O que é mais importante, dieta versus remédios, ou desfecho versus regressão?
Os padrões alimentares predominantemente à base de plantas podem influenciar a coronariopatia Lumen Geometria e Fenótipo da placa Além do que o jejum ApoB Capturas? Uma Hipótese Geradora Revisão Narrativa
Palavras-chave: aterosclerose regressão; apolipoproteína B; dieta à base de plantas; Dieta mediterrânea; remodelamento arterial; função endotelial; ultrassom intravascular; lipemia pós-prandial.
Abreviações: ApoB, apolipoproteína B; AUC, área sob a curva; CAD, doença arterial coronariana; CANTOS, Canacinumabe Anti-inflamatório Trombose Estudo de Resultados; CCTA, coronariana tomografia computadorizada angiografia; PCR, Proteína C-reativa; CTT, Colesterol Treatment Trialists; EEM, membrana elástica externa; FCT, cápula fibrosa espessura; DMF, dilatação mediada pelo fluxo; HeFH, heterozigótica hipercolesterolemia familiar; IMT, espessura intimal-medial; IVUS, ultrassom intravascular; LDL-C, lipoproteína de baixa densidade lipoproteína colesterol; MACE, eventos cardiovasculares adversos maiores; DLM, diâmetro luminal mínimo; Neu5Gc, ácido N-glicolilneuramínico; NIRS, espectroscopia no infravermelho próximo; NO, óxido nítrico; OUT, tomografia de coerência óptica; TMO, tratamento médico ideal; PAV, volume percentual de ateroma; QCA, angiografia coronariana quantitativa; TMAO, óxido de trimetilamina; VSMC, vascular célula muscular lisa; WFPB, baseado em vegetais de alimentos integrais.
| Principais conclusões
• Exposição cumulativa às lipoproteínas contendo ApoB é um fator causal principal e bem estabelecido da aterosclerose coronariana. • Os padrões dietéticos reduzem modestamente a ApoB e atuam em várias outras vias de risco estabelecidas — pressão arterial, peso, glicemia, pós-prandial exposição, inflamação e função endotelial. • Os ensaios clínicos da dieta mediterrânea reduziram os eventos cardiovasculares em relação aos comparadores testados. • Evidências humanas de que a dieta reduz a coronariopatia total carga de placa é atualmente insuficiente. • Os estudos angiográficos dietéticos históricos mostram principalmente a preservação do calibre do lumen, e não um alargamento médio convincente. • Nenhum ensaio testou se os efeitos vasculares da dieta persistem após a exposição longitudinal à ApoB ser experimentalmente equiparada. • A dieta e a terapia redutora de lipídios indicada devem ser consideradas complementares, não concorrentes. |
Resumo
Histórico. A redução da exposição cumulativa a lipoproteínas contendo apolipoproteína B (ApoB) é a via terapêutica causal mais bem estabelecida para retardar a progressão e produzir uma regressão média modesta da aterosclerose coronariana e, em média, uma redução suficientemente intensa altera as trajetórias de imagem seriada da progressão para a estabilização ou regressão modesta. Intervenções vegetarianas e veganas geralmente produzem reduções médias modestas na ApoB,11,64 enquanto separar Estudos sobre o padrão alimentar mediterrâneo relataram reduções nos eventos cardiovasculares de aproximadamente 25–30% em relação aos grupos de comparação. Ainda não se sabe se os efeitos sobre os desfechos nesses estudos sobre o padrão mediterrâneo são totalmente explicados pelas modestas diferenças relatadas nos níveis lipídicos em jejum entre os grupos.1–3 Essa discrepância, e não qualquer afirmação de que a dieta supera a farmacoterapia, é o tema desta revisão.
Objetivo. Para avaliar se os padrões alimentares predominantemente vegetais e mediterrâneo influenciam a geometria do lúmen coronário, o remodelamento arterial ou placa fenótipo por meio de mecanismos não totalmente capturados por uma única medição de ApoB em jejum, e especificar o que seria necessário para estabelecer a independência da exposição cumulativa à ApoB. A distinção é de medição e não de importância causal: a exposição à ApoB ao longo da vida e de forma longitudinal são determinantes causais importantes do risco coronariano, e nada aqui contesta isso.
Métodos. Os estudos primários foram avaliados em seis domínios: experimentos de regressão em primatas não humanos; ensaios iniciais de angiografia coronariana quantitativa (QCA) humana; ensaios contemporâneos de imagem intravascular e tomográfica; ensaios mecanísticos e de eventos com padrão mediterrâneo; estudos de intervenção vascular predominantemente baseados em vegetais; e ensaios farmacológicos de regressão de placa mantidos como comparadores ancorados em ApoB. Como nenhum instrumento formal de risco de viés ou metanálise foram aplicadas, as evidências são descritas usando descritores narrativos explícitos (forte, sugestivo, limitado, geradora de hipóteses, e efeito insuficiente / não demonstrado) em vez de Série avaliações de certeza, e cada afirmação é avaliada separadamente para efeito total e para independência da exposição à ApoB.
Resultados — o sinal de resultado. PREDIMED e CORDIOPREV relataram reduções relativas no risco de seus desfechos cardiovasculares compostos — aproximadamente 30% e 25–28% nas análises ajustadas, respectivamente — que não podem ser facilmente explicadas por uma simples aplicação, entre os ensaios, da relação do LDL-C estabelecida pelos Cholesterol Treatment Trialists às diferenças relatadas de LDL-C em jejum entre os grupos;2,3 este discrepância lipídica em jejum – evento descritivo é gerador de hipóteses, em vez de uma estimativa de benefício independente da exposição à ApoB. O Estudo do Coração de Lyon reduziu substancialmente os eventos recorrentes, essencialmente sem diferença lipídica entre os braços.4 Estes ensaios não mediram a exposição cumulativa à ApoB nem dividiram formalmente a mediação através de lipídios, pressão arterial, peso, glicemia, inflamação e adesão.
Resultados — modelos de primatas. Cirurgicamente pós-menopausa macacos-cinomolgos dados 30 meses de plasma hipolipemiante, coronariana artéria e a área da seção transversal do lúmen era aproximadamente duas vezes as de um grupo de comparação com necropsia de referência, enquanto a área da placa não apresentou diferença significativa e a dilatação mediada pela acetilcolina melhorou em 22 ± 4%.5 Em um primata artéria ilíaca modelo — um leito não coronariano — o relaxamento dependente do endotélio voltou ao normal, enquanto a área intimal diminuiu substancialmente, mas permaneceu bem acima do normal.6,7 O experimento coronariano mostra que a geometria do vaso e do lúmen pode diferir substancialmente sem uma diferença estatisticamente detectável na área da placa; o experimento ilíaco fornece evidências complementares de que a função endotelial pode se normalizar enquanto espessamento intimal diminui substancialmente, mas permanece bem acima do normal. Ambos os experimentos foram realizados durante redução de lipídios sem um grupo não tratado pareado no tempo, de modo que a contribuição do tratamento em si não pode ser isolada.
Resultados — angiografia humana e por que os lipídios de desfecho enganam. No Lifestyle Heart Trial, o diâmetro luminal mínimo permaneceu essencialmente inalterado (+0,001 mm), enquanto os controles estreitaram (−0,34 mm); o segmento de referência também estreitou no grupo de intervenção, apenas 35 pacientes apresentaram dados pareados angiografias, e nove dos 15 participantes do controle restantes na análise de cinco anos iniciaram medicação hipolipemiante.8 As trajetórias de ApoB ilustram o problema da exposição. Convertendo para as unidades usadas em outra parte deste resumo, o braço de intervenção passou de 100 mg/dL no valor basal para 77 mg/dL em um ano e de volta a 101 mg/dL em cinco anos, enquanto os controles passaram de 102 a 109 para 99 mg/dL. Os dois braços, portanto, terminaram com quase o mesmo ApoB, mas chegaram lá por rotas opostas: o grupo da dieta teve uma grande redução precoce que diminuiu, e o grupo controle, um aumento que depois caiu conforme os medicamentos foram iniciados. Valores de desfecho semelhantes dificilmente representavam exposição cumulativa semelhante — a principal exposição a lipoproteínas relevante para a progressão aterosclerótica.8 Na coorte de Esselstyn, o diâmetro luminal médio aumentou de 1,3 para 1,4 mm, uma alteração que foi estatisticamente não significativo.9
Resultados — a imagem contemporânea e o tamanho do efeito dos lipídios da dieta. Em DISCO-CT, um programa de estilo de vida e dieta centrado na DASH adicionado à terapia médica ideal produziu nenhuma diferença na carga total de placa (por cento ateroma volume +1,0% vs. +1,1%, P = 0,851), mas uma redução maior em um conceito amplamente definido placa não calcificada componente (−51,3 vs −21,3 mm³, P nominal = 0,045).10 Em ensaios clínicos randomizados agrupados, e em comparação com as expectativas da classe farmacológica na Figura 7, as dietas vegetarianas e veganas reduzem o LDL-C em cerca de 12 mg/dL (aproximadamente 10%) e a ApoB em cerca de 13 mg/dL — muito menos do que os programas intensivos supervisionados ou a terapia farmacológica combinada podem alcançar; a terapia intensiva combinada para redução dos níveis lipídicos pode reduzir o LDL-C em mais de 50%, com uma redução proporcional um pouco menor na ApoB.11
Conclusões. Três observações motivam conjuntamente novos testes. Ensaios randomizados com padrões de dieta mediterrânea relataram reduções de eventos que constituem a discrepância descritiva entre eventos e lipídios de jejum.2,3 Pelo menos um via inflamatória a jusante podem ser modificadas terapeuticamente para reduzir eventos sem uma redução concomitante no LDL-C mensurado — evidência de uma via causal geral, não evidência dietética: na dose pré-especificada de 150 mg, a inibição da interleucina-1β reduziu o risco de não fatais infarto do miocárdio, não fatal acidente vascular cerebral ou morte cardiovascular, segundo o estudo 15%, sem reduzir o LDL-C.12 E características composicionais de alto risco, particularmente placa de baixa atenuação carga, adicionar informações prognósticas além de estenose gravidade e cálcio coronariano.13 Os padrões alimentares à base de plantas influenciam vários fatores de risco estabelecidos simultaneamente — lipoproteínas, pressão arterial, peso corporal, controle glicêmico e a exposição pós-prandial — o que torna a dieta potencialmente complementar à farmacoterapia, embora a contribuição de cada via não tenha sido separada. Várias intervenções dietéticas produzem reduções médias modestas no LDL-C e na ApoB, com efeitos maiores em programas selecionados intensivos ou de alimentação controlada.11,64 Ensaios sobre o padrão da dieta mediterrânea também demonstraram redução de eventos cardiovasculares, enquanto nenhum ensaio clínico de desfecho cardiovascular elegível, com poder estatístico adequado e concluído, de uma intervenção predominantemente baseada em vegetais foi identificado até 31 de julho de 2026 sob os critérios de busca estabelecidos. Seu efeito incremental em comparação à terapia otimizada para redução de lipídios isolada não foi isolado em um ensaio de desfecho cardiovascular com poder estatístico adequado. O que permanece em aberto é a partição — quanto do benefício em termos de eventos é capturado pela exposição cumulativa pré-ensaio e pela ApoB durante o ensaio. exposição tempo-concentração, quanto passa por vias que interagem com a ApoB e potencialmente são independentes da concentração, e se o padrão alimentar altera a placa ou a geometria arterial após a exposição à concentração-tempo de ApoB no estudo ser medida repetidamente e modelada adequadamente dentro de um ensaio clínico dietético randomizado. As evidências sobre placa e geometria continuam limitadas e não devem ser confundidas com as evidências de eventos.10,57 Dois estudos avançariam substancialmente a questão: um ensaio clínico randomizado de desfecho sobre um padrão predominantemente vegetal — nenhum elegível, com poder estatístico adequado e concluído foi identificado até 31 de julho de 2026; e um ensaio de imagem coronariana com medição repetida de ApoB e um algoritmo de medicação padronizado, medindo a carga de placa, composição, área do vaso e do lúmen, função endotelial e perfusão.
1. Introdução
O papel causal das lipoproteínas contendo ApoB na aterosclerose doença cardiovascular é incomumente seguro. Estudos genéticos, Randomização mendeliana, prospectivo epidemiologia, e os estudos randomizados convergem para a conclusão de que as partículas de ApoB causam a doença em vez de apenas marcarem-na, e que o efeito é uma função da exposição arterial cumulativa.14,15 No modelo de resposta à retenção, essas partículas cruzam o endotélio, ligam-se aos proteoglicanos subendoteliais, sofrem modificação e iniciam o recrutamento de monócitos e a transformação em células espumosas que constituem o ateroma.16 Ensaios clínicos de imagem seriados tornaram a relação explícita: à medida que o LDL-C alcançado diminui, o percentual médio do volume do ateroma (PAV) passa da progressão para a regressão.17–20
No entanto, a literatura sobre nutrição contém observações que não são facilmente explicadas por uma única medição de lipídios em jejum. A mudança na dieta altera a sinalização do óxido nítrico endotelial, a expressão de moléculas de adesão, o tônus inflamatório sistêmico, a produção de metabólitos microbianos intestinais, a exposição lipêmica pós-prandial e a pressão arterial.6,21–24,64,89 Vários experimentos informativos de regressão também relatam melhora na função e na geometria arterial sem uma redução estatisticamente significativa no tamanho da placa.5,6
Isso importa porque o calibre do lúmen não é uma simples função inversa de volume da placa. Glagov e colegas mostraram que humanos artérias coronárias aumentam de tamanho para fora à medida que a placa se acumula, preservando a área do lúmen até que a placa ocupe aproximadamente 40% da área delimitada pela lâmina elástica interna.25 A geometria arterial é, portanto, um eixo fenotípico parcialmente separável. Se a dieta influencia tônus vasomotor, composição da matriz, ativação inflamatória ou biologia medial e adventícia, isso poderia plausivelmente alterar o calibre funcional e a perfusão antes — ou sem — reabsorção mensurável do ateroma.
1.1 Quatro proposições que não devem ser confundidas
Boa parte da controvérsia nessa área decorre da fusão de quatro afirmações distintas em uma só. Apresentá-las separadamente é o primeiro passo necessário:
- A dieta melhora um desfecho vascular. Suportado para vários endpoints, em vários modelos.
- A melhora não é totalmente capturada por uma única medição de LDL-C ou ApoB em jejum. Plausível e corroborada por diversas observações indiretas; uma inferência mais robusta é limitada pela escassez de medições longitudinais de ApoB e pela ausência de análise de mediação.
- A melhoria persistiria se a exposição da concentração de ApoB no plasma ao longo do tempo fosse correspondida experimentalmente.
- A dieta oferece mais lúmen, estabilidade ou perfusão por unidade de redução de ApoB do que a farmacoterapia. Não suportado: nenhum ensaio clínico concluído elegível que fizesse essa comparação foi identificado até 31 de julho de 2026 sob os critérios de busca estabelecidos.
Esta revisão avalia as evidências relativas às proposições 1 e 2, trata a proposição 3 como a questão em aberto central e declina explicitamente da proposição 4. Os leitores devem manter a afirmação resultante nesse padrão ao longo de todo o texto: não totalmente capturado pelo ApoB em jejum é materialmente mais fraco que independente de ApoB, e apenas a primeira é defensível no momento.
| ApoB é um marcador de exposição causal, não um risco cardiovascular abrangente biomarcador. Portanto, a questão aqui não é se a ApoB em jejum deve codificar a pressão arterial, inflamação ou trombose, mas se os efeitos da dieta sobre os desfechos vasculares são subestimados quando a interpretação mecanicista se baseia predominantemente em um pequeno número de medidas lipídicas em jejum. A hipótese avaliada ao longo desta revisão
Padrões alimentares podem influenciar a biologia vascular por mecanismos não totalmente capturados por uma única medição de ApoB em jejum, mantendo-se amplamente compatíveis com a causalidade cumulativa da ApoB. Esta formulação é usada deliberada e consistentemente. É mais fraca do que independente de ApoB, o que nenhuma evidência estabelece, e mais forte do que a alegação de que nenhum efeito existe além da diferença relatada de LDL-C em jejum, o que a literatura de desfechos torna difícil de sustentar. Onde a revisão se desvia disso — como na §7, onde a evidência para eventos clínicos apoiar uma afirmação mais firme do que as evidências para geometria da placa — essa partida é declarada explicitamente. |
| Quatro construtos de exposição, distinguidos
Exposição cumulativa ao ApoB ao longo da vida — a integral da concentração de partículas de ApoB ao longo de anos a décadas. Esta é a exposição causal nos estudos genéticos e mendelianos randomização literatura. Não é mensurável em um ensaio. Exposição à ApoB durante o estudo (AUC seriada) — a integral de medições repetidas de ApoB ao longo do acompanhamento de um ensaio clínico. Esta é a métrica que o ensaio na Seção 6.1 calcularia, e ela se aproxima apenas da fatia de duração do ensaio da exposição ao longo da vida. Exposição pós-prandial e de remanescentes — contendo ApoB carga de partículas no estado não em jejum, incluindo apoB-48 remanescentes e de depuração tardia apoB-100 remanescentes. Não caracterizados por uma amostra em jejum e não capturados pela AUC de jejum em série. ApoB de jejum de linha de base ou de desfecho — uma única concentração em um único ponto temporal. É isso que a maioria dos ensaios relata, e sua inadequação como proxy para os três construtos acima é o problema de medição que esta revisão examina. Onde esta revisão diz que a exposição é “inigualável” ou “não medida”, significa o segundo e o terceiro construtos, não o primeiro, que nenhum ensaio humano pode igualar. |
1.2 Uma classificação em três níveis dos efeitos vasculares da dieta
Uma estrutura mais útil do que o binário “ApoB versus não-ApoB” divide os efeitos alimentares por sua relação com a exposição a partículas:
| Classificação utilizada nesta revisão
Mediado por ApoB. Efeitos operando através do jejum reduzido ou pós-prandial Número de partículas de apoB, tempo de residência ou fluxo arterial. Crucialmente, isso inclui reduções nas contendo apoB-48 quilomícrons e remanescentes — portanto, “além do LDL-C de jejum” não significa “além da ApoB”.” interativo com ApoB. Efeitos que alteram quanta dano uma determinada carga de partículas retidas produz: permeabilidade e retenção endotelial, modificação oxidativa e enzimática, amplificação inflamatória, resposta da matriz e aterogenicidade composicional da lipoproteína. Estes modificam o por partícula consequência em vez da contagem de partículas. Não condicionado a uma alteração concomitante na ApoB plasmática mensurada. Esta categoria não implica independência biológica a longo prazo da aterosclerose impulsionada pela ApoB. Efeitos sem exigência de alteração na concentração plasmática medida de ApoB, embora potencialmente ainda interagindo com a biologia da placa impulsionada pela ApoB: tônus vasomotor agudo, pressão arterial, reatividade plaquetária e trombose, e vias de metabólitos microbianos. Estes poderiam alterar o risco clínico ou as dimensões luminais medidas sem alterar a massa da placa — embora a demonstração de independência exija uma caracterização cuidadosa da exposição longitudinal à ApoB e um delineamento capaz de separar a designação dietética da exposição farmacológica e dos mecanismos de interação com a ApoB. |
A maioria dos mecanismos dietéticos convencionalmente rotulados como “além da ApoB” pertence ao nível intermediário. Essa é uma afirmação mais fraca do que a de independência, mas cientificamente substantiva, e gera previsões diferentes e diferentes delineamentos de ensaios. Essas categorias são específicas de vias e de escalas temporais, em vez de propriedades permanentes de um mecanismo: a pressão arterial, a função endotelial e a inflamação podem influenciar, e ser influenciadas por, doenças mediadas por ApoB em diferentes intervalos.
2. Métodos
2.1 Escopo e seleção de estudos
Esta é uma revisão narrativa, não uma revisão sistemática. Ele priorizou estudos originais primários em vez de sínteses secundárias em seis domínios: experimentos de indução e regressão em primatas não humanos; primeiros ensaios angiográficos coronarianos e de perfusão em humanos; estudos contemporâneos de imagem intravascular e tomografia computadorizada; ensaios de eventos e mecanísticos com padrão mediterrâneo; estudos de intervenção vascular com predomínio de vegetais; e ensaios farmacológicos marcantes de regressão de placa mantidos como comparadores ancorados em ApoB.
Os estudos eram elegíveis se avaliavassem uma intervenção dietética ou centrada na dieta erelatassem pelo menos um desfecho vascular: carga ou volume de placa, porcentagem estenose diametral, diâmetro ou área do lúmen, índices de remodelamento, função endotelial, perfusão ou composição da placa. Estudos em primatas não humanos foram preferidos em detrimento de modelos de roedores porque a patologia coronariana, o metabolismo de lipoproteínas e o comportamento de remodelamento de macacos e macacos-verdes africanos são mais próximos da doença humana.26–28 As coortes observacionais de qualidade da dieta foram tratadas como contextuais. Ensaios de eventos maiores sem exames de imagem foram mantidos nos quais eles ancoram a relevância clínica externa.2,3
2.2 Estratégia de busca
Uma busca narrativa direcionada no MEDLINE/PubMed, Scopus e ClinicalTrials.gov (com o ANZCTR para protocolos registrados) foi atualizada até 31 de julho de 2026. Termos de conceitos de busca combinados de padrão alimentar (à base de plantas, vegetariano, vegano, mediterrânea, DASH, com baixo teor de gordura, de alimentos integrais) com termos de desfecho vascular (angiografia coronária, angiografia coronária quantitativa, ultrassom intravascular, tomografia de coerência óptica, espectroscopia no infravermelho próximo, angiotomografia coronariana, espessura íntima-média, volume do ateroma, lúmen, remodelamento, regressão, função endotelial, perfusão miocárdica), e separadamente com termos de primatas (Macaca, cynomolgus, rhesus, macaco-verde-africano, vervetListas de referência de relatórios recuperados e revisões anteriores foram pesquisadas manualmente. Ensaios farmacológicos marcantes de imagem em série foram selecionados aprioristicamente, como comparadores de referência que ilustram o que a redução intensiva de ApoB pode alcançar e não atendem aos critérios de elegibilidade dietética; eles não fazem parte do corpus de intervenção elegível. A triagem e a extração foram realizadas pelo único autor. Um apêndice completo da string de busca é fornecido como Dados Suplementares S1, e um registro de seleção de estudos como Dados Suplementares S4.
As afirmações de que não existe nenhum ensaio clínico são limitadas por esta busca e são formuladas de acordo ao longo do texto: nenhum ensaio clínico concluído elegível com relatório completo foi identificado até 31 de julho de 2026 sob os critérios estabelecidos. Protocolos registrados sem resultados primários concluídos são citados como evidência de atividade de pesquisa, e não como evidência de desfecho.
