人类动脉粥样硬化的生命历程连续体：发病、患病率、载脂蛋白B的因果关系与饮食调整

摘要

人类 动脉粥样硬化 通常作为一种衰老相关疾病来管理，然而病理记录将其最早的 病变 在出生前及其在大部分中年成年人中通过影像学可检测到的表现。本文综合了胎儿、儿童、尸检和人群影像学文献，以确定该疾病何时开始、其患病率如何，以及是什么将真正的病理学与正常动脉发育区分开来。我们认为 适应性内膜增厚 必须与脂质潴留性病变进行本质上的区分，并且未能作出这种区分解释了历史尸检文献中的大部分分歧，包括年轻军人死者中冠状动脉粥样硬化表面上持续六十年的下降。我们随后检查了识别 载脂蛋白 含硼的 脂蛋白 作为必要的起始底物以及累积暴露模型的统一 孟德尔随机化, ，儿科 家族性高胆固醇血症 队列研究以及随机降脂试验。来自以谋生为基础的生活群体和前工业化时期木乃伊遗骸的比较证据被用来检验动脉粥样硬化是衰老的必然结果这一说法。我们回顾了降低终生患病风险的饮食策略 载脂蛋白B 儿童和成人的暴露情况，探讨多不饱和植物油这一备受争议的问题，并明确指出高患病率的亚临床病变意味着什么以及不意味着什么。附录记录了来源验证结果，包括对二手文献中经常误报的声称的修正数据。.

索引词

载脂蛋白B，动脉粥样硬化，, 累积暴露, ，膳食脂肪，家族性的 高胆固醇血症, ，胎儿起源，, 内膜增厚, ，低密度脂蛋白，预防心脏病学。.

I. 引言

动脉粥样硬化通常被当作一种晚年疾病来管理。病理记录并不支持这种界定。最早期的病变在出生前就已经出现，到了三十岁时，相当一部分人群就已经带有能够进展的病变[5], [6该疾病是一个终生的连续过程，而非晚期事件。.

这产生了一个概念上的问题：如果动脉病变到了晚年变得非常普遍，那么在什么意义上动脉粥样硬化还是一种疾病呢？要回答这个问题，需要两个条件：一是区分适应与病理的组织学界限，二是解释为什么这一病理过程在某些人群中进展迅速而在另一些人群中进展缓慢的因果模型。.

第二部分和第三部分确立了组织学框架和尸检证据，包括扭曲了对历史军事病例系列之解读的方法学异质性。第四部分构建了载脂蛋白B（apoB）累积暴露模型。第五部分评估了进化假说。第六部分和第七部分探讨了饮食调整。第八部分阐明了亚临床病变的普遍存在所代表和不代表的意义。各项数字主张均已与原始资料进行了核对；不一致之处记录在附录中。.

II. 区分动脉适应与疾病

A. 组织学边界

动脉壁由三层构成： 内膜, ，由单层 内皮细胞; 肌肉层；以及外层 外膜. 在出生后早期以及几乎所有成年人中，内膜在血流受到干扰的分支点和弯曲处局灶性增厚。适应性内膜增厚的特征主要表现为 平滑肌细胞 在蛋白聚糖-胶原基质内，并且与保留脂质的动脉粥样硬化病变不同，缺乏脂质积聚和炎性泡沫细胞浸润的典型特征1], [2].

Stary 为美国心脏协会制定的分类1] 并由 Virmani 及其同事 [2] 按进展排列后续病变。 内膜黄色瘤, 历史上被称为 脂纹, ，是涉及脂质的首个病变： 含载脂蛋白B的颗粒 穿过 内皮, ，保留在内皮下基质中，并被吞噬 巨噬细胞 变得充满脂质 泡沫细胞. 随后是病理性内膜增生，其特征为深部内膜出现无细胞的细胞外脂质池以及局部的平滑肌细胞丢失。 纤维粥样斑块 是第一个真正的病变吗 坏死核心 在...下方 纤维帽. 。 薄帽纤维粥样硬化斑块, ，其中炎症性蛋白水解将纤维帽厚度减少至65微米以下，是与斑块破裂和急性发作最相关的表型 冠状动脉血栓形成 [2]. 图 1 根据证据基础总结了这一进展。.

就本综述而言，其操作性标准是：当血管发现涉及含apoB脂蛋白的潴留和修饰，并伴有细胞损伤或炎症浸润时，即构成病变，无论该病变是微观的、无症状的还是可逆的。适应性内膜增厚不符合这一标准；内膜 黄瘤 这样做。.

