L'evoluzione della valutazione del rischio cardiovascolare e della gestione dei lipidi:

Un’analisi del ciclo di vita dal 1960 al 2026

Introduzione

Il percorso storico della medicina cardiovascolare rappresenta un profondo cambiamento, passando da una gestione reattiva degli eventi clinici in fase terminale a un paradigma proattivo, incentrato sull’intero arco della vita e basato sui fattori fisiologici che determinano aterosclerosi. A partire dalla metà del XX secolo, la comprensione del metabolismo dei lipidi da parte della comunità medica si è evoluta, passando da un approccio incentrato sui valori grezzi colesterolo totale dalle misurazioni a una comprensione più articolata di lipoproteina concentrazione di particelle, predisposizione genetica e carico cumulativo dell’esposizione aterogena. A partire dal 2026, l’attenzione clinica si è spostata verso l’identificazione del rischio decenni prima dell’insorgenza della malattia sintomatica, avvalendosi di tecniche avanzate biomarcatori come ad esempio Apolipoproteina B (ApoB) e Lipoproteina(a) [Lp(a)], e includendo punteggi di rischio poligenico in strumenti di valutazione standardizzati.¹

Evoluzione storica delle linee guida sul colesterolo e degli obiettivi clinici

La concettualizzazione di colesterolo Il riconoscimento di tale fattore come principale responsabile delle patologie vascolari non è stato oggetto di un consenso immediato, bensì ha rappresentato un’evoluzione conquistata a fatica nel corso di decenni di osservazioni epidemiologiche e studio clinico prove. Negli anni ‘60, la ’controversia sul colesterolo” era al culmine, con i ricercatori che discutevano se i lipidi nel sangue fossero semplicemente correlati all’invecchiamento o fattori causali delle malattie cardiache.²

L'era pre-NCEP e l'affermarsi dell'ipotesi lipidica

Prima della definizione delle linee guida nazionali, i livelli ‘accettabili’ di colesterolo totale erano notevolmente elevati rispetto agli standard odierni. Negli anni ’60 e nei primi anni ’70, i medici consideravano comunemente normali livelli di colesterolo totale pari o superiori a 240 mg/dL negli adulti in età avanzata. Questa percezione era radicata nei livelli medi della popolazione dell’epoca, in cui il colesterolo totale medio per gli adulti statunitensi di età compresa tra i 20 e i 74 anni era di circa 222 mg/dL tra il 1959 e il 1962.³ I primi interventi erano principalmente di natura alimentare. L'American Heart Association pubblicò le sue prime raccomandazioni alimentari ufficiali nel 1961 e le aggiornò nel 1968, raccomandando la limitazione di grassi saturi e colesterolo alimentare. Questi primi obiettivi riflettevano una comprensione ancora agli albori del fatto che i grassi saturi presenti nella dieta influenzassero i livelli di colesterolo sierico, sebbene l’entità di tale effetto fosse spesso sovrastimata se considerata isolatamente dal contesto alimentare più ampio.⁴

Il Programma nazionale di educazione sul colesterolo e i gruppi di esperti sul trattamento degli adulti

Gli anni ’80 hanno segnato una svolta fondamentale con l’istituzione del Programma nazionale di educazione sul colesterolo (NCEP). La pubblicazione del primo rapporto dell’Adult Treatment Panel (ATP I) nel 1988 ha fornito il primo quadro di riferimento standardizzato per l’identificazione e il trattamento del colesterolo alto.⁵