2.3 Limitações de transparência
Esta continua sendo uma revisão narrativa e foi avaliada com referência aos domínios SANRA para a qualidade de revisões narrativas, em vez do PRISMA.29 Nenhum protocolo foi pré-registrado; os registros selecionados não foram contabilizados; o risco de bias (RoB) foi 2, ROBINS-I e não foram aplicados instrumentos de avaliação do risco de viés em estudos com animais, e viés de publicação não foi avaliado. Seria, portanto, inadequado apresentar classificações de certeza GRADE, pois esta revisão carece dos procedimentos protocolizados de seleção e de risco de viés necessários para sustentá-las. As evidências são, portanto, descritas com descritores narrativos explícitos — forte, sugestivo, limitado, geradora de hipóteses, e efeito insuficiente / não demonstrado — definido no §5. Converter esta revisão em uma revisão sistemática ou de escopo com relatórios no estilo PRISMA, triagem de duplicatas e avaliação formal do risco de viés continua sendo uma etapa subsequente válida e constitui a principal limitação metodológica do presente trabalho.
2.4 Extração e avaliação de dados
Para cada estudo, os seguintes dados foram extraídos, quando relatados: população ou modelo, intervenção e comparador, seguimento, alteração e valor atingido de LDL-C ou ApoB, desfechos de placa, desfechos de lúmen e observações mecanísticas. A ApoB frequentemente não foi relatada em ensaios anteriores à medição rotineira de apolipoproteína; onde apenas colesterol total ou o LDL-C estava disponível, essa limitação foi mantida em vez de imputada, uma vez que imputar a ApoB a partir de painéis lipídicos de meados do século fabricaria a comparabilidade que esta revisão existe para testar.
As principais alegações são avaliadas duas vezes: uma para a efeito total do padrão alimentar, e uma vez para evidência de independência da exposição à ApoB. Isso geralmente diverge — um estudo pode fornecer evidências razoavelmente fortes de que uma dieta reduz eventos, ao mesmo tempo em que não fornece essencialmente nenhuma evidência sobre o mecanismo. Confundir os dois é um erro recorrente nessa literatura e, no julgamento do autor, a principal razão pela qual o campo não chegou a um consenso.
2.5 Uma nota sobre terminologia
Esta análise evita o termo “remodelação positiva”, porque agora carrega um significado próximo ao oposto daquele pretendido aqui. Na descrição de TC coronariana contemporânea, o remodelamento positivo — convencionalmente um índice de remodelamento igual ou superior a cerca de 1,1, calculado a partir da área de secção transversal da membrana elástica externa no lesão em relação a um segmento de referência — é um dos características de placa de alto risco usado para sinalizar lesões com probabilidade de causar eventos, juntamente com baixa atenuação, pontilhadas calcificação e o sinal do anel de guardanapo.30
A geometria nos dois cenários é idêntica; a biologia, não. Na angiotomografia coronariana, a expansão externa marca a placa que é crescendo e biologicamente ativa, com a artéria se dilatando para acomodá-la — o que explica por que ela prediz o risco.13,30 Nos experimentos de regressão aqui revisados, a artéria se alarga enquanto a carga de placa permanece estável ou diminui sob a redução de lipídios. Mesma direção de mudança geométrica, trajetória de doença oposta. Como um termo não pode carregar ambas as leituras sem induzir o leitor ao erro, os termos usados ao longo do texto são dilatação externa da artéria ou dilatação da artéria que preserva o canal, e a trajetória da placa correspondente é declarada onde quer que a geometria seja descrita.
3. Resultados
3.1 O que contaria como evidência
Dois pontos preliminares determinam como o resto desta seção deve ser lido: quais são, de fato, os possíveis desdobramentos e quais deles importam clinicamente.
3.1.1 O calibre do lúmen e a carga de placa movem-se de forma semi-independente
As avaliações dessa literatura rotineiramente falam em “regressão” como se fosse uma única coisa. Não é. A parede arterial e o canal sanguíneo são medidas separadas que podem se mover juntas, em direções opostas, ou uma sem a outra, e todas as nove combinações são logicamente possíveis (Figura 1), embora sejam estados conceituais e não achados biológicos igualmente documentados.
Figura 1. O calibre do lúmen e a carga de placa são parcialmente separáveis: todas as nove combinações de direção são possíveis. Medir apenas um eixo não consegue distinguir essas situações, razão pela qual a escolha do desfecho do ensaio determina em grande parte o que é observado.
Três destes merecem destaque porque são rotineiramente confundidos. A carga e a composição da placa podem melhorar com apenas uma mudança modesta no calibre do lúmen. Em PACMAN-AMI, intensivo alirocumabe tratamento produzido regressão de placa, espleção do núcleo lipídico e espessamento da capa fibrosa juntamente com um aumento modesto na área luminal mínima (+0,15 mm² versus −0,07 mm² com placebo; diferença entre os grupos de 0,21 mm², P = 0,04); Huygens melhoria estabelecida na composição e na carga, em vez de um grande efeito geométrico.31,32 A área da placa pode não apresentar diferença estatisticamente detectável, enquanto a área do lúmen é substancialmente maior. — o padrão nos macacos na pós-menopausa, onde a área da artéria e do lúmen praticamente dobrou, sem diferença significativa na área da placa.5 E a placa pode crescer enquanto o lúmen se alarga, que é de Glagov aumento compensatório e a razão pela qual a doença coronariana precoce é invisível na angiografia.25
Este arcabouço não desafia o modelo causal central; ele o esclarece. Reduzir a exposição à ApoB desloca a trajetória média da lesão para a esquerda na Figura 1, em direção à estabilização ou regressão, e as evidências para isso são fortes e quantitativas.14,20,31 A questão que esta revisão examina é mais específica: se padrões alimentares de alta qualidade também reduzem as lesões para cima — alargamento ou preservação do calibre e melhoria da característica da placa — após ajuste para a exposição longitudinal à ApoB.
3.1.2 Três eixos parcialmente separáveis e quais rastreiam melhor os resultados
As nove combinações na Figura 1 já mostram que o volume da placa e o calibre do lúmen movem-se de forma semi-independente. Os três eixos são mostrados esquematicamente na Figura 2. Um terceiro eixo — composição da placa — varia parcialmente de forma separada de ambos e fornece importantes informações prognósticas além da estenose luminal e das medidas de volume da placa. Uma lesão pode liberar lipídio, espessar sua capa fibrosa e calcificar sem mudar apreciavelmente em volume e sem que o lúmen mude de forma alguma.
Figura 2. Três eixos parcialmente separáveis de alteração arterial, mostrados como cortes transversais coronarianos esquemáticos. Eixo 1: tamanho do vaso fixo enquanto o anel da placa espessa ou afina. Eixo 2o vaso e o canal mudam, com a área da placa capaz de permanecer idêntica. Eixo 3: volume e calibre inalterados, enquanto a característica do tecido muda de rico em lipídios para fibroso e calcificado. As caixas de evidência fornecem um resumo qualitativo atribuído pelo autor de evidências prognósticas e não são derivados de uma escala quantitativa comum; os eixos não são totalmente independentes. A angiografia convencional mede dimensões luminais selecionadas dentro do Eixo 2, mas não mede diretamente o tamanho externo do vaso ou a remodelação. Apenas esquemático e fora de escala.
Evidências prospectivas diretas mostram que características composicionais de alto risco adicionam informações prognósticas além da gravidade da estenose e do cálcio coronariano. Em uma análise *post hoc* de 1.769 participantes do SCOT-HEART acompanhados por uma mediana de 4,7 anos, a carga de placa com baixa atenuação foi a medida de placa derivada de angiotomografia coronariana mais forte examinada nessa análise para infarto do miocárdio fatal ou não fatal (ajustado razão de riscos 1,60 por duplicação (IC 95%: 1,10–2,34), e os participantes com carga superior a 4% apresentaram quase cinco vezes mais probabilidade de sofrer um infarto (HR 4,65, IC 95% 2,06–10,5).13 Crucialmente, isso resistiu independentemente do escore de risco cardiovascular, coronariana escore de cálcio, ou estenose da artéria coronária gravidade — os autores concluíram que os achados desafiam a supremacia percebida dos preditores clássicos, incluindo a estenose.13 O estudo PROSPECT havia demonstrado anteriormente que as lesões que causavam eventos posteriores eram frequentemente não obstrutivas na linha de base, mas apresentavam fibroateroma de teto fino morfologia e grande carga de placas.33
Os três eixos, portanto, carregam informações prognósticas diferentes e dependentes da modalidade, embora a ordem deva ser lida como uma tendência e não como uma hierarquia universal. Entre as medidas derivadas da angiotomografia coronariana no SCOT-HEART, a carga de placa de baixa atenuação adicionou informação prognóstica além da gravidade da estenose e do cálcio coronariano.13 Em todos os estudos, tanto a carga total quanto a composição de alto risco contribuem para o risco, e as duas estão correlacionadas — a carga de placa de baixa atenuação é, em si, em parte uma medida volumétrica de um subtipo composicional. O que se pode afirmar com confiança é mais restrito: a estenose luminal isolada é uma medida incompleta de risco, e as características composicionais adicionam informações que nem o calibre nem o volume bruto capturam.
Isso tem uma consequência que rege como o resto desta avaliação deve ser lido. Uma intervenção que produz uma mudança composicional favorável sem reduzir o volume da placa ou alargar o lúmen registraria como um desfecho negativo nos desfechos volumétricos e angiográficos, ao mesmo tempo em que ainda reduziria o risco. Esse padrão é mais evidente na literatura de desfechos do Mediterrâneo: redução substancial de eventos, pouca evidência volumétrica coronariana moderna e dados composicionais limitados. As evidências de programas intensivos predominantemente à base de plantas continuam sendo muito menores e menos definitivas. É também o que os ensaios composicionais farmacológicos demonstram diretamente: PACMAN-AMI e HUYGENS espessaram as capas fibrosas e esvaziaram núcleos lipídicos junto com apenas 1 a 2 pontos percentuais de alteração absoluta no volume da placa.31,32 Deve-se ressaltar desde o início que o único ensaio dietético randomizado moderno elegível identificado aqui que relatou uma medida do lúmen coronário a encontrou estreitamento no braço da dieta, em vez de aumentar, enquanto a placa não calcificada diminuiu (§3.4.2).10 O volume total de ateroma não mudou significativamente em nenhum dos braços, de modo que discordância não pode ser atribuído a um único mecanismo a partir dos dados relatados; é, no entanto, a demonstração mais clara disponível de por que um único eixo não pode ser lido como o resultado completo. É também uma evidência contra a vertente geométrica da hipótese, e é tratado como tal ao longo de tudo.
Tabela 1. Os três eixos comparados: o que cada um mede, o que o movimenta, com que intensidade ele acompanha os eventos e quais métodos conseguem visualizá-lo.
| Recurso | Eixo 1 — Volume de placa | Eixo 2 — Calibre do lúmen | Eixo 3 — Composição da placa |
| Possíveis direções | Aumenta / permanece estável / diminui | Expande / permanece estável / contrai | O núcleo lipídico se esgota; a camada externa se torna mais espessa; a calcificação densa pode aumentar durante a estabilização, enquanto padrões pontuais ou de microcalcificações podem continuar indicando um quadro desfavorável |
| Medidas típicas | Porcentagem do volume do ateroma; volume total da placa | Diâmetro mínimo do lúmen; porcentagem de estenose do diâmetro; área do lúmen | Volume da placa de baixa atenuação; índice de carga do núcleo lipídico; espessura mínima da capa fibrosa. A carga da placa de baixa atenuação é definida tanto pela atenuação quanto pelo volume; portanto, os eixos 1 e 3 não são independentes |
| Força da associação com os eventos | Moderado. A metarregressão baseada em ensaios clínicos associa um PAV mais baixo a menores chances de ocorrência de eventos, mas é heterogênea e não constitui um marcador substituto validado34,35 | De modo geral, por si só, é menos informativo quanto ao risco de infarto espontâneo; a composição permitiu prever o infarto independentemente da gravidade da estenose13 | Características composicionais selecionadas de alto risco apresentam fortes associações prognósticas e fornecem informações além da estenose e do cálcio coronariano; a força dessa associação varia de acordo com a característica e a modalidade. A carga de placa de baixa atenuação >4% apresentou um risco cerca de 4,7 vezes maior13 |
| O que o influencia — farmacológico | Redução intensiva da ApoB: redução absoluta da PAV de 1 a 2 pontos percentuais18–20,31 | Está relacionado ao volume e à remodelação; geralmente não é um desfecho em ensaios clínicos com medicamentos | A redução intensiva da ApoB aumenta a espessura das camadas externas e reduz o núcleo lipídico31,32 |
| O que influencia isso — alimentação | Nenhum ensaio clínico controlado sobre doenças coronárias, considerado elegível nesta revisão, demonstrou uma redução significativa da carga total de placa entre os grupos, atribuível à dieta10 | Relativamente bem preservado em vários estudos angiográficos históricos; melhora modesta em determinados parâmetros relacionados às lesões ou funcionais8,36,37 | Maior redução da placa não calcificada em um estudo; fora isso, em grande parte não avaliada10 |
| Visível na angiografia (QCA)? | Não | Em parte — mede as dimensões selecionadas do lúmen nesse eixo, mas não o tamanho externo do vaso nem a remodelação | Não |
| Visível na IVUS? | Sim | Sim | Parcialmente (com co-registro de NIRS) |
| Visível para a CCTA? | Sim | Sim | Parcialmente — categorias definidas com base na atenuação; os limites dependem da aquisição e do software e não correspondem diretamente à histologia |
| Visível na OCT? | Limitado pela penetração | Sim | Sim — espessura da tampa, macrófago índice |
| Está confuso com a reforma? | De forma menos direta do que as medidas do lúmen, mas depende do método | Sim, em ambas as direções — o alargamento para fora pode preservar o calibre durante a progressão; remodelação restritiva pode reduzir o calibre durante a regressão25 | Não diretamente, mas a medição depende fortemente do método e da segmentação |
CCTA, angiografia coronária por tomografia computadorizada; IVUS, ultrassom intravascular; NIRS, espectroscopia no infravermelho próximo; OCT, tomografia de coerência óptica; PAV, porcentagem do volume de ateroma; QCA, angiografia coronária quantitativa.
A consequência prática desses três eixos fica evidente no que os estudos realmente mediram (Figura 3), e o padrão é impressionante: Os grandes ensaios clínicos sobre resultados alimentares geralmente não incorporaram técnicas modernas de imagem de placas coronárias, ao passo que as técnicas modernas imagem coronariana os ensaios clínicos não foram projetados para avaliar desfechos clínicos concretos. As exceções são parciais — o Estudo Lifestyle Heart Trial relatou tanto a angiografia quanto os eventos clínicos em 48 pacientes, e os estudos PREDIMED e CORDIOPREV realizaram subestudos da carótida paralelamente às suas análises de eventos — mas nenhum deles combinou desfechos com poder estatístico adequado com técnicas modernas de imagem de placas coronárias. Os estudos angiográficos históricos mediram dimensões selecionadas do lúmen no Eixo 2, mas não mediram a geometria externa do vaso, a carga de placa ou sua composição.
Figura 3. Cobertura dos três eixos nos principais ensaios clínicos analisados. Os subestudos de imagem carotídea nos estudos PREDIMED e CORDIOPREV não são apresentados, uma vez que a figura se refere à avaliação coronariana. As células verdes indicam um desfecho principal ou pré-especificado, as células âmbar, um desfecho secundário ou exploratório medido diretamente, e as células cinzas, um desfecho não medido. A figura foi elaborada pelos autores a partir dos relatórios dos estudos primários citados nesta revisão (refs. 2, 3, 8, 10, 17–20, 31, 32, 36, 53, 56 e 58); ela não apresenta novos dados.
3.1.3 Por que a angiografia convencional não consegue esclarecer nada disso
A literatura mais antiga analisada no §3.5 baseia-se quase inteiramente na angiografia coronária quantitativa, que mede diretamente a geometria do lúmen, mas não a carga nas paredes nem a composição. O meio de contraste preenche o lúmen; a imagem angiográfica registra o contorno do lúmen. Espessura da parede, volume da placa, teor lipídico, espessura da capa e núcleo necrótico são todas invisíveis.38
O Fenômeno de Glagov agrava a situação, em vez de apenas limitá-la, pois altera o sinal de calibre ambíguo quanto à direção. À medida que a placa se acumula, o vaso se dilata para fora e a área do lúmen é preservada até que a lesão ocupe aproximadamente 40% da área dentro da lâmina elástica interna.25 Uma artéria cujo lúmen pareça inalterado pode ser uma na qual nada está acontecendo ou uma na qual a placa está crescendo de forma constante por trás de uma parede compensatória. A remodelação constritiva produz a ambiguidade do espelho: um lúmen que se estreita pode refletir o crescimento da placa ou um vaso que se contrai ao redor de uma lesão estável ou em regressão.
Portanto, um determinado achado angiográfico permite interpretações biológicas opostas. Calibre preservado pode significar que a doença está em fase de repouso ou que está progredindo enquanto a compensação se mantém. Calibre ampliado pode significar que a placa se reduziu ou que o vaso se dilatou para fora mais rapidamente do que a placa se acumulou — o que, no Eixo 1, é considerado progressão. Calibre reduzido pode indicar crescimento da placa ou constrição do vaso em torno de uma lesão inalterada. Nenhuma dessas possibilidades pode ser distinguida sem a medição da parede do vaso, o que a angiografia não faz.25,38
É por isso que os estudos angiográficos históricos, por mais cuidadosamente conduzidos que tenham sido, não podem esclarecer diretamente questões sobre a regressão do volume ou da composição da placa — e por que a dependência da literatura sobre alimentação em relação a eles deixou a área em debate sobre uma medida que nunca foi capaz de responder à questão.38 Isso também explica um padrão que, de outra forma, pareceria contraditório: as intervenções podem melhorar os resultados clínicos sem melhorar o quadro angiográfico, e podem melhorar o quadro angiográfico sem que tenha ocorrido qualquer alteração na placa.25
3.1.4 O sinal clínico: a discrepância descritiva entre os eventos e os lipídios em jejum
O volume da placa, o diâmetro do lúmen e a porcentagem do volume do ateroma são indicadores substitutos. O que importa para os pacientes é se eles têm um ataque cardíaco, um derrame, um revascularização, ou morrer. No que diz respeito às intervenções baseadas no padrão alimentar mediterrâneo, as evidências de resultados concretos são mais sólidas do que as evidências da imagemologia coronariana moderna; já para programas intensivos com predominância de alimentos vegetais, ambas as literaturas ainda são limitadas.
A meta-análise do Cholesterol Treatment Trialists, que incluiu 26 estudos randomizados estatina Os ensaios clínicos fornecem uma referência aproximada útil: cada redução sustentada de 1,0 mmol/L no LDL-C foi associada a aproximadamente 22% menos eventos vasculares graves.1 A aplicação dessa relação a estudos sobre alimentação é heurística, pois as intervenções, as trajetórias de exposição, as durações e as mudanças simultâneas nos fatores de risco variam. Ela não estima a parcela mediada pelos lipídios de um efeito alimentar nem quantifica um benefício residual.
Tabela 2. Por que não é possível calcular um benefício residual entre os ensaios. Cada linha apresenta o que cada ensaio relatou e o estimando utilizado. As grandezas não são equivalentes; portanto, a diferença entre uma estimativa observada e qualquer valor derivado da relação estabelecida pelo Cholesterol Treatment Trialists é não é uma estimativa do benefício residual ou independente do LDL.
| Avaliação | Separação do LDL-C relatada | Estimando o evento | Duração / cenário | Efeito relatado | Por que isso não é comparável |
| ESTUDOS CLÍNICOS COM MEDICAMENTOS | |||||
| 4S39 | ~1,8 mmol/L | Razão de risco para o primeiro evento | 5,4 anos; prevenção secundária | −34% | Comparador com placebo; sem cointervenção alimentar |
| WOSCOPS40 | ~1,0 mmol/L | Razão de risco para o primeiro evento | 4,9 anos; prevenção primária | −31% | Comparador com placebo |
| CARE41 | ~0,98 mmol/L | Razão de risco para o primeiro evento | 5,0 anos; pós-infarto do miocárdio | −24% | Comparador com placebo |
| LIPÍDIO42 | ~1,0 mmol/L | Razão de risco para o primeiro evento | 6,1 anos; pós-infarto do miocárdio ou angina instável | −24% | Comparador com placebo |
| HPS43 | ~1,0 mmol/L | Razão de risco para o primeiro evento | 5,0 anos; alto risco | −24% | Comparador com placebo |
| IMPROVE-IT44 | ~0,4 mmol/L | Razão de risco para o primeiro evento | 6,0 anos; pós-SCA | −6% | Adicionado à estatina, não ao nada |
| ESTUDOS SOBRE DIETAS | |||||
| PREDIMED, divisão de azeite de oliva extravirgem2 | Baixo; ~0,1 mmol/L | Razão de risco para o primeiro evento | 4,8 anos; prevenção primária | −31% (9–47) | Irregularidades na alocação; a intensidade do aconselhamento no grupo de comparação foi diferente |
| PREDIMED, braço de porca2 | Baixo; ~0,1 mmol/L | Razão de risco para o primeiro evento | 4,8 anos; prevenção primária | −28% (4–46) | Conforme mencionado acima, as duas estimativas de efeito compartilham um grupo de controle comum e não devem ser tratadas como independentes |
| CORDIOPREV3 | Poucas separações foram relatadas | Razão de risco para o primeiro evento, ajustada | 7 anos; cardiopatia congênita diagnosticada | −28% (4–46) | Ambos os grupos foram submetidos a uma intervenção alimentar |
| Dieta de Lyon para o Coração4 | Nenhuma diferença significativa | Eventos recorrentes | ~4 anos; pós-infarto do miocárdio | Redução substancial | Contraste de eventos recorrentes; não é uma razão de risco para o primeiro evento |
| Estilo de Vida e Coração8 | Grande variação dentro do mesmo braço | Relação da taxa de eventos recorrentes | 5 anos; n = 48 | Razão de taxas: 2,47 (1,48–4,20) | n = 48; eventos recorrentes; programa integrado com múltiplos componentes |
| ESTRELAS36 | Colesterol total −14% (dieta) | Número total de eventos cardíacos | 3,25 anos; n = 90 homens | 3 de 27 contra 10 de 28 | O que importa é o número de eventos, e não a razão de risco; os números são muito pequenos para se fazer inferências entre os grupos |
A relação, estabelecida pelo Cholesterol Treatment Trialists, de aproximadamente 22% eventos vasculares graves a menos por cada redução de 1,0 mmol/L no LDL-C foi derivada de estudos randomizados com estatinas, que utilizaram placebo como comparador e tiveram como desfecho o primeiro evento.1 Aplicar isso às linhas do bloco alimentar requer supor a equivalência do estimando, do comparador, da duração, da adesão e da trajetória de exposição. Essas suposições não se sustentam, e é por isso que essa comparação é apresentada na forma de uma tabela, em vez de um gráfico: um valor representaria uma distância vertical que os dados não podem sustentar.
