔な説明は逆である 因果関係前臨床認知症の前には、数年にわたる意図しない体重減少と虚弱状態が見られ、神経変性の後期には肝臓の合成機能障害が見られることもあり、これらはいずれも、生涯にわたる低ApoB曝露の保護効果とは無関係に、血中コレステロールを低下させる。24,28このパラドックスが浮き彫りにしているのは、ApoBと認知症の関係に関する因果推論において適切な基盤となるのは、老年期のコレステロール値ではなく、中年期のコレステロール測定値と生涯にわたる遺伝的指標であるということです。22,29]

非血管性アルツハイマー病と遺伝的アーキテクチャ

主に神経変性のアルツハイマー病は、APP、PSEN1、およびPSEN2における特異的な常染色体優性変異によって引き起こされる、41] およびその他の寄与因子として、慢性感染、ミトコンドリア機能障害、睡眠障害性呼吸、慢性的な睡眠不足が挙げられる。[41これらは血管原因説に対する反論ではなく、アルツハイマー病が不均一な症候群であり、動脈硬化は患者の大部分において主要な原因となる寄与因子であるものの、すべての患者における唯一の原因ではないことを単に思い起こさせるものである。3,32,41] APOE ε4対立遺伝子 認知機能の低下に先行する血液脳関門の破綻を含め、脳血管メカニズムを介して大部分がアルツハイマー病のリスクを高める42] アミロイドβクリアランスの障害、およびCAAの増加 [16] — 遺伝的リスクと血管リスクが競合するのではなく、密接に絡み合っていることを示している。.

抗アミロイドモノクローナル抗体治験

レカネマブ そして ドナネマブ 有症候性疾患におけるアミロイド経路の最も直接的な検証を提供する。CLARITY ADにおいて、レカネマブはCDR-SBの低下を対照群と比較して0.45ポイント緩徐化した プラセボ 18ヶ月間にわたり、18段階の評価尺度で測定した結果（平均値 1.21 対 1.66； 27%で相対的な進行遅延が認められ）、12.6%でアミロイド関連画像異常（ARIA-E）が、2.8%で症候性ARIA-Eが認められた。[51] TRAILBLAZER-ALZ 2試験において、ドナネマブは76週間にわたり、iADRSの低下を35%、CDR-SBの低下を36%遅らせた。 ARIA-Eは24.0%例（症状を伴う症例は6.1%例）で発生し、そのうち3例はARIAに起因するドナネマブ関連の死亡であった。[52]

アミロイドの除去によって、主要および副次評価項目の全体で、測定可能で、統計学的に頑健かつ一貫した認知機能低下の遅延が生じることから、我々はこれらの試験を、アミロイドが有症期アルツハイマー病（AD）においてメカニズム上重要であるという実質的な証拠として受け入れる。この結果は、アミロイドが二次的な現象としての血管破片に過ぎないというモデルとは両立せず、我々はそのようなモデルを採用しない。遅延の絶対的大きさが最小臨床重要差（MCID）に達しているかどうかについては、決着がついているというよりはむしろ真剣に争われており、早期ADに対する提案されたCDR-SBのMCIDはおおむね0.5～2.0ポイントの範囲に及び、異なるワーキンググループがその範囲内の異なる位置に落ち着いている。レカネマブおよびドナネマブの効果がその閾値をクリアしているかどうかについては、妥当な意見を持つ人々の間でも意見が分かれている。.

臨床試験が示していないのは、進行した有症状期におけるアミロイドの除去がアルツハイマー病の進行を停止または反転させるのに十分であるという点である。効果は漸進的であり、ARIAの安全性プロファイルは軽微とは言えずAPOE ε4ホモ接合体に集中しており、試験が検証しているのは上流での予防ではなく後期のアミロイド除去である。これらの結果は我々の見解と完全に矛盾しない。すなわち、アミロイドはメカニズム的に重要であり正当な治療標的であること、何十年にもわたる上流のアポB起因性脳血管障害はアミロイド病理が作用する基盤の追加的かつ修飾可能な主要決定因子であること、そして完全な認知症予防戦略は双方の経路に投資することが合理的であるということである。.

2024年NIA-AAアルツハイマー病生物学的定義への関与

2024年のアルツハイマー協会（Alzheimer’s Association）の改訂基準は、臨床症候群とは独立して、中核となるアミロイドおよびタウのバイオマカーによってADを生物学的に定義（オペレーション化）している。40これらの基準は病因論的な理論ではなく、診断のための枠組みである。作業部会は、アミロイドとタウがアルツハイマー病（AD）の唯一の上流の原因であると主張しているわけではなく、血管因子の関与を否定しているわけでもない。実際、血管病変やその他の併存病理は、疾患の経過における一般的な修飾因子として明示的に認識されている。したがって、我々は2024年の基準に反対しているのではなく、それらと両立する補完的な病因論的主張を行っているのである。ADの生物学的基準を満たす相当数の患者において、アミロイド／タウのバイオマーカーのフィンガープリントの上流にある原因は、我々の解釈では、生涯にわたるApoB駆動型の脳血管アテローム硬化が内在性のアミロイド生物学と相互作用したものである。頭蓋内アテローム硬化症がその後のアミロイドおよびタウの蓄積を予測するという縦断的エビデンス[13] は、この読み方と直接互換性があります。.