B. 为什么该区别决定了法律解释

这条分界线不仅仅是分类学上的。病理学家如果将任何内膜增厚都判定为动脉粥样硬化，其报告的患病率将大大高于只将那些保留脂质、呈炎症性病变的病变判定为动脉粥样硬化的病理学家。由于历史上的尸检文献跨越了数十个诊断标准和制备方法不断演变的时期，如果不把定义、制备方法和分级标准上的差异考虑在内，不同时代的患病率数据就无法直接进行对比。第三节将探讨其后果。.

III. 全生命周期的尸检证据

A. 胎儿和儿童早期病变

Napoli 及其同事对 82 例胎儿进行了研究 主动脉 来自自然流产和出生后十二小时内死亡的早产儿，平均胎龄为 6.2 ± 1.3 个月 [3]。标本根据母亲进行分组 胆固醇 状态：22名来自胆固醇水平正常的母亲，33名来自高胆固醇血症母亲，27名仅在妊娠期间患有高胆固醇血症的母亲。含有天然和氧化低密度脂蛋白的脂肪条纹（低密度脂蛋白）存在于胎儿主动脉中，且高胆固醇血症母亲的胎儿病变范围更大。在小于六个月的胎儿中，胎儿血浆胆固醇与母体胆固醇相关（R = 0.86，P = 0.001），且胎儿胆固醇随胎龄下降（R = −0.88）。低密度脂蛋白（LDL）的积聚和氧化修饰先于单核细胞的招募，这与“反应性潴留”（response-to-retention）而非“反应性损伤”（response-to-injury）的起始顺序一致。3].

根据第二条A款的标准，这些是真正的病变。然而，它们并不表明胎儿脂质积聚必然会进展为临床疾病。儿童早期病变转归（FELIC）研究检查了156名1至13岁血脂正常的儿童的主动脉，发现年龄最小的儿童的主动脉病变比相应的胎儿要小，这与宫内暴露结束后产后消退的情况相符[4随后，两组暴露人群的病变大小均随着年龄增长而增加，且高胆固醇血症母亲的孩子病情进展更快，尽管这些孩子自身的胆固醇水平正常。因此，早期病变的轨迹受后续暴露的强烈影响，并非在形成时就一成不变。.

B. 青春期与青年期

青少年动脉粥样硬化的病理生物学决定因素（PDAY) 该项目检查了因外部原因死亡的 15 至 34 岁人群的动脉。报告的样本量在不同的 PDAY 出版物中有所不同，并且是反复引起混淆的根源：1993 年的自然史分析报告了 1,532 名受试者 [5]，2000年地形分析 2,876 [6]。两者对于各自的分析都是正确的。.

在最年轻的 PDAY 层（15至19岁年龄组），所有胸主动脉和腹主动脉以及约一半的右侧 冠状动脉 带有肉眼可见的嗜苏丹性病变5]。病变范围随年龄呈单调增加，且病变负担与以下死后标志物相关： 非高密度脂蛋白胆固醇, 吸烟 由血清硫氰酸盐、肥胖和血糖指数表示6]。与白人受试者相比，黑人受试者表现出更广泛的脂肪条纹，而进展为隆起性病变则遵循常规 风险因素.

由这些死后关联得出的PDAY风险评分随后预测了活体队列中的临床结果。在 冠状动脉风险发展至成年研究 研究显示，得分每增加一个标准差，心血管事件的发生率就会预测有 风险比 在十五年内从 1.74 到 2.04，C 统计量为 0.77 至 0.79 [7]。该评分还预测了颈动脉 内膜中膜厚度 在“年轻芬兰人心血管风险”队列中39]。这支持了青少年尸检中观察到的病变与几十年后临床显现的疾病之间的生物学连续性。.

这 博加卢萨心脏研究 将204名年龄在2至39岁且其中93人拥有先前危险因素数据的个体的、前瞻性测量的生前危险因素与尸检病理学联系起来8]. 病变负荷随危险因素数量的增加而逐步上升。当存在 0、1、2 和 3 至 4 个危险因素时，主动脉内膜表面被脂肪条纹覆盖的面积分别为 19.1%、30.3%、37.9% 和 35.0%；冠状动脉脂肪条纹值分别为 1.3%、2.5%、7.9% 和 11.0%；冠状动脉纤维性 斑块 参与度从0.6%上升到7.2%。对该研究的简写引文经常只报告冠状动脉系列的两个端点，从而掩盖了中间层。.