Os ensaios farmacológicos da Tabela 2 foram selecionados como comparadores de referência e não são apresentados como um conjunto de calibração; não é calculada nenhuma distância em relação à relação CTT para eles nem para qualquer ensaio alimentar — os ensaios 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS e IMPROVE-IT não são posicionados em relação a ela.39–44 Vários ensaios clínicos sobre alimentação relatam estimativas de eventos que não são facilmente explicadas por uma simples aplicação, entre ensaios, da relação CTT às diferenças relatadas de LDL-C em jejum — a discrepância descritiva entre evento e lipídios em jejum. Por se tratar de uma comparação ecológica entre ensaios, não é possível determinar se a discrepância reflete a exposição cumulativa ou pós-prandial à ApoB, vias que interagem com a ApoB ou potencialmente independentes da concentração, adesão, efeitos do comparador ou outras diferenças de desenho. O PREDIMED reduziu os eventos cardiovasculares graves em aproximadamente 30% e o CORDIOPREV por aproximadamente 25–28% em análises ajustadas ao longo de sete anos em comparação com o grupo de referência de menor teor de gordura, em ambos os casos com apenas uma diferença modesta nos níveis de LDL-C entre os braços — diferenças nos níveis de LDL-C em jejum que, se consideradas isoladamente no contexto da relação CTT, corresponderiam a diferenças substancialmente menores nos eventos.1–3 O Estudo Lyon Diet Heart representa a maior discrepância nesse conjunto de ensaios clínicos: um padrão alimentar mediterrâneo reduziu drasticamente a recorrência de eventos, com essencialmente nenhuma diferença nos lipídios séricos entre os grupos.4 No STARS, o total eventos cardíacos caiu de 10 em 28 pacientes sob cuidados habituais para 3 em 27 que seguiram apenas dieta.36 No Estudo Lifestyle Heart — o único estudo randomizado de um programa intensivo com dieta predominantemente à base de vegetais, com desfechos tanto angiográficos quanto clínicos, no qual o protocolo de intervenção não incluiu medicamentos hipolipemiantes —, houve 25 eventos cardíacos compostos recorrentes entre os 28 participantes do grupo de intervenção contra 45 entre os 20 do grupo de controle — um contraste de contagem de eventos, e não uma análise do tempo até o primeiro evento grave; uma razão de taxas de eventos relatada de 2.47 (95% CI 1,48–4,20; P < 0,001).8
Essa discrepância descritiva no nível dos ensaios clínicos motiva a presente revisão e deve ser cuidadosamente esclarecida. Trata-se de uma análise compilada a partir de ensaios clínicos distintos, com populações, comparadores e períodos de acompanhamento diferentes; portanto, não se trata de uma estimativa obtida dentro de um único ensaio. As intervenções alimentares também reduziram a pressão arterial, diminuíram o peso e a adiposidade, melhoraram o controle glicêmico e alteraram o metabolismo pós-prandial; qualquer uma dessas mudanças pode ser responsável por parte do benefício — e várias delas estão, por si só, parcialmente relacionadas à ApoB. A inclinação da CTT foi derivada de ensaios clínicos com estatinas e pode não ser exatamente transferível. Essa comparação serve para gerar hipóteses, em vez de constituir uma análise formal de mediação: ela compara médias no nível dos ensaios clínicos entre os estudos e não pode estimar um efeito mediado. O que ela indica é que a redução na incidência alcançada por essas dietas não se explica inteiramente apenas pelas diferenças relatadas nos níveis de LDL-C em jejum; o que isso não determina é em que medida, nem por qual mecanismo.
3.1.5 Por que a composição da placa dentária relaciona os dois
A relação entre o indicador substituto e o desfecho não é meramente presumida. Aguda trombose coronária geralmente ocorre após a ruptura de um placa rica em lipídios com uma capa fibrosa fina e inflamada, mas também pode surgir a partir de erosão da placa bacteriana sobre uma superfície intacta, normalmente em uma lesão mais fibrosa, rica em proteoglicanos e em células musculares lisas, com pouco ou nenhum núcleo lipídico. Lesões responsáveis frequentemente não apresentam obstrução grave inicialmente, o que ajuda a explicar por que a estenose do lúmen, por si só, é um indicador de risco incompleto. Características associadas à vulnerabilidade da placa — baixa atenuação, morfologia de camada superficial fina, núcleo rico em lipídios e atividade inflamatória — têm demonstrado relevância prognóstica ou mecanicista, embora suas bases de evidência e métodos de medição sejam diferentes.30,32 Uma dieta que estabilizasse a placa sem reduzi-la, ou que melhorasse a função endotelial e a perfusão sem alterar a geometria, poderia, portanto, reduzir os eventos sem afetar os indicadores de volume da placa.
O restante desta seção está organizado por força da evidência em vez de uma ordem cronológica, para que as descobertas já consolidadas não sejam interpretadas juntamente com as que são plausíveis. A seção §3.2 descreve os métodos de imagem. A seção §3.3 apresenta os ensaios farmacológicos para redução da ApoB como o Nível 1 padrão de referência. §3.4–3.7 avaliar Nível 2 evidências relacionadas à alimentação humana e os limites da comparação entre ensaios clínicos. A seção §3.8 examina Nível 3 evidências em animais e experimentais. O §4 avalia os mecanismos possíveis, classificados de acordo com sua relação com a exposição à ApoB.
3.2 Como a placa e o lúmen são medidos
As técnicas modernas de imagem intravascular e de tomografia computadorizada fizeram com que os desfechos dos estudos deixassem de se concentrar no diâmetro bidimensional do lúmen para se voltarem para a quantificação transversal do ateroma, a caracterização do tecido e a microestrutura.45 Os instrumentos diferem o suficiente em termos de precisão que as aparentes discrepâncias entre os estudos muitas vezes acabam sendo discrepâncias entre os próprios instrumentos — um aspecto que tem importância direta ao comparar estudos alimentares mais antigos com ensaios clínicos modernos, já que as duas áreas da literatura estavam, em grande parte, analisando aspectos diferentes.
Tabela 3. Modalidades contemporâneas de imagem coronariana e o que cada uma delas pode ou não detectar.
| Modalidade | Principais indicadores | Capacidade | Limitação |
| IVUS45 | Volume percentual do ateroma (PAV), volume total do ateroma, volume da membrana elástica externa | Geralmente permite a medição transversal da placa e da membrana elástica externa, possibilitando a avaliação conjunta da carga e da remodelação, embora o cálcio e a atenuação do sinal possam impedir a visualização completa dos contornos; o padrão de referência para estudos de regressão | Resolução axial típica aproximada de ~100–150 µm — muito baixa para detectar capas fibrosas finas (<65 µm) ou núcleos necróticos microscópicos |
| CCTA10,30 | Volume total de placa, placa não calcificada, placa de baixa atenuação (<30 HU), volume fibroso e calcificado, índice de remodelação | Quantificação volumétrica não invasiva com acompanhamento longitudinal da composição, viável em grande escala | Resolução aproximada típica de ~300–400 µm; efeito de “blooming” do cálcio; os limites de composição variam entre os estudos, o que limita a comparabilidade direta entre os ensaios |
| OUT32 | Espessura mínima da capa fibrosa, índice de macrófagos, arco lipídico, neovascularização | Resolução aproximada típica de ~10–15 µm — precisa o suficiente para medir diretamente o espessamento da camada superficial e a morfologia relacionada ao risco de ruptura | Penetra apenas 1–2 mm; requer depuração sanguínea; não consegue atingir a membrana elástica externa nos grandes vasos |
| NIRS31 | Índice de carga lipídica do núcleo; carga lipídica máxima do núcleo em 4 mm | Identifica os reservatórios lipídicos da íntima por meio de análises químicas, e não com base na aparência | Não fornece informações estruturais ou de profundidade; deve ser alinhada com o IVUS para que seja interpretável |
| Ultrassom da carótida46–49 | Espessura íntima-média, altura da placa, volume da parede vascular | Baratas e repetíveis — muitas vezes a única opção na escala exigida por estudos dietéticos; medidas focadas na placa podem fornecer informações prognósticas mais específicas para a aterosclerose do que a espessura da parede interna-média (IMT) da carótida comum difusa | Um leito arterial diferente que não reflete de maneira confiável as alterações coronárias; a IMT combina íntima com meio, de modo que o afinamento pode refletir redução da pressão arterial e regressão do músculo liso medial, em vez de perda de ateroma; depende do operador |
CCTA, angiografia coronária por tomografia computadorizada; HU, unidades de Hounsfield; IVUS, ultrassom intravascular; NIRS, espectroscopia no infravermelho próximo; OCT, tomografia de coerência óptica.
3.3 Nível 1 — estabelecido: o que se consegue com a redução farmacológica da ApoB
As evidências mais claras obtidas por meio de exames de imagem seriados provêm de estratégias farmacológicas de redução do LDL-C e da ApoB; a ApoB não foi medida de maneira uniforme nos ensaios clássicos de imagem, de modo que a redução da ApoB é frequentemente inferida a partir do LDL-C, e esses ensaios estabelecem o padrão pelo qual qualquer alegação nutricional deve ser avaliada. Em REVERSÃO, pravastatina a obtenção de um nível de LDL-C de 110 mg/dL foi acompanhada por um aumento na porcentagem do volume de ateroma, enquanto atorvastatina Atingir 79 mg/dL não resultou em progressão significativa.17 ASTEROIDE reduziu o LDL-C de 130,4 para 60,8 mg/dL, com uma regressão média do PAV de −0,98%.18 Saturno atingiram 70,2 e 62,6 mg/dL, com variações do PAV de −0,99% e −1,22%.19 GLAGOV acrescentou evolocumabe A terapia com estatinas reduziu a média de LDL-C para 36,6 mg/dL, e observou-se um PAV de −0,95% contra +0,05% apenas com estatinas.20 O estudo PACMAN-AMI, que avaliou a adição de alirocumabe após infarto do miocárdio, alcançou um nível de LDL-C de 23,6 mg/dL, contra 74,4 mg/dL no grupo que recebeu placebo mais estatina de alta intensidade na semana 52, além de uma redução da PAV (−2,13% vs. −0,92%) e da carga do núcleo lipídico, ao mesmo tempo em que aumentou a espessura mínima da capa fibrosa.31 HUYGENS, com nível de LDL-C alcançado de 28,1 contra 87,2 mg/dL, aumentou a espessura mínima da tampa em +42,7 contra +21,5 µm e também apresentou melhora no perfil lipídico, no índice de macrófagos e no PAV.32
3.3.1 Qual é o grau de regressão possível, e ela acompanha os eventos?
Duas questões servem de base para tudo o que se segue: qual o grau de regressão da placa que a melhor terapia disponível produz e se essa regressão está associada aos resultados clínicos.
A faixa observada. Nos principais ensaios clínicos com IVUS serial analisados neste artigo, a redução média absoluta no volume percentual de ateroma tem sido, em geral, de aproximadamente 1 a 2 pontos percentuais. O ASTEROID relatou −0,98%, o GLAGOV −0,95%, o SATURN −0,99% e −1,22% em seus dois braços, e o PACMAN-AMI — alirocumabe adicionado ao tratamento de alta intensidade rossuvastatina após infarto do miocárdio, atingiu um nível de LDL-C de 23,6 mg/dL — o que foi relatado como um dos maiores em −2,13%.18–20,31 A regressão da placa é, portanto, real, mas numericamente modesta, mesmo sob tratamento farmacológico intensivo para redução dos lipídios nos ensaios clínicos de referência com IVUS aqui resumidos (Figura 4). Esses são os maiores valores entre os ensaios clínicos de referência aqui resumidos; não foi realizada uma análise sistemática de todos os estudos com IVUS, e nada na literatura estabelece um limite biológico.
Figura 4. Mapa descritivo de ensaios clínicos heterogêneos com IVUS em série. Cada agrupamento representa um estudo com IVUS em série; todos, exceto o ASTEROID, foram comparações randomizadas. O o colchete indica os próprios braços desse estudo e, deliberadamente, não os conecta formando uma inclinação; a posição horizontal é categórica e não tem significado quantitativo. O estudo ASTEROID possui um único braço e está marcado com um quadrado; o estudo PACMAN-AMI incluiu pacientes após infarto agudo do miocárdio e está destacado com uma cor diferente. O nível de LDL-C alcançado é apresentado como um atributo de cada braço, não como uma posição em um eixo de dose comum — os estudos diferem quanto à população, terapia de base, duração e protocolo de imagem, e não se deve inferir nenhuma relação dose-resposta entre os grupos.
Se ele monitora eventos. De fato, isso ocorre, no nível das médias dos estudos. Nicholls e colegas analisaram coletivamente 4.137 pacientes de seis estudos consecutivos de IVUS e constataram que tanto o volume de ateroma basal quanto a variação percentual desse volume estavam associados a eventos cardiovasculares adversos graves incidentes.50 O desfecho composto foi dominado pela revascularização coronária (18,9%), em vez de morte (0,9%) ou infarto do miocárdio (1,8%), o que limita sua interpretação como evidência de que pequenas alterações no volume da placa se traduzam diretamente em eventos graves espontâneos. Desde então, duas metarregressões estimaram a inclinação: aproximadamente 14–25%: menor probabilidade de um evento adverso grave para cada 1 ponto percentual a menos na média do volume percentual de ateroma, dependendo do modelo e do ajuste, com a análise entre grupos de 2023 situando-se na extremidade superior. Essa associação é derivada de análises no nível do estudo; não se trata de uma conversão validada e não deve ser aplicada a um estudo específico ou a um paciente.34,35 Ambos os grupos de autores descrevem uma heterogeneidade substancial, e nenhum deles estabelece a porcentagem do volume de ateroma como um parâmetro validado desfecho substituto.
Esses números servem como referência contextual, e é importante deixar claro de que tipo se trata. Eles são associações observadas em nível de ensaio clínico em estudos sobre redução de lipídios,34,35 não é uma fórmula de conversão que permita inferir qual o grau de regressão da placa que uma determinada intervenção deve produzir para explicar uma redução específica de um evento. As associações no nível do estudo podem diferir da mediação no nível individual; as metarregressões se baseiam em ensaios farmacológicos avaliados em intervalos mais curtos do que os ensaios com desfechos alimentares; e as definições de MACE variam entre os estudos incluídos. O parâmetro de referência é útil como verificação de consistência e não pode servir como uma calculadora mecanicista.
3.3.2 Não há um limite de 60–70 mg/dL
É comum resumir esses estudos afirmando que a regressão “começa” assim que o LDL-C cai para valores inferiores a aproximadamente 60–70 mg/dL. Os estudos apontam para uma relação gradual, e não para um limiar, e o gradiente nem mesmo é claramente monotônico entre os diferentes estudos. O SATURN atingiu 62,6 mg/dL com PAV −1,22%; o GLAGOV atingiu 36,6 mg/dL com PAV −0,95%.19,20 Assim, o estudo em que se observou o menor nível de LDL-C não apresentou a maior regressão média — o que nos lembra que as comparações entre estudos estão sujeitas a fatores de confusão.
A explicação é que se trata de ensaios clínicos distintos, e não de doses diferentes de um único estudo. As populações, a carga de placa basal, a terapia de base, a apresentação aguda versus estável e os protocolos de imagem, todos diferem. Traçar o LDL-C alcançado em ensaios separados em uma única curva é como comparar tempos de maratona corridos em percursos diferentes, em condições climáticas diferentes, e chamar o resultado de ranking de condicionamento físico — a relação subjacente é real, mas a comparação não mantém constantes os fatores que permitiriam medi-la. Apenas comparações dentro de um mesmo estudo, como os dois braços do GLAGOV, são confiáveis. A conclusão defensável é que muitos estudos demonstraram que a regressão média da PAV resultou em níveis de LDL-C iguais ou inferiores a aproximadamente 70 mg/dL, sem nenhuma descontinuidade identificada em nenhum ponto ao longo do intervalo.
3.3.3 Os medicamentos não se limitam à redução do volume tumoral
Uma divisão intuitiva de tarefas sustenta que os medicamentos hipolipemiantes são eficazes na redução do volume da placa, enquanto a dieta é comparativamente mais eficaz na melhoria da composição, estabilidade e função da placa. A primeira parte dessa afirmação é contrariada pelos estudos acima. Os estudos HUYGENS e PACMAN-AMI mostram que a redução intensiva da ApoB causa o espessamento das capas fibrosas, a redução dos arcos lipídicos, a diminuição do índice de macrófagos e a redução da carga do núcleo lipídico — demonstrando uma mudança favorável na composição, além de uma regressão modesta do volume.31,32 Seja qual for a contribuição da dieta, ela não está preenchendo uma lacuna que os medicamentos deixam na composição da placa dentária.
Figura 5. Áreas comumente abordadas na literatura sobre nutrição e farmacologia — domínios não comparativos de superioridade. As entradas distinguem os efeitos relatados de domínios que normalmente não são avaliados; elas não estabelecem superioridade comparativa. As entradas em cinza e itálico indicam que o domínio não foi avaliado naquela literatura, e não que o efeito esteja ausente. As colunas não constituem uma comparação direta: nenhum estudo comparou estratégias dietéticas e farmacológicas sob terapia de base padronizada com medições repetidas de ApoB suficientes para estimar suas contribuições relativas dentro de domínios vasculares comuns.
A Figura 5 torna visível essa assimetria. A literatura sobre nutrição mediu as dimensões do lúmen, a perfusão, a função endotelial, a pressão arterial e a exposição pós-prandial; a literatura farmacológica mediu o volume do ateroma, a espessura da capa e o núcleo lipídico. As células em branco refletem, em grande parte, o que cada área de estudo optou por analisar.
O que permanece é uma observação sobre as evidências, e não sobre a biologia. Os estudos históricos sobre alimentação mediram principalmente a perfusão, função vasomotora, e as dimensões do lúmen;8,36,58 Os ensaios clínicos modernos mediram, em sua maioria, o volume e a composição da placa.31,32 Cada literatura se destaca onde a outra se cala, e um domínio avaliado apenas por um lado não permite uma comparação entre elas. A afirmação correta é que A redução farmacológica intensiva da ApoB melhora tanto o volume quanto a composição da placa, enquanto as intervenções dietéticas podem, além disso, influenciar a função vasomotora, a pressão arterial, o metabolismo pós-prandial e outras vias sistêmicas — sem que tenha sido estabelecida uma superioridade comparativa em qualquer domínio de imagem. Qualquer alegação de que a dieta proporciona maior lúmen, estabilidade ou perfusão por mg/dL de redução da ApoB requer um estudo que não tenha sido identificado até 31 de julho de 2026 de acordo com os critérios de pesquisa estabelecidos, e tal alegação não é feita neste artigo.
Tabela 4. Comparadores farmacológicos em imagens seriadas. Os valores de LDL-C alcançados não são intercambiáveis entre os ensaios clínicos.
| Grupo de tratamento | LDL-C alcançado | Resultado da imagem | Nota |
| REVERSÃO — pravastatina 40 mg17 | 110 mg/dL | Progressão da PAV | A redução moderada não interrompeu a progressão |
| REVERSAL — atorvastatina 80 mg17 | 79 mg/dL | Sem progressão significativa | A intensidade alterou a trajetória |
| ASTEROID — rosuvastatina 40 mg18 | 60,8 mg/dL | PAV −0,98 pontos percentuais | Estudo de braço único; sem comparador randomizado |
| SATURN — atorvastatina 80 mg19 | 70,2 mg/dL | PAV −0,99 pontos percentuais | População coronariana estável |
| SATURN — rosuvastatina 40 mg19 | 62,6 mg/dL | PAV −1,22 pontos percentuais | Maior regressão do que no GLAGOV em níveis mais elevados de LDL-C — por que as curvas comparativas entre estudos podem induzir a erro |
| GLAGOV — placebo + estatina20 | 93,0 mg/dL | PAV +0,05 pontos percentuais | O tratamento de base apenas com estatinas trouxe poucas mudanças |
| GLAGOV — evolocumabe + estatina20 | 36,6 mg/dL | PAV −0,95 pontos percentuais | A comparação intra-ensaio é a que se considera válida |
| PACMAN-AMI — alirocumabe + rosuvastatina31 | 23,6 contra 74,4 mg/dL (semana 52) | PAV −2,13 contra −0,92 pontos percentuais; redução do núcleo lipídico; aumento da espessura mínima da camada externa | População pós-infarto do miocárdio; os medicamentos melhoraram tanto a composição quanto a carga. |
| HUYGENS — evolocumab + estatina32 | 28,1 contra 87,2 mg/dL | Espessura mínima da camada superficial: +42,7 vs +21,5 µm; o arco lipídico, o índice de macrófagos e o PAV apresentaram melhora | Demonstra alteração favorável na composição com terapia farmacológica intensiva |
MI, infarto do miocárdio; PAV, porcentagem do volume de ateroma.
3.4 Nível 2 — evidências da alimentação humana: eventos e exames de imagem
A interpretação do estudo PREDIMED exige uma análise explícita dos desvios documentados em relação ao protocolo de alocação e uma reanálise subsequente. O relatório original de 2013 foi retirado em 2018, depois que uma análise estatística independente constatou que os pesquisadores identificaram desvios conhecidos ou suspeitos do protocolo de alocação, afetando 1.588 dos 7.447 participantes (21%) — um estudo realizou a randomização por domicílios, em vez de indivíduos; outro utilizou uma tabela de alocação não aleatória.2 A análise republicada manteve a coorte completa e apresentou estimativas de efeito semelhantes, ao mesmo tempo em que utilizou abordagens estatísticas revisadas e análises de sensibilidade para abordar desvios conhecidos ou suspeitos da randomização individual adequada. O estudo foi interrompido prematuramente, e houve um número maior de desistências no grupo controle do que nos grupos de intervenção. Tendo em vista essas ressalvas, a análise republicada constatou um número menor de eventos cardiovasculares graves entre os participantes que seguiram a dieta mediterrânea complementada com azeite extravirgem azeite de oliva ou nozes.2 Seu subestudo PREDIMED-Navarra sobre a carótida é frequentemente citado em relação à regressão da espessura íntima-média, mas a comparação geral entre os grupos ao completar um ano foi null.46 O que se observou, ao contrário, foi uma interação significativa com a espessura basal: entre os participantes com IMT inicial ≥ 0,9 mm, os braços do grupo mediterrâneo apresentaram uma regressão de −0,079 mm (azeite) e −0,072 mm (nozes).46
Qualquer referência a esse subgrupo deve indicar se ele foi pré-especificado ou se teve caráter exploratório.46 Esse padrão faz sentido do ponto de vista biológico — uma artéria com pouco espessamento tem pouco a perder —, mas fazer sentido não é o mesmo que ser comprovado. Um estudo com resultado nulo geral, mas que apresenta interação entre subgrupos, é uma hipótese sobre onde buscar respostas a seguir, não um resultado positivo.
Um segundo subestudo do PREDIMED, mais extenso, sobre a carótida apresenta um resultado diferente, específico para cada segmento, e deve ser considerado em conjunto com o primeiro. Sala-Vila e colegas acompanharam 164 participantes por uma média de 2,4 anos, medindo a espessura da parede interna da carótida interna (IMT) e a altura da placa, características ultrassonográficas que os pesquisadores descrevem como as que melhor predizem eventos cardiovasculares futuros, em segmentos diferentes daqueles examinados por Navarra.47 O grupo de controle apresentou progressão. O grupo que consumiu azeite de oliva manteve-se estável. O grupo que recebeu suplementação com nozes apresentou regressão significativa da espessura da parede interna da artéria carótida interna, juntamente com redução da altura da placa.47 Este é um resultado positivo de exames de imagem em um estudo randomizado sobre dieta, e a divergência em relação ao estudo de Navarra é esclarecedora, e não contraditória: segmentos carotídeos diferentes, um intervalo mais longo e uma diferença entre os dois suplementos que o estudo mais curto não estava em condições de detectar. Analisados em conjunto, os dois subestudos são compatíveis com a hipótese de que qualquer benefício carotídeo seja lento, específico para cada segmento e, possivelmente, concentrado no grupo que recebeu nozes.
