Terapia delle malattie cardiovascolari e dell’osteoporosi

Rischi, benefici e argomentazioni a favore di un trattamento incentrato sugli anabolizzanti in un paziente con malattia coronarica accertata

Una rassegna della letteratura scientifica pubblicata, redatta a supporto della discussione clinica e, ove pertinente, della richiesta di autorizzazione preventiva. Non costituisce un parere medico. Tutti i dati devono essere verificati in modo indipendente confrontandoli con le fonti primarie elencate in calce.

1. Perché ci si pone questa domanda

Osteoporosi e aterosclerosi malattia cardiovascolare sono solitamente gestiti da specialisti diversi, in cliniche diverse, sulla base di elenchi di problemi diversi. In pratica, però, vanno di pari passo. Studi sulla popolazione hanno ripetutamente riscontrato associazioni tra bassa densità minerale ossea e malattie vascolari calcificazione che persistono anche dopo aver tenuto conto di diversi fattori comuni fattori di rischio, anche se fattori di confondimento residui e non si possono escludere percorsi biologici comuni [14]. A livello di popolazione, le due condizioni sono quindi correlate; tuttavia, la validità di tale inferenza per ogni singolo paziente è inferiore a quanto suggeriscano le statistiche di associazione.

Questa sovrapposizione crea un problema clinico specifico. Quando un paziente cardiopatico sviluppa un’osteoporosi così grave da richiedere un trattamento farmacologico, il medico curante si trova di fronte a una classe di farmaci il cui profilo cardiovascolare è stato oggetto di un’avvertenza in riquadro, di diverse meta-analisi controverse e di una notevole confusione riguardo a quale agente sia effettivamente interessato da tali preoccupazioni. Un rischio importante in tale situazione è l’evitamento o la scelta inappropriata della terapia, poiché le avvertenze cardiovascolari relative a un determinato principio attivo vengono erroneamente generalizzate ad un altro — lasciando un paziente ad altissimo rischio non trattato, oppure trattato con un principio attivo scelto sulla base di un’avvertenza che riguarda una molecola diversa.

Il presente documento illustra le conoscenze attuali relative alla sicurezza cardiovascolare di ciascuna classe di farmaci per l’osteoporosi; indica in quali casi le evidenze siano solide, deboli o assenti; e perché, in un paziente con una recente frattura vertebrale e osteoporosi del collo del femore, la scelta tra un agente anabolico e un bifosfonato non sia una scelta tra un’opzione aggressiva e una conservativa. Si tratta di una scelta tra stimolare la formazione di nuovo tessuto osseo e sopprimere il riassorbimento osseo. Entrambe le strategie aumentano la densità minerale ossea e riducono il rischio di fratture; la terapia osteoanabolica può produrre miglioramenti scheletrici più consistenti e rapidi in pazienti ad altissimo rischio opportunamente selezionati, e l’evidenza che le due strategie differiscano negli esiti relativi alle fratture è ormai diretta piuttosto che deduttiva.

2. L’asse osso-vascolare: una biologia comune, non una coincidenza

La correlazione tra la perdita di massa ossea e calcificazione arteriosa ha un nome in letteratura: il paradosso della calcificazione, che descrive la coesistenza della demineralizzazione scheletrica con la deposizione ectopica di minerali nella parete arteriosa. Si tratta di un’associazione inversa, non di una prova che i minerali persi dalle ossa migrino fisicamente nelle arterie. Sono coinvolti diversi meccanismi, che in questo contesto sono rilevanti perché spiegano perché alcuni farmaci contro l’osteoporosi potrebbero plausibilmente influire sul tessuto vascolare.

L'asse RANK / RANKL / osteoprotegerina

Il ligando dell'attivatore del recettore del fattore nucleare κB (RANKL) stimola la differenziazione degli osteoclasti; osteoprotegerina (OPG) è il suo recettore esca e il suo freno. Questo sistema non è limitato alle ossa. I topi privi di osteoprotegerina sviluppano contemporaneamente osteoporosi a esordio precoce e calcificazione arteriosa — un gene lesione, entrambi i fenotipi [13]. Nell'uomo, le concentrazioni ematiche di osteoprotegerina sono correlate al carico di malattia vascolare. Denosumab, un anticorpo monoclonale contro il RANKL, agisce direttamente su questo asse, motivo per cui il suo profilo cardiovascolare è stato oggetto di attento esame.

La via di segnalazione Wnt/β-catenina e sclerostina

La sclerostina, prodotta dagli osteociti, inibisce Segnalazione Wnt/β-catenina e, di conseguenza, inibisce la formazione ossea. Lo stesso percorso agisce nella parete vascolare con valenza opposta: l’attivazione della via Wnt/β-catenina stimola la vascolarizzazione cellule muscolari lisce verso un fenotipo simile a quello degli osteoblasti, in grado di depositare minerali nella parete arteriosa [15,16]. La sclerostina è espressa nelle arterie malate e una delle interpretazioni di tale espressione è di natura compensatoria: un freno locale alla calcificazione in cui placca esiste già. Questa è una delle ipotesi meccanicistiche avanzate per spiegare i rischi cardiovascolari associati agli inibitori della sclerostina; il meccanismo vascolare nell’uomo rimane tuttavia incerto. L’argomento è trattato nella sezione 3.4.

Lipidi ossidati, infiammazione e il via del mevalonato

A bassa densità ossidato lipoproteina favorisce la differenziazione osteoblastica delle cellule vascolari, inibendo al contempo la funzione degli osteoblasti nell’osso: un unico stimolo con effetti opposti nei due tessuti [15]. L’infiammazione cronica aumenta i livelli di RANKL e accelera entrambi i processi. E la via del mevalonato, bersaglio di statine, è anche bersaglio di composti contenenti azoto bisfosfonati, che inibiscono farnesil pirofosfato sintasi al suo interno. Questa farmacologia comune ha dato origine a un’ipotesi di lunga data secondo cui i bifosfonati potrebbero avere effetti vascolari propri — e i dati osservazionali, discussi di seguito, indicano piuttosto un beneficio che un danno.

La conseguenza pratica di tutto ciò è che i dubbi sulla sicurezza cardiovascolare dei farmaci per l'osteoporosi non sono frutto di paranoia. Esistono ragioni meccanicistiche concrete per porsi tali domande. La questione è se tali meccanismi si traducano in un danno clinico misurabile e, in tal caso, per quali farmaci.