Tabella 1. Evoluzione delle linee guida statunitensi sul colesterolo, 1988–2026

Relazione sulle linee guida	Anno	Obiettivo principale	Valori target del colesterolo LDL / Modifiche principali
NCEP ATP I	1988	Prevenzione primaria; screening del colesterolo totale e dell'LDL-C.	LDL-C <160 mg/dL (rischio basso); <130 mg/dL (rischio elevato).
NCEP ATP II	1993	Prevenzione secondaria in caso di cardiopatia coronarica accertata; particolare attenzione al colesterolo HDL.	LDL-C <100 mg/dL per la prevenzione secondaria.
NCEP ATP III	2001	Valutazione del rischio su 10 anni (Framingham); ‘equivalenti di rischio’ di cardiopatia coronarica, tra cui diabete.	LDL-C ottimale <100 mg/dL; HDL-C basso definito come <40 mg/dL.
Aggiornamento sull’ATP III	2004	Terapia intensificata per soggetti a ‘rischio molto elevato’.	LDL-C <70 mg/dL (valore facoltativo) per i soggetti ad altissimo rischio.
2013 ACC/AHA	2013	Abbandonato l’approccio “treat-to-target”; ne sono stati identificati quattro statina gruppi di beneficiari.	Terapia con statine ad alta intensità rispetto a quella a intensità moderata; nessun obiettivo specifico per il colesterolo LDL.
Conferenza multisocietaria AHA/ACC 2018	2018	Ritorno ai valori soglia; escalation basata sul rischio con agenti non statinici.	LDL-C <70 mg/dL (rischio elevato); <55 mg/dL (rischio molto elevato).
2026 ACC/AHA Dislipidemia Linea guida	2026	Prevenzione nel corso della vita; Equazioni PREVENT per il rischio a 10 e 30 anni; screening dell’ApoB e dell’Lp(a).	LDL-C <55 mg/dL (rischio molto elevato); test una tantum universale per l'Lp(a).

NCEP = Programma nazionale di educazione sul colesterolo; ATP = Comitato per il trattamento degli adulti; ACC = Collegio americano di cardiologia; AHA = Associazione americana per il cuore.

La scelta di fissare obiettivi progressivamente più modesti è stata motivata da una solida base di dati provenienti da studi clinici randomizzati controllati. Lo studio LRC-CPPT (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial) del 1984 ha dimostrato che per ogni riduzione di 1% del colesterolo totale, il rischio di cardiopatia coronarica diminuiva di circa 2%, fornendo una delle prime basi statistiche a sostegno di una terapia ipolipemizzante aggressiva.⁶ I processi successivi, tenutisi negli anni ’90 e nei primi anni 2000 — il Studio scandinavo sulla sopravvivenza con simvastatina (4S), lo studio CARE (Cholesterol and Recurrent Events) e l’intervento a lungo termine con Pravastatina nello studio sulla malattia ischemica (LIPID) — ha dimostrato in modo coerente che la riduzione del colesterolo LDL ha comportato una diminuzione eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), che ha portato a un’ampia diffusione della filosofia secondo cui ‘più basso è, meglio è’.⁷

Il cambiamento di paradigma del 2013 e il passaggio a un trattamento più intensivo con statine

Nel 2013 si è verificato un cambiamento significativo con la pubblicazione delle linee guida ACC/AHA sul colesterolo. Questo documento ha abbandonato gli obiettivi numerici specifici relativi al colesterolo LDL, individuando invece quattro ‘gruppi di beneficio delle statine’ per i quali le prove relative alla riduzione del rischio erano più convincenti: (1) soggetti con aterosclerosi clinica malattia cardiovascolare (ASCVD); (2) soggetti con livelli elevati di LDL-C primari ≥190 mg/dL; (3) soggetti di età compresa tra 40 e 75 anni con diabete e livelli di LDL-C compresi tra 70 e 189 mg/dL; e (4) soggetti di età compresa tra 40 e 75 anni senza ASCVD clinica né diabete, con livelli di LDL-C compresi tra 70 e 189 mg/dL e un rischio stimato di ASCVD a 10 anni ≥7,5%.⁸ Questo approccio dava priorità all'intensità della terapia con statine rispetto al raggiungimento di un livello specifico di LDL-C. Tuttavia, questo cambiamento è stato oggetto di controversie, poiché molti medici ritenevano che riducesse la motivazione dei pazienti adesione e non ha tenuto conto della variabilità individuale nella risposta al farmaco.⁹

