L'ipotesi delle lipoproteine aterogene: una rassegna completa delle prove causali, delle anomalie di popolazione, delle interferenze dell'industria e del negazionismo organizzato della scienza del colesterolo

L'evoluzione storica del sistema cardiovascolare epidemiologia è stato definito dalla tensione tra i modelli di popolazione osservati e i meccanismi fisiologici sottostanti della malattia. Aterosclerotica malattia cardiovascolare rimane la principale causa di mortalità globale, tuttavia l“”ipotesi lipidica" — la proposta secondo cui la circolazione lipoproteine sono i principali fattori causali di questa patologia, rimane oggetto di un'intensa contestazione eterodossa. Questo rapporto fornisce un'analisi scientificamente rigorosa delle prove a supporto della causalità di apolipoproteina lipoproteine contenenti B, concilia le anomalie storiche e moderne della popolazione all'interno del modello lipidico, valuta la credibilità degli sforzi finanziati dall'industria per mantenere l'incertezza scientifica, esamina l'ecosistema commerciale organizzato che trae profitto da colesterolo negazionismo, e documenta i specifici errori metodologici impiegati da gruppi motivati a smentire l'importanza del colesterolo nelle malattie cardiovascolari.

Sezione 1 — La distinzione tra ApoB e LDL-C: dalla massa di colesterolo al carico di particelle

La tradizionale dipendenza clinica dal colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) come principale biomarcatore per il rischio cardiovascolare è un'eredità storica della fine del XX secolo. L'LDL-C misura la massa totale del colesterolo contenuto nella frazione delle lipoproteine a bassa densità, tipicamente espressa in milligrammi per decilitro (mg/dL) o millimoli per litro (mmol/L). Sebbene sia altamente correlato con il rischio nella maggior parte delle popolazioni, l'LDL-C è fondamentalmente un indicatore imperfetto poiché non fornisce alcuna informazione diretta riguardo al numero effettivo di particelle in circolazione particelle aterogene. Aterosclerosi è una malattia di infiltrazione e intrappolamento di particelle; è il numero fisico di lipoproteine che entrano nella parete arteriosa, piuttosto che la quantità di carico che trasportano, a determinare la velocità di placca progressione.

Apolipoproteina B-100 (ApoB) è strutturale proteina presente sulla superficie di ogni lipoproteina potenzialmente aterogenica. Ogni particella, sia essa una lipoproteina a densità molto bassa (VLDL), lipoproteina a media densità (IDL), lipoproteine a bassa densità (LDL), oppure lipoproteina(a) [Lp(a)] — contiene esattamente una molecola di ApoB.^[1] Di conseguenza, la misurazione dell'ApoB fornisce un conteggio esatto del numero totale di particelle aterogeniche nel plasma. La distinzione tra la massa di colesterolo (LDL-C) e carico di particelle (ApoB) diventa clinicamente critico nei casi di “discordanza,”, dove queste due metriche divergono.

Il Meccanismo di Discordanza e la Variabilità delle Particelle

La discordanza tipicamente insorge a causa di variazioni nel contenuto di colesterolo delle singole particelle. Negli individui con sindrome metabolica, insulino-resistenza, o ipertrigliceridemia, il rimodellamento intravascolare delle lipoproteine porta alla formazione di particelle LDL piccole e dense che sono relativamente povere di colesterolo. In questi individui, un livello “normale” di LDL-C di 100 mg/dL può mascherare un conteggio di ApoB significativamente elevato, poiché sono necessarie più particelle per trasportare la stessa massa di colesterolo. Al contrario, gli individui con particelle LDL grandi e ricche di colesterolo possono avere un LDL-C alto ma un ApoB relativamente più basso, rappresentando un carico totale di particelle inferiore.

La spettroscopia di Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ha ulteriormente perfezionato questa comprensione consentendo la misurazione diretta di numero di particelle LDL (LDL-P) e dimensioni. I dati provenienti da ampi coorti prospettiche, compreso il Studio AMORIS, la coorte EPIC-Norfolk, la UK Biobank, e il Women's Health Study, hanno dimostrato costantemente che, quando l'ApoB e l'LDL-C sono discordanti, il rischio cardiovascolare è correlato al valore dell'ApoB (il numero di particelle) piuttosto che alla massa dell'LDL-C.^[1] Ad esempio, gli individui nel gruppo con ApoB discordantemente alta (LDL-C basso, ApoB alto) mostrano un rischio significativamente aumentato di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto a quelli con livelli concordanti.^[4]

Tabella 1: Discordanza tra LDL-C e ApoB e Rischio di MACE — UK Biobank (n = 375.544)

Categoria di discordanza	Rischio di MACE (Rapporto di rischio)	Mediazione da parte di VLDL/Trigliceridi	Interpretazione clinica
Concordanti (LDL-C e ApoB)	1.0 (Referente)	N/D	Valutazione del rischio standard
ApoB discordantemente alto	1,11 [1,06–1,15]	25,51 TP9T (VLDL), 26,61 TP9T (TG)	Rischio sottostimato da LDL-C
ApoB discordantemente basso	0,87 [0,83–0,93]	N/D	Rischio sovrastimato da LDL-C

Sottostudio NMR della UK Biobank.^[4]

Nell'analisi della UK Biobank, l'aumento del rischio negli individui con livelli discordantemente elevati di ApoB è stato parzialmente mediato dalla presenza di particelle VLDL e da trigliceridi elevati, che vengono spesso trascurati quando ci si concentra esclusivamente sul colesterolo LDL.^[4] Questi risultati rafforzano l'utilità dell'ApoB come marcatore di rischio più completo, in particolare in prevenzione primaria dove i tradizionali pannelli lipidici possono non riuscire a identificare gli individui ad alto rischio con disfunzione metabolica.

Sezione 2 — Popolazioni utilizzate per contestare l'ipotesi lipidica: riconciliazione delle anomalie

Le critiche eterodosse all'ipotesi lipidica si basano spesso su popolazioni “anomale” che sembrano presentare un elevato consumo di grassi o alti livelli di colesterolo senza un corrispondente carico di malattie cardiovascolari. Tuttavia, una revisione meccantistica basata sulla letteratura primaria e sui dati autoptici dimostra che queste anomalie sono o il risultato di una scarsa qualità dei dati o, in molti casi, forniscono forti prove a sostegno dell'ipotesi lipidica se valutate correttamente.