O estudo CORDIOPREV fornece evidências contemporâneas particularmente importantes sobre a prevenção secundária.3 O estudo avaliou uma dieta mediterrânea em 1.002 pacientes com doença coronariana confirmada, comparando-a com uma dieta de referência, em vez de com o tratamento de rotina — um desenho de eficácia comparativa mais rigoroso do que os ensaios clínicos sobre dietas controlados pelo tratamento de rotina. Mais de 85% dos participantes estavam em tratamento com estatinas no início do estudo, de modo que o estudo CORDIOPREV comparou duas estratégias alimentares em um contexto de terapia farmacológica intensiva. Ao longo de sete anos, o desfecho primário ocorreu em 198 participantes — 87 na dieta mediterrânea contra 111 na dieta com baixo teor de gordura —, com razões de risco ajustadas por múltiplas variáveis nos diversos modelos variando de 0,719 (IC 95% 0,541–0,957) a 0,753 (0,568–0,998).3
Uma análise posterior da adesão constatou taxas de eventos significativamente mais baixas com maior adesão em ambos os grupos alimentares designados: em todas as categorias de adesão, a incidência de MACE caiu de 44,41 TP9T para 10,81 TP9T no grupo da dieta mediterrânea e de 37,01 TP9T para 9,11 TP9T no grupo da dieta com baixo teor de gordura.51 A seguir, apresentamos duas interpretações, que apontam para direções diferentes.
A interpretação construtiva é que ambos os padrões alimentares atribuídos apresentaram um forte gradiente de adesão. Observou-se uma grande diferença na incidência de eventos entre as categorias de adesão, tanto no grupo da dieta com baixo teor de gordura quanto no grupo da dieta mediterrânea.51 Esse padrão não aponta especificamente um único nutriente-alvo nem os componentes característicos de um determinado padrão, e é compatível com os benefícios associados a uma maior adesão a qualquer uma das intervenções alimentares. No entanto, como a adesão não foi randomizada, a comparação não pode estabelecer que a própria adesão tenha causado a menor taxa de eventos.
A interpretação cautelosa diz respeito a essas mesmas magnitudes. Uma queda de 44,4% para 10,8% é muito maior do que a diferença aleatória entre os grupos que o próprio estudo produziu,51 e altamente vulneráveis a fatores pós-randomização confundível. A adesão é medida após a randomização e não é, por si só, randomizada; portanto, o viés de adesão dos saudáveis, a carga diferencial da doença, a adesão à medicação, tabagismo, atividade física, posição socioeconômica e causalidade reversa — os pacientes que ficam doentes aderem menos ao tratamento — tudo isso provavelmente contribui. A magnitude do gradiente é motivo para cautela, e não para confiança. A análise fornece informações sobre como se apresenta a exposição alimentar observada; ela não substitui a comparação randomizada por intenção de tratar e não deve ser citada como uma estimativa de efeito.
A população era predominantemente masculina — 827 dos 1.002 participantes (82,5%) — e o benefício aparente foi mais evidente nos homens: o desfecho primário ocorreu em 67 dos 414 homens (16,2%) que seguiram a dieta mediterrânea, contra 94 dos 413 (22,8%) que seguiram a dieta com baixo teor de gordura, com HR ajustado por múltiplas variáveis de 0,669 (IC 95% 0,489–0,915), P do teste log-rank = 0,013.3 O subgrupo feminino, bem menor (n = 175), não apresentou diferença significativa entre os grupos; isso não deve ser interpretado como heterogeneidade do efeito do tratamento, a menos que um teste formal de interação entre sexo e tratamento tenha sido significativo, o que não foi relatado.3
Uma análise carotídea relatou alterações favoráveis na espessura íntima-média dentro do grupo e menor altura da placa em comparação com o grupo de baixa ingestão de gordura; existe uma correção publicada para esse artigo, e qualquer uso numérico dessa análise carotídea deve seguir a versão corrigida. Nenhuma conclusão desta revisão depende dessa análise carotídea.48,52 A variação intra-grupo é um desfecho primário menos significativo do que um contraste entre grupos e deve ser identificada como tal.
Os estudos CORDIOPREV e PREDIMED também receberam apoio de organizações ligadas ao setor de azeite de oliva e nozes.2,3 Isso não invalida os resultados de seus estudos randomizados, mas é relevante para a avaliação de conflitos de interesse e é relatado aqui de acordo com o mesmo padrão aplicado aos ensaios clínicos farmacêuticos.
A composição do grupo de comparação constitui uma limitação importante. O grupo “com baixo teor de gordura” apresentou aproximadamente 32% de energia proveniente da gordura em comparação com os 37% da vertente do Mediterrâneo — uma redução modesta. Trata-se de uma dieta clínica convencional com teor reduzido de gordura; o que importa aqui é apenas que não se trata da intervenção com teor muito baixo de gordura (aproximadamente 10% de energia) utilizada nos protocolos de Ornish e Esselstyn.9,53 A mesma crítica se aplica com ainda mais força ao estudo PREDIMED, cujo grupo de controle recebeu inicialmente uma intervenção menos intensiva de redução de gordura, com o aumento da intensidade do aconselhamento durante o acompanhamento; o desequilíbrio resultante no contato com a intervenção constitui uma limitação importante.2
É tentador interpretar os níveis semelhantes de LDL-C entre os grupos como evidência de que algo está atuando fora da via lipídica. Essa inferência não se aplica neste caso. As duas dietas também diferiram na resposta da pressão arterial, na resposta glicêmica, no perfil de ácidos graxos, no teor de polifenóis, na adesão e, provavelmente, na exposição pós-prandial às lipoproteínas — muitas variáveis variando simultaneamente, sem nenhuma medição projetada para separá-las. Na ausência de análise de mediação ou de dados longitudinais pareados de ApoB, o estudo CORDIOPREV estabelece que sua intervenção mediterrânea reduziu o desfecho cardiovascular primário composto em relação à intervenção com baixa ingestão de gordura testada; ele não estabelece quais componentes ou mediadores produziram o resultado.
O DIRECT-Carotid mediu o volume da parede do vaso carotídeo após dois anos de dieta perda de peso e constatou uma regressão geral de −58,1 mm³, aproximadamente 5% — com não houve diferença significativa entre os grupos de dieta com baixo teor de gordura, dieta mediterrânea e dieta com baixo teor de carboidratos, e com a redução da pressão arterial apresentando correlação com essa mudança.49 Essa comparação nula entre as dietas geralmente recebe menos atenção do que merece. Três filosofias alimentares bastante diferentes chegaram ao mesmo resultado, o que é consistente com uma contribuição comum para a perda de peso ou para a hemodinâmica — embora a separação insuficiente entre as dietas, o erro de medição, a adesão e o poder estatístico limitado continuem sendo explicações alternativas. A associação com a pressão arterial é um correlato; nada no desenho do estudo demonstra mediação.
Vale a pena destacar diretamente essa lacuna estrutural, pois ela altera o que se pode afirmar que os ensaios do Mediterrâneo demonstram. O próprio CORDIOPREV foi um estudo randomizado de resultados que comparou uma intervenção alimentar do tipo mediterrâneo com uma de baixo teor de gordura. O que ainda não foi feito é uma comparação com um intervenção intensiva com dieta de baixíssimo teor de gordura e predominância de alimentos vegetais comparável aos programas de Ornish ou Esselstyn. Os ensaios clínicos compararam-no com: uma intervenção menos intensiva de redução de gordura, cuja intensidade do aconselhamento foi aumentada durante o acompanhamento (PREDIMED); e uma dieta que fornecia 32% de energia proveniente da gordura (CORDIOPREV).2,3 Nenhuma das duas dietas de comparação é considerada de baixo teor de gordura no sentido em que os protocolos de Ornish e Esselstyn utilizam o termo, e nenhuma das comparações avalia se uma intervenção mais intensiva, com predominância de alimentos vegetais, produziria uma redução maior da ApoB ou melhores resultados clínicos.53,54
Duas conclusões se impõem, e elas apontam em direções opostas. O estudo CORDIOPREV corrobora a superioridade de sua intervenção mediterrânea em relação à intervenção específica com baixo teor de gordura que foi testada. O que ele não comprova é a superioridade em relação a um programa intensivo com muito baixo teor de gordura e predominância de alimentos vegetais, comparável aos protocolos de Ornish ou Esselstyn, pois essa comparação não foi realizada. Mas esse mesmo fato reforça a observação central da revisão: os braços da dieta mediterrânea reduziram substancialmente os eventos, ao mesmo tempo em que alcançaram pouca diferença nos níveis lipídicos em relação aos comparadores dietéticos ativos, o que não se explica facilmente apenas pela diferença relatada no LDL-C em jejum. O estudo que resolveria ambas as questões — um padrão predominantemente vegetal contra um padrão mediterrâneo com desfechos concretos — não foi realizado de acordo com os critérios de pesquisa estabelecidos no §2, apesar de um breve estudo cruzado ter constatado que a fase vegana com baixo teor de gordura produziu a maior redução de LDL-C entre as duas.54
3.4.1 Dieta em conjunto com a terapia medicamentosa: o que mostram os estudos combinados
Porque a questão clínica raramente diz respeito à alimentação em vez de farmacoterapia, mas também dieta em paralelo; os estudos que combinam ambas as abordagens merecem ser analisados em conjunto. Cinco deles são relevantes, e seus desenhos diferem de maneiras que determinam o que cada um pode comprovar.
O estudo STARS apresenta uma comparação randomizada com três grupos do tratamento de rotina, apenas dieta e dieta associada à colestiramina. A largura média do segmento coronariano apresentou uma variação de −0,201 mm, +0,003 mm, e +0,103 mm respectivamente, com as medidas de largura mínima e de estenose ordenadas da mesma forma.36 A contagem de eventos clínicos seguiu a mesma ordem numérica — 10, 3 e 1 —, mas, com apenas quatro eventos nos dois braços ativos, os números são muito pequenos para permitir uma comparação confiável entre eles. Os resultados ordenados são compatíveis com um benefício incremental quando a colestiramina é adicionada à dieta; como não houve um braço apenas com colestiramina, o estudo não pode testar formalmente a aditividade, a interação ou separar os dois componentes.
O estudo DISCO-CT avaliou a dieta como complemento à terapia de base. Ambos os grupos receberam terapia médica — 67% em uso de estatinas no início do estudo, número que aumentou para 79% no acompanhamento, com dosagem de alta intensidade em 16%, passando para 20% — e o grupo de intervenção incorporou um programa alimentar e de estilo de vida baseado na dieta DASH. A carga total de placa não apresentou diferenças, embora um componente não calcificado, definido de forma ampla, tenha diminuído ainda mais com a dieta.10 O CORDIOPREV possui uma arquitetura diferente, que é frequentemente descrita de forma incorreta: mais de 85% dos seus 1.002 pacientes estavam em tratamento com estatinas no início do estudo, mas ambos Os grupos foram submetidos a uma intervenção alimentar. O estudo comparou o padrão mediterrâneo com um padrão de referência com menor teor de gordura, tendo como pano de fundo a terapia médica — e não a dieta em comparação com a ausência de dieta — e, portanto, não pode determinar o efeito adicional total da dieta em relação à farmacoterapia.3 O estudo CLAS merece ser mencionado aqui porque é rotineiramente classificado como um ensaio clínico com medicamento, sendo, na verdade, uma comparação entre dieta e tratamento medicamentoso. Ambos os grupos receberam intervenção alimentar: ao grupo do colestipol-niacina foi prescrita uma ingestão diária de colesterol inferior a 125 mg, com 22% de energia proveniente de gordura e 4% de gordura saturada, enquanto o grupo do placebo recebeu uma dieta com teor moderado de gordura, restrita em colesterol, com menos de 250 mg por dia, com 26% de gordura e 5% de gordura saturada.55 A regressão — melhora perceptível no quadro coronariano global — ocorreu em 16,21 TP9T no grupo de tratamento com medicamento contra 2,41 TP9T no grupo de dieta mais placebo (P = 0,002).55 A comparação é, portanto, entre o uso de medicamentos aliado a uma dieta mais rigorosa e a dieta isoladamente, e os autores observaram que 39% dos participantes do grupo “dieta mais placebo” apresentaram quadro coronariano estável ou melhorado com esse regime.55 Esse número não é controlado e não pode ser interpretado como um efeito do tratamento dietético, mas deve constar nos registros juntamente com a taxa de regressão de 2,4%, pois os dois descrevem coisas diferentes: a interrupção em uma minoria significativa e a reversão em muito poucos casos.
A coorte da Cleveland Clinic associou uma dieta à base de vegetais com baixíssimo teor de gordura a medicamentos hipolipemiantes, mas a doença não estava controlada.9 SCRIP incorporaram os medicamentos a um programa multifatorial de estilo de vida e, da mesma forma, não podem isolar o componente alimentar.56
Lidas em conjunto, essas observações seguem a mesma linha de raciocínio que permeia o restante desta resenha, com a importante ressalva de que as comparações são de natureza diferente.
Em relação aos eventos, o sinal é significativo. O estudo CORDIOPREV relatou razões de risco ajustadas correspondentes a um risco aproximadamente 25–28% menor ao longo de sete anos em relação ao grupo de comparação com dieta de baixo teor de gordura, em pacientes que, em sua maioria, recebiam estatinas e com pouca diferença nos níveis de LDL-C entre os grupos.3 Ambos os grupos receberam terapia médica de base substancial; no entanto, a intensidade da medicação, a adesão ao tratamento, as mudanças ao longo de sete anos e a exposição cumulativa à ApoB não foram equiparadas experimentalmente; portanto, trata-se de uma comparação entre estratégias alimentares, e não de uma avaliação do que a dieta acrescenta aos medicamentos.
No que diz respeito ao volume da placa, nenhum estudo combinado demonstrou um efeito adicional. O estudo DISCO-CT não observou efeitos sobre a porcentagem do volume de ateroma, e nenhum ensaio clínico controlado demonstrou regressão líquida do volume total da placa atribuível a um componente alimentar em contexto de tratamento farmacológico.10
A objeção natural é que a combinação da dieta com medicamentos deveria apresentar retornos decrescentes na via lipídica compartilhada, e de fato deveria. Se a terapia farmacológica intensiva já tiver reduzido substancialmente a ApoB, uma redução adicional de 10–15% por meio da dieta representa um incremento proporcional menor,11,64 e a adesão à dieta pode diminuir com o tempo — assim como a adesão à medicação — o Lifestyle Heart LDL A trajetória de 143,8 → 86,6 → 115,4 mg/dL ilustra essa redução.8 Esse raciocínio se encaixa perfeitamente nos dados relativos ao volume da placa.
Se isso também explica os resultados do estudo, ainda é uma questão em aberto. A relação de metarregressão descrita no §3.3.1 torna o contraste visível sem resolvê-lo: o volume percentual de ateroma e os eventos estão associados nos ensaios clínicos de redução de lipídios; no entanto, o DISCO-CT não encontrou diferença no volume percentual de ateroma, enquanto os ensaios clínicos sobre resultados dietéticos relatam reduções substanciais nos eventos. Esse contraste é que gera hipóteses, em vez de ser mecanicamente conclusiva. As associações observadas nos ensaios clínicos não permitem calcular a regressão da placa necessária para mediar um desfecho alimentar específico; os ensaios diferem quanto à população, ao comparador, à duração e à definição do desfecho; e a porcentagem do volume de ateroma continua sendo um marcador substituto não validado, cujo desfecho composto na análise combinada foi dominado pela revascularização.34,35,50 O que o contraste faz é chamar a atenção para mecanismos que não são captados pelo volume total da placa — as vias inflamatória, hemodinâmica e pós-prandial examinadas na seção 4.
3.4.2 DISCO-CT, descrito com precisão
O DISCO-CT é o estudo clínico randomizado contemporâneo mais relevante sobre CCTA que avalia uma intervenção alimentar — com a importante ressalva de que ele testou uma Programa de alimentação e estilo de vida baseado na dieta DASH incorporado à terapia médica ideal, e não um padrão alimentar predominantemente vegetal ou baseado em alimentos integrais de origem vegetal. Trata-se de evidências sobre intervenções multicomponentes no estilo de vida, e não sobre as dietas que constituem o foco principal desta revisão. É rotineiramente descrito simplesmente como evidência de regressão da placa. Uma análise mais detalhada da publicação original mostra o contrário. Em pacientes com doença coronariana não obstrutiva, um programa intensivo de alimentação e estilo de vida, aliado à terapia médica ideal, produziu nenhuma diferença na carga total de placa: entre os 89 participantes, o aumento percentual do volume de ateroma foi de +1,0% no grupo de intervenção e de +1,1% no grupo controle, P = 0,851.10 Ambos os grupos apresentaram variações médias positivas semelhantes na PAV, sem indícios de um efeito do tratamento entre os grupos.
O que diferiu foi um único componente. O volume da placa não calcificada diminuiu ainda mais no grupo de intervenção, −51,3 ± 79,5 contra −21,3 ± 57,7 mm³, P nominal = 0,045, sem diferença entre os grupos quanto à placa fibrosa ou ao cálcio denso.10 Vale a pena investigar a diferença observada entre os grupos, mas ela não representa uma redução na carga total de placa e precisa ser replicada.
Três outros fatores atenuam a constatação da composição. A placa não calcificada diminuiu em ambos braços; portanto, trata-se de uma diferença de grau, e não de uma situação em que a dieta tenha dado certo onde os medicamentos falharam.10 A dispersão supera o efeito — ±79,5 mm³ em torno de uma média de −51,3 —, indicando uma variabilidade interindividual acentuada, embora as estatísticas resumidas, por si só, não possam mostrar quantos participantes apresentaram progresso. O valor P nominal de 0,045 surgiu em um estudo de pequena escala que mediu múltiplas variáveis de imagem, e não foi relatada nenhuma hierarquia protegida contra multiplicidade para esses desfechos. O resultado deve, portanto, ser interpretado como exploratório e requer replicação.
O DISCO-CT também mediu diretamente o calibre do lúmen, e o resultado deve ser interpretado com cautela. No grupo que seguiu a dieta, o lúmen não se alargou — pelo contrário, estreitou-se. O diâmetro máximo do lúmen diminuiu −3,1 ± 7,21 TP9T no grupo de intervenção (P = 0,007) enquanto o grupo de controle não apresentou alteração significativa (+2,4 ± 8,41 TP9T, P = 0,072), com uma diferença entre os grupos de P = 0,025.10 Este é o único estudo clínico randomizado moderno sobre dieta, elegível para esta revisão, que relatou uma medida do lúmen coronariano, e tal resultado deve ser interpretado como um achado desfavorável do lúmen.
O que essa discrepância significa não pode ser determinado a partir das medições relatadas. O grupo de intervenção apresentou uma redução maior na placa não calcificada, definida de forma ampla, juntamente com uma diminuição no diâmetro máximo do lúmen — mas o volume total do ateroma não apresentou variação significativa em nenhum dos grupos (P entre os grupos = 0,458), portanto, o estudo não demonstrou redução geral do tamanho das lesões.10 O diagnóstico de remodelação constritiva exigiria dados seriados de vasos externos ou do índice de remodelação, os quais o estudo não relatou como desfecho. A discordância é, portanto, compatível com remodelação vascular, com diferenças vasomotoras ou de aquisição, com variabilidade na medição, com uma alteração no segmento que apresentava o diâmetro máximo, ou com reclassificação entre categorias de atenuação, em vez da remoção líquida de tecido. O manuscrito não se pronuncia sobre o assunto.
O resultado composicional também não herda o peso prognóstico da placa de baixa atenuação. O achado significativo do DISCO-CT dizia respeito ao amplo compartimento de −30 a 150 HU, que contém material fibro-adiposo e fibroso, bem como tecido de menor atenuação. A associação prognóstica do SCOT-HEART foi estabelecida para placa de baixa atenuação abaixo de 30 HU, e essa estimativa do efeito não pode ser extrapolada para uma faixa mais ampla.10,13 Em uma análise composicional ampla, o estudo mostrou resultados favoráveis ao grupo de intervenção; a significância clínica dessa alteração específica permanece incerta.
O significado biológico de uma redução de aproximadamente 3% no diâmetro máximo do lúmen é incerto, e o estudo não apresentou nenhuma estimativa de reprodutibilidade para esse desfecho — mas a diferença entre os grupos atingiu P = 0,025, portanto, não deve ser descartada como provavelmente de natureza técnica. A conclusão defensável é restrita: a carga total de placa não apresentou diferença; um componente amplo da composição diminuiu ainda mais com a dieta, com um valor de P limítrofe; e o desfecho “diâmetro máximo do lúmen” relatado evoluiu em uma direção estatisticamente diferente daquela do braço controle, sem que se tenha estabelecido um significado prognóstico para essa medida específica. Este estudo não esclarece qual desses fatores tem maior peso clínico; para resolver essa questão, seria necessária uma replicação com desfechos pré-especificados em todos os três eixos.
Dois outros resultados são sugestivos do ponto de vista mecanístico, mas não comprovam a mediação. O grupo de intervenção apresentou uma redução maior na PCR de alta sensibilidade (P = 0,040) e uma redução maior no compartimento não calcificado amplo, enquanto as diferenças entre os grupos nos níveis lipídicos em jejum convencionais não foram significativas (colesterol total: P = 0,268; LDL-C: P = 0,127).10 A diferença relatada entre os grupos de intervenção na medida geral da placa não calcificada permaneceu após o ajuste para as alterações relatadas na massa corporal, no IMC e nos lipídios convencionais, homocisteína e o índice de cálcio. Essas observações são compatíveis com uma via não representada pelos lipídios convencionais medidos; no entanto, a ApoB, a exposição longitudinal às partículas, as lipoproteínas pós-prandiais e as trajetórias da medicação não foram adequadamente caracterizadas. As diferenças entre os grupos paralelos nos níveis de PCR e na placa não comprovam que a alteração inflamatória tenha se correlacionado com a alteração da placa, muito menos que a tenha mediado.
Ambos os valores de p são apresentados aqui como nominal: o relatório original não descreve um controle de multiplicidade pré-especificado para os desfechos composicionais e geométricos; portanto, eles não devem ser interpretados como protegidos contra a multiplicidade.10 A definição também é importante. O termo “não calcificado”, neste contexto, abrange de −30 a 150 unidades de Hounsfield, uma faixa ampla o suficiente para abranger tanto o tecido fibro-adiposo relativamente inerte quanto o núcleo necrótico. Ela não é o mesmo que a placa de baixa atenuação abaixo de 30 HU, que é o componente que representa a ameaça prognóstica mais clara. Relatar a variação nessa faixa ampla, ao mesmo tempo em que se sugere a faixa estreita, torna o número preciso, mas a inferência incorreta.
A observação dos pesquisadores de que o resultado não era previsível a partir das alterações nos lipídios séricos é uma interpretação apresentada na discussão, e não uma análise de mediação.10 O estudo não foi concebido para estimar um efeito independente da ApoB, e seus dados não permitem comprovar tal independência.