Il ritorno agli obiettivi e il paradigma del ciclo di vita del 2026

Le linee guida multisocietarie ACC/AHA del 2018 e la linea guida ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA del 2026 sulla gestione della dislipidemia hanno reintrodotto obiettivi terapeutici espliciti per il colesterolo LDL (LDL-C) con un ambito di applicazione notevolmente ampliato. Pubblicate nel Journal of the American College of Cardiology e pubblicato in collaborazione con Circolazione, le linee guida del 2026 sottolineano l’importanza di una valutazione precoce del rischio a partire dai 30 anni e impongono l’uso delle equazioni PREVENT (Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs) per stimare il rischio cumulativo sia a 10 anni che a 30 anni.¹ Per gli adulti di età compresa tra 30 e 79 anni senza ASCVD nota e con LDL-C compreso tra 70 e 189 mg/dL, le equazioni PREVENT-ASCVD classificano il rischio a 10 anni come basso (<3%), limite (da 3% a <5%), intermedio (da 5% a <10%) o elevato (≥10%). Per i soggetti ad altissimo rischio (definiti come quelli con più eventi ASCVD gravi o un evento grave più più condizioni ad alto rischio), le linee guida raccomandano un valore target di LDL-C <55 mg/dL.¹ Ciò riflette la concezione moderna secondo cui l’aterosclerosi è un processo cumulativo che dura tutta la vita, in cui l‘’area sotto la curva” dell’esposizione alle lipoproteine aterogene determina il rischio finale di evento.¹⁰

Medie demografiche e salute biologica ottimale

Un tema centrale nella lipidologia contemporanea è la consapevolezza che i livelli ‘medi’ o ‘normali’ di colesterolo nelle popolazioni industrializzate non sono indicativi di buona salute, ma rappresentano piuttosto un valore di riferimento ad alto rischio, determinato dall’alimentazione, dall’inattività fisica e dalle malattie metaboliche.¹¹

Andamento del colesterolo medio secondo i dati NHANES: dal 1960 ad oggi

I dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) evidenziano un calo costante del colesterolo totale medio tra gli adulti statunitensi di età compresa tra i 20 e i 74 anni, da circa 222 mg/dL nel periodo 1959–1962 a 197 mg/dL nel 2007–2008.³ Nonostante questa tendenza incoraggiante, il profilo colesterinico medio degli adulti statunitensi continua a favorire l’aterosclerosi placca andamento. La prevalenza di colesterolo totale elevato (≥240 mg/dL) è scesa da circa 20% nel periodo 1988–1994 a 11,3% nel periodo 2021–2023, sebbene tale plateau persista dal 2013–2014 circa.¹²

Tabella 2. Andamento dei livelli di colesterolo totale e LDL-C negli adulti statunitensi di età compresa tra i 20 e i 74 anni secondo i dati NHANES

Periodo NHANES	Colesterolo totale medio (mg/dL)	Valore medio di LDL-C (mg/dL)	Prevalenza di livelli elevati di colesterolo totale (≥240 mg/dL)
1959–1962	~222	N/D	Elevato (stima)
1971–1975	~216	N/D	N/D
1976–1980	~213	~137	N/D
1988–1994	~206	~129	~20%
2007–2008	~197	~116	~17%
2021–2023	N/D	N/D	~11.3%

Fonti: Carroll et al. (2012); Curtin et al. (2024). N/A = dati non disponibili nelle indagini citate.

La prevalenza della disfunzione metabolica — caratterizzata da obesità, iperinsulinemia e insulino-resistenza—ha spostato la distribuzione ‘normale’ verso valori più elevati trigliceridi e un livello più basso di HDL-C, creando una popolazione in cui l'individuo medio sta sviluppando attivamente patologie vascolari lesioni.¹³ In netto contrasto, i neonati umani presentano in genere livelli di LDL-C compresi tra 30 e 70 mg/dL, in linea con i livelli osservati nei primati di tipo selvatico e in altri mammiferi che non sviluppano spontaneamente l’aterosclerosi.¹⁴

Lezioni dagli Tsimane dell’Amazzonia boliviana

Il Tsimane La popolazione dell’Amazzonia boliviana costituisce un punto di riferimento biologico unico nel suo genere. Uno studio trasversale di riferimento condotto nel 2017 studio di coorte pubblicato in The Lancet ha rilevato che i Tsimane presentano la prevalenza di aterosclerosi coronarica più bassa mai registrata tra tutte le popolazioni finora studiate — cinque volte inferiore rispetto a quella di popolazioni statunitensi comparabili.¹⁵ In un campione di 705 adulti di età compresa tra i 40 e i 94 anni, 85% ha avuto un punteggio di calcio coronarico punteggio pari a zero e, tra le persone di età superiore ai 75 anni, 65% continuava a non presentare segni misurabili di malattia coronarica calcificazione—una prevalenza cinque volte inferiore rispetto agli americani della stessa fascia d'età nel Studio Multietnico dell'Aterosclerosi (MESA).¹⁵