3. Profilo cardiovascolare di ciascuna classe di farmaci

3.1 Bifosfonati, compreso l'acido zoledronico

I bifosfonati sono i farmaci per l'osteoporosi più ampiamente studiati e quelli con la più lunga storia clinica in ambito cardiovascolare. Il quadro è nel complesso rassicurante, con un'unica eccezione specifica e ben caratterizzata.

Il fibrillazione atriale segnale

Nel Studio clinico HORIZON Pivotal Fracture, la fibrillazione atriale grave — definita come fatale, potenzialmente letale o che comporta il ricovero in ospedale o una disabilità — si è verificata in 1,31 TP9T di donne trattate con acido zoledronico una volta all’anno rispetto a 0,51 TP9T di donne trattate con placebo (p<0,001). Anche le aritmie di qualsiasi tipo erano più frequenti: 6,91 TP9T contro 5,31 TP9T (p=0,003) [1,3]. Si è trattato di un risultato inaspettato, non di un endpoint prestabilito, e da allora è stato oggetto di accese discussioni.

Prove successive hanno moderato tale visione senza però eliminarla. A meta-analisi Da una meta-analisi di studi randomizzati sui bifosfonati è emerso che i bifosfonati per via orale hanno un effetto limitato sul rischio di fibrillazione atriale, mentre l’acido zoledronico per via endovenosa comporta un modesto aumento di tale rischio; limitando l’analisi agli eventi gravi di fibrillazione atriale negli studi di fase 3, l’odds ratio combinato è risultato pari a 1,41 (IC 95% 1,10–1,81), con una notevole eterogeneità tra gli studi [4]. Una meta-analisi più recente sull’acido zoledronico nell’osteoporosi primaria ha rilevato un aumento degli eventi cardiovascolari complessivi con un RR pari a 1,15 (1,05–1,26), ma eventi avversi cardiovascolari maggiori non significativamente diverso con un RR pari a 1,03 (0,89–1,18), con la fibrillazione atriale con un RR pari a 1,21 (0,99–1,47, non significativo) e l’aritmia in generale con un RR pari a 1,30 (1,11–1,52) [5]. L’analisi farmacovigilanziale dei dati provenienti dalle segnalazioni spontanee ha inoltre rilevato un segnale di sproporzionalità per quanto riguarda l’aritmia associata ai bifosfonati, sebbene tali banche dati non consentano di stabilire l’incidenza o causalità [6].

Tre osservazioni aiutano a mettere le cose nella giusta prospettiva. Innanzitutto, l’eccesso riguarda le aritmie, non gli eventi ischemici — morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico non presentavano differenze significative tra i gruppi nelle analisi HORIZON [3,4]. In secondo luogo, la tempistica non è compatibile con un effetto aritmogenico diretto del farmaco: la maggior parte degli eventi si è verificata più di trenta giorni dopo l’infusione e uno studio elettrocardiografico condotto dopo una terza infusione annuale non ha rilevato differenze tra i soggetti trattati con acido zoledronico e quelli trattati con placebo [3]. In terzo luogo, l’entità assoluta è modesta: l’eccesso di fibrillazione atriale grave osservato nello studio HORIZON-PFT è stato di circa 0,8 punti percentuali cumulativi nell’arco dell’intero periodo di studio, non su base annua, e tale risultato non è stato riprodotto in modo coerente in altri studi randomizzati, compreso lo studio HORIZON-RFT [3,4]. In un paziente in ritmo sinusale senza una storia di fibrillazione atriale, si tratta di un aspetto da tenere in considerazione piuttosto che di una controindicazione certa.

Il segnale di mortalità, che va nella direzione opposta

Lo studio HORIZON Recurrent Fracture Trial ha somministrato acido zoledronico a uomini e donne dopo l'intervento chirurgico di riparazione di una frattura dell'anca. Ha ridotto le nuove fratture cliniche del 35% e mortalità per tutte le cause di 28% [2]. Una riduzione della mortalità di tale entità non era spiegabile solo con la prevenzione delle fratture e rimane uno dei risultati più sorprendenti nella letteratura sull’osteoporosi. Non è ancora chiaro se ciò rappresenti un effetto farmacologico diretto sulla mortalità, e il risultato si applica specificatamente alla popolazione studiata, ovvero quella che ha subito una frattura dell’anca.

Dati relativi alle fratture specifiche dei maschi

L'acido zoledronico è l'unico farmaco trattato nel presente documento per il quale sono disponibili dati randomizzati sugli esiti delle fratture negli uomini. In 1.199 uomini affetti da osteoporosi, nuove fratture vertebrali morfometriche si è verificato in 1,61 TP9T nel gruppo trattato con acido zoledronico rispetto a 4,91 TP9T nel gruppo trattato con placebo nell’arco di 24 mesi — con una riduzione relativa di circa 671 TP9T [7]. Per un paziente di sesso maschile, si tratta di un dato notevolmente più significativo rispetto a quello relativo alle donne riportato nello studio HORIZON, e vale la pena sottolinearlo esplicitamente poiché la maggior parte delle sintesi pubblicate riporta i dati relativi alle donne.

Durata

Lo studio randomizzato di estensione HORIZON ha messo a confronto un trattamento di tre anni con acido zoledronico rispetto a uno di sei anni. La prosecuzione del trattamento ha mantenuto costante la densità ossea del collo del femore, mentre l’interruzione ha comportato un leggero calo, con una differenza tra i gruppi pari a circa l’uno per cento; le fratture vertebrali morfometriche sono risultate ridotte nei soggetti che hanno continuato il trattamento, e il beneficio si è concentrato nei pazienti ad alto rischio di frattura vertebrale [8]. Una seconda estensione dello studio, che ha messo a confronto sei anni con nove, non ha rilevato ulteriori differenze significative nella media, a sostegno di una rivalutazione personalizzata dopo circa sei dosi annuali piuttosto che di un punto di interruzione universale [9]. Un paziente con una frattura vertebrale preesistente rientra nel sottogruppo per il quale è raccomandata la prosecuzione del trattamento oltre i tre anni.

3.2 Denosumab

Il denosumab inibisce il RANKL e agisce quindi direttamente sull’asse più chiaramente implicato nella calcificazione vascolare. Ciononostante, i dati provenienti dagli studi randomizzati non sono significativi: il Studio FREEDOM non ha rilevato alcun aumento degli eventi cardiovascolari e i dieci anni di estensione in aperto non hanno evidenziato alcun segnale cardiovascolare [10,11].