C. 军事系列与可比性问题

埃诺及其同事报告称，在阵亡于朝鲜的300名美国士兵中，有77.3%存在肉眼可见的冠状动脉疾病证据，平均年龄为22.1岁 [9] 随后对105例越南战争时期伤亡人员的一系列研究报告显示，45%的人患有冠状动脉粥样硬化，其中5%为严重病变 [10]. Webber及其同事对在伊拉克和阿富汗阵亡的3,832名现役军人（平均年龄25.9岁）进行了研究，结果显示8.5%的人存在任何形式的冠状动脉粥样硬化，其中重度占2.3%，中度占4.7%，轻微占1.5% [11]. 2021年对特种作战人员的一项分析发现，17.4%的人患有冠状动脉或主动脉粥样硬化，5.1%的人患有严重的冠状动脉疾病 [12].

跨越六个年代从77.3%下降到8.5%，可能反映了暴露情况的真实变化、不同序列之间的方法学差异，或两者兼有11]。仅凭这些尸检系列无法在它们之间进行分配，因为它们的病例选择、标本制备和分级标准各不相同。Enos 系列对未固定、塌陷的动脉进行大体肉眼评估，其疾病阈值从纤维性内膜增厚延伸至闭塞性斑块；按照现代标准，该阈值可能捕捉到现在会被归类为适应性内膜增厚而非动脉粥样硬化的病变。PDAY 则使用 10% 中性缓冲福尔马林进行标准化固定，并进行中央实验室苏丹 IV 染色以及由三位病理学家进行独立分级[5]，现代军事系列则再次应用了不同的严重程度阈值。韦伯（Webber）及其同事将这种下降归因于真实或人工制造的现象 [11]。关于年轻成人中冠状动脉粥样硬化几乎已经消失的结论，并不支持原始比较所显示的那么大的幅度。.

D. 中年及晚年

在 PESA 队列 对于40至54岁的无症状成年人，, 亚临床动脉粥样硬化 在所有被调查的地区中占63%13]. 在 SCAPIS, ，该研究共纳入超过25,000名年龄在50至64岁之间、无已知冠心病的瑞典成年人，通过冠状动脉计算机断层扫描血管造影术（CCTA）发现42.1%的人患有动脉粥样硬化，其中显著的 狭窄 在 5.2% 中；5.5% 的冠心病患者 钙化积分 尽管得分为零，依然检测出了冠状动脉粥样硬化 [14]. 血管内超声 对健康心脏移植供体冠状动脉的研究表明，在20岁以下的供体中，17%存在动脉粥样硬化；在40多岁（第四个十年）的供体中，这一比例为60%；而在50岁及以上的供体中，这一比例达到85% [15表I总结了主要研究。.

必须保留两个区别。首先，任何动脉粥样硬化、阻塞性狭窄和临床显现的疾病都不是可互换的终点：SCAPIS 在一个42.1%的人群检测到斑块的研究中发现有5.2%的人群存在显着狭窄 [14其次，患病率取决于检查方法，特别是钙化积分对于早期和非钙化病变具有特异性但缺乏敏感性。14] 源验证期间确定的显著较高的阻塞性狭窄患病率估计值，无法与此处回顾的人口成像文献（附录，第 10 项）相调和。.

图 1. 人类生命周期中病变阶段的进展及支持证据。适应性内膜增厚（上方条带，左侧）是针对血流动力学应激的生理反应，并非疾病 [1], [2]。病理学始于内膜黄色瘤，其中含载脂蛋白B的脂蛋白被滞留并修饰2], [16]。早期脂质潴留病变已被证明具有可逆性[4]. 方括号中的数字指代参考文献列表。年龄轴经过压缩，且不是线性的。.