Il valore medio di colesterolo LDL dei partecipanti Tsimane era pari a 91 mg/dL, mentre quello medio di colesterolo HDL era pari a 39,5 mg/dL.¹⁵ È da notare che questa bassa incidenza di aterosclerosi è rimasta costante nonostante livelli elevati di infiammazione: ad alta sensibilità Proteina C-reattiva ha superato il valore soglia clinico di 3,0 mg/dL in 51% partecipanti Tsimane, attribuibile a un elevato carico infettivo e parassitario piuttosto che a un’infiammazione vascolare.¹⁵ Questi risultati suggeriscono che l’aterosclerosi non sia una conseguenza inevitabile del solo invecchiamento o dell’infiammazione, ma richieda una soglia critica di esposizione alle lipoproteine aterogene circolanti — soglia che viene superata praticamente in tutte le popolazioni occidentali odierne.¹⁵

L’apolipoproteina B come indicatore più affidabile del rischio aterogenico

Mentre il colesterolo LDL misura la massa totale di colesterolo all’interno di LDL particelle, ma non tiene conto del numero totale di particelle di lipoproteine aterogene né dell’eterogeneità della loro composizione. L’apolipoproteina B (ApoB) è la componente strutturale proteina presente in un rapporto di 1:1 su ogni potenziale particella aterogenica, tra cui VLDL, IDL, LDL e Lp(a).¹⁶

Le ragioni meccanicistiche a sostegno della superiorità dell’ApoB

Il consenso che sta emergendo nel campo della lipidologia sostiene che il numero totale di particelle aterogene sia il fattore principale alla base del meccanismo di ‘risposta alla ritenzione’ che dà origine all’aterosclerosi. L’aterosclerosi ha inizio quando particelle contenenti ApoB attraversano la barriera endoteliale e rimangono intrappolate all’interno del matrice proteoglicana subendoteliale.¹⁷ Poiché ciascuna di queste particelle trasporta una molecola di ApoB, la misurazione dell'ApoB quantifica direttamente il totale aterogenico carico di particelle rilasciato nella parete arteriosa — un parametro fisiologicamente più preciso rispetto al solo contenuto di colesterolo delle particelle di LDL.¹⁶

Discordanza tra ApoB e LDL-C nelle malattie metaboliche

I limiti del colesterolo LDL sono particolarmente evidenti nei soggetti con insulina resistenza all’insulina, diabete di tipo 2 o ipertrigliceridemia. La disfunzione metabolica porta a un’eccessiva produzione epatica di particelle VLDL di grandi dimensioni e ricche di trigliceridi. Nel circolo sanguigno, estere del colesterolo proteina di trasferimento (CETP) scambia i trigliceridi delle particelle VLDL con esteri di colesterolo nelle particelle LDL, e le particelle LDL così arricchite di trigliceridi subiscono idrolisi da parte di lipasi epatica per produrre LDL piccole e dense (sdLDL).¹⁸ Queste particelle di sdLDL presentano un basso contenuto di colesterolo per singola particella, determinando valori di LDL-C paradossalmente bassi nonostante un elevato numero totale di ApoB (e di particelle). A revisione sistematica e meta-analisi ha dimostrato che tale ApoB/LDL-C discordanza è diffusa nelle malattie metaboliche ed è associata a una significativa sottovalutazione del rischio cardiovascolare.¹³

Tabella 3. Modelli di discordanza ApoB/LDL-C in base allo stato metabolico

Stato metabolico	Livello di LDL-C	Livello di ApoB	Implicazione clinica
Sano sensibilità all'insulina	Concordante (ad es., 100 mg/dL)	Concordante (ad es., 80 mg/dL)	Il rischio è stimato con precisione da entrambe le metriche.
Resistenza all'insulina / diabete di tipo 2	Insolitamente basso (ad es., 90 mg/dL)	Valori sproporzionatamente elevati (ad es., 110 mg/dL)	Rischio sottovalutato se si considera solo il colesterolo LDL.
Elevato apporto di grassi saturi (fenotipo LDL di grandi dimensioni)	Valori sproporzionatamente elevati (ad es., 160 mg/dL)	Relativamente più basso (ad es., 100 mg/dL)	Il rischio potrebbe essere sovrastimato dal colesterolo LDL.

