Le origini dello sviluppo precoce dell’aterosclerosi: andamento dei lipidi, determinanti patobiologici e onere del rischio cardiovascolare che accompagna l’individuo per tutta la vita, a partire dall’infanzia

Introduzione

La comprensione dell'aterosclerosi malattia cardiovascolareLe malattie cardiovascolari sono il termine generico per indicare i problemi al cuore e ai vasi sanguigni, tra cui infarti, ictus e ostruzione delle arterie delle gambe. (ASCVD) ha subito una profonda trasformazione nel corso dell’ultimo secolo, passando dall’essere considerata una conseguenza inevitabile dell’invecchiamento a essere riconosciuta come una progressione metabolica che accompagna l’intero arco della vita e che ha inizio durante lo sviluppo fetale e l’infanzia.[1] Sebbene le manifestazioni cliniche della malattia, quali infarto miocardicoVedi Infarto miocardico per la voce completa., ictusUn ictus si verifica quando il flusso sanguigno verso una parte del cervello si interrompe, a causa di un'ostruzione o di un'emorragia., e le sindromi vascolari periferiche, che insorgono in genere nella mezza età o nella terza età, hanno un periodo di incubazione asintomatico che si protrae per decenni.[2–4] Questo paradigma evolutivo è avvalorato da studi epidemiologici longitudinali su coorti e da indagini post mortem, che nel loro insieme indicano che le basi della patologia cardiovascolare si formano nelle primissime fasi dell’esistenza umana.[2–5] Quindi, i bambini hanno bisogno di statineUna statina rallenta l'enzima che il fegato usa per produrre il colesterolo. Il fegato risponde prelevando più colesterolo dal sangue, ed è qui che risiede il beneficio reale.? Vediamo un po’!

Andamento fisiologico dei lipidi plasmatici nei primi due anni di vita

Il periodo neonatale e la prima infanzia rappresentano una fase di radicale transizione metabolica, caratterizzata da un rapido adattamento fisiologico alla vita extrauterina. Alla nascita, colesteroloIl colesterolo è una sostanza cerosa di cui il corpo ha bisogno. Entra nelle pareti cellulari, negli ormoni, nella vitamina D e nella bile che digerisce il cibo. Moriresti senza di esso. le concentrazioni nel sangue del cordone ombelicale sono notevolmente inferiori a quelle osservate nella popolazione adulta.[6] Tuttavia, questi livelli sono estremamente dinamici e seguono traiettorie ben distinte durante i primi 24 mesi di vita.

Aumenti graduali e raggiungimento dei livelli di riferimento iniziali

Concentrazioni di parametri lipidici aterogenici, tra cui le lipoproteine a bassa densità lipoproteinaUna lipoproteina è una piccola struttura che trasporta grassi e colesterolo attraverso il flusso sanguigno. Poiché i grassi non si dissolvono in acqua, hanno bisogno di un rivestimento proteico per viaggiare. colesterolo (LDL-C), colesterolo non-HDL, apolipoproteinaUn'apolipoproteina è una proteina legata a una particella di trasporto dei grassi nel sangue. I grassi e l'acqua non si mescolano, quindi queste proteiche agiscono come un involucro che consente ai grassi di viaggiare in sicurezza attraverso il flusso sanguigno. B, e lipoproteina(a)La lipoproteina(a), scritta Lp(a) e pronunciata "L-P-piccola-a", è una particella simile alle LDL con una proteina extra appiccicosa attaccata.—mostrano un aumento graduale e costante dalla nascita fino ai primi 16 mesi di vita.[6] Dati tratti dal Studio di Copenaghen sul cuore dei neonatiUn ampio studio di coorte danese che ha analizzato le concentrazioni di lipidi e lipoproteine in oltre 13.000 campioni di sangue cordonale con un follow-up longitudinale, fornendo dati di riferimento normativi per l’andamento del colesterolo dalla nascita fino ai primi 14–16 mesi di vita., che comprende 13.354 campioni di sangue cordonale con follow-up venoso longitudinale, dimostra che entro i 14–16 mesi, colesterolo totaleIl colesterolo totale somma il colesterolo presente in tutte le tue particelle, sia quelle dannose che quelle utili. e le concentrazioni di LDL-C si avvicinano a livelli di equilibrio simili a quelli osservati in età adulta.[1,6]