表 I

动脉粥样硬ification发生和患病率的主要尸检和影像学研究

学习	设计与国家	样本和年龄	方法	主要发现
那不勒斯等人 [3]	胎儿尸检系列；意大利	82条主动脉；平均胎龄6.2个月	组织学；载脂蛋白B、氧化低密度脂蛋白、CD68免疫染色	胎儿主动脉可见脂肪纹；母体高胆固醇血症时其范围更大；脂质潴留和氧化先于单核细胞募集
FELIC [4]	儿童尸检系列；意大利	156名年龄在1-13岁的儿童	计算机辅助形态测量学	最小儿童的病变比对应的胎儿小，表明出生后可消退；母体高胆固醇血症会加快病变进展
PDAY [5], [6]	多中心尸检计划；美国	1,532 (1993年)；2,876 (2000年)；15–34岁	标准化福尔马林固定；苏丹IV；中心分级	在15至19岁年龄段，所有主动脉和约半数右冠状动脉均已出现病变；病变严重程度与非高密度脂蛋白胆固醇、吸烟、肥胖以及血糖水平相关。
博加卢萨8]	与尸检关联的队列；美国	204例年龄在2–39岁之间的尸检；93例具有生前数据	大体染色；形态计量学	病变负担随儿童期危险因素数量的增加而逐步加重；冠状动脉纤维斑块从0.6%增加至7.2%
Enos 等人 [9]	战伤尸检；朝鲜	300名男性；平均年龄22.1岁	肉眼观察；未固定动脉	77.3%中的冠状动脉疾病；分级标准包括纤维性内膜增厚，因此其患病率可能高于当前病变定义所显示的水平
韦伯等人 [11]	伤亡尸检登记处；美国	3,832；平均年龄 25.9 岁	标准化尸检分级	任何冠状动脉粥样硬化 8.5%；重度 2.3%；历史数据中的下降趋势可能既反映了长期趋势，也反映了方法学上的差异
Tuzcu 等人 [15]	移植供体成像；美国	跨成年年龄段的供体心脏	血管内超声	20岁以下供体的动脉粥样硬化病例为17%，40岁左右供体为60%，50岁及以上供体为85%
PESA [13]	无症状队列；西班牙	40至54岁成年人	多部位超声与钙化积分	63%中至少一个供血区存在亚临床动脉粥样硬化
SCAPIS14]	瑞典人口队列	>25,000名50至64岁的成年人	冠状动脉CT血管成像	冠状动脉粥样硬化 42.1%；显著狭窄 5.2%；钙化评分均为零的患者中，5.5% 存在斑块

IV. 载脂蛋白 B 与累积暴露

A. 引发底物

每一个致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒——低密度脂蛋白及其前体 极低密度脂蛋白 以及 IDL, ，和 脂蛋白(a) —携带单个载脂蛋白 B 分子。测量 低密度脂蛋白胆固醇 定量了所输送的胆固醇质量；而apoB的测定则定量了颗粒数量。由于动脉粥样硬化是由动脉对含apoB颗粒的滞留所引发的，因此颗粒数量（而非胆固醇载荷）是具有机制相关性的暴露变量16], [41].

我们精确阐述了这一因果论断。在当前流行的动脉粥样硬化因果模型中，富含载脂蛋白 B（apoB）的脂蛋白的动脉壁滞留是必要的起始事件 [16], [41]; 局部血管生物学——包括内皮通透性、蛋白聚糖组成、血流紊乱以及炎症信号传导——决定了颗粒滞留发生的时间和位置。这种表述既保留了因果关系，同时也承认病变的定位不能仅由颗粒浓度来解释。 这与以下观察结果一致：病变优先形成于分支点和弯曲处，因为这些部位既存在适应性内膜增厚，又伴有血流紊乱。.

有三条独立的证据线索均指向这一结论：关于动脉壁内物质滞留和氧化修饰的机制研究 [41]; 遗传学研究表明，终身接触含apoB的脂蛋白水平较低，与冠心病风险显著降低有关 [42]; 以及关于药理学方法降低低密度脂蛋白（LDL）的随机试验表明，事件发生率的降低与LDL绝对降幅成正比 [43]. 这些流在 [ 中合成16] 和 [17].

B. 累积暴露模型

由于滞留的颗粒会随着时间的推移而不断积累，, 斑块负荷 反映了多年暴露期间载脂蛋白B（apoB）浓度的积分，表述为 胆固醇年 或 载脂蛋白B年 通过与……的明确类比 包-年 香烟接触的17]; 该模型的经验支持在 [ 中阐述18] 和 [19]以下。Pooled cohort analysis shows that cumulative LDL-C exposure during young adulthood and middle age predicts later cardiovascular events independently of midlife LDL-C level [18]。在CARDIA研究中，对4366名从18岁随访至40岁的参与者进行分析，累积apoB暴露量每增加一个标准差，其风险比为1.53（95%置信区间 置信区间 1.36至1.72）用于新发动脉粥样硬化 心血管疾病 40岁以后，经协变量调整后，该值降至约1.30 [19].