Adattato da: Tsoupras et al. (2024); Fahed et al. (2022).

Le analisi dei dati NHANES hanno evidenziato che circa il 20% della popolazione generale degli Stati Uniti presenta una discordanza clinicamente significativa tra ApoB e LDL-C, con tale percentuale che aumenta in modo sostanziale tra coloro che presentano sindrome metabolica.¹⁹ I soggetti con livelli elevati di ApoB ma, di conseguenza, bassi livelli di LDL-C presentano tassi significativamente più elevati di malattia coronarica arteria calcificazione e malattia renale cronica rispetto a quelli che presentano l'andamento inverso, a conferma del fatto che il numero di particelle è il fattore meccanicamente rilevante che determina aterogenesi.²⁰

LDL piccole e dense: il nesso meccanicistico

Le particelle di LDL piccole e dense sono particolarmente pericolose per tre ragioni principali. Innanzitutto, le loro dimensioni ridotte facilitano la penetrazione nelle arterie intima. In secondo luogo, mostrano una maggiore affinità per i proteoglicani subendoteliali, il che comporta una ritenzione prolungata nel sito di aterogenesi. In terzo luogo, sono più suscettibili alle modificazioni ossidative — fase preliminare indispensabile per macrofago assorbimento e cellula schiumosa formazione.²¹ Dal punto di vista clinico, un paziente con un livello ‘normale’ di LDL-C ma con valori elevati di ApoB o numero di particelle LDL presenta un profilo di rischio che viene sistematicamente occultato dagli esami standard di screening lipidico.¹³

Lipoproteina (a): l’avanguardia genetica del rischio di ASCVD

La lipoproteina (a) [Lp(a)] ha ottenuto solo di recente un ampio riconoscimento clinico, nonostante sia stata identificata già negli anni ’60. I suoi livelli di Lp(a) sono determinati geneticamente, con valori compresi approssimativamente tra 70 e 90%, a causa di una variazione a livello del LPA locus genico e non subiscono alterazioni significative a seguito di modifiche dello stile di vita o della terapia convenzionale a base di statine.²²

Ruolo nell'aterogenesi, nella trombosi e nelle patologie valvolari

Lp(a) è costituita da una lipoproteina simile all’LDL con una glicoproteina aggiuntiva, l’apolipoproteina (a) [apo(a)], legata in modo covalente alla ApoB-100 molecola tramite un legame disolfuro.²² Questa configurazione strutturale conferisce una doppia patogenicità: l’Lp(a) è altamente aterogenica sia per via della sua ritenzione nel spazio sottendoteliale ed è potenzialmente protrombotico a causa dell’omologia strutturale dell’apo(a) con plasminogeno, il che potrebbe interferire con fibrinolisi.²³ Anche un livello elevato di Lp(a) è un importante fattore indipendente fattore di rischio per calcific valvola aortica stenosi; le persone con i livelli più elevati di Lp(a) sono esposte a un rischio notevolmente maggiore di dover sottoporsi a sostituzione della valvola aortica o di decesso correlato alla valvola aortica.²⁴

Raccomandazioni per lo screening e terapie emergenti

Le linee guida ACC/AHA del 2026 sulla dislipidemia raccomandano di effettuare almeno una misurazione dell’Lp(a) nel corso della vita per tutti gli adulti, al fine di identificare i soggetti con un elevato rischio cardiovascolare ereditario.¹ I livelli elevati di Lp(a) — generalmente definiti come ≥50 mg/dL (o ≥125 nmol/L) — interessano, secondo le stime, il 20–25% della popolazione mondiale, pari a oltre 1,5 miliardi di persone, e contribuiscono in modo sostanziale a rischio cardiovascolare residuo che non viene risolto con la terapia a base di statine.²³

Tabella 4. Terapie emergenti basate sull'RNA mirate all'Lp(a) (dati aggiornati al 2026)