1. Popolazioni Inuit e artiche: il mito dell'immunità

Il “Paradosso degli Inuit”fu reso popolare da Bang e Dyerberg, i quali suggerirono che gli eschimesi della Groenlandia avessero tassi eccezionalmente bassi di cardiopatia ischemica (cardiopatia ischemica) nonostante una dieta ricca di grassi e basata su mammiferi marini.^[7] Ciò è stato attribuito al consumo elevato di acidi grassi polinsaturi omega-3, che si ipotizzava fornissero uno scudo antitrombotico.^[9]

Tuttavia, le prove scientifiche di una bassa cardiopatia ischemica tra gli Inuit sono notevolmente fragili e si basano su statistiche di mortalità inaffidabili. Nuove valutazioni dei dati sanitari della Groenlandia e dell'Alaska hanno evidenziato diverse distorsioni critiche. In primo luogo, i primi registri di mortalità in Groenlandia soffrivano di una significativa errata classificazione; un'alta percentuale di decessi cardiovascolari è stata attribuita a “codici spazzatura” come insufficienza cardiaca o a cardiopatia mal definita anziché a cardiopatia ischemica. Quando si applicano algoritmi standardizzati a questi dati storici, la differenza nella mortalità per cardiopatia ischemica tra la Groenlandia e la Danimarca si riduce notevolmente.

I dati autoptici forniscono la confutazione più definitiva. Gli studi condotti negli anni Sessanta e Settanta in Alaska e Canada hanno confermato che l'aterosclerosi e infarto miocardico erano presenti e non rari tra gli Inuit.^[8] Inoltre, i moderni studi sulle popolazioni native dell'Alaska che utilizzano standardizzati aggiudicazioni mostrano tassi elevati di cardiopatia coronarica e ictus, con il rischio chiaramente correlato a LDL-C e ApoB.^[9] Il presunto “basso rischio” nelle coorti storiche era inoltre confuso da una durata media della vita più breve e da un'alta prevalenza di malattie infettive e morte accidentale, che impedivano a molti individui di sopravvivere abbastanza a lungo da manifestare l'ASCVD clinica.^[8]

2. Gli Tsimane e gli Hadza: Il modello della soglia in azione

Il Tsimane È stato documentato che i cacciatori-raccoglitori e orticoltori dell'Amazzonia boliviana hanno la più bassa prevalenza di malattia coronarica di qualsiasi popolazione registrata fino ad oggi.^[11] Questo è stato usato da alcuni per sostenere che sistemico infiammazione — che è alto nei Tsimane a causa del carico parassitario cronico — non è un motore primario dell'aterosclerosi.

Una revisione meccanicistica concilia perfettamente i dati degli Tsimane con il modello lipidico. Gli Tsimane mantengono un colesterolo LDL medio nel corso della vita di circa 70 mg/dL e una media pressione sanguigna di 104/64 mmHg.^[11] In questa popolazione, 85% adulti presentano un punteggio di calcio coronarico punteggio pari a zero, persino nei loro settant'anni e ottant'anni.^[11] Piuttosto che contraddire l'ipotesi lipidica, gli Tsimane rappresentano la “modello a soglia” della malattia: l’aterosclerosi richiede la presenza, nel tempo, di una concentrazione sufficiente di lipoproteine aterogene per innescare e favorire la formazione della placca. Poiché i Tsimane mantengono i livelli di colesterolo LDL ben al di sotto della soglia critica per tutta la vita, le loro arterie rimangono relativamente prive di placche nonostante gli elevati livelli di infiammazione sistemica (hs-CRP superiore a 3,0 mg/L nel 51% della popolazione).^[11] Questo risultato costituisce una prova potente che il carico di particelle di ApoB — e non l'infiammazione — è il principale iniziatore del processo aterosclerotico.

3. Ipercolesterolemia familiare e l'argomento del “sopravvissuto sano”

Ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) comporta un'esposizione per tutta la vita a livelli estremi di colesterolo LDL, tipicamente superiori a 190 mg/dL, e comporta un rischio aumentato di 20 volte di CAD precoce se non trattata.^[15] Gli scettici indicano gli eterozigoti per l'ipercolesterolemia familiare (FH) che sopravvivono fino agli ottant'anni senza farmaci come prova che il C-LDL non è causale.

L'esistenza di “sopravvissuti sani” nell'ipercolesterolemia familiare (FH) si spiega con tre meccanismi principali:

• Distorsione da selezione: le prime coorti cliniche venivano spesso identificate attraverso i loro storia familiare di eventi precoci, mentre quelli senza eventi sono rimasti non diagnosticati. Lo screening sistemico ora mostra che la grande maggioranza dei pazienti con ipercolesterolemia familiare non trattati subisce eventi cardiovascolari precoci.
• Modificatori genetici protettivi: Alcuni individui con FH sono portatori di rare varianti di perdita di funzione nel PCSK9 gene o altri modificatori che riducono significativamente i loro livelli di ApoB o migliorano Recettore delle LDL riciclaggio, normalizzando efficacemente il loro rischio a quello di un individuo non affetto da ipercolesterolemia familiare.^[19]
• Fattore di rischio Moltiplicatori: i sopravvissuti presentano spesso un'assenza di altri fattori di rischio, come fumo o ipertensione, che altrimenti accelererebbe il blocco delle particelle di ApoB nella parete arteriosa.

Randomizzazione mendeliana studi e il successo drammatico dei primi statina la terapia nei bambini con HF conferma ulteriormente la causalità dei lipidi in questa popolazione.^[15,17]

4. Il paradosso francese: un'illusione temporale

Il “Paradosso francese”— bassi tassi di cardiopatia coronarica nonostante gli alti grassi saturi l'apporto — fu ampiamente popolarizzato negli anni '90 come confutazione dell'ipotesi lipidi-cuore.^[23] Tuttavia, analisi dettagliate condotte da Law e Wald (1999) e altri hanno di fatto smantellato il paradosso come una combinazione di sottostima e di un “ritardo temporale” nella transizione alimentare.

Il consumo di grassi animali e i conseguenti innalzamenti del colesterolo sierico in Francia hanno raggiunto i livelli standard occidentali solo alla fine degli anni Sessanta e negli anni Settanta, decenni più tardi rispetto alla Gran Bretagna o agli Stati Uniti.^[25] Poiché l'aterosclerosi è una malattia cumulativa derivante da decenni di esposizione, la mortalità francese negli anni '80 e '90 rifletteva i livelli lipidici inferiori della metà del XX secolo.^[25] Inoltre, i dati standardizzati del progetto MONICA hanno rivelato che storicamente i medici francesi avevano meno probabilità di certificare i decessi come cardiopatia ischemica (CHD), usando spesso codici per altre patologie cardiache. Poiché il tempo di esposizione della popolazione francese a livelli elevati di lipidi è aumentato, la loro mortalità per cardiopatia ischemica si è prevedibilmente allineata al modello lipidico.