该模型支持基于经验的拐点，而不是固定的阈值：在同一队列中，在18至40岁期间，风险随着常规载脂蛋白B（apoB）每年约75毫克/分升的暴露量增加而上升 [19]。这是一个队列衍生值，而非生物学常数，作者将其作为需要验证的潜在临床目标。二手文献中经常引用的较大的整数——累积LDL为 5,000 至 6,000 mg/dL-年，或 apoB 为 1,300 至 1,500 mg/dL-年——是缺乏直接实证推导的建模启发式数值。相关的里程碑，即 纯合子型家族性高胆固醇血症 儿童时期跨越此类阈值、青年早期患上杂合子家族性高胆固醇血症，以及接近中年时接触西方生活方式的程度处于平均水平，这些都是该模型的典型后果，且与观察到的情况总体一致 流行病学; ；具体年龄并非实测值。.

C. 早期干预的证据

对……的20年随访显示 他汀 在儿童时期启动家族性高胆固醇血症的治疗，为人与暴露模型提供了现有的最强有力的实证之一20]. 接受治疗的患者其颈动脉内膜-中膜厚度进展情况与未患病的同胞兄弟姐妹相当。在39岁时，接受治疗的患者的心血管事件累积发生率为1%，而其患病的父母则为26%；心血管死亡率分别为0%和7%。.

这一结果常被概括为成年期冠心病事件发生率降低了25倍。这种表述夸大了研究设计推论的可靠性：该比较是将接受治疗的后代与其未接受治疗的父母进行对比，这是一种非随机化的跨代对比，且受到心血管护理水平长期改善带来的混杂因素影响。 这些发现有力地支持了早期治疗的益处，但跨代比较不应被解释为因果关系下的风险降低倍数估计值。.

五、进化假说

本节的内容属于假设而非已确立的解释，其证据等级低于第三节和第四节。将其纳入本节是因为它与“动脉粥样硬化是否不可避免”这一解释性问题有关，但因果论证的任何部分均不以此为依据。.

A. 拮抗多效性

ApoB 转运系统在胆固醇转运和肝脏脂质输出中发挥着重要作用41] 还有一个已被描述的先天宿主防御功能：apoB 能够结合并隔离金黄色葡萄球菌的群体感应肽，从而限制侵袭性感染所需的毒力基因的表达 [44]。一种针对此类系统晚年代价的进化解释认为 拮抗多效性, ，在此情况下，选择偏爱在生殖期使适应度最大化的变异，即使这些变异会在选择压力减弱的生殖后期带来代价45据假设，此类特征在传染和营养压力下具有优势，但在漫长的现代寿命中，随着载脂蛋白B（apoB）持续升高，这些特征则会变得不适应。这种解释逻辑连贯且与下面的比较数据相符，但尚未在人体中得到直接验证，不应被视为已被证实。.

B. 人口比较证据

这 齐曼人, ，一个玻利维亚亚马逊地区的狩猎采集-园艺人群，提供了惊人的证据，表明低终生暴露与几乎完全没有冠状动脉疾病并不矛盾 钙化 在老年时。在705名40岁及以上的成年人中，有85%的人拥有 冠状动脉钙化积分 为零；在75岁以上的人群中，65%的人得分为零，8%的人得分在100分或以上 [21]。这显著低于显著冠状动脉钙化患病率的五分之一 梅萨 参考人群，尽管存在大量的感染和炎症负担，但仍被观察到21].

O’Keefe 及其同事 [22] 认为，人类生理上正常的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平在 50 至 70 mg/dL 之间，并将其与人类新生儿、野生非人类灵长类动物以及受环境暴露最少的人群中所报告的数值进行了比较。根据这一观点，传统的实验室参考区间描述的是一个具有病理性暴露的人群，而不是健康的参考状态。这一论点提出于 叙述性综述 这是一篇评论性文章而非原始研究，且其部分脂质对比数值的断言缺乏充分的原始文献支持。在此将其引用为一种观点立场的综合阐述，而非原始证据，其底层的对比数值需要进行独立核实。.

相反的证据来自 荷鲁斯研究, ，它执行了全身 计算机断层扫描 在跨越四千多年的四个前工业化文化的137具木乃伊遗骸上23]. 动脉钙化 在137具遗骸中的47具（34%）中被识别出来，涵盖包括乌纳根（Unangan）狩猎采集者群体在内的所有四个群体。受影响者的平均死亡年龄高于未受影响者，重现了在现存人群中观察到的年龄关联。.