L’importante aspetto relativo alla sicurezza associato al denosumab non è di origine cardiovascolare, ma lo diventa di conseguenza. Il suo effetto è completamente reversibile e svanisce tra una dose e l’altra. Il ritardo o l’interruzione del trattamento con denosumab può determinare un rimbalzo del turnover osseo al di sopra dei valori basali, con l’emergere di un rischio clinicamente rilevante quando la somministrazione programmata ogni sei mesi subisce un ritardo sostanziale; tale rimbalzo è associato a fratture vertebrali multiple simultanee. Un’ampia analisi basata sull’abbinamento per propensione ha rilevato che i pazienti che hanno interrotto il trattamento con denosumab senza una terapia antiriassorbente sequenziale hanno riportato una frattura vertebrale hazard ratio pari a 1,479 e un rapporto di rischio di mortalità per tutte le cause pari a 1,588 rispetto a coloro che sono passati allo zoledronato [12]. Il meccanismo alla base dell'associazione con la mortalità è incerto e residuale confondente non può essere escluso in uno studio osservazionale; ciò che i dati dimostrano è che l’astinenza non gestita è associata a esiti peggiori rispetto a una transizione pianificata.

Per un paziente che viaggia spesso, si allena in altitudine o che potrebbe trovarsi in situazioni in cui non è possibile somministrare in modo affidabile un’iniezione semestrale, questo rappresenta un argomento pratico significativo a favore dell’uso di un bifosfonato come agente di mantenimento — non perché l’acido zoledronico sia superiore in termini di efficacia, ma perché la sua modalità di fallimento è tollerante, mentre quella del denosumab non lo è.

3.3 Analoghi dell'ormone paratiroideo: teriparatide e abaloparatide

Questa è la classe di farmaci più rilevante ai fini della presente discussione. Gli agonisti del recettore del PTH non hanno mostrato quel segnale di sicurezza cardiovascolare ischemico che ha portato all’inserimento dell’avvertenza in riquadro per romosozumab.

Nessuno dei due teriparatide né abaloparatide è accompagnato da un’avvertenza cardiovascolare in riquadro. Gli studi randomizzati e le evidenze post-commercializzazione disponibili non hanno dimostrato un aumento del rischio di infarto miocardico, ictus o mortalità cardiovascolare con nessuno dei due agenti. Nella letteratura sul mondo reale con abbinamento per propensione, il romosozumab è stato confrontato con gli analoghi dell’ormone paratiroideo proprio perché questi ultimi sono stati utilizzati come classe di confronto senza un segnale di sicurezza cardiovascolare ischemico consolidato.

Ci sono due effetti emodinamici che richiedono attenzione in un paziente cardiopatico, e sono gestibili piuttosto che insormontabili.

Ipotensione ortostatica transitoria

Entrambe le sostanze possono causare un calo transitorio di pressione sanguigna, in genere entro quattro ore dall’iniezione e prevalentemente durante le prime dosi. La misura standard per ridurre questo rischio consiste nell’effettuare l’iniezione da seduti o sdraiati e nell’alzarsi lentamente dopo l’iniezione. In un paziente che assume antiipertensivi, diuretici o un beta-bloccante, l’effetto può essere additivo, e rivedere il regime antipertensivo all’inizio del trattamento è una misura di prudenza clinica ragionevole. Nel caso di un atleta di resistenza che potrebbe presentare una perdita di volume dopo l’allenamento, o che si trova in altitudine, la stessa cautela si applica con ancora maggiore forza.

Tachicardia e palpitazioni

Nell’ambito dello studio ACTIVE, l’abaloparatide è associata a un tasso più elevato di palpitazioni e tachicardia rispetto al placebo [19,21]. Si tratta in genere di episodi transitori e asintomatici, ma in un paziente affetto da malattia coronarica il sintomo giustifica una valutazione con una soglia bassa, piuttosto che un'attribuzione automatica al farmaco.

L'ipercalcemia e le sue conseguenze

Gli analoghi dell’ormone paratiroideo provocano un aumento transitorio del calcio sierico dopo ogni somministrazione. L’ipercalcemia clinicamente significativa è rara, ma due implicazioni sono rilevanti dal punto di vista cardiologico. In primo luogo, l’ipercalcemia predispone alla tossicità da digitale, pertanto l’assunzione concomitante di digossina richiede un monitoraggio. In secondo luogo, può svilupparsi ipercalciuria, che è rilevante in un paziente con funzionalità renale moderata o con anamnesi di calcoli [21,22]. È necessario valutare i livelli basali di calcio sierico con albumina e la funzionalità renale; la misurazione del calcio urinario può essere presa in considerazione in caso di sospetta ipercalciuria o urolitiasi.

A fronte di ciò, questa classe di farmaci non ha evidenziato alcun segnale clinicamente significativo di rischio cardiovascolare ischemico negli studi disponibili. Per un paziente il cui principale problema cardiovascolare è la malattia aterosclerotica, gli agonisti del recettore del PTH offrono una terapia osteoanabolica senza il rischio cardiovascolare ischemico accertato che caratterizza il romosozumab.

3.4 Inibizione della sclerostina — e perché viene confusa con la classe

Il romosozumab non viene proposto come trattamento in questo caso, ma è necessario discuterne, poiché è all’origine dell’impressione diffusa secondo cui i farmaci anabolici per l’osteoporosi siano pericolosi nei pazienti cardiopatici. Tale impressione costituisce un errore di categoria, e correggerla è di diretta rilevanza per ottenere l’approvazione di un analogo dell’ormone paratiroideo.

Il romosozumab è accompagnato da un’avvertenza in riquadro relativa a infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare. Il segnale ha avuto origine nello studio ARCH, in cui sono stati valutati eventi avversi gravi eventi cardiaci si sono verificati con maggiore frequenza nel gruppo trattato con romosozumab rispetto a quello trattato con alendronato nell’arco di dodici mesi, mentre lo studio FRAME, controllato con placebo, non ha evidenziato alcuna differenza di questo tipo [33]. Un’analisi multinazionale condotta nel mondo reale nel 2026 ha rilevato che, tra i pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti, il romosozumab era associato a un aumento degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) compositi, degli ictus, della mortalità e delle condizioni croniche cardiopatia ischemica rispetto al denosumab su orizzonti temporali di uno, tre e cinque anni; tra i pazienti senza precedenti malattie cardiovascolari la tendenza si è invertita [34]. Il meccanismo proposto — secondo cui la sclerostina agisce come un freno compensatorio sulla calcificazione vascolare nei vasi ipossici e già patologici, e l’inibizione sistemica della sclerostina lo elimina — è descritto dagli autori come speculativo, e l’analisi presenta un riconosciuto fattore di confondimento residuo [34]. Le evidenze osservazionali attuali non sono uniformi. Una coorte multicentrica separata del 2026, con abbinamento per propensione, composta da 4.896 pazienti, non ha riscontrato alcuna differenza statisticamente significativa negli eventi cardiaci avversi maggiori tra romosozumab e denosumab a un anno (HR aggiustato 1,42, IC 95% 0,64–3,19) né a tre anni (HR aggiustato 1,51, IC 95% 0,79–2,88) [38]. Il quadro probatorio è quindi decisamente contrastante, piuttosto che univoco a sfavore del farmaco.