Classe di trattamento	Meccanismo d'azione	Riduzione dell'Lp(a)	Stato di sviluppo (2026)
Oligonucleotidi antisenso (ASO)	Si lega all’mRNA dell’LPA per favorirne la degradazione tramite la RNasi H.	~70–80%	Pelacarsen: Lo studio di fase 3 sugli esiti cardiovascolari (HORIZON) è stato completato; si attendono i risultati.
terapie con siRNA	Scinde l'mRNA dell'LPA tramite il complesso RISC.	~80–95%	Olpasiran (studio OCEAN[a]-OUTCOMES in corso); Lepodisiran (Fase 3).
Inibitori orali a piccole molecole	Interrompe il processo di assemblaggio epatico dell’apo(a) e dell’ApoB.	Riduzione significativa	Muvalaplin: fase 2 completata; fase 3 in programma.

Fonti: Tsimikas (2022); Kronenberg & Mora (2025). RISC = complesso di silenziamento indotto dall’RNA; mRNA = RNA messaggero.

Sebbene queste terapie siano ancora in attesa dei risultati definitivi degli studi clinici sugli esiti cardiovascolari, esse rappresentano un cambiamento di paradigma rivoluzionario nella nostra capacità di affrontare farmacologicamente un fattore di rischio genetico che in precedenza era considerato ‘inaccessibile’.²⁵

Andamento della mortalità cardiovascolare: dal 1970 al 2022

Il calo della mortalità cardiovascolare registrato dal 1970 rappresenta uno dei risultati più significativi raggiunti nel campo della sanità pubblica nell’era moderna. Un’analisi approfondita dei dati del National Vital Statistics System degli Stati Uniti relativi agli adulti di età pari o superiore a 25 anni, pubblicata su Journal of the American Heart Association nel 2025, ha rilevato che nel 1970 le malattie cardiache rappresentavano il 41% di tutti i decessi; nel 2022 tale percentuale era scesa a 24%, con una riduzione complessiva della mortalità per malattie cardiache, corretta per età, pari a 66%.²⁶

Analisi approfondita del declino

Mortalità corretta per età da acuto infarto miocardico (AMI) è diminuito di 89% dal 1970 al 2022, mentre il totale cardiopatia ischemica nel medesimo periodo la mortalità è diminuita di 81%.²⁶ Un’analisi di riferimento condotta da Ford et al. (2007) ha analizzato in dettaglio il calo registrato negli Stati Uniti. malattia coronarica decessi registrati tra il 1980 e il 2000, attribuendo circa 44% alla riduzione dei fattori di rischio (prevalentemente fumo cessazione, media inferiore pressione sanguigna, e un livello medio più basso di colesterolo totale) e circa 47% al miglioramento delle terapie mediche e chirurgiche (tra cui la prevenzione secondaria dopo infarto miocardico, i trattamenti per l’infarto miocardico acuto e insufficienza cardiaca gestione).²⁷

Tabella 5. Contributi stimati al calo della mortalità per cardiopatia coronarica negli Stati Uniti, 1980–2000

Fattore	Contributo stimato	Meccanismi primari
Riduzione dei fattori di rischio	~44%	Diminuzione della prevalenza del fumo (da circa 42% nel 1965 a circa 25% nel 1995); media più bassa pressione arteriosa sistolica; colesterolo totale medio più basso.
Trattamenti medici e chirurgici	~47%	Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico (~11%); trattamenti per l’infarto miocardico acuto (trombolitici, PCI) (~10%); gestione dell’insufficienza cardiaca (~9%); coronarica rivascolarizzazione (~5%).
Altro / inspiegabile	~9%	Compresi i cambiamenti nell'attività fisica, nell'alimentazione e quelli non misurati fattori di confondimento.

Adattato da: Ford et al. N Engl J Med. 2007;356:2388–2398. IM = infarto miocardico; PCI = intervento coronarico percutaneo.