Questa osservazione suggerisce che il fenotipo lipidico di base possa essere individuato molto prima di quanto ipotizzato in precedenza, rappresentando una risorsa trascurata per l’identificazione precoce del rischio cardiovascolare.[1]

Variabilità dei tratti non aterogenici

Non tutti i parametri lipidici seguono un andamento lineare. Il colesterolo totale e trigliceridiI trigliceridi sono la principale forma di grasso nel sangue e nelle riserve dell'organismo. aumentano notevolmente nella prima infanzia per poi stabilizzarsi, mentre il colesterolo HDL può aumentare inizialmente per poi diminuire leggermente durante il passaggio da un’alimentazione a base di latte ricco di lipidi a una dieta mista.[6] Questa variabilità riflette la plasticità metabolica della prima infanzia, in un contesto di mutamento dei substrati nutrizionali.

Valori di riferimento normali per neonati e bambini

Poiché i livelli dei lipidi subiscono rapide variazioni nei primi anni di vita, per la loro interpretazione sono necessari intervalli di riferimento specifici per età.[6,7]

Valori di riferimento dei lipidi nei neonati e nei lattanti (0–24 mesi)

I livelli di lipidi alla nascita sono nettamente inferiori alle soglie riscontrate negli adulti, ma aumentano rapidamente durante l’infanzia, raggiungendo concentrazioni di equilibrio simili a quelle degli adulti entro i 14–16 mesi.[1,6]

Tabella 1. Valori di riferimento dei lipidi nei neonati e nei lattanti (Copenhagen Baby Heart Study)[6]

Fascia d'età	Colesterolo totale (mg/dL) Mediana (IQR)	LDL-C (mg/dL) Mediana (IQR)	HDL-C (mg/dL) Mediana (IQR)	Trigliceridi (mg/dL) Mediana (IQR)
Neonati (alla nascita)	77 (70–93)	32 (24–39)	33 (27–41)	28 (24–34)
Prima infanzia (2 mesi)	147 (128–166)	65 (52–79)	50 (41–62)	62 (48–84)
Prima infanzia (14–16 mesi)	143 (124–162)	84 (70–103)	36 (30–45)	43 (30–60)

Nota: i valori riportati in mmol/L nell’articolo di Nielsen et al. sono stati convertiti in mg/dL.[6]

Classificazione dei lipidi nei bambini (età 2–19 anni)

Dopo i 2 anni di età, l’interpretazione dei valori lipidici passa dalla fisiologia dello sviluppo alle soglie di rischio cardiovascolare. Le linee guida pediatriche del NHLBI definiscono le seguenti categorie.[7]

Tabella 2. Soglie di classificazione dei lipidi nei bambini (2–19 anni)[7]

Classificazione	Colesterolo totale (mg/dL)	LDL-C (mg/dL)	HDL-C (mg/dL)	Trigliceridi (mg/dL)
Accettabile	<170	<110	>45	<75 (0–9 anni) / <90 (10–19 anni)
Borderline	170–199	110–129	40–45	75–99 (0–9 anni) / 90–129 (10–19 anni)
Elevato/Anormale	≥200	≥130	<40	≥100 (0–9 anni) / ≥130 (10–19 anni)

Determinanti biologici e ambientali dei livelli di lipidi nei neonati

Il colesterolo alto nell’infanzia riflette una combinazione di maturità biologica, eredità genetica ed esposizione ambientale precoce.