5. Iper-risponditori alla massa magra (LMHR): una sfida in evoluzione

Il “Iper-risponditore a massa magra”Il fenotipo (LMHR) descrive individui magri in diete chetogeniche che sperimentano picchi estremi di LDL-C — spesso superiori a 200 mg/dL — pur mantenendo alti livelli di HDL-C e bassi trigliceridi.^[27] Gli scettici sostengono che questi individui sono a basso rischio perché sono metabolicamente sani.

Il KETO-CTA studio pilota ha seguito 100 individui LMHR per 12 mesi utilizzando l'alta risoluzione angio-TAC coronarica.^[27] Sebbene lo studio abbia riscontrato che la progressione della placca è stata modesta in un anno e non è stata predetta dall'ApoB in quella breve finestra temporale, ciò è coerente con la biologia dell'aterosclerosi, che tipicamente richiede decenni per manifestarsi come placca misurabile negli individui sani. Fondamentalmente, il valore basale carico di placca predissero la progressione, suggerendo che coloro che presentano un'aterosclerosi preesistente rimangono vulnerabili a livelli elevati di lipidi indipendentemente dal loro stato chetogenico.^[27] La falsificazione dell'ipotesi lipidica in questa coorte richiederebbe una vita intera di esposizione a tali livelli di LDL senza la formazione di placca — una condizione non ancora soddisfatta dai dati attuali.

6. Il paradosso delle HDL e i fallimenti degli inibitori della CETP

Il fallimento di molteplici studi clinici nel ridurre il rischio cardiovascolare aumentando il colesterolo HDL — in particolare CETP studi sugli inibitori (torcetrapib, dalcetrapib) e niacina studi (HPS2-THRIVE, AIM-HIGH) — sono stati utilizzati per sostenere che l'ipotesi lipidica sia fondamentalmente errata.^[31,32,33]

In realtà, questi fallimenti rafforzano l'ipotesi lipidica incentrata sull'ApoB. Essi dimostrano che l'HDL-C è un “marcatore” piuttosto che un “fattore causale” del rischio — un indicatore di bassi livelli di trigliceridi e di un profilo favorevole salute metabolica anziché un bersaglio terapeutico causale. Al contrario, ogni terapia che riduce con successo particelle contenenti ApoB — statine, ezetimibe, Inibitori di PCSK9, inclisiran, acido bempedoico — si traduce in una riduzione proporzionale del rischio cardiovascolare, indipendentemente dal meccanismo d'azione.^[35]

Sezione 3 — Randomizzazione Mendeliana e Inferenza Causale: La Prova Genetica

Mendeliano randomizzazione (MR) funge da naturalizzato studio randomizzato controllato, utilizzando l'allocazione casuale degli alleli genetici al momento del concepimento per studiare gli effetti a lungo termine di un'esposizione. Poiché le varianti genetiche non sono influenzate dallo stile di vita o dalla presenza di malattie, la RM aggira il confondente e causalità inversa che limitano gli studi osservazionali.

Stabilire la causalità attraverso i percorsi genetici

Gli studi di randomizzazione mendeliana hanno stabilito in modo inequivocabile che il C-LDL e l'ApoB sono causalmente correlati all'ASCVD. Le prove più forti provengono da tre loci genetici:

• Varianti di PCSK9: Individui con bassi livelli di LDL-C per tutta la vita a causa di varianti con perdita di funzione nel PCSK9 Il gene mostra una riduzione del rischio di cardiopatia coronarica pari a circa 54% per ogni riduzione di 38,7 mg/dL del colesterolo LDL, un beneficio di gran lunga superiore a quello osservato negli studi a breve termine sulle statine.^[1,2]
• NPC1L1 Varianti: Le varianti genetiche che imitano l'azione dell'ezetimibe mostrano una riduzione costante del rischio di cardiopatia coronarica proporzionale al grado di riduzione del C-LDL, fornendo una validazione genetica per le terapie ipolipemizzanti non statiniche.^[41]
• Locus LPA I dati MR confermano che l'Lp(a) geneticamente elevata è un fattore di rischio causale indipendente per l'ASCVD e la calcifica valvola aortica stenosi, stabilendo una seconda via causale mediata da ApoB distinta dalle LDL.^[3]

Tabella 2: Randomizzazione Mendeliana vs. Randomizzati Studi clinici — Riduzione del rischio di cardiopatia coronarica per ogni riduzione di 38,7 mg/dL di LDL-C

Meccanismo di riduzione delle LDL	Stima MR (Intera vita)	Stima RCT (a 5 anni)	Differenza di durata
HMGCR (Obiettivo delle statine)	~54.5%	~22%	A vita vs. 5 anni
PCSK9 (Evolocumab (destinazione)	~54.5%	~15% (follow-up di 2,2 anni)	A vita contro 2,2 anni
NPC1L1 (bersaglio dell'ezetimibe)	~54.5%	~15% (come componente aggiuntivo)	A vita contro 7 anni

Dati sintetizzati sulla base degli studi di Ference et al. (2012, 2017) e delle meta-analisi del CTT.^[1,2]

Il beneficio tre volte maggiore osservato negli studi MR rispetto agli RCT sottolinea l'importanza di esposizione cumulativa. L’aterosclerosi è il risultato dei “lipoproteine-anni” (esposizione × tempo). Abbassare i livelli di lipidi in giovane età previene l’insorgenza stessa del processo aterosclerotico, mentre iniziare la terapia nella sesta decade di vita equivale a un tentativo di limitare i danni causati da placche preesistenti. Questi dati di risonanza magnetica rappresentano la prova causale più solida possibile, a parte uno studio randomizzato della durata di decenni — che è eticamente impossibile da condurre.