Tuttavia, un dato significativo emerso dall’analisi JAHA del 2025 rivela un preoccupante cambiamento nella composizione: mentre i decessi per infarto miocardico acuto sono diminuiti di 89%, la mortalità per patologie cardiache non ischemiche è aumentata in modo sostanziale. Nel periodo di studio, i decessi per insufficienza cardiaca sono aumentati di 146%, quelli per cardiopatia ipertensiva di 106% e quelli per aritmie di 450%.²⁶ Questo andamento indica che la medicina moderna è riuscita a prevenire la morte per eventi ischemici acuti — in gran parte trasformandoli in episodi da cui è possibile sopravvivere — ma che il processo patologico aterosclerotico sottostante, così come il danno cronico agli organi che si accumula nel corso di decenni, continua sostanzialmente senza sosta.²⁶

Efficacia delle statine: riduzione del rischio relativa contro riduzione del rischio assoluta

Il successo delle statine viene spesso espresso in termini di rischio relativo riduzione (RRR). Una meta-analisi della collaborazione Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) sui dati relativi a 170.000 partecipanti a 26 studi randomizzati ha dimostrato una riduzione proporzionale costante di circa 21% degli eventi vascolari maggiori per ogni riduzione di 1,0 mmol/L (38,7 mg/dL) del colesterolo LDL.²⁸

Riduzioni del rischio assoluto e il dibattito sul NNT

Nonostante i benefici relativi costantemente riscontrati, una revisione sistematica e una meta-analisi del 2022 su 21 studi randomizzati idonei, pubblicate su JAMA Internal Medicine Byrne et al. hanno dimostrato che rischio assoluto le riduzioni (ARR) sono notevolmente più modeste, in particolare nei contesti di prevenzione primaria.²⁹

Tabella 6. Riduzione del rischio relativo, riduzione del rischio assoluto e NNT per la terapia con statine (analisi aggregata di studi sulla prevenzione primaria e secondaria; follow-up medio di 4,4 anni)

Risultato	Riduzione del rischio relativo (intervallo di confidenza 95%)	Riduzione del rischio assoluto (intervallo di confidenza 95%)	Numero Necessario da Trattare
Mortalità per tutte le cause	9% (5–14%)	0.8% (0.4–1.2%)	~125
Infarto miocardico	29% (22–34%)	1.3% (0.9–1.7%)	~77
Ictus	14% (5–22%)	0.4% (0.2–0.6%)	~250

Fonte: Byrne P, et al. JAMA Intern Med. 2022;182:474–481. IC = intervallo di confidenza; NNT = numero di pazienti da trattare (calcolato in base all’ARR).

Questa discrepanza tra RRR e ARR ha alimentato il dibattito sull’adeguatezza delle attuali strategie ipolipemizzanti, in particolare nelle popolazioni a basso rischio in fase di prevenzione primaria, dove i tassi di evento basali sono bassi. Tuttavia, il quadro di riferimento delle linee guida del 2026 sostiene una prospettiva che tenga conto dell’intero arco della vita: sebbene l’ARR a 5 anni per un individuo a basso rischio che inizi la terapia con statine in età matura possa essere modesto, la prevenzione cumulativa dell’aterosclerosi carico di placca un periodo di oltre 30-40 anni potrebbe garantire benefici complessivi notevolmente maggiori.¹ Il Collaborazione CTT ha rafforzato questa tesi, dimostrando che la riduzione proporzionale del rischio è costante a tutti i livelli di rischio di base; ciò significa che le persone che iniziano la terapia prima — quando il rischio assoluto è inferiore — potrebbero ottenere il massimo beneficio nel corso della vita.²⁸

Sintesi critica: verso un paradigma di prevenzione di precisione

Le attuali strategie incentrate sul colesterolo hanno portato a riduzioni senza precedenti nella mortalità cardiovascolare acuta, ma permangono ancora notevoli lacune. L’attenzione da tempo rivolta alla stima del rischio decennale nei soggetti di mezza età spesso porta a identificare erroneamente coloro che presentano un rischio elevato nel corso della vita e che potrebbero trarre beneficio da un intervento precoce.¹