O que o DISCO-CT realmente contribui não é tanto o tamanho do efeito, mas sim sua arquitetura. Ambos os grupos receberam terapia médica de base, o que o torna o único estudo moderno concluído de imagem coronariana elegível identificado até 31 de julho de 2026, de acordo com os critérios de pesquisa estabelecidos (Dados Complementares S1), a testar uma intervenção alimentar e de estilo de vida em um contexto de terapia médica, em vez de comparada com os cuidados habituais. A expressão “terapia médica ideal” deve ser interpretada com cautela neste contexto — aproximadamente 67% dos participantes estavam em uso de estatinas no início do estudo e 79% no acompanhamento; portanto, o contexto era real, mas não uniforme, e a comparação é entre dieta mais farmacoterapia habitual e apenas farmacoterapia habitual. Essa estrutura é a aproximação existente mais próxima do desenho proposto no §6.1, e sua arquitetura é informativa para o desenho de ensaios clínicos, embora suas estimativas de desfecho permaneçam imprecisas. Uma replicação utilizando medições repetidas de ApoB, um algoritmo padronizado de medicação, poder estatístico adequado e placa de baixa atenuação abaixo de 30 HU como desfecho pré-especificado seria um importante próximo estudo.
3.4.3 O estado atual da imagem coronária com predominância de plantas
Especificamente, os exames de imagem coronariana modernos relacionados a dietas predominantemente à base de vegetais são extremamente limitados. Os conjuntos de dados angiográficos de Ornish e Esselstyn, que já têm três décadas, continuam sendo as melhores evidências coronarianas para esse tipo de dieta.8,9,53 Até 31 de julho de 2026, não foi identificado nenhum estudo randomizado com relatório completo e elegível, utilizando IVUS, OCT, NIRS ou CCTA, sobre um padrão alimentar predominantemente à base de vegetais bem caracterizado, de acordo com os critérios de pesquisa descritos no §2. O DISCO-CT foi um programa multicomponente centrado na dieta DASH. Existe um protocolo relevante: o LIVEPLUS (ACTRN12620001151921) descreve um estudo randomizado com 150 participantes sobre um regime 5:2 pesco-vegetariano dieta combinada com exercícios físicos e atenção plena, tendo como desfechos co-primários o volume de placas de baixa atenuação na CCTA e o fluxo sanguíneo miocárdico na RM cardíaca sob estresse; não foram identificados resultados completos de exames de imagem primários.57 Essa lacuna, portanto, decorre de evidências incompletas, e não da ausência de atividades de pesquisa, e é o principal motivo pelo qual as alegações correspondentes no §5 são classificadas limitado.
3.5 Nível 2 (continuação) — o que a angiografia humana inicial mediu e o que deixou de detectar
Entre o final da década de 1980 e o final da década de 1990, vários grupos questionaram se mudanças intensivas na alimentação e no estilo de vida poderiam reverter a doença coronariana já estabelecida nas pessoas. Todos se basearam na angiografia coronariana quantitativa (QCA), medindo a porcentagem de estenose do diâmetro e o diâmetro mínimo do lúmen.8,9,36,53,56,58 Esses estudos são de pequena escala e imperfeitos, mas continuam sendo os únicos dados em humanos nos quais as dimensões coronárias foram efetivamente medidas sob intervenção alimentar; por isso, vale a pena analisá-los com atenção, em vez de citá-los de forma superficial.
3.5.1 O Estudo Lifestyle Heart Trial: lipídios, artérias e eventos
Esse estudo é citado com mais frequência do que lido com atenção, e suas conclusões costumam ser relatadas de forma fragmentada. Quando apresentado na íntegra, ele apresenta um desenrolar excepcionalmente claro — e também relatou eventos clínicos recorrentes.
O design. Ornish e seus colegas distribuíram aleatoriamente 48 pacientes com doença coronariana moderada a grave entre o tratamento padrão e um programa intensivo: uma dieta à base de alimentos integrais com cerca de 10% de gordura dieta vegetariana, exercício aeróbico, controle do estresse, cessação do tabagismo e apoio em grupo — com o protocolo de intervenção excluindo medicamentos hipolipemiantes, e é isso que torna o julgamento único.8,53 O estudo utilizou um desenho randomizado por convite, no qual os pacientes elegíveis foram randomizados antes de serem convidados a dar seu consentimento; 35 deles realizaram angiografia emparelhada com intervalo de cinco anos. Ambas as características limitam a generalização dos resultados e devem ser mencionadas sempre que o estudo for citado.
O que aconteceu com os lipídios?. O LDL-C do grupo de intervenção diminuiu 37,2% no primeiro ano — passando de 143,8 para 86,6 mg/dL — e, em seguida, voltou a subir para 115,4 mg/dL no quinto ano, à medida que a adesão ao tratamento diminuiu. No grupo de controle, o LDL-C diminuiu 6%.8,53 A ApoB apresentou o mesmo padrão: na intervenção, 100 → 77 → 101 mg/dL no início do estudo, após um ano e após cinco anos, contra 102 → 109 → 99 mg/dL no grupo de controle.8 Portanto, as armas terminaram com uma diferença de no máximo 2 mg/dL entre si, tendo seguido trajetórias opostas — o grupo de intervenção apresentou uma queda acentuada seguida de uma recuperação, enquanto o grupo de controle registrou um aumento seguido de uma queda somente depois que nove dos 15 participantes do grupo de controle que permaneceram na análise de cinco anos começaram a tomar medicação hipolipemiante. As poucas medições sugerem fortemente trajetórias longitudinais diferentes da ApoB, embora não seja possível reconstruir uma integral confiável de concentração-tempo a partir de três observações — o que constitui a ilustração mais clara nesta revisão de por que os valores lipídicos finais são enganosos.
O que aconteceu com as artérias?. A porcentagem média de estenose do diâmetro melhorou no grupo de intervenção ao fim de um ano e novamente ao fim de cinco anos, enquanto no grupo de controle houve um agravamento de 2,3 pontos ao fim de um ano e de 11,8 pontos ao fim de cinco anos (P = 0,001 entre os grupos).8 O diâmetro mínimo do lúmen permaneceu praticamente inalterado no grupo de intervenção (+0,001 mm), enquanto no grupo de controle observou-se um estreitamento (−0,34 mm). É importante fazer aqui uma ressalva: a porcentagem de estenose do diâmetro é um proporção medido em relação a um segmento de referência adjacente, e esse segmento de referência também se estreitou em cerca de 0,13 mm no grupo de intervenção — portanto, parte da aparente melhora na estenose reflete o denominador, e não o próprio canal.
O que uma análise geométrica mais aprofundada revelou. Gould, Ornish, Kirkeeide e colegas reanalisaram os mesmos angiogramas, medindo todas as dimensões das estenoses e combinando-as em reserva de fluxo em estenose modelada, uma estimativa derivada da geometria de quanto fluxo a anatomia observada permite — uma medida que não requer nenhum segmento de referência.37 Em um total de 40 pacientes e 192 estenoses, os diâmetros proximal e distal diminuíram significativamente em ambos grupos, confirmando o estreitamento difuso observado acima. No entanto, o diâmetro mínimo manteve-se estável no grupo tratado (+0,007 mm) contra −0,12 mm nos controles (P = 0,008), e a reserva de fluxo modelada da estenose melhorou (+0,13), enquanto nos controles houve deterioração (−0,11; P = 0,01). Entre as lesões graves no início do estudo, o diâmetro mínimo no grupo tratado aumentado 0,17 mm a partir de uma linha de base de 0,96 mm (P = 0,002), com a reserva de fluxo aumentando 45%.37 Gould denominou esse padrão remodelação: uma artéria difusamente mais estreita, com menor estreitamento segmentar e maior capacidade de fluxo. Como o fluxo varia com o raio, pequenas alterações absolutas produzem grandes variações modeladas na capacidade de fluxo — sendo a relação simples de quarta potência uma aproximação, e não um modelo completo do fluxo coronariano estenótico —, razão pela qual essa medida diferenciou os grupos onde a porcentagem de estenose mal o fez, mas também por que as porcentagens se baseiam em medições submilimétricas.
O que aconteceu com os pacientes. Esse resultado costuma ser subestimado. Ao longo de cinco anos, houve 25 eventos cardíacos recorrentes entre os 28 participantes do grupo de intervenção e 45 entre os 20 do grupo controle — 0,89 contra 2,25 eventos por participante, resultando em uma razão de taxas de eventos entre o grupo controle e o de intervenção de 2,47 (IC 95% 1,48–4,20; P < 0,001).8 Os eventos incluíram infarto do miocárdio, angioplastia, cirurgia de ponte de safena, internação por motivo cardíaco e morte cardíaca. A frequência de crises de angina diminuiu 91% no grupo de intervenção após um ano, enquanto aumentou 165% no grupo de controle.
Qual é o peso que isso tem. O estudo é de pequena escala, não cego e combina dieta com exercícios físicos, controle do estresse e apoio em grupo; portanto, não é possível isolar nenhum componente alimentar.8,53 O início tardio do tratamento com o medicamento no grupo de controle reduziu a separação lipídica entre os grupos em estágio avançado e dificulta a interpretação tanto da exposição quanto dos desfechos. O número de eventos é modesto e o intervalo de confiança amplo. Mas continua sendo o único estudo randomizado a comparar um programa intensivo de estilo de vida com predominância de alimentos vegetais com os cuidados habituais, com desfechos angiográficos e clínicos, além de um protocolo de intervenção que não incluía medicamentos hipolipemiantes, e em ambos os casos a análise indicou que a intervenção foi benéfica. A análise de eventos recorrentes é clinicamente importante e frequentemente subestimada, mas sua interpretação é limitada pela pequena amostra, pelo desenho do estudo sem cegamento, pelo amplo indicador composto e pela inclusão de desfechos discricionários de hospitalização e revascularização.
3.5.2 O Estudo de Intervenção de Leiden: apenas dieta e evidências relevantes para a mediação
O estudo de Leiden é uma das intervenções angiográficas baseadas exclusivamente na dieta mais bem definidas da literatura e é pouco citado em relação ao seu desenho. Trinta e nove pacientes com doença estável angina e pelo menos um paciente com obstrução do tipo 50% foi submetido a uma dieta vegetariana de dois anos, com uma proporção de ácidos graxos poliinsaturados para saturados de pelo menos 2 e menos de 100 mg de colesterol por dia — os níveis de lipídios diminuíram exclusivamente por meio da alimentação, sem grupo de tratamento com medicamento.59 Os angiogramas foram avaliados tanto visualmente, em condições de cegamento, quanto por meio de análise de imagem assistida por computador, e os dois métodos apresentaram concordância: 21 dos 39 pacientes apresentaram progressão da doença, enquanto 18 não apresentaram crescimento da lesão.
A análise relacionada à mediação é particularmente esclarecedora. O crescimento da lesão coronariana se correlacionou com o total/HDL índice de colesterol (r = 0,50, P = 0,001) e — explicitamente — não com a pressão arterial, o hábito de fumar, álcool admissão, peso ou tratamento medicamentoso.59 Os pacientes que mantiveram uma relação inferior à mediana específica do estudo, de 6,9, ao longo de todo o estudo não apresentaram crescimento da lesão; aqueles com relação acima desse valor apresentaram progressão; e aqueles que começaram com relação acima e a reduziram apenas por meio da dieta também evitaram a progressão. Nesse estudo, o crescimento das lesões foi estatisticamente associado à relação total/HDL, enquanto nenhuma associação significativa foi detectada com as variáveis não lipídicas medidas. Isso corrobora a existência de um componente substancial relacionado aos lipídios; no entanto, uma análise de correlação não constitui um modelo formal de mediação e não estabelece que a relação lipídica tenha sido a única responsável pelo resultado.
Leiden e o STARS apresentam resultados concordantes, e ambos apontam na mesma direção. Dos três estudos clínicos sobre dieta que realizaram análises internas relevantes para a mediação, dois constataram que o benefício se manifestava por meio da via lipídica; o terceiro — Heidelberg — constatou que o colesterol não conseguia distinguir os participantes com regressão da doença dos que apresentavam progressão.36,59,60 Vale destacar que o resultado de Leiden também contradiz o mecanismo relacionado à pressão arterial descrito na seção 4.6: a pressão foi medida, diminuiu significativamente com a dieta e, mesmo assim, não apresentou nenhuma relação com o crescimento da lesão.
3.5.3 A coorte da Cleveland Clinic
Esselstyn e seus colegas acompanharam um pequeno grupo de pacientes de um único consultório que seguia uma dieta à base de vegetais com teor muito baixo de gordura (<10% de calorias), combinada com medicação hipolipemiante, com o objetivo de manter o colesterol sérico total abaixo de 150 mg/dL.9,61 Entre os onze participantes que completaram o estudo, mantiveram a adesão a longo prazo e foram submetidos a acompanhamento angiográfico, a porcentagem média de estenose do diâmetro diminuiu de 53,41 TP9T para 46,21 TP9T, e o diâmetro médio do lúmen aumentou de 1,3 mm para 1,4 mm.9
Essa variação no lúmen é amplamente citada, e deve ser citada juntamente com suas estatísticas — todas elas relatadas na publicação original. O diâmetro mínimo médio do lúmen em 25 lesões passíveis de análise em 11 pacientes — sem que o agrupamento no nível da lesão tivesse sido formalmente modelado — aumentou de 1,3 ± 0,6 mm a 1,4 ± 0,6 mm, um aumento estimado de 0,08 mm (95% CI −0,06 a 0,22, P = NS) com base em um modelo de efeitos mistos; seis lesões regrediram, 14 permaneceram estáveis e cinco progrediram.9 O artigo também indica a precisão das medições: o desvio-padrão médio das três medições de diâmetro foi de 0,14 mm no início do estudo e 0,15 mm no acompanhamento, de modo que a variação média de 0,08 mm foi menores do que os desvios-padrão das medições intra-sessão relatados, o que reforça a imprecisão da estimativa.9
Essa mesma coorte ilustra o problema entre valores relativos e absolutos dentro de um único conjunto de dados. Medido como por cento de estenose, a variação atingiu significância: de 53,4 ± 14,81 TP9T para 46,2 ± 16,81 TP9T, uma redução estimada de 7% (95%, IC 3,3 a 10,7, P < 0,05).9 Medido como diâmetro mínimo do lúmen, as mesmas lesões nos mesmos pacientes não apresentaram alteração significativa. A porcentagem de estenose é calculada em relação a um segmento de referência adjacente; portanto, se esse segmento também se estreitar, a relação melhora sem que o canal se alargue. O desfecho relatado por um estudo pode, portanto, determinar se ele parece positivo — e esta coorte relata ambos.
A afirmação frequentemente repetida de que os eventos foram interrompidos em pacientes aderentes merece especial cautela, pois comparar pessoas que seguiram um programa exigente com aquelas que desistiram é uma das comparações mais suscetíveis ao viés de “adherentes saudáveis” e ao viés de atrito na pesquisa clínica. Os pacientes aderentes diferem sistematicamente — em termos de motivação, estado de saúde inicial, apoio social e nível de acompanhamento — e essas diferenças, por si só, podem gerar um efeito aparente, mesmo que o efeito da intervenção seja menor ou inexistente. Trata-se de uma observação geral sobre comparações pós-randomização, e não de uma crítica específica a este estudo; o mesmo viés afeta as análises de adesão em ensaios clínicos com medicamentos.
3.5.4 A dieta isoladamente e a dieta como parte de um plano mais amplo
O STARS é excepcionalmente valioso porque isolou a dieta em seu próprio braço.36 Noventa homens com hipercolesterolemia foram randomizados para receber cuidados habituais, uma dieta com baixo teor de gordura e rica em fibras solúveis ou essa dieta associada à colestiramina. A variação média absoluta da largura do segmento coronariano foi de −0,201 mm sob cuidados habituais, +0,003 mm apenas com a dieta, e +0,103 mm com dieta e medicação.36
Vale a pena parar para analisar o dado referente apenas à dieta: +0,003 mm não representa um aumento, mas sim uma estabilização.36 Em comparação com a perda de 0,201 mm observada no grupo de controle, isso representa uma preservação relativa substancial, e não um aumento médio significativo — mas o objetivo do estudo é a prevenção da perda, e não a reversão.
Os resultados individuais dos pacientes são mais fáceis de interpretar do que frações de milímetro. A progressão geral ocorreu em 46% no grupo de controle, 15% apenas com dieta e 12% com dieta e medicamento, enquanto a proporção classificada como apresentando um aumentar o diâmetro luminal aumentou de 4% no grupo de controle, contra 38% no grupo que seguiu apenas dieta e 33% no grupo que seguiu dieta associada a medicação.36 O limite para essa classificação e sua relação com a reprodutibilidade da medição não são especificados; portanto, as proporções devem ser interpretadas com cautela — mas elas revelam uma distribuição que a média do grupo, de +0,003 mm, oculta totalmente, pois os casos de aumento e de perda se anulam mutuamente.
O STARS também realizou análises internas relevantes para a mediação. A variação na largura do segmento se correlacionou com a média dentro do ensaio Colesterol LDL (r = −0,40) e com a relação LDL/HDL (r = −0,42; ambos P < 0,001), e o coeficiente do grupo de tratamento foi substancialmente atenuado após o ajuste pela média do LDL-C ou da relação LDL/HDL durante o tratamento, o que corrobora — mas não comprova — a mediação lipídica.36 Como se tratou de uma análise observacional pós-randomização, e não de um modelo de mediação causal pré-especificado, não é possível inferir uma mediação completa — mas ela continua sendo uma das evidências mais diretamente relevantes nesta revisão contra a existência de um grande efeito adicional da dieta nas dimensões do lúmen.
Um detalhe dessa mesma análise aponta na direção oposta, e ambos devem constar no relatório. O modelo que melhor se ajusta à variação da largura foi mantido pressão arterial média juntamente com a relação LDL/HDL, sendo que a pressão arterial se mostrou independentemente associada à variação na largura (r = 0,24; P = 0,04).36 A equação multivariável completa está reproduzida nos Dados Complementares S3; seu termo relativo à pressão arterial não pode ser interpretado direcionalmente sem a confirmação da codificação da variável de mudança do estudo e, portanto, não é interpretado aqui. Um termo lipídico e um termo hemodinâmico foram ambos mantidos. Os pesquisadores do STARS também observaram que, experimentalmente, hipercolesterolemia prejudica a vasodilatação mediada pelo endotélio e que isso é parcialmente restaurado por uma dieta com baixo teor de gordura, o que sugere que a recuperação vasomotora contribui para o aparente alargamento luminal — citando os experimentos de Harrison, discutidos no §3.8.3 desta revisão.6,36
O estudo SCRIP distribuiu aleatoriamente 300 homens e mulheres entre o tratamento de rotina e um programa intensivo de redução de riscos multifatorial, que incluía alimentação, exercícios físicos, perda de peso, cessação do tabagismo e medicamentos.56 Tanto o LDL-C quanto a ApoB apresentaram queda 22%, e segmentos afetados pela doença que apresentavam estreitamento 47% menos em comparação com os cuidados habituais (−0,024 ± 0,066 vs. −0,045 ± 0,073 mm/ano).56 Como os medicamentos faziam parte da intervenção, o estudo SCRIP aborda a redução multifatorial do risco e não faz nenhuma menção à alimentação em condições de exposição equivalente às partículas.
O programa de Heidelberg combinou uma dieta com baixo teor de gordura com exercícios físicos intensivos supervisionados, e seus dois relatórios são frequentemente confundidos. O menor Journal of the American College of Cardiology artigo encontrado regressão angiográfica em 7 de 18 pacientes submetidos à intervenção contra 1 de 12 controles, juntamente com uma melhor perfusão miocárdica.58 O maior Circulação O estudo randomizou 56 pacientes do grupo de intervenção e 57 do grupo controle e relatou regressão em 13 contra 9 com o avanço em 9 contra 25.60 O acompanhamento prolongado mostrou que a progressão atenuada se manteve.62 O estudo de maior porte também relatou um por-lesão análise que os dados por paciente não revelam: no grupo de intervenção, nada mudou (redução relativa do diâmetro de 65 ± 24% para 64 ± 23%; diâmetro mínimo de 0,92 ± 0,72 mm para 0,91 ± 0,67 mm), enquanto as lesões do grupo controle apresentaram progressão significativa em ambas as medidas.60 A própria conclusão dos pesquisadores é que a intervenção produziu sem progressão detectável, e não regressão — uma interpretação mais conservadora do que as porcentagens por paciente sugerem. O achado de perfusão é o mais interessante — o fluxo melhorou mais do que o estreitamento visível permitiria prever —, mas o exercício, por si só, pode melhorar a demanda de oxigênio do miocárdio, a função microvascular, o fluxo colateral e a eficiência do exercício sem afetar uma única placa epicárdica; portanto, o desenho do estudo, que agrupou esses fatores, não permite atribuir a melhora na perfusão à dieta.
Dois outros resultados do conjunto de dados de Heidelberg têm relação direta com a questão desta revisão. A redução do estresse induzido por isquemia era não se limita a pacientes cujas lesões regrediram — isso também ocorreu em pacientes sem alterações e em alguns com progressão da doença — o que levou os pesquisadores a relatar uma melhora na perfusão que não se limitou aos pacientes que apresentaram regressão angiográfica.58,60 E, no âmbito do estudo, o colesterol não permitiu distinguir quem apresentou melhora: os pacientes com regressão apresentaram colesterol pós-tratamento de 217 mg/dL, contra 221 mg/dL naqueles sem alteração e 231 mg/dL naqueles que apresentaram progressão, diferenças que estavam longe de ser significativas (P = 0,36); a intensidade do exercício também não apresentou correlação significativa com a morfologia coronariana.60 O estudo foi de pequena escala, e tratou-se de uma comparação nula dentro de um conjunto de dados modesto. A análise não detectou uma relação entre o colesterol pós-tratamento e a categoria angiográfica; no entanto, sua amostra limitada, o uso do desfecho em vez da exposição lipídica cumulativa e a divisão em subgrupos observacionais tornam essa evidência fraca contra a mediação lipídica.
Os pesquisadores também mediram algo que quase ninguém mais mediu: reologia do sangue. A taxa de agregação eritrocitária diminuiu 18% no grupo de intervenção (de 0,34 para 0,28 Pa, P < 0,002), de forma significativamente maior do que no grupo controle.60 Eles propuseram a melhoria da fluidez sanguínea e o recrutamento de canais colaterais como vias alternativas para uma melhor perfusão. Nenhuma dessas opções requer uma alteração imediata na concentração plasmática de lipoproteínas, e ambas atuariam principalmente sobre o fluxo, e não sobre a massa da placa.