Sezione 4 — Dati clinici relativi agli studi sulle statine e sugli inibitori della PCSK9: una sintesi critica

La base di evidenze derivanti da studi randomizzati controllati (RCT) relativi alla terapia ipolipemizzante è tra le più ampie nel campo della scienza medica. La Collaborazione dei Ricercatori sul Trattamento del Colesterolo (CTT) meta-analisi un'analisi di oltre 26 studi clinici che hanno coinvolto più di 170.000 partecipanti ha dimostrato un 22% rischio relativo riduzione dei MACE per ogni diminuzione di 38,7 mg/dL (1 mmol/L) del colesterolo LDL, un risultato che si è confermato in tutti i sottogruppi, indipendentemente dal sesso, dall’età, dal livello basale di colesterolo LDL e dalla presenza o assenza di malattie cardiovascolari preesistenti.^[35]

Come confutare l'argomento della pleiotropia

Un argomento eterodosso comunemente avanzato suggerisce che le statine riducano gli eventi cardiovascolari attraverso meccanismi antinfiammatori o altri meccanismi “pleiotropici” indipendenti dalla riduzione del colesterolo LDL — il che implica che i benefici non possano essere attribuiti alla stessa azione ipolipemizzante. Tale argomento viene confutato dalla concordanza dei risultati degli studi non basati sulle statine con la linea di regressione del CTT:

• IMPROVE-IT: Aggiunta di ezetimibe alla simvastatina in 18.144 pazienti dopo sindrome coronarica acuta ha determinato un’ulteriore riduzione degli eventi cardiovascolari che si collocava esattamente sulla linea di regressione del CTT, nonostante il meccanismo d’azione dell’ezetimibe fosse del tutto diverso (inibizione dell’assorbimento intestinale del colesterolo tramite NPC1L1). L’ezetimibe non presenta alcuna attività antinfiammatoria significativa. Il suo beneficio era puramente proporzionale alla riduzione del colesterolo LDL ottenuta.^[38]
• Fourier e Odissea RISULTATI: Gli inibitori della PCSK9 evolocumab e alirocumab riduzione dei MACE proporzionale alla riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta, anche nei pazienti già in terapia con dosi massime di statina ad alta intensità terapia — pazienti nei quali i marcatori infiammatori erano già stati ridotti.^[36,37]
• FOURIER-OLE: I dati di un’estensione a lungo termine in studio aperto hanno dimostrato una riduzione incrementale e continuativa del rischio a livelli ultra-bassi di LDL-C (inferiori a 20 mg/dL), senza alcun aumento degli eventi avversi, confermando il paradigma “più basso è meglio” ed escludendo un effetto di soglia terapeutica o Curva a J.^[47]

I critici sostengono che il beneficio sia “modesto in termini assoluti”, citando in genere i 2–3 punti percentuali rischio assoluto riduzioni osservate in studi con un follow-up mediano compreso tra 2,2 e 5 anni. Questa critica fraintende la natura statistica della malattia aterosclerotica. Quando la stessa riduzione unitaria di LDL-C viene modellata nell’arco di una vita a partire dai 40 anni, il beneficio assoluto è di un ordine di grandezza superiore — esattamente ciò che confermano i dati della randomizzazione mendeliana. Le modeste riduzioni del rischio assoluto a livello di studio sono un artefatto prevedibile derivante dal breve periodo di follow-up in popolazioni di mezza età che sono già da decenni coinvolte nel processo aterosclerotico.

Sezione 5 — Interferenze dell’industria e scetticismo di parte: la documentazione storica

5.1 La Fondazione per la ricerca sullo zucchero e il Progetto 226

L'analisi storica dei documenti interni del settore ha rivelato che il Fondazione per la ricerca sullo zucchero (SRF) aveva già riconosciuto, fin dagli anni “50, che se gli americani avessero adottato diete a basso contenuto di grassi, il consumo di saccarosio sarebbe aumentato in modo sostanziale. Nel 1965, la SRF finanziò il ”Progetto 226” — una rassegna della letteratura redatta dai nutrizionisti di Harvard D. Mark Hegsted e Fredrick Stare — che era stata intenzionalmente concepita per scagionare il saccarosio dal ruolo di fattore scatenante della cardiopatia coronarica (CHD) e attribuire la colpa esclusivamente ai grassi alimentari e al colesterolo.^[48] Gli scienziati coinvolti hanno ricevuto compensi pari a circa $50.000 in dollari del 2016 e hanno consentito alla SRF di esaminare le bozze e selezionare la letteratura da includere.^[48] Ciò ha ritardato di decenni il consenso scientifico sullo zucchero e ha creato una falsa dicotomia “grassi contro zuccheri” che alcune figure eterodosse continuano a sfruttare ancora oggi, sostenendo che l’ipotesi lipidica fosse “fondata su una menzogna” — una deviazione retorica che confonde il dibattito sui grassi alimentari con la questione, del tutto distinta, della causalità delle lipoproteine nell’ASCVD.

5.2 Modelli di finanziamento dell’industria delle uova, dei latticini e della carne

L'andamento di finanziamento industriale La sua influenza sulla scienza dell'alimentazione continua ancora oggi. Tra il 2010 e il 2019, 60% di ricerche sulle uova e sul colesterolo nel sangue sono state finanziate dall'industria delle uova.^[54] Sebbene 86% di questi studi abbiano effettivamente riscontrato che le uova aumentano il colesterolo LDL, la metà di essi ha riportato conclusioni in contrasto con i propri risultati — ad esempio, sostenendo che gli aumenti del colesterolo LDL fossero “non clinicamente significativi” o fossero compensati dalle variazioni del colesterolo HDL.^[54]

Le industrie lattiero-casearia e della carne hanno finanziato revisioni sistematiche — in particolare la serie NutriRECS pubblicata in Annali di Medicina Interna — che utilizzano CLASSE metodologia volta a classificare tutte le evidenze nutrizionali basate su studi di coorte come “a bassa certezza”.”^[57] Sebbene tecnicamente difendibile dal punto di vista metodologico (gli studi clinici randomizzati controllati a lungo termine sull’alimentazione sono raramente fattibili), questo approccio viene utilizzato nella pratica per ignorare segnali di rischio coerenti e replicati e per creare un’incertezza sufficiente a giustificare il mantenimento degli attuali modelli alimentari ad alto consumo di carne. Una revisione sistematica che ha esaminato l’associazione tra i finanziamenti dell’industria lattiero-casearia e i risultati della ricerca cardiovascolare ha rilevato che gli studi finanziati dall’industria erano significativamente più propensi a riportare risultati neutri o favorevoli per i prodotti lattiero-caseari.^[60]

Sezione 6 — L’ecosistema commerciale della negazione del colesterolo: le industrie delle diete ad alto contenuto proteico, chetogeniche e paleolitiche

Al di là delle industrie dei prodotti alimentari di base sopra descritte, è emerso un ecosistema commerciale distinto e altamente organizzato che trae un beneficio finanziario diretto dal negare l’importanza aterogena dell’LDL-C e dell’ApoB. Questo ecosistema comprende libri di grande successo, aziende che vendono direttamente al consumatore carne e integratori, programmi a pagamento con influencer, imperi di podcast e un piccolo numero di medici diventati imprenditori che utilizzano la struttura del discorso scientifico violandone sistematicamente i requisiti metodologici. Comprendere la struttura finanziaria di questo ecosistema è essenziale per valutare la credibilità delle sue affermazioni scientifiche.