仮説を検証するための提案された研究デザイン

血管・アテローム性硬化症の因果仮説の厳密な検証には、ライフコース全体にわたり心血管系と神経変性のマーカーを統合した縦断研究が必要である。9,40研究は、30代および40代の個人を対象とし、ApoB、Lp(a)、および炎症マーカーの経時的測定を行いながら追跡すべきである。20,22高解像度イメージング（造影超音波検査や血管壁MRIなど）により、頸動脈および頭蓋内動脈におけるプラークの増大と退縮をモニタリングすべきである。11,13アミロイドPETやタウPET、およびグリンパ系機能の新興的な血管周囲拡散プロキシを含む先進的なニューロイメージングは、血管障害がどのようにタンパク質の蓄積に先行するのかをマッピングすることになるだろう。13,15,18,35]

新しいメンデルランダム化研究では、多変量機器を用いてApoBを他の脂質形質から分離し、2024年のNIA-AA基準に基づくバイオマーカー確認済みのアルツハイマー病のエンドポイントに対するその独立した影響を検証すべきである。4,40中高年期以降ではなく、その前の時期に開始した早期かつ積極的なApoBの低減が、その後の認知機能低下や神経変性タンパク質の負荷を軽減するかどうかを検証するためには、無作為化予防試験が必要である。7,22,26治験では、APOE ε4の状態とベースラインの脳血管障害負荷によって層別化すべきである、16,42] および必要に応じて STROBE-MR または CONSORT の報告ガイドラインに準拠すべきである。[29]

修論と結論

認知機能低下、血管性認知障害および認知症、混合病理性認知症、そして（患者のかなりのサブセットにおいて）生物学的に定義されたアルツハイマー病は、内因性の アミロイドおよびタウの生物学的特性と並行して作用する、数十年間にわたる血管・脂質・炎症性の障害の、後期の神経学的表れとして生産的に理解することができる。1,2,3,17,40この血管経路における中心的な修正可能な要因は、アポB含有リポタンパク質への生涯にわたる曝露であり、それが脳への主要な血流供給動脈や腎動脈におけるアテローム性動脈硬化プラークの形成を開始させ、進展させる。7,20,22,31これらのプラークは、慢性の脳血流低下、動脈硬化、血液脳関門の機能障害、およびグリンパ系クリアランスの障害を引き起こし、内在性の神経変性生物学と相互作用しながら、アミロイドおよびタウの蓄積、ならびに臨床的な認知機能低下に寄与する。12,13,16,17,18,42]

したがって、私たちの主張は、アルツハイマー病が血管疾患に再分類されるべきであるとか、アミロイドがメカニズム的に重要ではないということではありません。家族性AD、41孤発性アルツハイマー病における抗アミロイド治験の結果、51,52] および 2024 年 NIA-AA 生物学的基準 [40これらは、アミロイド生物学がアルツハイマー病（AD）の完全なモデルにおいて正当かつ不可欠な構成要素であることをそれぞれ立証している。我々の主張はより焦点を絞ったものである。すなわち、ADの生物学的基準を満たす患者のかなりのサブセットにおいて、アミロイドおよびタウのフィンガープリントの上流にある原因は、重要な部分において、何十年にもわたるApoB駆動型の脳血管障害であるということである。この枠組みは、2024年のNIA-AAの生物学的基準と完全に整合しており、同基準は、それらのバイオマーカーの上流の原因について病因論的な主張をすることなく、アミロイドおよびタウのバイオマーカーによってADを診断的に定義している。.

実際的な結果として、アルツハイマー病および関連認知症の予防戦略は、質の高い植物中心の食生活などを通じて、生涯にわたる血管の完全性の維持により大きな比重を置くよう拡大されるべきである。43,44,45] SPRINT MINDやFINGERで検証されたような、無作為化された脳血管リスク低減戦略 [14,50そして、指示されている場合には、後期ではなく中年期に脂質低下薬物療法を開始する7,22,26] — 後期段階のタンパク質標的治療への継続的な投資と並行して。介入の両アプローチは現在のエビデンスによって正当化される。上流の血管系アプローチは、最長の時間軸においてより大きな公衆衛生上の便益をもたらす可能性が高く、本稿の焦点である。.

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