Sesso biologico e salute materna

Le bambine presentano livelli più elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL e apoBL'ApoB è una proteina che si trova sulla superficie di ogni particella di colesterolo che può depositarsi nella parete arteriosa e causare la formazione di placca. Ognuna di queste particelle trasporta esattamente una molecola di ApoB. rispetto ai maschi, differenze rilevabili fin dalla nascita e che persistono durante la prima infanzia.[1] Materno ipercolesterolemiaL'ipercolesterolemia è un livello anormalmente elevato di particelle di trasporto del colesterolo nel sangue, tipicamente causato in esperimenti sui primati somministrando una dieta ricca di colesterolo alimentare e grassi saturi, e associata a una formazione accelerata di placca nelle pareti delle arterie. durante la gravidanza è associata a un’accelerazione delle fasi iniziali aterogenesiL'aterogenesi è il processo graduale di formazione di una placca. nella prole.[8] Le analisi epigenetiche del tessuto vascolare fetale evidenziano un’alterazione della regolazione epigenetica delle vie di omeostasi del colesterolo (comprese le regioni regolatorie di SREBP2) in associazione con l’aterosclerosi fetale precoce lesioniIn cardiologia, una lesione si riferisce a un'area distinta di placca aterosclerotica che restringe un'arteria coronaria, tipicamente descritta dalla percentuale di ostruzione luminale che provoca. L'articolo descrive quattro lesioni residue troppo piccole nel diametro del vaso per accogliere uno stent dopo che quella più critica è stata trattata., a sostegno dell'imprinting metabolico fetale come quadro meccanicistico.[9]

Il paradosso nutrizionale dell'allattamento al seno

I neonati allattati al seno presentano spesso livelli di colesterolo più elevati rispetto ai coetanei allattati con latte artificiale, una risposta fisiologica alla composizione ricca di colesterolo del latte materno.[6] L'esposizione ai lipidi nelle prime fasi della vita è coerente con monitoraggio dei lipidiLa tendenza delle concentrazioni lipidiche di un individuo a mantenere nel tempo la propria posizione relativa all'interno di una popolazione, per cui un bambino con livelli elevati di LDL-C tenderà probabilmente a mantenere livelli relativamente elevati anche in età adulta; fenomeno documentato dall'infanzia all'età adulta in studi longitudinali quali il Bogalusa Heart Study e lo Young Finns Study. nel corso dell'intero arco di vita.[10]

Aterosclerosi nell’infanzia e nell’adolescenza: evidenze patologiche

AterosclerosiL'aterosclerosi è la malattia responsabile della maggior parte degli attacchi cardiaci e di molti ictus. Le particelle di colesterolo rimangono intrappolate nella parete di un'arteria, il corpo invia cellule immunitarie per ripulire e, nel corso degli anni, questo accumulo si indurisce trasformandosi in placca. inizia con strie lipidicheUna stria lipidica è la prima fase visibile dell'aterosclerosi: una chiazza gialla piatta di cellule immunitarie cariche di colesterolo appena sotto il rivestimento dell'arteria.—accumuli subintimali di cellule schiumoseUna cellula schiumosa è una cellula immunitaria che ha inglobato così tanto colesterolo intrappolato da gonfiarsi e apparire spumosa al microscopio. e i linfociti — che possono essere individuati sin dai primi anni di vita.[2–4] Gli studi autoptici dimostrano che le lesioni precoci sono rilevabili già nella prima infanzia e diventano sempre più diffuse nel corso dell'infanzia.[4,11,12]

Determinanti patobiologici dell’aterosclerosi nei giovani (PDAY)

Il Studio PDAYLo studio “The Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth” (PDAY) era uno studio patologico che esaminava le arterie coronarie e le aorte di giovani di età compresa tra i 15 e i 34 anni deceduti per cause non correlate, quali incidenti; ha dimostrato che lesioni aterosclerotiche precoci — striature adipose e placche più avanzate — erano già presenti nella maggior parte degli adolescenti e dei giovani adulti, decenni prima di qualsiasi cli… rimane fondamentale nella patologia cardiovascolare pediatrica. PDAYLo studio PDAY, acronimo di “Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth” (Determinanti patobiologici dell’aterosclerosi nei giovani), ha esaminato le arterie di giovani di età compresa tra i 15 e i 34 anni deceduti per altre cause. sono stati prelevati campioni di sangue arterioso da 2.876 individui di età compresa tra i 15 e i 34 anni deceduti per cause esterne.[2] Le lesioni coronariche e aortiche erano presenti già nell’adolescenza e la loro gravità era strettamente correlata a fattori modificabili fattori di rischioUn fattore di rischio è qualcosa che aumenta la probabilità di sviluppare una malattia: particelle di colesterolo alto, pressione alta, fumo, diabete, storia familiare..[2–4]