6.1 La logica commerciale di base

La realtà economica di fondo è chiara: le linee guida alimentari che limitano i grassi saturi e il colesterolo restringono direttamente il mercato dei carne rossa, i prodotti a base di carne lavorata, i latticini interi e l’industria degli integratori ad alto contenuto proteico. Promuovendo una narrativa secondo cui (a) i grassi saturi e colesterolo alimentare sono innocue o benefiche, (b) il colesterolo LDL non è un fattore di rischio causale significativo per l’ASCVD e (c) le diete ricche di proteine e basate sui grassi animali sono ottimali dal punto di vista evolutivo, questi interessi commerciali aumentano le vendite e, al contempo, coltivano una comunità di consumatori ideologicamente convinta che interpreta l’opposizione scientifica come corruzione istituzionale. Il risultato è una macchina commerciale-ideologica che si autoalimenta e che è straordinariamente resistente alla confutazione empirica.

6.2 Il settore delle diete chetogeniche e carnivore

Il movimento delle diete chetogeniche e carnivore ha dato vita a un ecosistema commerciale del valore di diverse centinaia di milioni di dollari. Le figure di spicco in questo settore — tra cui Dave Feldman (ideatore del concetto LMHR), Paul Saladino (“CarnivoreMD”), Shawn Baker, Georgia Ede e Ken Berry — conducono o citano ricerche cliniche che mettono in discussione l’importanza del colesterolo LDL e gestiscono al contempo attività commerciali che vendono direttamente ai consumatori prodotti a base di carne bovina, integratori a base di organi animali, formule elettrolitiche, abbonamenti a programmi di coaching online e diritti di pubblicazione di libri. La “Citizen Science Foundation” di Feldman e il relativo studio KETO-CTA^[27] hanno suscitato grande interesse per i dati relativi alla TC coronarica a un anno su massa magra iper-risponditori. Come illustrato nella Sezione 2.5, questi dati sono preliminari e la loro interpretazione come elementi a discarico per livelli elevati di LDL-C è scientificamente ingiustificata in questa fase. I rapporti finanziari non resi noti tra i ricercatori e l'ecosistema commerciale che ruota attorno alla dieta chetogenica rappresentano conflitti di interesse che non sono stati sottoposti a un adeguato scrutinio nel dibattito pubblico.

L'argomentazione contro l'LDL avanzata dal settore delle diete chetogeniche si basa su tre affermazioni, ciascuna delle quali non regge a un'analisi approfondita:

• “La salute metabolica annulla il rischio associato all’LDL”: non esistono studi randomizzati né studi di randomizzazione mendeliana che dimostrino che la presenza di bassi livelli di trigliceridi o di alti livelli di HDL neutralizza l'effetto aterogenico dell'elevato numero di particelle di ApoB. Il meccanismo biologico alla base della ritenzione subendoteliale delle particelle non richiede una disfunzione metabolica, ma solo un gradiente di concentrazione di ApoB sufficiente attraverso la barriera endoteliale.
• “Lo studio KETO-CTA ha dimostrato che l’LDL non è predittivo della placca”: lo studio ha rilevato che la variazione intragruppo dell’ApoB non era predittiva della variazione della placca a un anno in una coorte di 100 persone. Si tratta di un risultato di gran lunga meno significativo rispetto a quanto affermato dai media. I dati dello studio stesso hanno dimostrato che il carico di placca al basale era predittivo della progressione, in perfetta coerenza con il modello lipidico.
• “Gli esseri umani ancestrali seguivano diete ricche di grassi senza soffrire di malattie cardiache”: I dati autoptici ricavati dai resti mummificati di antichi egizi, peruviani, Pueblo e Unangan hanno documentato la presenza di aterosclerosi in diverse popolazioni di cacciatori-raccoglitori e agricoltori — contraddicendo direttamente la teoria dell“”immunità ancestrale» promossa dai sostenitori della dieta paleo e carnivora.

6.3 Il settore della dieta paleolitica

Il movimento Paleo — commercializzato grazie al lavoro di Loren Cordain (i cui libri e il marchio correlato generano milioni ogni anno), Robb Wolf (Paleo Solution, azienda di integratori NovOS), Mark Sisson (Primal Blueprint, marchio Primal Kitchen acquisito da Kraft Heinz) e Chris Kresser (programma di formazione in medicina funzionale del Kresser Institute) — ha creato notevoli fonti di reddito grazie a libri di cucina, programmi di certificazione, vendita di integratori e servizi di abbonamento online. Sebbene l’approccio Paleo abbia contribuito a diffondere messaggi utili per la salute pubblica riguardo all’evitare gli alimenti ultra-trasformati, l’industria ha contemporaneamente promosso una narrativa secondaria priva di fondamento scientifico: quella secondo cui gli esseri umani ancestrali presentavano un carico di ASCVD uniformemente basso e che, di conseguenza, un elevato consumo di carne rossa e grassi saturi sia neutro dal punto di vista cardiovascolare.

Questa tesi è contraddetta da diverse linee di prova. Hladik et al. e Thompson et al., esaminando le immagini TC di resti mummificati provenienti da quattro popolazioni antiche diverse dal punto di vista geografico e alimentare, hanno documentato casi di aterosclerosi probabile o certa in 47 delle 137 mummie (34%), comprese quelle appartenenti a popolazioni di cacciatori-raccoglitori che non avevano accesso agli alimenti trasformati moderni. La presentazione selettiva da parte dell’industria «paleo» dei dati cardiovascolari ancestrali a sostegno di un elevato consumo di carne rossa costituisce un ragionamento motivato direttamente analogo alle pratiche di finanziamento dell’industria alimentare documentate nella Sezione 5.

6.4 Il settore degli integratori ad alto contenuto proteico

Il settore degli integratori proteici di origine animale — che comprende le proteine del siero di latte, caseina, collagene, isolato proteico di manzo e prodotti correlati — ha incentivi finanziari a promuovere modelli alimentari incentrati sulle proteine che enfatizzano un elevato consumo di proteine animali e minimizzano le preoccupazioni relative all’assunzione concomitante di grassi saturi e colesterolo alimentare. La ricerca finanziata dall’industria in questo settore è stata utilizzata per sostenere un apporto proteico ben superiore alle linee guida stabilite (spesso 1,6–2,4 g/kg/giorno o superiore), sostenendo al contempo che gli aumenti associati nell’assunzione di grassi saturi siano metabolicamente irrilevanti o addirittura benefici grazie agli effetti sulla dimensione delle particelle di LDL.