Tabela 5. Primeiros estudos angiográficos coronários em humanos sobre intervenções centradas na alimentação.
| Avaliação | Projeto e intervenção | Alteração lipídica | Desfecho da estenose | Lúmen / resultados da perfusão e considerações importantes |
| Estudo Lifestyle Heart, 1990 53 | Ensaio clínico randomizado (RCT), n = 48; dieta vegetariana com ~10%-gordura + exercícios físicos + controle do estresse + cessação do tabagismo; sem uso obrigatório de medicamentos | LDL-C −37,2% | %DS 40,0 → 37,8; grupo de controle 42,7 → 46,1 | Evolução geral favorável; o desenho do estudo, que agrupa os fatores, impede a atribuição dos resultados à dieta |
| Estudo Lifestyle Heart, 5 anos8 | Mesmo programa; 35 angiogramas emparelhados; o protocolo de intervenção não incluiu medicação hipolipemiante | LDL-C 143,8 → 86,6 mg/dL (1 ano), 115,4 (5 anos); ApoB 100 → 77 → 101 vs 102 → 109 → 99 mg/dL no grupo de controle | Δ%DS −3,07 vs. +11,77 pontos (P = 0,001) | MLD +0,001 vs −0,34 mm; o diâmetro de referência também diminuiu cerca de 0,13 mm; 9 dos 15 controles restantes iniciaram o tratamento com medicamentos hipolipemiantes. Eventos cardíacos: 25 em 28 pacientes do grupo de intervenção contra 45 em 20 do grupo de controle — razão da taxa de eventos recorrentes entre o grupo de controle e o de intervenção: 2,47 (IC 95% 1,48–4,20), P < 0,001 |
| Reanálise da geometria cardíaca no contexto do estilo de vida37 | 40 pacientes, 192 estenoses; todas as dimensões das estenoses, além da reserva de fluxo modelada para as estenoses; 15 ± 3 meses | Conforme acima | %DS −2,1 (P = 0,03) em comparação com +1,75 no grupo de controle | Os diâmetros proximal e distal diminuíram em ambos grupos; o diâmetro mínimo manteve-se no grupo tratado (+0,007) contra −0,12 no grupo controle (P = 0,008); reserva de fluxo modelada para estenose: +0,13 versus −0,11 (P = 0,01); as lesões graves apresentaram um aumento de 0,17 mm no diâmetro mínimo (P = 0,002) |
| Coorte da Cleveland Clinic, 1995 e 1999 9,61 | Coorte não controlada; <101: dieta à base de alimentos vegetais rica em proteínas e pobre em gordura (TP9T), associada a medicamentos hipolipemiantes; 11 participantes que concluíram o estudo com angiografia | Colesterol total 246 → <150 mg/dL | Média do %DS 53,4 → 46,2 | Diâmetro médio do lúmen +0,08 mm (IC 95% −0,06 a 0,22, P = NS), menor do que os desvios-padrão (DP) das medidas intra-sessão relatados (0,14–0,15 mm); a reprodutibilidade longitudinal não foi estabelecida; a porcentagem de estenose diminuiu 7% (IC 95% 3,3–10,7, P < 0,05); a comparação de eventos entre participantes aderentes e desistentes é prejudicada pelo desenho do estudo |
| STARS, 1992 36 | Ensaio clínico randomizado (RCT), n = 90 homens; tratamento padrão x dieta com baixo teor de gordura e alto teor de fibras x dieta + colestiramina; 36 meses | Colesterol total −14% (dieta), −25% (dieta + medicamento) | Evolução no grupo 46% (controle), 15% (dieta) e 12% (dieta + medicamento) | Largura média absoluta do segmento: −0,201 (grupo controle), +0,003 (apenas dieta — estabilidade), +0,103 mm (dieta + medicamento); lúmen aumentado nos grupos 4% / 38% / 33%; variação da largura monitorada durante o tratamento com LDL |
| SCRIP, 1994 56 | Ensaio clínico randomizado (RCT), n = 300; redução multifatorial do risco, incluindo medicamentos | LDL-C −22%; ApoB −22% | Progressão angiográfica mais lenta | O estreitamento da MLD reduziu o 47% (−0,024 vs −0,045 mm/ano); não se trata de uma comparação apenas com a dieta |
| Heidelberg — Relatório do JACC58 | Dieta com baixo teor de gordura + exercícios físicos intensivos supervisionados | Relato de melhora nos níveis lipídicos | Regressão: intervenção 7/18 versus controle 1/12 | A perfusão melhorou além da alteração visível na lesão; o exercício por si só oferece uma explicação alternativa plausível |
| Heidelberg — Circulação avaliação60,62 | n = 56 no grupo de intervenção contra 57 no grupo de controle; 1 ano, com extensão de 6 anos | Relato de melhora nos níveis lipídicos | Por paciente: regressão 13 contra 9, progressão 9 contra 25. Por lesão: nenhuma alteração no grupo de intervenção; progressão significativa no grupo de controle | O colesterol não permitiu distinguir os pacientes em regressão dos que apresentavam progressão (217 vs. 231 mg/dL, P = 0,36); a agregação eritrocitária diminuiu 18% |
%DS, porcentagem de estenose do diâmetro; MLD, diâmetro mínimo do lúmen; RCT, ensaio clínico randomizado.
A Figura 6 organiza esses ensaios de acordo com o digitar de cada medida relatada. Ao analisar qualquer linha, o padrão é consistente: as medidas de calibre absoluto indicam preservação, em vez de aumento, enquanto as medidas baseadas em razão, no mesmo estudo, mostram melhora.
Figura 6. Direção do efeito por tipo de medida nos diversos estudos angiográficos históricos. As colunas agrupam os desfechos de acordo com o que medem: calibre absoluto, baseados em relação e funcionais. O padrão recorrente é visível ao longo de cada linha — as medidas de calibre absoluto mostram preservação, em vez de ampliação, enquanto os indicadores baseados em índices nos mesmos ensaios mostram melhoria, possivelmente em parte porque os segmentos de referência também se estreitaram em pelo menos alguns desses conjuntos de dados, embora a alteração da lesão focal também possa contribuir. As limitações relacionadas à qualidade dos estudos estão indicadas em uma coluna separada de ressalvas e, deliberadamente, não são representadas como direções de efeito. Esses desfechos não são interconvertíveis e não estão posicionados em um eixo numérico comum. As classificações no nível das linhas foram derivadas pelos autores a partir dos relatórios dos ensaios clínicos primários tabulados imediatamente acima (refs. 8, 9, 36, 37, 53, 56, 58 e 60–62).
3.5.5 O que a angiografia não consegue detectar
A crítica de Topol e Nissen à “luminologia coronária” se aplica perfeitamente a toda essa literatura.38 A angiografia mostra o contraste preenchendo o canal, e não a própria artéria — ela fotografa o espaço dentro do túnel e não fornece nenhuma informação sobre o estado da parede do túnel. Isso acarreta quatro consequências, que se aplicam em ambos os sentidos.
Ele não consegue enxergar a doença. A carga de placa aterosclerótica, a espessura da parede e a composição do tecido são todas invisíveis. Uma artéria com ateroma significativo pode parecer totalmente normal na radiografia.38
Falta-lhe crescimento externo em ambas as fases. Como a placa em estágio inicial e intermediário se acumula no interior de uma parede que se expande para fora, a doença evolui de forma imperceptível até que a capacidade compensatória se esgote.25,38 Aplicando a mesma lógica ao contrário: um aumento no calibre associado à dieta, obtido por meio de remodelação, é registrado como regressão, mesmo que não tenha ocorrido reabsorção de placa — exatamente o padrão sugerido pelos dados dos macacos.5
Pequenas alterações no diâmetro podem ser decorrentes do tônus, e não do tecido. A angiografia mede o lúmen preenchido com meio de contraste e não consegue distinguir uma alteração no tônus do vaso de uma alteração na parede.38 Pequenas variações no diâmetro mínimo do lúmen são, portanto, ambíguas: para a interpretação convencional, elas são ruído; para a hipótese em análise, são um mecanismo em potencial. É também por isso que a área do lúmen, medida sem informações sobre a parede do vaso e sua composição, é um desfecho primário isolado e pouco robusto para avaliar a modificação da placa, um ponto abordado no §6.1.
As intervenções consistiam em pacotes, e não em dietas. Ornish, Heidelberg e o SCRIP combinaram, em todos os casos, mudanças na alimentação com exercícios físicos, controle do estresse, cessação do tabagismo e farmacoterapia variada.53,56,58 Nenhuma análise consegue isolar o componente alimentar, e nenhum desses estudos foi concebido para isso.
3.6 Por que as evidências sobre a placa bacteriana humana não podem resolver a questão
Há um aspecto anatômico que deve ser abordado em primeiro lugar, pois explica grande parte da inconsistência nos autos do julgamento. As artérias se remodelam em ambos orientações. O trabalho de autópsia de Glagov constatou um alargamento externo, no qual o vaso se expande à medida que a placa se acumula e a área do lúmen é aproximadamente preservada até que a lesão ocupe cerca de 40% da área dentro da lâmina elástica interna.25 O processo inverso, remodelação restritiva, contrai a parede do vaso para dentro. Sua consequência é semelhante à da primeira: uma placa pode diminuir de volume enquanto o lúmen mal se altera, ou até mesmo se estreita, porque a parede está se contraindo ao seu redor ao mesmo tempo.
A medição do lúmen, portanto, não é confiável como indicador do estado da placa em ambos os sentidos — ela pode dar uma imagem mais favorável de uma dieta que tenha alargado o canal sem remover o lipídio, e pode ocultar uma dieta que tenha removido o lipídio enquanto o vaso se contraiu.25 Essa é mais uma razão, além da heterogeneidade dos desfechos descrita a seguir, pela qual os estudos angiográficos não podem ser agrupados.
Antes de abordar o que está faltando, vale a pena explicar por que a comparação não pode ser simplesmente elaborada a partir dos ensaios já existentes. Para esta revisão, tentou-se realizar uma comparação exploratória no nível dos ensaios clínicos entre estudos angiográficos em série publicados, utilizando uma compilação de ensaios sobre dieta e medicamentos codificados por tipo de intervenção, alteração lipídica alcançada e desfecho angiográfico (Dados Complementares S1–S4). O resultado se mostrou ininterpretável, e o motivo é suficientemente esclarecedor para ser registrado.
A “regressão” angiográfica não é um único desfecho. De acordo com as publicações de origem, as definições variam entre nenhum limite — Ornish considerou qualquer alteração média da lesão na direção da regressão — seja de ≥10 pontos percentuais absolutos nos ensaios de ioga, ≥12% de porcentagem de estenose do diâmetro no estudo MARS, ou ≥0,4 mm de ganho mínimo de lúmen sem progressão em nenhum outro local no CCAIT e no LCAS.36,53,63 Trata-se de diferentes medidas que compartilham o mesmo nome, e a flexibilidade da definição está relacionada ao tipo de intervenção: os estudos sobre estilo de vida utilizaram os critérios mais flexíveis, enquanto os estudos com medicamentos adotaram os mais rigorosos. Qualquer comparação entre os estudos está, portanto, sujeita a um fator de confusão exatamente na direção que sugeriria uma vantagem da dieta.
Uma verificação de sensibilidade consiste em verificar se a mesma abordagem não consegue recuperar um relacionamento que se sabe que existe. Entre os ensaios clínicos farmacológicos, a redução do LDL alcançada e a taxa de regressão relatada não apresentam relação entre os ensaios, embora a relação dose-resposta entre o LDL e a placa, observada dentro de cada ensaio, esteja entre os achados mais reproduzíveis da cardiologia.17–20 As taxas de regressão no nível dos ensaios clínicos são, evidentemente, determinadas tanto pelo limiar de cada estudo quanto pelo efeito do tratamento. Uma abordagem que não consegue detectar um sinal conhecido não é válida para detectar um sinal hipotético. A compilação, as decisões de codificação, a verificação em relação às publicações de origem e as análises exploratórias são fornecidas como material suplementar; elas são relatadas aqui como um argumento metodológico, e não como resultados quantitativos originais.
Isso encerra a análise agregada entre os ensaios. O efeito adicional da dieta não pode ser estimado de forma confiável a partir dos dados resumidos dos ensaios publicados; um teste definitivo requer um desenho randomizado, como o descrito no §6.1.
Um estudo dessa compilação merece destaque por si só, pois raramente é citado em revisões ocidentais. Manchanda e colegas distribuíram aleatoriamente 42 homens com doença coronariana comprovada por angiografia entre um programa de ioga, dieta e exercícios físicos e um grupo de controle de fatores de risco com a dieta de nível I da American Heart Association; ao fim de um ano, observou-se a regressão de um número maior de lesões (20% x 2%) e um número menor apresentou progressão (5% x 37%, P < 0,001), sendo necessária revascularização em um paciente contra oito (P = 0,01).63 A intervenção é extremamente abrangente e o estudo é de pequena escala, portanto não é possível isolar a dieta — mas ela deve ser incluída em uma análise completa dos estudos randomizados de estilo de vida com angiografia.
Tabela 6. Estudos contemporâneos sobre padrões alimentares, agrupados por classe de desfecho. Os três blocos não são intercambiáveis: um resultado de evento, um resultado de exame de imagem e um resultado lipídico respondem a questões diferentes e não são diretamente comparáveis.
| Avaliação | Comparação | População / acompanhamento | Resultado preliminar | Limitação principal |
| EVENTOS CLÍNICOS | ||||
| PREDIMED, 20182 | Dieta mediterrânea + azeite de oliva extra ou nozes versus uma intervenção com dieta com baixo teor de gordura | Prevenção primária em grupos de alto risco; ~4,8 anos | Menos eventos cardiovasculares graves nos dois grupos do estudo que seguiram a dieta mediterrânea | Irregularidades na alocação; a intensidade do aconselhamento variou inicialmente |
| CORDIOPREV, 20223 | Dieta mediterrânea x dieta ativa com baixo teor de gordura | Cardiopatia coronariana confirmada; 7 anos | 87 contra 111 eventos primários; HR ajustado 0,719–0,753 | Ambos os grupos receberam tratamento dietético; predominância de homens |
| IMAGEM VASCULAR | ||||
| DISCO-CT, 202110 | Dieta/estilo de vida intensivo + OMT x OMT isoladamente | Doença arterial coronariana não obstrutiva; ~67 semanas | PAV +1,0 vs. +1,1 pontos percentuais (P = 0,851) — hipótese nula quanto à carga total | A largura da faixa não calcificada apresentou maior redução com a dieta (P nominal = 0,045); o diâmetro máximo do lúmen diminuiu |
| CORDIOPREV carótida48 | Dieta mediterrânea x dieta com baixo teor de gordura | 939 participantes do CHD; 5 e 7 anos | Foram relatadas alterações favoráveis na espessura da parede intimal (IMT) dentro de cada braço do estudo e menor altura da placa | Variação dentro do mesmo braço; a interpretação deve seguir a correção publicada, de modo que estimativas numéricas não são utilizadas nesta revisão |
| PREDIMED-Navarra46 | Dieta mediterrânea versus grupo de controle | 187 participantes; 1 ano | Comparação geral do IMT: nula | Regressão restrita a um subgrupo de IMT na linha de base |
| DIRECT-Carótida, 201049 | Dieta com baixo teor de gordura x dieta mediterrânea x dieta com baixo teor de carboidratos | Adultos com sobrepeso/obesidade; 2 anos | Volume da parede: −58,1 mm³ (≈5%) no total; não houve diferença entre as dietas | A redução da pressão arterial se correlacionou com a regressão |
| LÍPIDOS E FATORES DE RISCO | ||||
| Alimentação controlada com dieta à base de alimentos vegetais (WFPB) em HeFH, 202664 | Dieta à base de alimentos de origem vegetal (WFPB) versus dieta americana padrão, estudo cruzado | 50 adultos com HeFH confirmada geneticamente, após a suspensão da medicação hipolipemiante conforme o protocolo; 4 semanas cada | LDL-C −17,91 TP9T (IC 95% de −21,7 a −14,3); ApoB >141 TP9T (estimativa relativa exata não relatada) | Quatro semanas; nenhum efeito sobre a PCR; as respostas individuais variaram amplamente |
| Meta-análise sobre vegetarianismo/veganismo, 202311 | Vegetariano ou vegano x onívoro | 30 ensaios clínicos randomizados (RCTs), cerca de 2.400 participantes | LDL-C −0,30 mmol/L (≈ −11,6 mg/dL); ApoB −12,92 mg/dL | ApoB com base em apenas seis ensaios clínicos, alta heterogeneidade |
| Dieta Portfolio, 200365 | Cardápio alimentar x lovastatina x grupo de controle | Adultos com hiperlipidemia; 1 mês | Redução do LDL-C e da PCR próxima aos níveis observados com o uso de estatinas | Um mês; não fatorial |
CAD, doença arterial coronariana; CHD, doença cardíaca coronariana; PCR, proteína C reativa proteína; EVOO, azeite de oliva extravirgem; HeFH, hipercolesterolemia familiar heterozigótica; IMT, espessura íntima-média; OMT, terapia médica ideal; PAV, porcentagem do volume de ateroma.
3.7 O que significa “à base de vegetais” e em que medida isso realmente reduz a ApoB
Há duas correções a serem feitas aqui, e ambas alteram a forma como o restante desta literatura deve ser lido.
O rótulo abrange mais de um tipo de dieta. Um único termo é rotineiramente aplicado a intervenções que diferem entre si mais do que algumas delas diferem da dieta mediterrânea. O estudo de alimentação controlada de 2026 sobre hipercolesterolemia familiar descreveu sua intervenção como baseada em alimentos integrais de origem vegetal; tratava-se de uma dieta predominantemente vegetal, e não vegana ou isenta de óleos, o que leva a 35% de energia proveniente da gordura, cozinhar com óleo de canola, incluindo carne vermelha uma vez por semana, e tendo dois dias totalmente sem carne.64 Essa descrição é defensável — o termo não é universalmente definido como vegano ou sem óleo —, mas não é intercambiável com um uso mais restrito. Um protocolo do tipo Esselstyn sem óleo e essa dieta não são a mesma intervenção, e os resultados de um não podem ser transferidos para o outro. A Tabela 7 distingue seis padrões; nos casos em que a intervenção real de um estudo diverge do rótulo utilizado, esta revisão descreve a intervenção.
O efeito lipídico é menor do que se costuma afirmar. A análise conjunta de 30 ensaios clínicos randomizados com dietas vegetarianas e veganas indica uma redução do LDL-C de 0,30 mmol/L — cerca de 11,6 mg/dL, ou aproximadamente 10% — e uma redução da ApoB de 12,92 mg/dL (IC 95% de −22,63 a −3,20), sendo que o valor da ApoB se baseia em apenas seis ensaios clínicos com heterogeneidade substancial.11 O desenho da alimentação totalmente controlada fornece uma estimativa robusta da eficácia dessa prescrição específica, com predominância de alimentos vegetais, em adultos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, estudados após a suspensão, conforme o protocolo, da medicação hipolipemiante. Ela não estima o efeito incremental entre pacientes mais idosos e de alto risco que continuam a terapia combinada hipolipemiante atual, nem define o efeito máximo alcançável com padrões mais rigorosos. A intervenção reduziu o LDL-C em 1,28 mmol/L (IC 95% de 95%: −1,55 a −1,02; P < 0,0001), uma redução relativa de 17,91 TP9T (intervalo de confiança de 95% de −21,71 TP9T a −14,31 TP9T), com colesterol total, colesterol não-HDL e ApoB, cada uma caindo mais de 14%; os pesquisadores descrevem a redução da ApoB como 15% em sua discussão, mas a publicação não relata um efeito relativo exato da ApoB com um intervalo de confiança no mesmo formato utilizado para o LDL-C.64 Triglicerídeos caiu em quase 10%, e o Lp(a) não sofreu alterações. Há dois resultados que devem ser mencionados junto com esses: O HDL-C e a ApoA1 também apresentaram queda, de 8,5% e 7,4%, respectivamente, e a estimativa de risco cardiovascular em 10 anos era 11,91 TP9T a menos (intervalo de confiança de 951 TP9T: de −19,41 TP9T a −3,61 TP9T; P = 0,007).64
Uma comparação randomizada direta reforça ambos os argumentos. Barnard e colegas distribuíram aleatoriamente 62 adultos com sobrepeso entre uma dieta vegana com baixo teor de gordura e uma dieta mediterrânea, seguindo o protocolo PREDIMED por 16 semanas cada, em um estudo cruzado.54 Entre os participantes que não tiveram alterações na medicação, os níveis de colesterol total e de LDL diminuíram 18,7 e 15,3 mg/dL na dieta vegana, sem alteração significativa na dieta mediterrânea (efeito do tratamento sobre o LDL-C: −14,8 mg/dL; IC 95%: −23,5 a −6,2; P = 0,001). Peso corporal, massa gorda, gordura visceral e sensibilidade à insulina Também houve uma melhora maior com a dieta vegana. A pressão arterial apresentou uma tendência oposta: a pressão sistólica diminuiu 9,3 mmHg com a dieta mediterrânea, contra 3,4 mmHg com a dieta vegana (efeito do tratamento +5,9 mmHg; P = 0,02).54
Neste estudo cruzado de 16 semanas, a fase vegana com baixo teor de gordura resultou na maior redução do LDL-C, enquanto a fase mediterrânea resultou na maior redução da pressão arterial sistólica.54 A ApoB não foi medida e os eventos cardiovasculares não foram avaliados. Essas diferenças podem refletir as composições alimentares e nutricionais distintas das duas intervenções, mas o estudo não foi projetado para isolar os componentes responsáveis.
Isso também gera uma tensão que vale a pena destacar diretamente, pois está relacionada à questão central desta resenha. A hierarquia das evidências de desfechos concretos não reflete os efeitos sobre o LDL-C observados neste breve estudo cruzado. As dietas mediterrâneas contam com os estudos PREDIMED, CORDIOPREV e Lyon — ensaios randomizados que demonstraram redução de eventos graves —, enquanto nenhum ensaio clínico concluído, elegível e com poder estatístico adequado sobre resultados cardiovasculares de um padrão alimentar predominantemente vegetal bem caracterizado foi identificado até 31 de julho de 2026, de acordo com os critérios de pesquisa estabelecidos. Essa discordância não pode ser interpretada como uma hierarquia biológica, pois os dois padrões nunca foram comparados em um ensaio clínico com poder estatístico adequado sobre resultados cardiovasculares — a ausência de tais evidências reflete a falta de um ensaio clínico elegível e concluído, e não é indício de resultados inferiores. Essa discrepância pode refletir a distribuição do investimento em pesquisa, o desenho dos ensaios, a adesão, a seleção do comparador ou diferenças biológicas genuínas entre os padrões alimentares; os dados existentes não permitem classificar essas explicações. Frequentemente, são apresentadas duas interpretações: ou a literatura sobre desfechos reflete o investimento em pesquisa, e não a biologia — caso em que um estudo de desfechos com predominância de alimentos vegetais e poder estatístico adequado é o que falta; ou vias não representadas pela diferença relatada no LDL-C em jejum — entre elas a pressão arterial, dada a diferença de 5,9 mmHg acima e as evidências de estudos randomizados na seção 4.6 — contribuem significativamente para a redução de eventos alcançada pelos ensaios do tipo mediterrâneo. O ensaio de Barnard fornece um exemplo plausível de efeitos diferenciais das vias — maior redução do LDL-C com uma intervenção, maior redução da pressão arterial sistólica com a outra —, mas não identifica o mecanismo responsável pelos benefícios dos ensaios de resultados do tipo mediterrâneo.