Il punto cruciale per un paziente cardiopatico che intende sottoporsi a una terapia anabolica: questa avvertenza riguarda una specifica molecola, non l’intera classe di farmaci. Il romosozumab è un inibitore della sclerostina. Il teriparatide e l’abaloparatide sono agonisti del recettore dell’ormone paratiroideo. Pur condividendo la qualifica clinica di “osteoanabolici”, agiscono su bersagli molecolari fondamentalmente diversi, pertanto l’avvertenza cardiovascolare relativa al romosozumab non dovrebbe essere automaticamente estesa agli agonisti del recettore del PTH.

3.5 Sintesi delle considerazioni relative al sistema cardiovascolare

Agente	Segnale cardiovascolare	Grado di evidenza	Implicazioni pratiche
Acido zoledronico	Fibrillazione atriale grave 1,3% contro 0,5% [1]; nessun aumento dimostrato degli eventi ischemici; mortalità ridotta del 28% dopo una frattura dell’anca [2]	Randomizzati, su larga scala, confermati da una meta-analisi [4,5]	Accettabile in ritmo sinusale; ECG basale ragionevole; non costituisce un motivo per evitare l’intervento
Bisfosfonati per via orale	Effetto minimo o nullo sulla fibrillazione atriale [4]	Randomizzati e osservazionali	Nessuna limitazione cardiaca specifica
Denosumab	Nessun dato sul trattamento; eccesso di mortalità in seguito a sospensione non controllata [12]	Randomizzato per la sicurezza; osservazionale per il ritiro	Il rischio è legato a un malfunzionamento del programma, non alla farmacologia
Teriparatide / abaloparatide	Non sono stati riscontrati segnali di sicurezza cardiovascolari di natura ischemica. Ipotensione ortostatica transitoria; palpitazioni con abaloparatide; ipercalcemia transitoria	Randomizzati e post-commercializzazione	Gestibile con una corretta postura durante la somministrazione, la revisione della terapia farmacologica e il livello basale di calcio
Romosozumab	Avvertenza in evidenza; livelli elevati di MACE nei pazienti con precedenti patologie cardiovascolari [33,34]	Studio randomizzato (ARCH) associato a uno osservazionale; meccanismo ipotetico	Non proposto in questo contesto; meccanismo distinto da quello degli analoghi del PTH

4. Anabolici contro antiriassorbenti: la differenza a livello meccanicistico

Tutto ciò che segue dipende da una distinzione che spesso risulta poco chiara nel linguaggio clinico. I farmaci antiriassorbenti e quelli anabolici non svolgono la stessa funzione con maggiore o minore intensità. Svolgono funzioni diverse.

Come agisce un farmaco antiriassorbimento

I bifosfonati e il denosumab inibiscono l’attività degli osteoclasti. Ciò riduce il numero di siti di rimodellamento attivi, consentendo alle strutture ossee esistenti di completare la mineralizzazione secondaria. L’aumento misurato della densità minerale ossea è quindi sostanzialmente un effetto di mineralizzazione all’interno dell’architettura esistente, piuttosto che l’aggiunta di nuovo tessuto osseo. È un effetto reale, aumenta la densità ossea misurata e riduce sostanzialmente il rischio di fratture. Tuttavia, la sua azione è in gran parte di tipo conservativo: rallenta in modo significativo l’ulteriore deterioramento di una struttura che è già stata danneggiata. Trabecole quelli che sono stati perforati o persi non vengono ripristinati. L’effetto sulla densità ossea si stabilizza dopo alcuni anni, poiché la quantità disponibile di mineralizzazione secondaria è limitata.

Cosa fa un anabolizzante

Gli analoghi dell’ormone paratiroideo, somministrati in modo intermittente, stimolano l’attività degli osteoblasti attraverso la formazione ossea sia di tipo rimodellante che di tipo modellante. I dati combinati provenienti da biopsie ossee transiliache e micro-tomografia computerizzata in pazienti trattati con ormone paratiroideo suggeriscono un miglioramento o una conservazione di alcuni aspetti della connettività trabecolare e della struttura corticale, sebbene questi risultati derivino da studi meccanicistici su scala ridotta [36]. Ciò riflette la formazione di nuovo tessuto osseo piuttosto che un’ulteriore mineralizzazione di quello preesistente. Gli agonisti del recettore del PTH stimolano la formazione di nuovo tessuto osseo e possono migliorare alcuni aspetti della microarchitettura trabecolare e corticale — così come, attraverso un meccanismo diverso, fa il romosozumab.

Questa distinzione ha un corollario clinico diretto. In un paziente il cui scheletro ha già subito un cedimento strutturale — una frattura da compressione vertebrale — la questione non è solo come prevenire un’ulteriore perdita, ma anche se la competenza strutturale perduta possa essere in parte ripristinata. Di queste due strategie, la terapia osteoanabolica affronta direttamente la seconda questione stimolando la formazione di nuovo tessuto osseo.

5. Dati comparativi: la differenza meccanicistica influisce sulle fratture?

Fino a tempi relativamente recenti, a questa domanda si rispondeva sulla base di deduzioni tratte da studi separati controllati con placebo. Ora invece si ottiene una risposta diretta.

5.1 Lo studio VERO

VERO è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, a doppio placebo, controllato con trattamento attivo, con le fratture come endpoint primario — un disegno che non era mai stato applicato in precedenza per confrontare diverse classi di farmaci contro l’osteoporosi. Lo studio ha arruolato 1.360 donne in postmenopausa affette da osteoporosi grave, definita come la presenza di almeno due fratture vertebrali moderate o di una grave, oltre a un Punteggio T pari a −1,5 o inferiore. Ai partecipanti è stato somministrato teriparatide 20 µg al giorno oppure risedronato 35 mg alla settimana per 24 mesi [23].