这些发掘结果是可以调和的。研究的解释受到以下因素的限制：保存完好的遗骸可能存在潜在的选择性偏差、取样人群的代表性存在不确定性，以及关于历史环境暴露的信息不完整。计算机断层扫描检测到的钙化是早期疾病的不敏感的晚期标志物。合理的综合结论是，动脉粥样硬化是人类固有的潜在属性 动脉 其发病率和临床表现受多种因素强烈影响，其中终生暴露于含载脂蛋白B的脂蛋白是一个主要的、可改变的决定因素。.

VI. 终生暴露的饮食调整

A. 具有既定低密度脂蛋白（LDL）影响的模式

饮食组合方法，结合了黏性可溶性 纤维, ，植物 甾醇, ，我是 蛋白质, ，并且在植物性膳食模式中引入树坚果，能够使低密度脂蛋白（LDL）降低的幅度接近低剂量第一代他汀类药物 [24]。在地中海模式中，经测试 PREDIMED, ，一项大型饮食干预试验，其2018年的报告在记录到偏离方案的情况后重新分析了数据 随机化 某些场所的规程，心血管事件减少，尽管总脂肪摄入量很高，但仍观察到了益处 橄榄油 而不是通过限制脂肪摄入25] 在随机对照试验中，与杂食饮食相比，素食和纯素食模式可降低低密度脂蛋白胆固醇 [46].

B. 儿科安全性

两项随机试验解决了对儿童降脂饮食的主要反对意见，即对生长或神经发育的损害。儿童饮食干预研究将663名8至10岁且低密度脂蛋白（LDL）升高的儿童随机分配至低脂、低胆固醇饮食模式，平均随访七年，观察到LDL降低，且对身高、生长速率、铁状态或性发育无不良影响 [26]. 图尔库特殊冠心病危险因素干预项目在七个月大时开始进行饮食咨询，并报告了胆固醇降低且不影响生长 [27]; 在同一队列中的一项独立分析发现，在五岁时对神经发育没有不良影响 [40]。尽管如此，儿科指南仍警告在婴儿期限制脂肪摄入。当前美国综合儿科指南建议，在第一年内应喂养母乳或强化铁的配方奶，且不限制脂肪，而对于12至24个月的幼儿，则 家族史 的 肥胖, ，心血管疾病或高胆固醇血症，只有在与儿科保健提供者讨论后，并且仅在脂肪提供约百分之三十热量的整体饮食范围内，才能过渡到低脂牛奶47].

C. 极低脂和限制添加油模式

限制总脂肪并消除添加油（包括加工食品中掺入的油）的膳食模式，建立在不同的证据基础之上。 生活方式心脏试验 已举报 血管造影消退 在超低脂饮食下冠状动脉狭窄 以植物为主的饮食 [28]，但该饮食方案是与运动、压力管理和戒烟一同打包提供的，因此无法单独分离出控油的作用；支持这一传统的临床研究包括诸如 [29]. 其心血管合理性主要基于对既定危险因素（包括LDL-C和apoB）的有利影响。该观点断言膳食油除了其 能量密度, 或是极低脂肪模式在硬终点指标上优于较高脂肪的地中海模式；现有的随机心血管结局证据并未确立这种优劣顺序。.

VII. 多不饱和植物油

用多不饱和脂肪酸替代 饱和脂肪 关于如何降低终生载脂蛋白B（apoB）暴露量，目前在当代饮食中仍然是一个突出的争论焦点，因此本文对其进行了探讨。支持这一论点的证据相当充分。考克兰关于减少饱和脂肪摄入的系统评价纳入了15项随机试验和56,675名参与者；在为心血管事件综合分析贡献了53,758名参与者的12项试验中，减少饱和脂肪使相对风险降低了17%（风险比为0.83；95%置信区间为0.70至0.98；; 年级 中等质量证据）。该系统评价得出结论：用……替换饱和脂肪 多不饱和脂肪 或与 碳水化合物 每一个都显得有用，该亚组分析并未表明用多不饱和脂肪替代与用碳水化合物替代之间存在显着差异，并且关于用……替代的数据 单不饱和脂肪 而且蛋白质非常有限30]。美国心脏协会总统咨询委员会在对这些试验的综合分析中估计，心血管疾病的发病率可降低约30% [31]. 对 30 项的汇总分析 前瞻性队列 发现更高的循环水平 亚油酸 与较低的发病率和死亡率相关32], and controlled feeding trials have not demonstrated significant increases in C反应蛋白, interleukin-6, or tumor necrosis factor alpha with increased linoleic acid intake [33], [34].