La tesi relativa alle dimensioni delle particelle di LDL — secondo cui le particelle di LDL grandi e “soffici” sarebbero innocue anche in caso di livelli elevati — è stata formalmente esaminata e respinta dalla letteratura scientifica. Studi di randomizzazione mendeliana che utilizzano strumenti genetici in grado di alterare specificamente la dimensione delle particelle di LDL senza modificare il colesterolo LDL (LDL-C) dimostrano che è il numero di particelle di LDL (cioè l’ApoB), piuttosto che la loro dimensione, a determinare il rischio aterogenico. Le particelle di LDL di grandi dimensioni sono aterogeniche a concentrazioni elevate; la loro maggiore dimensione non impedisce ritenzione subendoteliale.

6.5 Gary Taubes e la Nutrition Science Initiative (NuSI)

I libri di Gary Taubes Calorie buone, calorie cattive (2007) e I motivi per cui lo zucchero fa male (2016) hanno esercitato un'enorme influenza nel diffondere la tesi secondo cui l'ipotesi lipidica sarebbe stata elaborata in modo fraudolento attraverso la soppressione istituzionale del modello carboidrati-insulina di obesità. Nel 2012 Taubes ha cofondato la Nutrition Science Initiative (NuSI) insieme a Peter Attia, raccogliendo circa $40 milioni da donatori filantropici per finanziare studi volti a mettere in discussione l’ipotesi dieta-cuore. Gli studi finanziati dalla NuSI non sono generalmente riusciti a ribaltare il modello del bilancio energetico dell’obesità e l’organizzazione è stata di fatto sciolta entro il 2021. Ciononostante, la tesi di Taubes — secondo cui lo ’Studio dei Sette Paesi’ di Ancel Keys era basato su una selezione parziale dei dati e l’intera ipotesi lipidica poggia su fondamenta corrotte — continua a circolare ampiamente nella comunità dei sostenitori delle diete a basso contenuto di carboidrati.

Il problema scientifico di questa impostazione è che è interamente rivolta al passato. Anche se si accettassero tutte le critiche mosse al lavoro epidemiologico originale di Keys, i successivi 50 anni di randomizzazione mendeliana, studi sulle statine, sui farmaci inibitori della PCSK9 e sugli studi sull’ezetimibe rappresentano una base probatoria del tutto indipendente, che non esisteva all’epoca in cui Keys svolgeva le sue ricerche e che stabilisce in modo conclusivo la causalità delle particelle di ApoB attraverso meccanismi immuni ai fattori di confondimento invocati da Taubes contro l’epidemiologia osservazionale.

6.6 Nina Teicholz e “The Big Fat Surprise”

Il libro di Nina Teicholz del 2014 La grande sorpresa e la sua costante attività di sensibilizzazione attraverso The Nutrition Coalition costituiscono la sfida popolare più organizzata alle linee guida sui grassi alimentari negli Stati Uniti. Un’approfondita analisi di verifica dei fatti condotta dal BMJ ha rilevato che le interpretazioni della letteratura scientifica fornite dalla Teicholz contenevano numerose inesattezze nel trattamento delle prove. Il suo lavoro è stato ampiamente citato dalle industrie della carne e dei latticini ed è stato utilizzato per esercitare pressioni volte a modificare le Linee guida dietetiche statunitensi. L’errore metodologico centrale della Teicholz è identico a quello di Taubes: lei considera il dibattito epidemiologico storico sui grassi alimentari come determinante per la questione della causalità delle lipoproteine nell’ASCVD, rifiutandosi al contempo di confrontarsi con le prove della randomizzazione mendeliana — che rappresentano il tipo di evidenza causale più rigoroso disponibile — con la motivazione che gli studi genetici “non sono la stessa cosa” degli studi di intervento alimentare. Questa argomentazione, pur contenendo tecnicamente un fondo di verità (la riduzione genetica dell’LDL e quella alimentare possono differire in termini di entità), non affronta il punto centrale: entrambe operano attraverso lo stesso identico meccanismo biologico di riduzione dell’infiltrazione delle particelle di ApoB nella parete arteriosa.

Sezione 7 — Il negazionismo organizzato sul colesterolo: THINCS, studiosi contrarian e mercati degli integratori

Al di là dello scetticismo dettato da motivazioni commerciali, è emersa una vera e propria tradizione intellettuale di negazionismo organizzato sul colesterolo, caratterizzata da una difesa coordinata della tesi secondo cui il colesterolo LDL (LDL-C) e l’ApoB non avrebbero alcun ruolo causale nella malattia cardiovascolare atherosclerotica (ASCVD) e, in formulazioni estreme, che livelli elevati di colesterolo potrebbero avere un effetto protettivo. Questo movimento viene spesso citato nel dibattito pubblico come rappresentativo di una legittima opinione scientifica di minoranza e merita una confutazione sistematica.

7.1 La rete internazionale degli scettici sul colesterolo (THINCS)

La Rete Internazionale degli Scettici sul Colesterolo (THINCS) è stata fondata dal medico danese Uffe Ravnskov, autore dei libri *The Cholesterol Myths* (2000) e *Fat and Cholesterol Are Good for You* (2009). Il THINCS sostiene un manifesto — firmato da circa 100 medici e ricercatori — in cui si afferma che l’ipotesi sul colesterolo non è supportata da prove scientifiche, che i farmaci per abbassare il colesterolo non apportano alcun beneficio netto e che un livello elevato di colesterolo sierico è neutro o protettivo, in particolare nella popolazione anziana. La rete THINCS pubblica in modo selettivo su riviste di secondo piano, diffonde comunicati stampa ai media di grande diffusione e mantiene una presenza attiva sul web che attira un numero significativo di lettori non esperti.

Le principali affermazioni scientifiche di THINCS non reggono a un'analisi rigorosa per molteplici motivi:

La “curva a J” nelle popolazioni anziane: Ravnskov, David Diamond e Malcolm Kendrick citano studi osservazionali che evidenziano associazioni inverse o a forma di U tra il colesterolo LDL e mortalità per tutte le cause nelle popolazioni anziane come prova del fatto che un livello basso di colesterolo sia dannoso. Questa argomentazione commette due errori fondamentali. In primo luogo, si basa su un ragionamento inverso causalità: negli anziani o nei soggetti affetti da malattie croniche, un basso livello di LDL-C è spesso una conseguenza di disfunzioni epatiche, neoplasie, cachessia cardiaca o infiammazione cronica — non una causa di mortalità. Quando si controlla questo fattore di confondimento escludendo i decessi precoci (analisi “leave-one-out”) o utilizzando la randomizzazione mendeliana, l’associazione apparentemente protettiva scompare del tutto. In secondo luogo, la mortalità per tutte le cause e la mortalità specifica per ASCVD sono endpoint diversi; anche se il colesterolo LDL fosse inversamente associato alla mortalità per tutte le cause negli anziani fragili (il che è del tutto spiegabile con la causalità inversa), ciò non influirebbe sulla relazione causale tra ApoB e ASCVD che opera su una scala temporale biologica che si estende per decenni.