I risultati:

Risultato a 24 mesi	Teriparatide	Risedronato	Effetto
Nuova frattura vertebrale	28/680 (5.4%)	64/680 (12.0%)	RR 0,44 (0,29–0,68), p < 0,0001
Frattura clinica (composita)	30/680 (4.8%)	61/680 (9.8%)	HR 0,48 (0,32–0,74), p = 0,0009
Frattura da fragilità non vertebrale	25 (4.0%)	38 (6.1%)	HR 0,66 (0,39–1,10), p = 0,10
Frattura osteoporotica grave secondo la definizione FRAX	—	—	60%: rischio inferiore con il teriparatide [25]

Il tasso di fratture vertebrali con l’agente anabolico era inferiore alla metà di quello osservato con il bifosfonato, e anche le fratture cliniche si sono dimezzate. Per quanto riguarda le fratture non vertebrali, i risultati erano a favore del teriparatide, ma non hanno raggiunto la significatività statistica, il che non sorprende dato il numero di eventi. Altrettanto importante è l’analisi dei sottogruppi prestabilita: gli hazard ratio hanno favorito il teriparatide sia nei pazienti mai trattati in precedenza sia in quelli che avevano assunto in precedenza bisfosfonati, nonché in tutte le categorie di età, densità ossea basale e numero e gravità delle fratture vertebrali prevalenti [24].

Si tratta del processo di maggiore rilevanza ai fini della presente argomentazione, con un’unica limitazione che va precisata. Non si tratta di un confronto indiretto tra studi con comparatori diversi, bensì di un confronto diretto, randomizzato e in doppio cieco condotto su una popolazione altamente rilevante e ad altissimo rischio, caratterizzata da fratture vertebrali prevalenti, che utilizza le fratture anziché la densità ossea come endpoint, e in cui l’agente osteoanabolico si è dimostrato superiore. Tuttavia, lo studio VERO ha arruolato donne in postmenopausa. Esso fornisce quindi prove comparative indirette sulle fratture, piuttosto che specifiche per la popolazione maschile, e applicarle a un uomo costituisce un’estrapolazione che dovrebbe essere esplicitamente indicata.

Figura 1. Studio VERO esiti delle fratture a 24 mesi [23]. Teriparatide rispetto al risedronato nelle donne in postmenopausa affette da osteoporosi grave e con frattura vertebrale preesistente. Per quanto riguarda le fratture non vertebrali, i risultati hanno mostrato un vantaggio a favore del teriparatide, ma senza raggiungere la significatività statistica.

5.2 Confronto della densità ossea

Le basi di questo gruppo di farmaci, confermate da studi controllati con placebo, erano state stabilite in precedenza: nello studio clinico pivotale sul teriparatide, si sono verificate nuove fratture vertebrali in 5% donne trattate rispetto a 14% trattate con placebo, con una riduzione relativa di 65% e una riduzione di 53% delle fratture da fragilità non vertebrali [17]. I dati relativi alla densità ossea confermano questa tendenza. In uno studio randomizzato che ha messo a confronto il teriparatide con l’alendronato, la densità ossea della colonna lombare è aumentata di 10,31 TP9T con il teriparatide rispetto a 5,51 TP9T con l’alendronato a 14 mesi [26]. Il confronto tra i dati specifici per i maschi e quelli relativi ai bifosfonati evidenzia un andamento simile, con due precisazioni: tali dati provengono da studi clinici distinti e non possono essere formalmente confrontati; inoltre, i valori relativi all’acido zoledronico si riferiscono alle differenze tra trattamento e placebo piuttosto che alla variazione all’interno del gruppo rispetto al valore basale, pertanto non sono direttamente equivalenti ai dati relativi agli anabolizzanti.

Regime terapeutico	Colonna vertebrale	Collo del femore	Protesi totale dell'anca	Origine
Abaloparatide, 12 mesi, uomini	+8.5%	+3.0%	+2.1%	ATOM [20]
Teriparatide, circa 11 mesi, uomini	+5.9%	+1.5%	—	Orwoll [18]
Acido zoledronico, 36 mesi, donne	+6.7%	+5.1%	+6.0%	HORIZON-PFT [1]
Teriparatide vs alendronato, 14 mesi	+10,31 TP9T contro +5,51 TP9T	—	—	Corpo [26]

Figura 2. Aumento della densità ossea per sede scheletrica [1,18,20]. Le barre piene indicano la variazione rispetto al valore basale all’interno del gruppo trattato; le barre tratteggiate rappresentano la differenza tra il trattamento con acido zoledronico e il placebo, che supera la variazione all’interno del gruppo poiché il gruppo trattato con placebo ha registrato un peggioramento. Si tratta di studi, popolazioni e durate distinti — non di un confronto formale.

Due aspetti meritano di essere sottolineati. Il beneficio anabolico a livello della colonna vertebrale è notevole e si manifesta rapidamente — entro dodici mesi. A livello dell’anca la differenza è minore, e tre anni di trattamento con acido zoledronico producono miglioramenti comparabili o superiori a quelli ottenuti con dodici mesi di terapia anabolica. Si tratta di un vero e proprio limite degli agenti anabolici che dovrebbe essere dichiarato apertamente anziché essere minimizzato: il loro vantaggio si concentra nelle sedi ricche di tessuto trabecolare.

5.3 Cosa significa effettivamente, in termini quantitativi, “perdita di arresto”

L'espressione “arrestare la perdita ossea” viene utilizzata in modo piuttosto generico, e vale la pena chiarire numericamente la differenza tra “arrestare” e “invertire”, poiché ciò determina quali risultati il paziente possa aspettarsi per il proprio scheletro tra cinque anni.

La perdita di massa ossea legata all’età, se non trattata, negli uomini anziani procede a un ritmo annuale moderato che varia a seconda della sede e della coorte. L’aspetto più importante da considerare dopo una frattura non è il tasso di perdita di densità, bensì il livello di rischio di frattura: una precedente frattura vertebrale è associata a un aumento di circa quattro o cinque volte della probabilità di una successiva frattura vertebrale [37], con un rischio particolarmente elevato durante il primo o i primi due anni successivi a una frattura recente [29]. Un rischio elevato di frattura non equivale a una perdita ossea sistemica accelerata, e le due cose non devono essere confuse; ciò significa tuttavia che un paziente non trattato nei mesi successivi a una frattura vertebrale si trova in un periodo di rischio insolitamente elevato, il che giustifica l’intervento piuttosto che l’attesa.

A tal proposito, le due classi di farmaci presentano dati aritmetici diversi.