Two lines of evidence raise concern. A single high-fat meal transiently impairs brachial artery flow-mediated dilation, resolving within about six hours [35]; the effect is not specific to 种子油, since the same investigators observed it following olive oil meals [36]. Separately, reanalyses of recovered data from two historical trials found higher mortality in the intervention arms: the Sydney Diet Heart Study reported 全因死亡率 of 17.6 versus 11.8 percent [37], and the Minnesota Coronary Experiment found greater cholesterol reduction associated with higher mortality [38]. Both recovered-data analyses carry important design and data limitations, including incomplete recovery of original records [37], [38]. Trans fat exposure from period-typical margarines is a plausible contributor but was not measured between groups and remains debated, including by the authors of the reanalyses; it should not be presented as an established explanation. The Sydney intervention used safflower oil, which contains no 欧米伽-3脂肪酸.

The two bodies of evidence are asymmetric. The apoB-lowering mechanism is supported by mechanistic, human genetic, and randomized outcome evidence [16], [41]-[43]; the 餐后 signal rests on a transient surrogate that has not been shown to predict hard outcomes when elicited by a meal. The trial reanalyses are genuinely discordant and should not be dismissed, but their methodological limitations render them insufficient, in isolation, to outweigh the aggregate randomized and prospective evidence. Taken together, the evidence supports dietary patterns that reduce lifetime apoB exposure and does not establish polyunsaturated vegetable oils as a primary vascular hazard [30]-[34], [37], [38].

VIII.  What “Everyone Has Atherosclerosis” Means

The claim that atherosclerosis is universal is frequently deployed to argue that it is therefore normal. The evidence assembled here supports a more specific statement.

Lipid-retaining arterial lesions become very common with advancing age. The stronger claim that nearly all adults eventually develop microscopic lipid-retaining pathology is not established by the imaging cohorts cited here and would require direct age-spanning histopathologic evidence. Such lesions should not be conflated with obstructive coronary disease, 斑块破裂, or clinical cardiovascular events, which remain minority outcomes relative to the prevalence of plaque. SCAPIS found detectable coronary atherosclerosis in 42.1 percent of adults aged 50 to 64 but significant stenosis in 5.2 percent [14]. Lifetime exposure to apoB-containing particles is a major determinant of lesion initiation and progression, although local vascular biology and other risk factors influence lesion fate.

Statistical ubiquity is therefore not evidence of physiological normality. 高血压 以及 胰岛素抵抗 are also common in aging Western populations without thereby constituting healthy reference states. The Tsimane findings argue against coronary calcification being an unavoidable consequence of human aging [21], although no single observational cohort is definitive. The FELIC observation of postnatal lesion regression indicates that early lesions are not committed to progression [4].

IX. Conclusion

The capacity for atherosclerosis is intrinsic to the human artery. Sustained exposure to apoB-containing lipoproteins promotes intimal lipid retention over time [16]; fetal aortic histology demonstrates that this can begin before birth [3], and the preindustrial mummy record shows that it is not uniquely modern [23]. In this limited sense the susceptibility is universal; the resulting lipid-retaining lesion is nonetheless pathological.

The rate of progression and its clinical expression are not fixed. The Tsimane population demonstrates that advanced age can occur with remarkably low coronary artery calcium burden [21], and individuals with familial hypercholesterolemia treated from childhood exhibit vascular trajectories approximating unaffected siblings [20]. Because cumulative exposure to apoB-containing particles is a major causal and modifiable determinant of disease burden [16]-[19], the high prevalence of atherosclerosis in later life is an argument for early and sustained exposure reduction rather than for therapeutic fatalism.

Appendix: Source Verification Record

The following documents discrepancies, unverifiable claims, and overstatements identified during verification. Items are retained because several affected claims circulate widely in secondary literature.

1) Napoli et al., fetal aortas. Sample composition, mean fetal age, and both correlation coefficients confirmed. Not confirmed: whether the primary report gives lesion prevalence percentages (commonly cited as 30 percent versus up to 90 percent by maternal status) or only lesion area; the abstract emphasizes area and extent. Correction to an earlier verification note: the lesion-composition values of 17.3 percent (native LDL only), 13.3 percent (氧化低密度脂蛋白 without macrophages), and 58.6 percent (both) are stated in the published abstract and are not suspect. They are percentages of immunopositive atherogenic sites, not of fetuses, which is the denominator most often lost in secondary citation. They are therefore omitted from prevalence statements in this paper.

2) FELIC lesion regression magnitude. Postnatal regression is reported in the primary study and is stated qualitatively here. The specific figure of 64 percent smaller lesions in children under three years, frequently quoted in secondary sources, was not verified against the primary text and is not asserted.