Figura 7. Redução do LDL-C relatada, dividida por tipo de evidência. Painel A contém estimativas de ensaios alimentares específicos, cada um identificado com seu estimando, duração e grau de controle da alimentação; a barra “Lifestyle Heart” é uma dentro do braço é resultado de um programa de estilo de vida com vários componentes e está identificado como tal. Painel B possui propriedades farmacológicas expectativas da turma, e não estimativas de ensaios clínicos, com o denominador indicado para a terapia adjuvante. Os dois painéis não se baseiam em evidências comuns e não devem ser interpretados como uma comparação direta. A figura mostra Apenas LDL-C e não consegue abordar a questão principal desta revisão sobre a ApoB; a redução farmacológica da ApoB é, em geral, proporcionalmente menor do que a redução do LDL-C observada.
A afirmação de que dietas predominantemente vegetais reduzem o LDL-C em 20–35% e, normalmente, levam os pacientes a níveis de 70–90 mg/dL não deve ser apresentada como o efeito típico de intervenções vegetarianas ou veganas, embora programas intensivos supervisionados e subgrupos com níveis basais elevados possam atingir esse resultado. As porcentagens variam; os valores absolutos, não. Uma redução de 15% a partir de 150 mg/dL resulta em cerca de 128, enquanto a mesma redução de 15% a partir de 250 resulta em 213 — a resposta é proporcional, portanto, o ponto de partida de cada pessoa determina em grande parte o resultado final. A variação individual agrava isso: no estudo de alimentação controlada, cinco participantes reduziram seu LDL-C em 30% ou mais, enquanto cinco viram seu erguer na dieta à base de vegetais, e apenas dois desses cinco também apresentavam níveis mais elevados de ApoB.64 Por outro lado, dois participantes começaram a tomar medicamentos com possíveis efeitos sobre os lipídios durante o estudo — isotretinoína em um e metilfenidato no outro — e ambos foram excluídos do conjunto de dados “por protocolo” (análise primária: n = 50; por protocolo: n = 48).64
3.7.1 Exposição ao longo da vida versus intervenção na idade adulta
Esses efeitos modestos das intervenções contrastam de forma incômoda com os dados populacionais, e as evidências populacionais mais sólidas não são de natureza ecológica. As coortes de migrantes mantêm um perfil genético aproximadamente constante, enquanto a alimentação e o ambiente se alteram, o que reduz a interferência genética, embora não elimine a seleção de migrantes, a exposição no início da vida ou as muitas mudanças ambientais simultâneas que acompanham a migração. O Estudo Ni-Hon-San foi realizado um estudo com 11.900 homens de ascendência japonesa com idades entre 45 e 69 anos que residiam no Japão, no Havaí e na Califórnia, utilizando métodos comparáveis. A prevalência ajustada pela idade de doença cardíaca coronariana comprovada por ECG era 5,3, 5,2 e 10,8 por 1.000 respectivamente; para casos confirmados e casos suspeitos, 25,4, 34,7 e 44,6.66 O gradiente acompanhou um aumento paralelo, do Japão à Califórnia, no colesterol sérico e na ingestão alimentar gordura saturada. Ancestralidade amplamente compartilhada, ambientes e dietas substancialmente diferentes e um gradiente de doenças de aproximadamente duas a três vezes maior.
Os dados ecológicos apontam na mesma direção, embora com uma inferência menos sólida. No estudo China–Cornell–Oxford, realizado em 65 condados, o colesterol total sérico médio foi de 127 mg/dL, contra 203 mg/dL em adultos dos EUA, com a mortalidade coronariana sendo substancialmente mais elevada nos Estados Unidos.67,68 A correlação em nível de condado não permite demonstrar que os indivíduos com colesterol baixo foram aqueles que evitaram a morte por doença coronariana, e a emissão de atestados de óbito na China rural entre 1983 e 1984 difere da prática contemporânea nos Estados Unidos. Os dados intra-populacionais são mais conclusivos: uma modelagem realizada em Pequim entre 1984 e 1999 constatou que a mortalidade coronariana ajustada por idade aumentou aproximadamente 50% nos homens e 27% nas mulheres à medida que a dieta se ocidentalizou, sendo grande parte desse aumento atribuída ao aumento do colesterol total.69
O que tudo isso põe em evidência é o construto de exposição, e é por isso que os dados populacionais e os de ensaios clínicos parecem não coincidir. Uma média populacional de 127 mg/dL reflete décadas de baixa exposição, com início na infância; as reduções 10–18% descritas acima refletem semanas ou meses de intervenção em adultos de meia-idade que já apresentam placa. Essas não são as mesmas quantidades, e a explicação a seguir é uma síntese conceitual, e não uma decomposição baseada em medições. Confundir os dois conceitos explica grande parte da discrepância entre o que os dados populacionais sugerem que a dieta pode alcançar e o que os ensaios alimentares apresentam, e isso converge com a constatação dos macacos vervet de que a prevenção é mais viável do que a reversão70 e com a lógica da exposição cumulativa que sustenta a argumentação causal em favor da própria ApoB.14
Tabela 7. Seis padrões distintos que costumam ser confundidos sob o rótulo de “à base de vegetais”.
| Padrão | Características distintivas | Evidências representativas |
| Alimentação saudável com predominância de alimentos vegetais | Ênfase em alimentos integrais de origem vegetal; alimentos de origem animal reduzidos, mas não excluídos; gordura frequentemente representando 30–35% da energia; óleos permitidos | O estudo de alimentação controlada HeFH de 2026 (LDL-C −17,9%, ApoB >14%)64 |
| Mediterrâneo | Alto consumo de azeite extravirgem, nozes, sementes, grãos integrais, leguminosas, vegetais e frutas; consumo moderado de peixe e aves; normalmente, 35–45% de energia proveniente de gordura | Estudos clínicos PREDIMED e CORDIOPREV com desfechos concretos e subestudos de imagem carotídea2,3,48 |
| Lacto-ovo vegetariano | Excluindo carne e peixe; mantendo laticínios e ovos, de modo que a ingestão de gordura saturada e colesterol alimentar depende da escolha dos alimentos | Incluídos na análise combinada de 30 ensaios clínicos11,71 |
| Vegano | Todos os alimentos de origem animal foram excluídos; o uso de óleo e o teor total de gordura variam substancialmente de acordo com a intervenção | Incluídos em análises agrupadas e ensaios cruzados11,54 |
| Vegetariana com teor de gordura muito baixo (Ornish) | Vegetariana; ~10% de energia proveniente da gordura. São permitidos, em quantidade limitada, laticínios desnatados e claras de ovo — não é uma dieta totalmente livre de produtos de origem animal | Lifestyle Heart Trial8,53 |
| Dieta à base de vegetais, sem óleo (Esselstyn) | Na sua forma estrita, exclui alimentos de origem animal e óleos adicionados; <10% de energia proveniente de gordura | Coorte da Cleveland Clinic, em combinação com medicamentos hipolipemiantes9,61 |
3.8 Nível 3 — evidências em animais e experimentais a favor da hipótese da geometria
Armstrong, Warner e Connor demonstraram, em 1970, que a ateromatose coronariana induzida em macacos rhesus regrediu assim que a dieta aterogênica foi suspensa.26 Essa foi a primeira demonstração de que a doença coronariana estabelecida é um estado dinâmico, e não um processo irreversível; estudos posteriores identificaram quais mudanças ocorrem durante a regressão: os lipídios arteriais são eliminados, os núcleos necróticos encolhem e o colágeno residual e elastina condensar-se em uma lesão mais firme e menos sensível à palpação — mesmo nos casos em que a parede permanece espessada.72–74
Esses modelos iniciais não conseguem distinguir um mecanismo alimentar de outro, e vale a pena esclarecer o motivo. As dietas de regressão eram isentas de colesterol, e o colesterol sérico caiu drasticamente, passando de picos hipercolesterolêmicos para níveis basais.26,72 Quando a exposição em teste diminui tanto assim, tudo a jusante dela também diminui, e nenhuma comparação dentro do experimento pode indicar a qual mecanismo correspondeu cada parte da melhora. O que esses estudos oferecem é uma visão do que ocorre na parede do vaso sanguíneo depois o lipídeo desapareceu — e é aí que o quadro se torna realmente surpreendente.
3.8.1 Dois compartimentos e por que apenas um deles é esvaziado
Uma lesão não é uma única substância, e os estudos com primatas tornam essa distinção concreta de uma forma que as técnicas de imagem em humanos não conseguem. O compartimento rico em lipídios — células espumosas, lipídio extracelular, núcleo necrótico — é metabolicamente ativo e pode ser eliminado com relativa rapidez. Os compartimentos fibrosos e calcificados são estruturais, demoram a se remodelar e, no caso de calcificação densa, são em grande parte fixos.72–75
Quando a hipercolesterolemia grave induzida pela dieta foi revertida em primatas, os dois compartimentos apresentaram comportamentos diferentes. Ésteres de colesterol e os lípidos das células espumosas foram eliminados, os resíduos do núcleo necrótico foram absorvidos, e as lesões tornaram-se mais planas e com baixo teor de lípidos, enquanto os componentes fibrosos e calcificados persistiram.72,74
A análise físico-química mais detalhada complica esse quadro de uma forma que vale a pena destacar, em vez de ignorar. Small e seus colegas acompanharam as lesões em macacos cynomolgus ao longo de 30 meses de indução e 12 meses de regressão.75 Ao longo dos primeiros seis meses de regressão, o número de células espumosas e o teor de ésteres de colesterol diminuíram conforme o esperado — mas a necrose persistiu, o relativo A proporção de colesterol livre aumentou, e formou-se um grande número de cristais de monohidrato de colesterol. A própria interpretação dos autores é cautelosa: reduções rápidas e acentuadas do colesterol sérico podem precipitar cristais de colesterol e produzir um agravamento aparente da aparência da lesão no curto prazo. Somente com uma regressão mais prolongada é que a composição lipídica voltou ao normal, os cristais se dissolveram parcialmente e a íntima acabou apresentando melhora, embora continuasse com cicatrizes.75
Isso traz duas implicações. A regressão tem um evolução ao longo do tempo, e um intervalo inicial pode apresentar um quadro histológico mais grave do que o ponto de partida, mesmo que o processo esteja evoluindo na direção correta — um ponto a ser levado em consideração em qualquer estudo de imagem de curta duração.75 E o resultado final não é a restauração: a íntima permanece com cicatrizes, o que corresponde ao compartimento fibrocalcífico que persiste exatamente como prevê o modelo de dois compartimentos.
Duas características desses experimentos respondem a objeções que, de outra forma, esta revisão teria de deixar em aberto. Em primeiro lugar, os animais foram levados a níveis de colesterol sérico de aproximadamente 400–700 mg/dL por meses e desenvolveram lesões genuinamente avançadas que compartilhavam características histológicas importantes com a aterosclerose humana — núcleos necróticos, capas fibrosas e calcificação — não estrias gordurosas. A conclusão, portanto, não é a mais fraca — de que as lesões precoces regredem —, mas a mais forte, a saber, que o compartimento lipídico das lesões avançadas é mobilizável assim que a carga de partículas se normalizar. Em segundo lugar, a regressão ocorreu não apenas em reduções extremas, mas também após o colesterol ter sido reduzido a um intervalo numericamente alcançável em seres humanos — próximo a 200 mg/dL, embora o colesterol total equivalente não determine uma exposição equivalente às partículas de ApoB entre espécies —, o que responde à objeção de que a regressão em primatas exigia uma redução lipídica não fisiológica.26,72
Isso também redefine o que é considerado sucesso. A remoção do compartimento lipídico e o espessamento da camada externa são consistentes com uma mudança em direção a um fenótipo de lesão mais estável, sem necessariamente reduzir o volume total da placa, pois a estrutura fibrocalcificada permanece. Um estudo que medisse apenas o volume registraria isso como fracasso. Trata-se do mesmo problema de medição que ocorre com o lúmen, apenas uma camada mais profunda.
3.8.2 Uma artéria que cresceu, em vez de uma placa que encolheu
O estudo mais relevante para esta revisão é o de Williams, Anthony, Honoré, Clarkson e colegas, que estudaram 88 macacos-cynomolgus em pós-menopausa cirúrgica.5 Todos os animais foram submetidos a uma dieta aterogênica por 24 meses. Alguns foram então submetidos diretamente à necropsia, estabelecendo a linha de base; os demais passaram 30 meses em tratamento hipolipemiante, com ou sem terapia hormonal.
O desenho do estudo merece uma descrição completa, pois determina o que o resultado pode comprovar. Após 24 meses com a dieta aterogênica, os 88 animais foram distribuídos em quatro grupos: o grupo 1 (n = 20) foi submetido diretamente à necropsia de referência; o grupo 2 (n = 25) recebeu apenas a dieta hipolipemiante; o grupo 3 (n = 22) recebeu a dieta hipolipemiante associada a ácidos graxos conjugados equinos estrogênios; e o grupo 4 (n = 21) recebeu terapia hipolipemiante, além de estrógenos equinos conjugados e acetato de medroxiprogesterona. O tratamento durou 30 meses.5 A dieta hipolipemiante reduziu a proporção de calorias provenientes da gordura de 44,2% para 31,0%, a de gordura saturada de 19,5% para 7,6% e a de colesterol de 0,44 para 0,05 mg/cal; o colesterol plasmático total caiu de aproximadamente 16–17 mmol/L para cerca de 4 mmol/L.5
Não foi detectada nenhuma diferença estatisticamente significativa na área média da placa entre o grupo de referência-necropsia e os grupos examinados após o tratamento hipolipemiante (área média da placa coronariana de 0,317 ± 0,042 mm² no grupo 1 contra 0,252 ± 0,039, 0,318 ± 0,040 e 0,314 ± 0,041 mm² nos grupos 2 a 4; P = 0,55).5 Diante da ausência de uma diferença estatisticamente significativa na área da placa entre os grupos, Após o período de tratamento hipolipemiante, observaram-se áreas de seção transversal dos vasos e do lúmen substancialmente maiores do que no grupo separado de linha de base e necropsia — aproximadamente o dobro, na comparação das seções transversais (P < 0,05), e a dilatação mediada pela acetilcolina melhorou em 22 ± 4% (P = 0,01) enquanto as respostas à nitroglicerina não se alteraram (P = 0,23) — o que indica que a alteração ocorreu na função endotelial, e não na capacidade do músculo liso.5
Um aspecto fundamental para a interpretação, O tratamento hormonal não aumentou nenhum dos dois efeitos. O aumento foi observado em todos os grupos que receberam tratamento hipolipemiante e não foi potencializado pelo tratamento hormonal, o que corrobora a interpretação dos pesquisadores de que tal aumento acompanhou a intervenção hipolipemiante, e que a terapia de reposição hormonal não afetou adicionalmente a reatividade vascular aos agonistas testados (P > 0,4).5 O único resultado específico relacionado a um hormônio apontou para o contrário: a adição de acetato de medroxiprogesterona diminuiu o efeito benéfico dos estrógenos conjugados sobre reserva de fluxo coronariano (P = 0,03). Um experimento anterior realizado pelo mesmo laboratório havia demonstrado que o estrogênio, por si só, pode modular as respostas à acetilcolina em artérias coronárias ateroscleróticas,76 Portanto, a preocupação era justificada — mas, neste estudo, as diferenças geométricas e vasomotoras foram observadas durante a fase de redução dos lipídios e não foram intensificadas pelo tratamento hormonal.
A imagem intuitiva da regressão é a de uma placa se dissolvendo e o canal se reabrindo atrás dela. O que aconteceu aqui foi mais próximo do contrário: a área da placa não apresentou diferença significativa entre os grupos, enquanto a artéria estava substancialmente maior. Se uma faixa da estrada estiver obstruída por carros estacionados, a solução não é rebocar os carros — é alargar a via até que o tráfego volte a fluir. Um clínico que medisse apenas o canal teria registrado uma melhora clara; um patologista que medisse apenas a lesão não teria registrado nenhuma. Ambos teriam feito relatórios precisos.
Como esse experimento em particular tem maior peso no argumento do que qualquer outro nesta revisão, vale a pena deixar bem claras quatro restrições à sua interpretação.
A remodelação ocorreu durante o tratamento hipolipemiante, e não em vez dele. A própria interpretação dos pesquisadores é que a redução dos níveis de lipídios permitido a artéria se remodele. Nenhum grupo paralelo recebeu exposição correspondente a lipoproteínas em uma dieta diferente; portanto, o aumento não pode ser atribuído à redução da exposição às partículas, à composição dos alimentos ou a alguma outra consequência metabólica — mas apenas à intervenção como um todo.5
“Não significativamente menor” não é a mesma coisa que “igual”.” A comparação nunca foi concebida como um teste de equivalência e não contemplava margem de equivalência. Não detectar uma diferença e demonstrar sua ausência são conclusões diferentes, e apenas a primeira foi comprovada. É bem possível que parte da placa tenha sido reabsorvida abaixo do limite de detecção.
A comparação foi feita entre grupos, e não dentro das artérias, e nenhum grupo não tratado foi incluído na análise. Um grupo de animais foi examinado no início do estudo e outro grupo, 30 meses depois. É importante ressaltar que não foi mantido nenhum grupo contemporâneo ao longo desse intervalo sem redução dos lipídios; portanto, o tratamento, o tempo decorrido e o envelhecimento não podem ser separados. O experimento demonstra uma dissociação entre a área da placa, a área do vaso, a área do lúmen e a função vasomotora ao longo de um período de redução dos lipídios; ele não quantifica em que medida o aumento foi causado pelo tratamento. Esse continua sendo um desenho de estudo robusto em uma espécie cuja patologia coronariana se assemelha muito à nossa, mas nenhuma lesão coronariana individual foi medida seriamente ao longo do intervalo de regressão.
“Tamanho” refere-se à área da seção transversal, e não ao diâmetro. Duplicar a área de um recipiente aproximadamente circular corresponde a um aumento de cerca de 41% no diâmetro, e não de 100% — a área varia proporcionalmente ao quadrado do raio. Relatar esse resultado como uma duplicação do lúmen diâmetro, como às vezes acontece com relatos secundários, exagera o valor em mais do que o dobro.
Para ser mais preciso: após 30 meses de tratamento hipolipemiante, a área da artéria coronária e a área da seção transversal do lúmen eram aproximadamente o dobro das observadas no grupo de referência, enquanto a área da placa não apresentou diferença significativa. Isso é consistente com áreas dos vasos e do lúmen substancialmente maiores após o período de tratamento hipolipemiante, sem uma diferença estatisticamente significativa na área da placa. Isso demonstra que a geometria arterial e o tamanho da placa podem apresentar variações discordantes — que é a conclusão que vale a pena levar adiante — e não esclarece se o aumento foi causado pela redução da exposição à ApoB, pela composição dos alimentos ou por ambos.
3.8.3 Normalização da função enquanto a estrutura regrediu apenas parcialmente — em um leito não coronariano
Harrison, Armstrong, Freiman e Heistad constataram que o tratamento dietético da aterosclerose em primatas restaurou o relaxamento dependente do endotélio a níveis praticamente normais, enquanto a íntima permaneceu substancialmente espessada.6 Os números são importantes, pois afirmar que “a estrutura persiste” seria um exagero. Foram estudados três grupos de macacos cynomolgus: alimentação normal (n = 11), 18 meses de uma dieta com 0,7% de colesterol e 40% de gordura (n = 10) e, por fim, esses macacos submetidos à dieta aterogênica seguida por 18 a 20 meses de volta à ração padrão (n = 9). O colesterol plasmático passou de 96 ± 6, 564 ± 26 e — no grupo de regressão — de 599 ± 39 para 119 ± 7 mg/dL.6
A estrutura melhorou substancialmente; simplesmente não se normalizou. A área da íntima era inferior a 0,1 mm² nos vasos normais, 1,8 ± 0,3 mm² após a dieta aterogênica e 0,7 ± 0,2 mm² após a regressão alimentar — uma redução de aproximadamente 60%, mas ainda muitas vezes superior ao normal, sem células espumosas nem células inflamatórias e com colágeno proeminente.6 Em relação a essa lesão parcialmente regredida, o pico de relaxamento induzido pela acetilcolina passou de 72 ± 8% nos vasos normais para 35 ± 10% nos vasos ateroscleróticos e voltou a 77 ± 9% após a regressão, enquanto as respostas à nitroglicerina foram idênticas nos três grupos (99, 99, 97%) — indicando que o defeito e sua reparação ocorreram no endotélio, e não no músculo liso.6 Os pesquisadores utilizaram o termo “regressão funcional” — uma denominação descritiva própria, em vez de um desfecho validado: melhora funcional da parede vascular que ocorre apesar de uma redução apenas modesta na espessura da íntima ou na aparência macroscópica da lesão.
Portanto, a afirmação correta não é que a estrutura permanecesse inalterada, mas que a função voltou ao normal, enquanto a estrutura não. O leito vascular é importante nesse contexto e costuma ser esquecido nas citações secundárias: este foi um Estudo em câmara de órgãos dos anéis da artéria ilíaca, na sequência de uma demonstração anterior do mesmo grupo de que a aterosclerose prejudica o relaxamento mediado pela acetilcolina e pela trombina nas artérias ilíacas de macacos cynomolgus.7 Não se trata de um experimento coronário.
A interpretação defensável é, portanto, mais restrita do que aquela que costuma ser apresentada: a função endotelial da artéria condutora pode se normalizar, enquanto o espessamento da íntima, embora substancialmente reduzido, permanece bem acima do normal em um modelo de regressão em primatas.6,7 A extensão a nível da circulação coronariana é plausível, mas indireta, e esta revisão trata o achado como evidência de biologia vascular, e não como confirmação coronariana. Uma interpretação mais forte — de que a função se recupera de forma confiável primeiro, em uma sequência fixa de duas etapas — exigiria medições em série em vários pontos durante a regressão, o que não foi realizado nesses experimentos. E há uma explicação alternativa que mantém tudo dentro do modelo convencional: a redução da carga lipídica no endotélio pode simplesmente restaurar a função mais rapidamente do que dissolve uma lesão. Isso tornaria a observação uma questão de escalas de tempo diferentes dentro de um efeito mediado pela ApoB, em vez de uma evidência de uma via separada.
3.8.4 Experimentos específicos para nutrientes e os fatores de confusão neles presentes
Anthony, Clarkson, Bullock e Wagner alimentaram macacos-cynomolgus machos jovens com uma dieta moderadamente aterogênica, cujas proteínas provinham de uma das três fontes: caseína e lactalbumina, isolado de proteína de soja intacta com suas isoflavonas nativas (Soja+), ou proteína de soja da qual as isoflavonas foram extraídas com álcool (Soja−).77 Os animais alimentados com soja inteira apresentaram um desenvolvimento aproximado 90% menos aterosclerose coronariana do que o grupo da caseína e cerca de 50% menos do que o grupo sem isoflavonas.77 A comparação histológica coronariana baseou-se em um subconjunto de necropsias de 11 animais por grupo, e não na coorte completa de alimentação.