Un farmaco antiriassorbimento inibisce il riassorbimento osseo, stabilizzando o aumentando in genere la densità ossea e riducendo al contempo il rischio di fratture; tale aumento deriva dalla chiusura dello spazio di rimodellamento e dal completamento della mineralizzazione secondaria. Dopo tre anni di trattamento con acido zoledronico, la densità ossea della colonna vertebrale aumenta di circa 6,7% e quella dell’anca totale di circa 6,0% rispetto al placebo [1]. Poiché parte di tale differenza è dovuta al declino osservato nel gruppo placebo piuttosto che al miglioramento nel gruppo trattato, l’aumento assoluto rispetto al valore basale individuale è inferiore a quanto suggerito dal dato relativo alla differenza tra i gruppi. Il miglioramento raggiunge quindi un plateau: lo studio di estensione randomizzato ha rilevato che proseguire il trattamento da tre a sei anni ha prodotto solo un ulteriore vantaggio di circa l’uno per cento a livello del collo del femore rispetto all’interruzione del trattamento [8]. La struttura che presenta mineralizzazione è quella che è sopravvissuta ai decenni precedenti di degrado.

Un anabolizzante aumenta la massa ossea. Dodici mesi di trattamento con abaloparatide negli uomini hanno determinato un aumento della densità ossea della colonna vertebrale pari a 8,51 TP9T e un aumento della densità ossea del collo del femore pari a 3,01 TP9T rispetto ai valori basali di ciascun paziente [20] — ottenuto in un terzo del tempo e, a livello della colonna vertebrale, di maggiore entità. I dati della biopsia suggeriscono che l’aumento rifletta la formazione di nuovo tessuto osseo piuttosto che un’ulteriore mineralizzazione dei depositi esistenti, con un miglioramento o una conservazione di alcuni aspetti della connettività trabecolare e della struttura corticale — sebbene si tratti di studi meccanicistici di portata limitata e le implicazioni strutturali non siano ancora state caratterizzate in modo completo [36].

Questo potrebbe spiegare perché i risultati relativi alle fratture nello studio VERO presentano una divergenza maggiore rispetto a quanto lascerebbero prevedere i soli dati sulla densità. La riduzione del 56% nelle nuove fratture vertebrali rispetto a un comparatore attivo a base di bifosfonati [23] non è pienamente spiegata dalla differenza nella densità ossea superficiale tra i due bracci — in linea con l’osservazione più generale secondo cui la protezione dalle fratture legata al trattamento riflette proprietà scheletriche che vanno oltre la sola densità, sebbene il contributo specifico dell’architettura sia dedotto piuttosto che dimostrato da tale studio.

La differenza concreta per un paziente che deve scegliere tra le due opzioni è che entrambi gli approcci riducono il rischio di frattura, mentre la terapia osteoanabolica stimola direttamente la formazione di nuovo tessuto osseo in uno scheletro che ha già subito un cedimento strutturale a livello di una vertebra. Tale opzione è inoltre limitata nel tempo: il foglietto illustrativo dell’abaloparatide indica che non è raccomandato l’uso per più di due anni nel corso della vita di un paziente [21], il che costituisce un ulteriore argomento a favore del suo impiego quando l’indicazione è più chiara, piuttosto che dopo che un periodo di esposizione a farmaci antiriassorbenti ne abbia attenuato la risposta.

Figura 3. Riduzione relativa delle nuove fratture vertebrali nei diversi regimi terapeutici [7,17,19,23]. Il farmaco di confronto varia in ogni riga; solo nella riga in fondo si confronta un farmaco osteoanabolico con un farmaco attivo, e solo la riga relativa all’acido zoledronico è stata misurata negli uomini.

6. Sequenza: perché l’ordine non è reversibile

Se i due corsi si limitassero a sommare i propri effetti, l'ordine non avrebbe alcuna importanza e la discussione sarebbe puramente teorica. Ma non è così.

L’esposizione precedente ai bifosfonati attenua la risposta successiva a un agente anabolico. Nello studio sul teriparatide condotto dopo somministrazione di raloxifene o alendronato, la risposta della densità ossea al teriparatide è risultata attenuata nel gruppo pretrattato con alendronato, con un effetto più marcato a livello dell’anca [27]. Il meccanismo è semplice: i bifosfonati inibiscono la frequenza di attivazione del rimodellamento osseo, da cui dipendono in parte gli analoghi dell’ormone paratiroideo, e permangono nella matrice ossea per anni dopo la sospensione del trattamento.

Lo studio DATA-Switch ha dimostrato lo stesso principio per la transizione da antiriassorbimento ad anabolismo. I pazienti trattati con teriparatide seguita da denosumab hanno ottenuto aumenti della densità ossea sostanzialmente maggiori rispetto a quelli trattati con denosumab seguita da teriparatide; in quest’ultima sequenza, la densità ossea dell’anca ha infatti subito un calo transitorio durante la fase di trattamento con teriparatide [28]. L’approccio “prima anabolico, poi antiriassorbente” ha prodotto i risultati migliori. L’approccio inverso ha prodotto i risultati peggiori.

La conseguenza clinica: L’avvio di una terapia antiriassorbente come misura provvisoria in attesa della valutazione di uno specialista non è del tutto neutro. L’inizio della terapia antiriassorbente può attenuare o ritardare la successiva risposta della densità ossea a un agonista del recettore del PTH, in particolare a livello dell’anca; l’entità di tale effetto dipende dal farmaco precedente, dalla sua durata e dalla sequenza di somministrazione. L’effetto è di attenuazione piuttosto che di abolizione: lo studio VERO ha dimostrato la superiorità osteoanabolica sia nei pazienti che avevano precedentemente assunto bifosfonati sia in quelli che non avevano mai ricevuto alcun trattamento [24].

Ciò non significa che un paziente non trattato stia meglio di uno trattato con bifosfonati. Se la terapia anabolica non è disponibile, è controindicata o viene rifiutata dall’assicuratore, i bifosfonati rimangono un trattamento efficace, basato su prove scientifiche e chiaramente preferibile all’assenza di trattamento [32]. La discussione verte sulla scelta da fare quando entrambe le opzioni sono disponibili, non sul rifiuto di somministrare le cure.

7. Linee guida relative alla terapia con anabolizzanti come prima scelta

La raccomandazione di iniziare con un agente osteoanabolico in pazienti opportunamente selezionati non è una posizione marginale: numerose linee guida e dichiarazioni di posizione autorevoli sostengono o raccomandano di prendere in considerazione una terapia che privilegi gli agenti osteoanabolici in pazienti opportunamente selezionati ad altissimo rischio. Le raccomandazioni non sono identiche tra le diverse organizzazioni e la stessa dichiarazione dell’ASBMR/BHOF sottolinea che gran parte delle prove scientifiche su cui si basa proviene da donne in postmenopausa più anziane — un'avvertenza di particolare rilevanza quando si applica a un uomo [29].