3) PDAY sample size. The discrepant values of 1,532 and 2,876 are both correct, corresponding to the 1993 natural-history and 2000 topographic analyses. The exact intimal-surface pairs sometimes quoted (2.2 to 12.2 percent in white men; 3.1 to 15.4 percent in black men) were not verified against source tables and are not reported numerically.

4) Bogalusa risk-factor gradient. All four-value series confirmed as reported in Section III-B. Abbreviated citations reporting only the endpoints of the coronary fatty streak series omit the intermediate strata.

5) Enos severity breakdown. The overall 77.3 percent figure and mean age are confirmed. The severity breakdown sometimes quoted (35 percent fibrous thickening, 26 percent narrowing of 10 to 49 percent, 15 percent severe) is consistent with secondary sources but was not verified against the 1953 report and is not stated in the body.

6) Adaptive intimal thickening in the Korean War series. The claim that the Enos series classified adaptive intimal thickening as atherosclerosis is an inference from the reported grading criteria, not a statement by the original investigators. It is presented in Section III-C as a methodological caveat.

7) Tsimane calcium prevalence. Correct values are 85 percent with calcium score zero at ages 40 and above, 65 percent at ages 75 and above, and 8 percent with score of 100 or greater in the older stratum. Secondary tables reporting 15 percent and 35 percent Tsimane prevalence in calcified-plaque columns are inversions of the calcium-score-zero data and are erroneous.

8) Familial hypercholesterolemia follow-up. Event rates of 1 versus 26 percent and mortality of 0 versus 7 percent are confirmed. The derived twenty-five-fold reduction framing is not a valid causal effect estimate, for the reasons given in Section IV-C.

9) ApoB-years thresholds. The cumulative-exposure concept is well established, and a cohort-derived inflection near 75 mg/dL per year of usual apoB exposure is reported in CARDIA [19]. The larger round thresholds circulating in secondary literature (5,000 to 6,000 mg/dL-years LDL; 1,300 to 1,500 mg/dL-years apoB) could not be traced to a primary derivation and are identified as heuristics in Section IV-B. An earlier draft of this paper attributed a hazard ratio of 1.05 per 100 mg/dL-years to this literature; that figure could not be located in any primary source and has been replaced with the reported effect estimates.

10) Late-life prevalence figures. PESA and SCAPIS values are confirmed. Not independently verified: carotid plaque of 87 percent at ages 63 to 65 in the ACE 1950 cohort; pooled ARIC and MESA figures of 11 percent with calcium score zero at ages 75 and above and calcium present in 95 percent at ages 90 and above; and 11 percent 非钙化斑块 prevalence among symptomatic patients with calcium score zero. Overstated and not used: obstructive stenosis prevalences of 45 percent at ages 60 to 80 and 65 percent above age 80, microscopic disease approaching 100 percent, and symptomatic disease of 15 to 25 percent.

11) Stary lesion frequencies in infancy and puberty. Commonly cited values (isolated macrophage foam cells in 45 percent of infants within the first eight months; 65 percent with fatty-streak lesions and 8 percent at preatheroma or 动脉粥样硬化斑块 stage in the 12 to 14 year stratum) are consistent with the published series but were not verified against original tables and are not stated numerically.

12) O’Keefe comparative lipid values. Reference [22] is a narrative review and opinion article, not original research. Its reported lipid values for hunter-gatherer populations and wild primates are asserted with limited primary citation and were not independently verified. It is cited in Section V-B as a synthesis of a position rather than as primary evidence.

13) Adaptive intimal thickening prevalence in newborns. The repeated figure of up to 30 percent of newborns could not be traced to a primary source and is not asserted.

14) Pediatric fat restriction threshold. Earlier drafts left unresolved whether fat restriction is contraindicated below 12 months or below two years of age. The apparent conflict reflects two provisions of the same guideline: no fat modification during the first year, and reduced-fat milk permitted between 12 and 24 months for selected children only, within a diet still supplying about 30 percent of calories from fat [47]. Both are now stated in Section VI-B.

Acknowledgment and Disclosures

The author is the founder and sole operator of Curing Heart Disease, LLC, which operates a cardiovascular health education platform and derives revenue from that activity. No external funding was received for this work, and no industry sponsor participated in its design, analysis, or drafting. The author reports no other financial relationships relevant to the subject matter.

This paper is a narrative synthesis of published literature. It involved no new human or animal subjects research and required no ethics approval. It is intended for scientific and professional audiences and does not constitute medical advice.

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