Lacune persistenti nei modelli attuali

La valutazione del metabolismo rimane un punto critico di vulnerabilità: i tradizionali parametri relativi al colesterolo LDL sottostimano sistematicamente il rischio cardiovascolare nei soggetti affetti da insulino-resistenza o diabete di tipo 2, che possono presentare livelli elevati di particelle aterogene (come indicato dall’ApoB) nonostante valori apparentemente ‘normali’ di colesterolo LDL.¹³ Permangono alcune lacune genetiche, poiché i profili lipidici standard non sono mai stati in grado, storicamente, di rilevare livelli elevati di Lp(a) o predisposizioni poligeniche all’ipercolesterolemia LDL.²² Inoltre, lo spostamento della mortalità dall’AMI verso l’insufficienza cardiaca, la cardiopatia ipertensiva e le aritmie — documentato nell’analisi del JAHA del 2025 — indica che la medicina contemporanea si occupa di gestire le sequele dell’aterosclerosi piuttosto che di sradicare il processo patologico in una fase sufficientemente precoce del ciclo di vita.²⁶

Il quadro di riferimento per il 2026: precisione, perfezionamento dei biomarcatori e integrazione genomica

Le Linee guida ACC/AHA 2026 sulla dislipidemia rappresentano un passo avanti verso la ‘prevenzione di precisione’. Tra i principali progressi figurano una valutazione del rischio più precoce (a partire dai 30 anni), l’uso delle equazioni PREVENT per la stima del rischio sia a 10 che a 30 anni, l’integrazione selettiva dell’ApoB per risolvere la discordanza tra LDL-C e particelle e l’esecuzione universale di un unico test per l’Lp(a).¹ La linea guida raccomanda inoltre l'uso selettivo di punteggio del calcio delle arterie coronarie per il rischio riclassificazione in soggetti con rischio decennale borderline o intermedio.¹

Tabella 7. Principali progressi nel quadro di riferimento per la prevenzione di precisione del 2026

Avanzamento	Descrizione	Impatto sulla valutazione del rischio
Equazioni PREVENT	Strumenti di valutazione del rischio a 10 e 30 anni che tengono conto della funzionalità renale (eGFR) e salute metabolica; sostituisce Equazioni di coorte raggruppate, che ha sovrastimato il rischio a 10 anni del 40–50%.	Consente di quantificare il rischio cumulativo nel corso della vita negli adulti più giovani (di età compresa tra i 30 e i 79 anni), facilitando un intervento precoce a livello di stile di vita e farmacologico.
Misurazione selettiva dell'ApoB	Quantifica il carico totale di particelle aterogene; individua Discordanza LDL-C/ApoB.	Identifica i soggetti con squilibri metabolici il cui rischio viene sistematicamente sottovalutato dal colesterolo LDL.
Screening universale dell’Lp(a)	Si raccomanda una misurazione una tantum per tutti gli adulti al fine di individuare un aumento ereditario dei livelli di Lp(a).	Identifica i circa 20–251 TP9T della popolazione con livelli geneticamente elevati di Lp(a) che presentano rischio residuo non trattabile con la terapia convenzionale.
Punteggio CAC	Uso selettivo per la riclassificazione del rischio in soggetti a rischio borderline e intermedio.	Fornisce prove anatomiche dirette di aterosclerosi subclinica per orientare le decisioni relative all’inizio della terapia con statine o alla riduzione del dosaggio.
Punteggi di rischio poligenico (PRS)	Combina migliaia di varianti genetiche comuni in un punteggio composito di rischio di malattie cardiovascolari.	Riclassifica i soggetti con rischio clinico ‘borderline’ come soggetti ad alto rischio sulla base della suscettibilità genetica; incorporato nel testo delle linee guida del 2026.

Fonti: Blumenthal et al. (2026); Khan et al. (2024); Khera et al. (2018).

In conclusione, l’evoluzione dell’assistenza cardiovascolare a partire dagli anni ‘60 ha rappresentato un percorso che è passato dalla gestione delle crisi alla modifica dei processi biologici. Sebbene la popolazione occidentale ’media‘ rimanga a livelli basali patologicamente elevati, gli strumenti disponibili nel 2026 consentono un livello di prevenzione personalizzata e che accompagna l’intero arco della vita, che potrebbe teoricamente rendere gli eventi aterosclerotici sempre più rari, anziché la principale causa di morte. La ricerca futura dovrà dare priorità al rapporto costo-efficacia e alla scalabilità equa dei test avanzati sui biomarcatori, nonché all’impatto a lungo termine delle strategie di prevenzione ’primordiale” volte a mantenere i livelli di LDL-C e ApoB a valori vicini a quelli fisiologici per tutta la vita adulta.¹¹⁰¹⁴

Riferimenti

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