Il punteggio di rischio derivato dal PDAY permette di prevedere l'insorgenza di malattie coronariche in un secondo momento arteriaUn'arteria è un vaso sanguigno che trasporta il sangue dal cuore al resto del corpo. calcificazioneLa calcificazione è il processo in cui il calcio si deposita in una placca, rendendone una parte dura e simile a un osso. nell'età adulta, confermando la rilevanza clinica del carico di rischio nei primi anni di vita.[13]

Andamenti storici dei lipidi nei bambini

I livelli medi di colesterolo totale tra i giovani statunitensi sono diminuiti tra il 1988 e il 2010; le analisi NHANES hanno documentato una riduzione sia dei livelli medi che della prevalenza di colesterolo totale elevato.[14] Tuttavia, questi miglioramenti sono controbilanciati dal obesitàL'obesità significa avere una quantità di grasso corporeo in eccesso tale da influire sulla salute. epidemia, che accentua i fenotipi lipidici avversi nei sottogruppi vulnerabili.[7]

Meccanismi dell'aumento del colesterolo legato all'età

Il colesterolo plasmatico aumenta con l'avanzare dell'età, in gran parte a causa della ridotta clearance frazionaria di LDLL'LDL, o lipoproteina a bassa densità, è la principale particella che trasporta il colesterolo nel sangue ed è la principale a bloccarsi nelle pareti delle arterie. particelle.[15] L'invecchiamento è associato a un declino della funzionalità epatica Recettore delle LDLIl recettore delle LDL è un punto di attracco sulle cellule epatiche che cattura le particelle di LDL dal sangue e le trascina all'interno per essere scomposte. attività e alterazione della regolazione endocrina. L'ormone della crescita influenza acido biliareGli acidi biliari sono prodotti dal fegato a partire dal colesterolo e rilasciati nell'intestino per aiutare a digerire i grassi. sintesi tramite l'attività della colesterolo 7α-idrossilasi, fornendo collegamenti meccanicistici tra la senescenza e dislipidemiaLa dislipidemia è il termine medico che indica un livello alterato di grassi nel sangue. Può significare livelli elevati di LDL, trigliceridi alti, bassi livelli di HDL o una combinazione di questi..[16]

Il retaggio evolutivo del colesterolo plasmatico elevato

Un livello elevato di colesterolo in circolo, sebbene dannoso nei contesti moderni caratterizzati da abbondanza calorica, potrebbe aver conferito vantaggi in termini di sopravvivenza in contesti ancestrali caratterizzati da scarsità nutrizionale e carico infettivo.[17]

Vantaggi evolutivi

Sicurezza energetica. Le varianti genetiche che favoriscono livelli più elevati di colesterolo circolante potrebbero aver favorito l’accumulo di energia e l’idoneità riproduttiva durante i cicli di abbondanza e carestia.[18]
Modulazione immunitaria. Il colesterolo di membrana organizza zattere lipidicheI “lipid rafts” sono microdomini arricchiti di colesterolo all’interno delle membrane cellulari che fungono da piattaforme organizzate per i recettori tirosin-chinasi, i recettori accoppiati alle proteine G e altre molecole di segnalazione. La loro integrità dipende da un adeguato livello di colesterolo nella membrana, il che spiega perché il colesterolo venga mantenuto come risorsa strutturale piuttosto che come fonte di energia. che si legano ai recettori antigenici presenti sui linfociti T di memoria, potenziando la risposta immunitaria.[19] HDLLe lipoproteine ad alta densità, o HDL, sono le particelle spesso definite "colesterolo buono". Raccolgono il colesterolo dai tessuti e lo trasportano al fegato. Inoltre, lega e neutralizza le tossine batteriche, come i lipopolisaccaridi, durante l’infezione.[20]
Preparazione endocrina. Il colesterolo è il precursore indispensabile per la sintesi degli ormoni steroidei, compreso il cortisolo, ed è essenziale per l'adattamento delle ghiandole surrenali allo stress.[21]
Pleiotropia antagonisticaLa pleiotropia antagonistica è un’ipotesi evolutiva secondo cui un gene o un tratto biologico conferisce un vantaggio in termini di sopravvivenza o riproduzione nelle prime fasi della vita, per poi rivelarsi dannoso in seguito; applicata alle malattie cardiovascolari, suggerisce che i sistemi di trasporto dei lipidi, che potrebbero aver offerto benefici negli ambienti ancestrali, diventino svantaggiosi nel corso delle lunghe vite moderne caratterizzate da abbondanza calorica.. Le caratteristiche che garantiscono un vantaggio in termini di sopravvivenza nelle prime fasi della vita potrebbero persistere nonostante i rischi cardiovascolari che ne derivano in età avanzata.[17]