• Dichiarazione di posizione dell’ASBMR/BHOF sul trattamento mirato (2024) sostiene la possibilità di prendere in considerazione una sequenza terapeutica che privilegi i farmaci osteoanabolici nei pazienti ad altissimo rischio, sottolineando che la terapia osteoanabolica potrebbe essere più indicata per coloro che presentano un rischio imminente — in particolare in seguito a una recente frattura della colonna vertebrale, dell’anca o del bacino — che la sequenza da anabolica ad antiriassorbente aumenti la densità ossea in misura maggiore rispetto all’ordine inverso e che sia necessaria una terapia antiriassorbente tempestiva dopo il ciclo anabolico per preservare tali guadagni [29].
• Linee guida per la pratica clinica AACE/ACE 2020 indica un agente anabolico come terapia di prima linea per i pazienti a rischio molto elevato di fratture, definito in base ai seguenti criteri: frattura recente nei dodici mesi precedenti, frattura verificatasi durante la terapia, fratture multiple, T-score pari o inferiore a −3,0 e alto rischio di cadute [30].
• Linee guida della Endocrine Society sull’osteoporosi negli uomini raccomanda la terapia farmacologica per gli uomini ad alto rischio di frattura, compresi quelli con T-score pari o inferiori a −2,5 o con una precedente frattura da fragilità, e specifica gli esami di laboratorio volti a individuare le cause concomitanti che dovrebbero accompagnarla [31].
• Guida per i medici della BHOF indica le soglie terapeutiche e i valori target per il calcio e la vitamina D che definiscono gli elementi di supporto di qualsiasi regime terapeutico [32].

Il filo conduttore è che a determinare la scelta è la stratificazione del rischio, non la gerarchia dei farmaci. Un paziente a rischio moderato trae beneficio dall’uso di un bifosfonato. Un paziente a rischio di frattura molto elevato o imminente — in particolare uno con una recente frattura vertebrale — rientra tra coloro per i quali le principali linee guida e dichiarazioni di posizione sostengono la possibilità di prendere in considerazione una terapia che dia priorità agli osteoanabolici. Nelle donne in postmenopausa con osteoporosi grave e fratture vertebrali prevalenti, lo studio VERO ha dimostrato un minor numero di fratture vertebrali e cliniche con il teriparatide rispetto al risedronato.

8. Applicazione di questo approccio a un paziente cardiopatico con una recente frattura vertebrale

8.1 Stratificazione del rischio

La questione rilevante ai fini dell’approvazione è se il paziente soddisfi i criteri di rischio molto elevato. Una precedente frattura vertebrale è il singolo fattore predittivo più forte di una successiva frattura vertebrale; secondo le stime meta-analitiche, l’aumento del rischio è di circa quattro o cinque volte [37]; il rischio aumenta rapidamente dopo la frattura iniziale e rimane particolarmente elevato nei successivi uno o due anni — la cosiddetta “finestra di rischio imminente” [29]. Un paziente che abbia subito una frattura vertebrale nei tre mesi precedenti e che presenti anche osteoporosi del collo del femore soddisfa la definizione dell’AACE in base a più di un criterio [30].

Quando una frattura è stata causata da un meccanismo ad alta energia, talvolta viene considerata come non osteoporotica. Tale classificazione è meno fondata di quanto sembri. Nelle coorti SOF e MrOS, le fratture da trauma grave negli uomini e nelle donne anziani erano fortemente associate a una minore densità minerale ossea; nelle donne, il rischio di fratture successive a una frattura ad alto trauma era simile a quello osservato dopo una frattura a basso trauma, portando gli autori a concludere che le fratture ad alto trauma dovrebbero essere considerate come potenziali fratture osteoporotiche e gestite di conseguenza. La coorte maschile non era sufficientemente ampia per l’analisi delle fratture successive, pertanto tale inferenza specifica dovrebbe essere attribuita ai dati relativi alle donne [35].

8.2 La questione cardiovascolare, risolta

Per un paziente con malattia coronarica accertata aterosclerosi, in assenza di precedenti di infarto miocardico o ictus e con fattori di rischio ben controllati, le considerazioni di natura cardiovascolare si sintetizzano come segue.

• Gli analoghi dell'ormone paratiroideo non hanno evidenziato alcun segnale significativo di sicurezza cardiovascolare correlato all'ischemia. Gli effetti indesiderati gestibili sono l’ipotensione ortostatica transitoria, le palpitazioni associate all’abaloparatide e l’ipercalcemia transitoria. Questi effetti sono generalmente gestibili e non costituiscono di per sé il tipo di segnale di allarme cardiovascolare ischemico associato al romosozumab; tutti possono essere affrontati somministrando l’iniezione in posizione seduta, rivedendo il regime antipertensivo all’inizio del trattamento e controllando i valori basali di calcio, albumina e funzionalità renale.
• L'avvertenza in evidenza che suscita preoccupazione riguarda il romosozumab, che agisce con un meccanismo diverso. L'estensione di tale indicazione agli analoghi dell'ormone paratiroideo non è supportata da alcuna evidenza.
• L'acido zoledronico, in quanto farmaco di mantenimento, presenta un rischio modesto e ben caratterizzato di fibrillazione atriale e in assenza di segnali ischemici accertati, oltre a una riduzione documentata della mortalità a seguito di frattura dell’anca [1,2,4]. In un paziente in ritmo sinusale ciò è accettabile; un valore basale elettrocardiogramma può essere preso in considerazione qualora sia clinicamente indicato.
• Il rischio principale associato al denosumab è l'interruzione del trattamento, non la farmacologia [12] — utile per tutti i pazienti le cui circostanze rendono difficile garantire un programma rigido con cadenza semestrale.

8.3 La proposizione

Per un paziente di sesso maschile ad altissimo rischio di fratture con malattia coronarica accertata, le evidenze scientifiche e le linee guida attuali sostengono la scelta di una strategia che privilegi innanzitutto il trattamento osteoanabolico mediante un agonista del recettore del PTH, seguita da un farmaco antiriassorbimento come l’acido zoledronico per preservare i benefici ottenuti. L’abaloparatide è approvato per gli uomini ad alto rischio di frattura e dispone di dati recenti di efficacia sulla densità ossea, provenienti da studi randomizzati condotti su questa popolazione; anche il teriparatide presenta dati di efficacia consolidati nell’osteoporosi maschile e rappresenta un’alternativa ragionevole nei casi in cui il costo sia un fattore determinante. Non esistono studi comparativi diretti che dimostrino la superiorità di uno dei due farmaci negli uomini. Il foglietto illustrativo del teriparatide è stato rivisto nel 2020 per consentire l’uso oltre i due anni nei pazienti che permangono ad alto rischio di frattura, mentre quello dell’abaloparatide precisa che l’uso oltre i due anni nel corso della vita non è raccomandato [21,22].