“Le statine sono dannose e i loro benefici sono sopravvalutati”: Ravnskov, John Abramson e Kendrick hanno sostenuto, in pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria e in libri di divulgazione, che i benefici delle statine siano sopravvalutati a causa dell’uso del rischio relativo anziché di quello assoluto, e che le statine causino danni muscolari diffusi, compromissione cognitiva e danni metabolici. La discussione sull’uso del rischio assoluto rispetto a quello relativo è una questione generale nella comunicazione medica e non affronta gli aspetti biologici sottostanti. L’affermazione relativa al deterioramento cognitivo è stata amplificata in seguito a un aggiornamento delle avvertenze da parte della FDA nel 2012, ma non è stata confermata in alcun studio prospettico, in cieco e randomizzato. Le più ampie meta-analisi dei dati sulla sicurezza delle statine — che comprendono centinaia di migliaia di anni-paziente di follow-up — confermano che gli eventi avversi gravi sono rari e che la terapia con statine è ben tollerata nella stragrande maggioranza dei pazienti.

“L’ipotesi lipidica non è stata dimostrata nelle donne”: Alcune tesi legate al movimento THINCS sostengono che ipolipemizzante non è stato dimostrato che riduca gli eventi cardiovascolari nelle donne. Ciò è in diretta contraddizione con Collaborazione CTT analisi per sottogruppi, le Studio JUPITER (rosuvastatina nella prevenzione primaria, dimostrando un beneficio costante nelle donne), e dati di randomizzazione mendeliana che evidenziano una riduzione proporzionale del rischio di ASCVD nelle donne per tutti gli strumenti genetici di riduzione del colesterolo LDL.

7.2 Il non sequitur “Il colesterolo è fondamentale”

Un espediente retorico comune sia a THINCS che alla comunità dei sostenitori delle diete ad alto contenuto proteico è il richiamo alle funzioni biologiche essenziali del colesterolo — la sintesi degli ormoni steroidei, l’integrità delle membrane cellulari, acido biliare produzione, funzione neuronale, sintesi della vitamina D — per suggerire che livelli elevati di lipoproteine che trasportano il colesterolo nel sangue siano quindi benefici o innocui. Si tratta di un errore logico categorico che Zoë Harcombe ricorre con particolare frequenza sul suo sito web e nella corrispondenza sottoposta a revisione tra pari.^[67]

Il colesterolo è essenziale a livello cellulare e la sua biosintesi intracellulare è regolata con estrema precisione dal via del mevalonato. L'entità patologica nell'ASCVD non è il colesterolo in sé, bensì le lipoproteine contenenti ApoB — particelle macromolecolari in grado di attraversare la barriera endoteliale e di essere trattenute all'interno del spazio sottendoteliale attraverso l’interazione con i proteoglicani. I neonati e altri primati mantengono il colesterolo LDL plasmatico in un intervallo compreso tra 40 e 70 mg/dL, pur presentando livelli di ormoni steroidei, composizione delle membrane cellulari e funzioni neurologiche del tutto normali, a dimostrazione del fatto che le funzioni biologiche essenziali del colesterolo sono pienamente soddisfatte a concentrazioni ben inferiori a quelle associate al rischio di ASCVD nelle popolazioni occidentali. L’affermazione secondo cui “il colesterolo è vitale” è quindi un’ovvietà biologica che non ha alcuna attinenza con gli effetti patologici di un elevato carico plasmatico di particelle di ApoB.

7.3 L'interfaccia tra il settore della medicina alternativa e quello degli integratori alimentari

L'ecosistema del negazionismo sul colesterolo si intreccia in modo sostanziale con i settori della medicina funzionale e degli integratori alimentari alternativi. Definendo le statine come agenti tossici i cui benefici vengono sistematicamente sopravvalutati dalla ricerca finanziata dalle aziende farmaceutiche, questo ecosistema crea una domanda di alternative “naturali” brevettate: riso al lievito rosso, berberina, concentrati di omega-3, prodotti a base di CoQ10 (commercializzati per rispondere all’affermazione ampiamente diffusa ma scarsamente comprovata secondo cui le statine riducono i livelli di CoQ10 e causano affaticamento), estratti di polifenoli, piante sterolo integratori e vari prodotti combinati venduti da professionisti della medicina funzionale e da farmacie online che vendono direttamente al consumatore.

L'ironia commerciale di questa posizione è evidente: il riso al lievito rosso contiene monacolina K — la molecola chimicamente identica alla lovastatina — a concentrazioni farmacologicamente attive. L’argomentazione contro le statine non riguarda quindi fondamentalmente il meccanismo d’azione, ma mira a convogliare i ricavi derivanti dai prodotti farmaceutici generici verso integratori brevettati a margine più elevato, venduti al di fuori del quadro normativo che disciplina i farmaci soggetti a prescrizione medica. I medici che promuovono questa sostituzione rendono un disservizio ai propri pazienti su due livelli: negano loro una terapia con una storia di sicurezza ed efficacia ampia e comprovata, e la sostituiscono con un preparato il cui contenuto di monacolina K varia fino a 100 volte tra le diverse marche e non è soggetto a farmacovigilanza.

7.4 Il meta-argomento della “corruzione nella ricerca” e i suoi limiti

Forse lo strumento retoricamente più potente nell’ecosistema del negazionismo sul colesterolo è il meta-argomento della “corruzione della ricerca”: l’affermazione secondo cui l’intera base probatoria a sostegno della terapia ipolipemizzante sia compromessa dai finanziamenti dell’industria farmaceutica agli studi clinici sulle statine, dalla “cattura normativa” degli organismi che redigono le linee guida e dai rapporti finanziari tra lipidologi accademici e produttori di inibitori della PCSK9. Questa argomentazione non è del tutto priva di fondamento: i conflitti di interesse nella medicina cardiovascolare sono reali e meritano un costante scrutinio. Tuttavia, così come viene impiegata nella letteratura negazionista, essa viene utilizzata per screditare intere categorie di prove piuttosto che per migliorarne la qualità.

Il problema fondamentale dell’argomentazione sulla corruzione nella ricerca è che non riesce a spiegare le evidenze della randomizzazione mendeliana, che sono del tutto indipendenti dai finanziamenti farmaceutici, provengono da biobanche nazionali e registri demografici che utilizzano dati genetici disponibili al pubblico e producono risultati in piena concordanza con le evidenze cliniche. Gli individui con varianti PCSK9 con perdita di funzione che presentano un rischio di CHD inferiore nel corso della vita (54%) non sono stati arruolati in una sperimentazione farmaceutica e non hanno ricevuto alcun intervento: la loro protezione deriva da una variante genetica presente sin dal concepimento, prima ancora che esistesse un’azienda farmaceutica in grado di finanziare la ricerca al riguardo. Respingere queste prove richiede un'ipotesi cospirativa che non ha alcun fondamento nella documentazione scientifica.