Il peso che accompagna per tutta la vita dell'esposizione cumulativa alle LDL

Il rischio cardiovascolare riflette l'esposizione arteriosa cumulativa alle lipoproteine aterogene piuttosto che le misurazioni effettuate in un singolo momento.[1,22] Le evidenze genetiche, epidemiologiche e cliniche dimostrano che il colesterolo LDL (LDL-C) è un fattore causale dell’ASCVD, sottolineando l’importanza della prevenzione precoce.[22]

Gestione clinica e finestra di opportunità

La promozione di uno stile di vita sano per tutti e lo screening mirato sono fondamentali per la prevenzione. Le linee guida del NHLBI raccomandano lo screening lipidico universale tra i 9 e gli 11 anni e uno screening precoce a partire dai 2 anni nelle famiglie ad alto rischio.[7]

Interventi universali sullo stile di vita

La dieta integrata per uno stile di vita salutare dal punto di vista cardiovascolare (CHILD-1) costituisce la base di prevenzione primordialeLa prevenzione primordiale è una strategia volta a bloccare lo sviluppo dei fattori di rischio cardiovascolare fin dall'inizio, anziché trattare i fattori di rischio o la malattia esistente, mantenendo le esposizioni aterogene prossime allo zero fin dalla nascita o dalla prima infanzia. Essa si distingue dalla prevenzione primaria, che si rivolge a persone che presentano già fattori di rischio ma non una malattia clinica. fin dalla prima infanzia.[7]

• Allattamento al seno esclusivo, quando possibile[6]
• Ritardare l’introduzione dei cibi solidi almeno fino ai 4 mesi[7]
• Passaggio a latticini a ridotto contenuto di grassi dopo 12 mesi, in contesti appropriati[7]
• Apporto totale di grassi pari a circa 25–30% di calorie dopo i 2 anni di età con grassi saturiI grassi saturi sono quelli che rimangono solidi a temperatura ambiente: burro, il grasso nella carne rossa, olio di cocco e olio di palma. limitazione[7]

La terapia farmacologica è riservata ai bambini più grandi affetti da dislipidemia grave, in particolare ipercolesterolemia familiareL'ipercolesterolemia familiare, o FH, è una malattia ereditaria in cui il fegato non riesce a eliminare correttamente il colesterolo dal sangue. I livelli sono molto elevati fin dalla nascita..[7]

Conclusione

L'aterosclerosi è un processo che dura tutta la vita e ha inizio già durante lo sviluppo fetale e l'infanzia. Le traiettorie lipidiche precoci determinano esposizione cumulativaL'esposizione cumulativa è la quantità totale di particelle di colesterolo dannoso in cui le vostre arterie sono state immerse nel corso di tutta la vostra vita: quanto sono alte, moltiplicato per quanto tempo. fattori che determinano la progressione delle lesioni, dalle striature adipose dell’infanzia alle lesioni fibrose targheLa placca è l'accumulo di colesterolo, cellule immunitarie, tessuto cicatriziale e calcio all'interno della parete di un'arteria. in età adulta.[2–4] La prevenzione deve quindi iniziare precocemente: ottimizzando la salute materna, individuando i fenotipi lipidici ad alto rischio durante l’infanzia e attuando una prevenzione primordiale durante la fase di sviluppo in cui il danno vascolare è ancora minimo e modificabile.[1,7,8] Al momento i neonati non sono idonei alla terapia con statine, ma ci sono sicuramente delle cose che la madre può fare durante la gravidanza e dopo il parto per proteggere il proprio bambino negli anni a venire.

Riferimenti

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