La fase con acido zoledronico non è un elemento aggiunto in un secondo momento. Si tratta dell’agente della sequenza per il quale sono disponibili dati randomizzati sugli esiti delle fratture nei pazienti di sesso maschile [7], e senza di esso i benefici anabolici vanno sostanzialmente persi [29]. Si raccomanda un trattamento della durata di tre anni seguito da una rivalutazione; il prolungamento fino a sei anni risulta particolarmente indicato nei pazienti che continuano a presentare un elevato rischio di fratture vertebrali [8,9].

9. Gestione pratica durante il trattamento di un paziente cardiopatico

• All'inizio del trattamento anabolico: Somministrare le prime dosi da seduti o in posizione supina; alzarsi lentamente. Verificare la presenza di antiipertensivi, diuretici e beta-bloccanti che potrebbero causare un effetto ortostatico additivo. Controllare i livelli sierici basali di calcio e albumina e la funzionalità renale; è possibile misurare il calcio urinario in caso di sospetta ipercalciuria o urolitiasi.
• Se viene prescritta la digossina: monitorare, poiché l’ipercalcemia transitoria predispone alla tossicità da digitale [21].
• Palpitazioni durante il trattamento con abaloparatide: È un fenomeno comune e solitamente benigno, ma in un paziente affetto da malattia coronarica è opportuno mantenere una soglia bassa per la valutazione, piuttosto che attribuirlo automaticamente al farmaco.
• Prima dell'acido zoledronico: calcolare la clearance della creatinina (controindicata al di sotto dei 35 mL/min) e valutare lo stato di salute dentale, completando, ove possibile, gli interventi odontoiatrici invasivi. Si può prendere in considerazione l’esecuzione di un elettrocardiogramma di base qualora clinicamente indicato; non si tratta tuttavia di un requisito universale.
• Al momento dell'infusione: garantire un’adeguata idratazione, somministrare la flebo per almeno quindici minuti e valutare i farmaci nefrotossici assunti contemporaneamente. L’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) deve essere personalizzato: talvolta vengono utilizzati per trattare i sintomi della fase acuta, ma comportano un rischio renale in caso di deplezione di volume o compromissione della funzionalità renale. Una reazione di fase acuta si verifica in circa un paziente su tre dopo la prima infusione.
• Integratori di calcio: assunzione giornaliera raccomandata di 1.000 mg per gli uomini di età compresa tra i 50 e i 70 anni, che sale a 1.200 mg dopo i 70 anni, preferibilmente da fonti alimentari [32]. L’assunzione di integratori di calcio ad alto dosaggio presenta aspetti non ancora chiariti nella letteratura cardiovascolare ed è di particolare rilevanza in questa popolazione; l’obiettivo è garantire un apporto adeguato, non massimizzarlo.
• Monitoraggio: I marcatori del ricambio osseo (P1NP e CTX) al basale e durante la fase anabolica forniscono una conferma più tempestiva della risposta rispetto alle misurazioni seriali della densità ossea; ciò è importante poiché un aumento della densità ossea del collo del femore di circa 3% in dodici mesi potrebbe risultare pari o inferiore alla variazione minima significativa prevista dalla struttura.

10. Conclusione

Le preoccupazioni di natura cardiovascolare legate alla terapia dell’osteoporosi sono reali, ma di portata limitata. Essi riguardano l’inibizione della sclerostina, dove un’avvertenza in riquadro e un segnale osservato in un sottogruppo di pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti giustificano cautela; e, in misura molto minore, la fibrillazione atriale associata all’acido zoledronico per via endovenosa, che è controbilanciata dall’assenza di segnali ischemici e da un documentato beneficio in termini di mortalità post-frattura. Non sono state individuate avvertenze cardiovascolari ischemiche comparabili per gli agonisti del recettore del PTH, i cui effetti dimostrati sono emodinamici e transitori. Le evidenze relative al romosozumab sono di per sé contrastanti: una seconda coorte del 2026, con abbinamento per propensione, non ha riscontrato alcuna differenza significativa in termini di MACE rispetto al denosumab [38].

La scelta tra un agente osteoanabolico e un bifosfonato in un paziente ad altissimo rischio non è quindi una scelta tra un’opzione rischiosa e una sicura. Si tratta di una scelta tra una terapia che stimola la formazione di nuovo tessuto osseo e una terapia che sopprime principalmente il riassorbimento osseo; entrambe riducono il rischio di fratture, mentre il trattamento che privilegia l’agente osteoanabolico può produrre miglioramenti scheletrici più rapidi e più consistenti nei pazienti ad altissimo rischio. Nell’unico studio randomizzato comparativo diretto, progettato per valutare le fratture in pazienti con fratture vertebrali preesistenti — condotto su donne in postmenopausa — l’agente osteoanabolico ha ridotto le nuove fratture vertebrali del 56% e le fratture cliniche del 52% rispetto a un bisfosfonato orale [23]. Le principali linee guida e dichiarazioni di posizione sostengono sempre più spesso la possibilità di prendere in considerazione un approccio che dia priorità ai farmaci osteoanabolici in pazienti opportunamente selezionati a rischio molto elevato o imminente di frattura [29,30], e la sequenza non è liberamente reversibile: l’esposizione ai bifosfonati attenua la successiva risposta anabolica, in modo più marcato a livello dell’anca [27,28].

Per un paziente con una diagnosi confermata di malattia coronarica, in assenza di precedenti episodi ischemici, con fattori di rischio ben controllati, una recente frattura vertebrale e osteoporosi del collo del femore, le evidenze scientifiche suggeriscono di prendere in considerazione un trattamento iniziale osteoanabolico con un agonista del recettore del PTH, seguito tempestivamente dall’acido zoledronico, con il monitoraggio sopra descritto. Le evidenze disponibili non identificano la sola aterosclerosi coronarica accertata come controindicazione alla terapia con agonisti del recettore del PTH. La scelta finale del farmaco dovrebbe tenere conto del rischio di frattura, dell’anamnesi cardiovascolare, della funzionalità renale, del metabolismo del calcio, delle controindicazioni, dei costi e delle preferenze del paziente.

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