Sezione 8 — Il modello a soglia e il contesto evolutivo

Una sintesi dei dati relativi ai Tsimane, agli Hadza e al periodo preindustriale in un modello coerente suggerisce che l’aterosclerosi non sia una conseguenza inevitabile dell’invecchiamento, bensì una condizione derivante dall’esposizione prolungata alle lipoproteine ad alta densità.

L'ambiente normativo genetico

Per gran parte della storia evolutiva dell'uomo, i livelli di colesterolo LDL si attestavano probabilmente in un intervallo compreso tra 40 e 70 mg/dL, simile a quello riscontrato nei primati non umani moderni e nei neonati umani.^[11] In questo intervallo, le particelle di ApoB sono presenti in concentrazioni talmente basse che la loro velocità di infiltrazione e di intrappolamento subendoteliale è trascurabile. Aterosclerosi subclinica, tuttavia, ha inizio già nelle prime fasi in contesti caratterizzati da livelli elevati di lipoproteine. I dati autoptici provenienti dal Studio sul cuore di Bogalusa e Cardias dimostrano che l'aorta strie lipidiche e le placche fibrose iniziano a formarsi nel secondo decennio di vita e sono strettamente correlate ai livelli di LDL-C e VLDL misurati durante l'infanzia.^[69,70] Questa scoperta ha profonde implicazioni: l’orologio aterosclerotico inizia a ticchettare prima dell’età adulta, e l’integrale dell’esposizione cumulativa — concentrazione di ApoB × tempo, ovvero “Anni-ApoB” — è il fattore determinante principale del rischio clinico a lungo termine.

Tabella 3: Esposizione cumulativa all’ApoB e sviluppo della placca — Il modello “ApoB-Anno”

Popolazione / Contesto	Valore target dell'ApoB a vita (circa)	Insorgenza di una placca fibrosa ingrossata	Rischio di evento clinico
Preindustriale (Tsimane)	~50 mg/dL	Raro/assente	Quasi zero
Media occidentale moderna	~90–110 mg/dL	2ª–3ª decade	Elevato (50 anni e oltre)
FH eterozigote (non trattata)	>150 mg/dL	Infanzia	Extreme (30+ anni)

Dati ricavati dallo studio Bogalusa Heart Study, dai dati della coorte Tsimane e dai dati del registro FH.^{[11,15,69,70]}

Questo modello a soglia prevede che, per evitare un’aterosclerosi significativa, la media dell’ApoB nel corso della vita debba essere mantenuta al di sotto di circa 50–60 mg/dL. Una volta che l’esposizione cumulativa in termini di anni di ApoB supera una soglia critica, il carico di placca subendoteliale raggiunge il punto in cui placca vulnerabile rottura, trombosi, e gli eventi coronarici acuti diventano sempre più probabili. L’implicazione terapeutica è che l’avvio precoce del trattamento produce un beneficio nel corso della vita sproporzionatamente maggiore — in linea con tutte le linee di evidenza provenienti da studi di osservazione, RCT e dati di popolazione.

Conclusione: la preponderanza delle prove e i criteri di falsificazione

L'insieme delle prove provenienti dalla biochimica, da ampie coorti prospettiche, dalla randomizzazione mendeliana e da studi clinici randomizzati controllati dimostra in modo inequivocabile che le lipoproteine contenenti ApoB sono gli agenti causali dell'ASCVD.^[1,2] Il consenso scientifico non è realmente “incerto”; piuttosto, l’incertezza è stata sistematicamente creata da una coalizione di interessi: (1) l’industria dello zucchero e dei prodotti raffinati carboidrato settori industriali, che negli anni ’60 hanno distolto l’attenzione scientifica dal saccarosio^[48]; (2) i settori delle uova, dei latticini e delle carni, che continuano a finanziare ricerche volte a minimizzare l’importanza percepita dell’aumento dei lipidi nella dieta^[54,57,60]; (3) l'ecosistema commerciale delle diete ad alto contenuto proteico, chetogeniche, carnivore e paleolitiche, che ha un interesse economico diretto a negare il ruolo aterogenico dei grassi saturi e del consumo di carne rossa^[27]; (4) la rete organizzata THINCS, che nega l’esistenza del colesterolo, e i mercati della medicina alternativa ad essa associati; e (5) un piccolo gruppo di studiosi contrari alla teoria dominante, le cui argomentazioni evitano costantemente di confrontarsi con le prove fornite dalla randomizzazione mendeliana — il tipo di dati più rigoroso dal punto di vista causale attualmente disponibile.

Criteri di falsificazione

Per confutare scientificamente il ipotesi delle lipoproteine aterogene, un ricercatore dovrebbe dimostrare almeno uno dei seguenti punti:

• Individuare una popolazione con livelli elevati di ApoB nel corso della vita (superiori a 100 mg/dL in modo persistente) che non sviluppi coronaropatia arteria il calcio o l’aterosclerosi anche nell’ottava o nella nona decade di vita. La coorte LMHR è l’unica candidata attualmente disponibile, ma i dati attuali coprono solo 12 mesi in 100 individui — del tutto insufficienti per confutare un’ipotesi relativa a un accumulo biologico che si protrae per decenni.
• Condurre uno studio randomizzato in cui una riduzione sostanziale e isolata delle particelle contenenti ApoB non produca una riduzione proporzionale degli eventi cardiovascolari nell’arco di almeno cinque anni. Nessuno studio di questo tipo è stato condotto, e un simile studio si scontrerebbe con gravi ostacoli etici alla luce delle prove attualmente disponibili.

Ad oggi, ogni studio condotto ha ulteriormente confermato il modello. La preponderanza delle prove sostiene il paradigma secondo cui “più basso è meglio, e più basso per più tempo è ottimale”, con l’ApoB che funge da parametro quantitativo più accurato per misurare il carico di particelle aterogene all’origine della malattia. L’argomentazione secondo cui livelli elevati di LDL-C o di ApoB sarebbero irrilevanti per l’ASCVD non rappresenta un’opinione scientifica minoritaria che si contrappone su un piano epistemico paritario al consenso: si tratta piuttosto di un’affermazione motivata da ragioni commerciali che ha fallito ogni rigoroso test empirico a cui è stata sottoposta.

Riferimenti

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