A comparação entre Soy+ e Soy− parece, à primeira vista, um isolamento puro das isoflavonas: a mesma estrutura proteica, um ingrediente removido, metade da proteção perdida. Essa interpretação não se sustenta quando se analisam os dados lipídicos. Os animais que receberam soja intacta também apresentaram níveis significativamente mais baixos de colesterol total e LDL+VLDL colesterol e níveis mais elevados de colesterol HDL do que os outros grupos.77 Duas coisas mudaram entre os braços, não apenas uma. Um perfil comum de aminoácidos não garante a mesma exposição às partículas, e quando tanto o mecanismo candidato quanto o convencional se movem em sincronia, nenhum dos dois pode ser considerado responsável. Um experimento cruzado complementar torna a questão ainda mais complexa, em vez de resolvê-la. Vinte e sete indivíduos na fase peripuberal rhesus Os macacos receberam as mesmas duas dietas à base de soja — com isoflavonas intactas ou extraídas com álcool — por seis meses cada, com uma base proteica idêntica, da qual foi removida uma classe de compostos.78 O colesterol LDL + VLDL era de 30–40% inferior na dieta com isoflavonas intactas (P = 0,006 nos homens, P = 0,003 nas mulheres), porém As diferenças na apolipoproteína B não foram estatisticamente significativas (P = 0,09 nos homens, P = 0,07 nas mulheres), enquanto o peso molecular do LDL — um indicador do tamanho das partículas — diminuiu significativamente nas mulheres (P = 0,03).78 O colesterol transportado por partícula, portanto, parece ter sofrido uma variação maior do que o número de partículas, o que constitui um efeito composicional do tipo analisado na seção 4.4, e não uma simples redução na exposição à ApoB. Há duas ressalvas a serem consideradas: o estudo não foi planejado com poder estatístico suficiente para a ApoB, e seu desenho cruzado impediu explicitamente que os pesquisadores avaliassem a extensão da aterosclerose coronariana.78
A interpretação mais plausível é que a intervenção com soja intacta esteve associada a menor aterosclerose coronariana do que a soja desengordurada, embora as diferenças concomitantes nas lipoproteínas impeçam a atribuição desse efeito às isoflavonas ou a um efeito direto na parede vascular, sem que tenha sido esclarecida a distinção entre efeitos vasculares mediados por lipoproteínas e efeitos diretos. Um estudo relacionado é frequentemente citado por indicar a preservação da vasorreatividade com a soja, mas essa citação não se sustenta após análise: em macacos ovariectomizados com aterosclerose A proteína de soja, por si só, não teve efeito sobre a reatividade das artérias coronárias, e o aumento das respostas à acetilcolina só ocorreu por meio de uma interação com o estradiol.79
Os experimentos sobre a qualidade da gordura seguem o mesmo padrão. O contraste mais informativo é poliinsaturados versus gordura monoinsaturada, onde o LDL-C apresentou os valores mais próximos entre os grupos; uma afirmação genérica de que todos os grupos de gorduras apresentavam níveis comparáveis de LDL-C não seria precisa. Em macacos-verdes-africanos, a área da íntima coronária foi significativamente menor com a dieta rica em gorduras poliinsaturadas do que com a rica em gorduras saturadas, e o enriquecimento com gorduras monoinsaturadas não proporcionou proteção equivalente — uma diferença atribuída ao enriquecimento dos núcleos das lipoproteínas com oleato de colesterol e à secreção hepática de ésteres de colesterol, e não à contagem de partículas.27,28 A sugestão é que valores de colesterol aparentemente idênticos possam ocultar partículas de natureza diferente. Mas um nível comparável de LDL-C não é comparável ao de ApoB: ele não diz nada sobre o número de partículas, a exposição a partículas remanescentes, a exposição cumulativa, o tempo de permanência ou a retenção. Se os ácidos graxos alteram o grau de nocividade de uma determinada partícula, isso deve ser abordado no Que interage com a ApoB categoria — uma afirmação substantiva e verificável, e distinta da independência.
Um contraponto útil encerra esta seção. Macacos-vervet que passaram de uma dieta do tipo ocidental para uma dieta mais equilibrada apresentaram regressão mínima das lesões avançadas.70 Nesse modelo, a mudança na alimentação se mostrou mais eficaz na prevenção de lesões do que na reversão das já estabelecidas.
Tabela 8. Evidências em primatas não humanos: distinguindo o que foi observado do que pode ser inferido.
| Estudo | Modelo e design | Intervenção | Observação principal | O que isso NÃO estabelece |
| Armstrong, Warner e Connor, 1970; Armstrong e Megan, 1972 26,72 | Masculino Macaco-rhesus; histopatologia em série | Dieta aterogênica, seguida de dieta de regressão à base de vegetais e sem colesterol | Regressão da ateromatose coronariana; redução dos lipídios na íntima; condensação da matriz fibrosa residual | Qualquer separação entre os mecanismos — o colesterol sérico caiu drasticamente, de modo que a exposição às partículas não foi mantida constante |
| Harrison, Armstrong, Freiman e Heistad, 1987 6,7 | Modelo de regressão em primatas; anéis da artéria ilíaca em câmaras de órgãos — não coronários | Dieta de regressão | Relaxamento máximo induzido pela acetilcolina: 35 ± 10% → 77 ± 9% (normal: 72 ± 8%); a área da íntima diminuiu cerca de 60% (1,8 ± 0,3 → 0,7 ± 0,2 mm²), mas permaneceu muitas vezes acima do normal | Confirmação coronária — o leito não é coronário; além disso, não há medição serial ao longo dos intervalos de regressão |
| Williams, Anthony, Honoré, Clarkson e outros, 1995 5 | 88 mulheres na pós-menopausa cirúrgica M. fascicularis; grupo de necropsia de referência versus grupo tratado | Dieta aterogênica por 24 meses, seguida de 30 meses de tratamento para redução dos lipídios plasmáticos ± hormônios | As áreas da seção transversal da artéria e do lúmen foram aproximadamente o dobro das observadas no grupo de comparação entre linha de base e necropsia; a área da placa não apresentou diferença significativa (P de omnibus = 0,55); dilatação induzida por acetilcolina: +22 ± 4% | Independência da ApoB — ocorreu aumento durante redução dos níveis de lipídios; além disso, não se trata de equivalência de placa, nem de medição intra-arterial, nem de diâmetro duplicado |
| Anthony, Clarkson, Bullock & Wagner, 1997 77 | Homem jovem M. fascicularis | Estudo de 14 meses comparando caseína/lactalbumina com soja intacta (Soja+) e com soja sem isoflavonas (Soja−) | O Soy+ produziu ~90% menos aterosclerose coronariana do que a caseína e ~50% menos do que o Soy− | Um efeito direto na parede vascular — o Soy+ também apresentou níveis mais baixos de colesterol total e de LDL+VLDL e níveis mais elevados de HDL; portanto, duas variáveis evoluíram em conjunto |
| Williams, Anthony e Herrington, 2001 79 | Aterosclerótica, ovariectomizada M. fascicularis | Proteína de soja ± estradiol | A soja, por si só, não exerceu efeito sobre a reatividade das artérias coronárias; o benefício só se manifestou na interação com o estradiol | Qualquer efeito independente dos fitoestrogênios da soja sobre a vasorreatividade coronariana |
| Wolfe et al., 1994; Rudel, Parks e Sawyer, 1995 27,28 | Macacos verdes africanos | Gorduras poliinsaturadas x monoinsaturadas x saturadas aterogênicas | Área da íntima coronária significativamente menor em gordura poli-insaturada com níveis de LDL-C amplamente comparáveis — o que não equivale a um número de partículas de ApoB ou a uma exposição equivalentes | Independência da ApoB — um mesmo nível de LDL-C não corresponde a um mesmo número de partículas, exposição a partículas remanescentes ou tempo de permanência; deve ser interpretado como um efeito de interação |
| Fincham et al., 1987 70 | Macacas-vervet fêmeas | “Dieta ”ocidental“, seguida por uma dieta ”prudente” e realista para o ser humano | Regressão mínima das lesões avançadas | Que os resultados da regressão se aplicam à doença avançada e já estabelecida |
VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa; VSMC, célula muscular lisa vascular. Valores conforme relatados nas publicações originais.
| O que a seção 3 estabeleceu — e o que ela não estabeleceu
✔ Os padrões alimentares mediterrâneos reduziram a incidência de eventos cardiovasculares graves em ensaios clínicos randomizados de prevenção secundária e primária. ✔ A redução farmacológica intensiva da ApoB melhora tanto a carga de placa quanto a composição da placa; esses dois aspectos não são diferenciados entre medicamentos e dieta. ✔ Estudos angiográficos históricos sobre dieta mostram uma preservação relativa do calibre do lúmen em comparação com o estreitamento observado no grupo de controle, sem evidências convincentes de alargamento médio. ✔ No único estudo clínico randomizado moderno sobre dieta e imagem coronária identificado neste artigo, a carga total de placa permaneceu inalterada e o desfecho “diâmetro máximo da luz” apresentou uma evolução desfavorável. ✘ Nenhum estudo clínico comparou a exposição à ApoB em diferentes estratégias alimentares e farmacológicas; portanto, não há comparação disponível do benefício por unidade de ApoB. ✘ A discrepância observada no estudo entre a redução de eventos e as diferenças relatadas nos níveis lipídicos em jejum não foi analisada separadamente e não constitui uma estimativa do benefício independente da ApoB. |
4. Mecanismos, classificados de acordo com a relação com a exposição à ApoB
Esta seção analisa como os padrões alimentares poderiam produzir os efeitos descritos na seção 3. São examinadas nove vias possíveis, e cada uma delas é classificada em um dos três níveis, de acordo com sua relação com a exposição à ApoB. O objetivo é distinguir os mecanismos que atuam por meio da carga de partículas daqueles que modificam a resposta arterial a ela — e deixar claro que a maioria se situa no meio.
A aplicação da taxonomia do §1.2 aos mecanismos candidatos esclarece quais são plausivelmente independentes da exposição às partículas e quais simplesmente operam fora do alcance de um perfil lipídico em jejum. A maioria se enquadra no nível intermediário. A Figura 8 apresenta as quatro principais vias candidatas, com o grau de certeza associado a cada uma delas.
Figura 8. Quatro vias possíveis do padrão alimentar ao desfecho coronariano: (1) redução da exposição à ApoB em jejum e pós-prandial; (2) alteração na retenção de partículas e nos efeitos arteriais por partícula; (3) vias hemodinâmicas, endoteliais e inflamatórias; e (4) vias experimentais específicas de alimentos, como o Neu5Gc, demonstradas apenas em modelos animais. As vias são classificadas de acordo com a relação com a exposição à ApoB e diferenciadas por grau de certeza. Apenas a primeira via está comprovada como fator determinante de alterações coronárias em humanos. A via 2 é conceitualmente importante porque a doença é impulsionada por retido em vez de partículas circulantes; portanto, a ApoB plasmática é um indicador que a dieta pode alterar; a via 4 é a manipulação alimentar controlada mais direta de uma via candidata que não envolva a ApoB plasmática, mas foi demonstrada apenas em um modelo animal.
4.1 A exposição às partículas ricas em triglicerídeos pós-prandiais é mediada pela ApoB, enquanto as respostas vasculares pós-prandiais são mais amplas
Esse ponto vem em primeiro lugar porque é o que mais frequentemente é classificado incorretamente. Uma única refeição rica em gordura induz um efeito transitório disfunção endotelial, com níveis elevados de ácidos graxos livres, aumento endotelial espécies reativas de oxigênio, e uma redução mensurável da dilatação mediada pelo fluxo.80 Como o perfil lipídico em jejum não reflete nada disso, o efeito é classificado como “além da ApoB”. Trata-se de um erro de classificação, embora exija uma distinção que a forma abreviada geralmente omite. Os quilomicrões grandes e intactos geralmente não penetram de forma eficiente no endotélio arterial intacto. Elas atingem várias centenas de nanômetros de diâmetro, enquanto as lipoproteínas contendo ApoB, cujo tamanho, segundo estudos experimentais, chega a cerca de 70 nm, atravessam um endotélio intacto com maior facilidade, sendo que as partículas menores passam mais facilmente do que as maiores — trata-se de um gradiente de tamanho, e não de um limite fixo; após a lipólise, os remanescentes menores contendo ApoB-48 ficam dentro da faixa de tamanho capaz de entrar nas artérias.81 O que entra é o resquício de quilomicrão, produzido uma vez lipase lipoproteica elimina os triglicerídeos e reduz o tamanho das partículas — os remanescentes isolados do plasma humano apresentaram, em média, um diâmetro hidratado de cerca de 31 nm, bem dentro da faixa de permeabilidade, e cada um deles carrega uma única cópia da apoB-48.82 Um detalhe estrutural merece destaque, pois é fácil ignorá-lo: a apoB-48 corresponde à sequência amino-terminal 48% da apoB-100 e termina próximo ao resíduo 2152, de modo que ela não contém o local B — a principal região de ligação aos proteoglicanos da apoB-100, nos resíduos 3359–3369. Os resíduos, portanto, ligam-se aos proteoglicanos arteriais por meio de um local diferente da apoB-48 e por meio de apoE, e não por meio do mecanismo que retém o LDL.83,84
O limite de tamanho não é puramente teórico; há uma observação clínica que o corrobora. Familiar deficiência de lipoproteína-lipase é frequentemente citado como um experimento natural: apesar da quilomicronemia extrema, a aterosclerose prematura não é uma característica dominante, o que é consistente com o fato de os quilomicrões intactos serem grandes demais para atravessar o endotélio arterial de maneira eficiente. Essa observação foi extraída aqui de uma revisão mecanicista, e não de séries clínicas primárias, e ela corrobora — embora não comprove por si só — a importância do tamanho das partículas e da formação de remanescentes.81 O tamanho das partículas é um fator determinante importante para a entrada, juntamente com a concentração plasmática, o tempo de permanência, a permeabilidade endotelial e a retenção arterial. Dois corolários são relevantes para a discussão aqui. Os resíduos que conseguem entrar podem sair menos mais facilmente do que o LDL, pois seu tamanho maior e o fato de ficarem retidas pelos componentes da íntima dificultam sua saída; e cada partícula remanescente transporta mais colesterol do que uma partícula de LDL.81 Uma dieta que reduza o número de resíduos, seu tempo de permanência ou seu fluxo arterial está, portanto, surtindo efeito dentro de o modelo da ApoB — algo que as medições em jejum simplesmente não conseguem observar. No entanto, os experimentos com refeições agudas não devem ser interpretados de forma exagerada: eles demonstram dilatação mediada pelo fluxo prejudicada após uma refeição específica e não mediram a exposição à ApoB-48 nem a testaram como mediadora. A exposição residual pós-prandial é uma via mediada pela ApoB em potencial, não uma via comprovada.
Duas ressalvas ajudam a manter isso em perspectiva. Os quilomicrões e seus resíduos são um pequena minoria de partículas de ApoB em circulação, e uma grande carga altera essa proporção muito menos do que a intuição sugere. Os tamanhos de reserva em estado estacionário em homens saudáveis são aproximadamente 17 mg de apoB-48 rica em triglicerídeos contra 273 mg de VLDL apoB-100 e 3.325 mg de LDL apoB-100; levando em conta a menor massa da apoB-48, as partículas intestinais representam da ordem de 1% do número total de partículas de ApoB. Essas estimativas de tamanho da população não medem o fluxo cumulativo de partículas nem a entrada nas artérias, e a contribuição relativa pode variar substancialmente em resistência à insulina, diabetes e hipertrigliceridemia.85 Mesmo no pico pós-prandial, as partículas de apoB-48 não ultrapassaram 20% das partículas de ApoB na fração rica em triglicerídeos, o que, por si só, representa uma pequena parcela do total.86 O cálculo é determinado pelo denominador: o pool de LDL é grande e se renova lentamente (taxa catabólica fracionária ≈0,27 pools/dia); portanto, um aumento transitório em um pool intestinal pequeno e de renovação rápida mal altera a razão.85
Isso acarreta uma consequência que vai na direção oposta à expectativa óbvia. Em termos de número de partículas — e, em muitos estudos, em termos de massa de lipoproteínas ricas em triglicerídeos —, o pool remanescente pós-prandial é dominado por partículas hepáticas de apoB-100, e não por partículas intestinais de apoB-48. Suas contribuições relativas para o transporte do colesterol arterial não estão tão claramente estabelecidas. Os quilomicrões competem com o VLDL hepático pela mesma capacidade da lipoproteína-lipase; portanto, uma carga de gordura retarda a hidrólise do VLDL e causa Os remanescentes de VLDL com apoB-100 tendem a se acumular, sendo que a maior parte do aumento pós-prandial dos triglicerídeos ocorre nos remanescentes do tamanho das VLDL, e não nos remanescentes de quilomicrões.86,87 O fígado também aumenta a produção de VLDL em resposta à alimentação e ao influxo de resíduos de quilomicrões, agravando o efeito.87 Nos estudos aqui citados, uma carga de gordura aumentou a exposição ao remanescente principalmente por obstruir a via hepática, e não por inundar a circulação com partículas intestinais.
Seria um erro, no entanto, interpretar isso como uma crítica à porcentagem de gordura na alimentação em si, porque algumas condições alimentares com baixo teor de gordura e alto teor de carboidratos também podem aumentar a exposição às lipoproteínas ricas em triglicerídeos por meio de uma eliminação prejudicada. Em um estudo cruzado controlado, uma dieta com baixo teor de gordura e alto teor de carboidratos aumentou os triglicerídeos em 60% e reduziu a depuração de triglicerídeos do VLDL em 37%, com nenhuma alteração significativa nas taxas de secreção de VLDL-apoB ou de triglicerídeos de VLDL — o aumento se deveu a uma diminuição da eliminação, e não à superprodução de partículas.88 Os pesquisadores atribuíram a redução da depuração à mesma competição entre o VLDL e os resíduos de quilomicrões pela capacidade lipolítica, e as concentrações de apoB-48 em jejum estavam elevado no grupo com dieta com baixo teor de gordura em participantes com hipertrigliceridemia.88 O mecanismo que uma ingestão elevada de gordura aciona de forma aguda pode, portanto, ser acionado de forma crônica por seu aparente oposto.
Dois detalhes desse estudo são mais importantes do que o título. A dieta era alimentos integrais e ricos em fibras, e isso reduziu a depuração, em vez de aumentar a produção — ao passo que dietas experimentais anteriores, com baixo teor de gordura e alto teor de carboidratos, administradas na forma líquida ou ricas em mono- e dissacarídeos, aumentaram a produção de triglicerídeos.88 Os resultados sugerem que carboidrato forma e matriz alimentar pode alterar significativamente a resposta, em vez de ser apenas a porcentagem de carboidratos a determiná-la; trata-se de uma inferência entre estudos, e não de uma mediação comprovada. Essa é a expressão pós-prandial de um tema recorrente na seção 3.7: as porcentagens de macronutrientes são uma descrição inadequada de um padrão alimentar, e a qualidade dos alimentos dentro de uma faixa de macronutrientes pode ser mais importante do que a própria faixa. Uma dieta não se torna aterogênica ou protetora apenas por sua fração de gordura. A exposição pós-prandial modifica, em vez de substituir, a explicação padrão do colesterol, e as partículas responsáveis pela maior parte dessa modificação ainda transportam a apoB-100. Além disso, a literatura sobre refeições agudas aponta para um comprometimento transitório após uma refeição específica rica em gordura, e não para uma cadeia comprovada que ligue quedas pós-prandiais repetidas à remodelação coronariana crônica.80 Um perfil de jejum coleta amostras de sangue na hora do dia em que o metabolismo está mais inativo, enquanto alguém que faz três refeições substanciais pode passar uma parte significativa do dia em um estado pós-prandial que uma amostra em jejum não reflete. “Além do LDL-C em jejum” e “além da ApoB” são, portanto, afirmações diferentes — um argumento a favor da medição da ApoB pós-prandial e cumulativa, e não a favor do abandono desse paradigma.
A literatura sobre refeições agudas também deveria ser classificada como plausibilidade mecanicista, em vez de mediação crônica comprovada. O estudo de Vogel e colegas corrobora a ocorrência de comprometimento transitório após uma refeição específica rica em gordura.80 Isso, por si só, não comprova que apenas a gordura saturada tenha causado a resposta, que três refeições desse tipo provoquem disfunção endotelial contínua ao longo do dia, que as plantas gordura insaturada ou que o carboidrato complexo invariavelmente a elimina, ou que a resposta aguda à FMD prediz a remodelação coronariana crônica.
4.2 Óxido nítrico endotelial e tônus vasomotor: parcialmente independentes
A disfunção endotelial é uma manifestação funcional precoce da doença vascular e o mecanismo mais diretamente capaz de alterar o calibre do lúmen medido sem alterar a massa da placa.6 Os padrões alimentares com predominância de vegetais fornecem diversos componentes que, segundo se acredita, influenciam a disponibilidade de óxido nítrico, embora os estudos analisados aqui não tenham identificado quais compostos medeiam esse efeito. Estudos randomizados sobre alimentação relataram melhora na dilatação mediada pelo fluxo com alimentos selecionados e intervenções baseadas na dieta mediterrânea.21 A alimentação enriquecida com nozes melhorou a função endotelial em indivíduos hipercolesterolêmicos, e a intervenção baseada no padrão mediterrâneo melhorou os indicadores endoteliais e inflamatórios.21,89
O tônus vasomotor agudo é o principal candidato a exercer uma influência aguda no calibre do lúmen medido, que não requer uma alteração simultânea na concentração plasmática de ApoB, pois pode alterar o calibre em questão de minutos sem exigir uma mudança imediata na concentração de lipoproteínas no plasma. Sua magnitude, no entanto, não deve ser superestimada. A vasodilatação altera o calibre de forma modesta e transitória; por si só, não pode explicar diferenças angiográficas grandes ou sustentadas, do tipo observado ao longo de anos de acompanhamento. Quando ocorre uma alteração geométrica duradoura, o tônus é melhor compreendido como atuando em conjunto com a remodelação da matriz e o fenótipo do músculo liso, em vez de como um substituto para eles, e o componente crônico — a recuperação da função endotelial à medida que o estresse induzido por lipídios diminui — é melhor classificado como mediado pela ApoB em uma escala de tempo diferente. O corolário prático, abordado no §6.1, é que o tônus contamina a área do lúmen como desfecho de um estudo clínico.
4.3 Inflamação: uma via a jusante com evidências de resultados aleatórios, independentes da redução do LDL-C
Esta seção classificava anteriormente a inflamação como predominantemente associada à interação com a ApoB, com base no raciocínio de que a maior parte da inflamação aterosclerótica é desencadeada por partículas retidas. Esse raciocínio é válido dentro de seus limites, mas subestima a importância dessa via, pois a inflamação é o mecanismo mais provável nesta revisão, com evidências de estudos randomizados em humanos de que sua modificação reduz os eventos sem diminuir significativamente o nível medido de LDL-C.
O estudo CANTOS randomizou 10.061 pacientes pós-infarto com hsCRP ≥ 2 mg/L, dos quais mais de 93% estavam em tratamento hipolipemiante no início do estudo, para receber canakinumab, um anticorpo monoclonal contra a interleucina-1β, ou placebo.12 A dose de 150 mg reduziu a hsCRP em 37% e diminuiu a incidência de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte cardiovascular em 15% (P = 0,021), com nenhuma redução, de forma alguma, no LDL-C ou no HDL-C.12 Uma análise secundária mostrou que a redução do número de eventos acompanhou a magnitude da redução alcançada na hsCRP: os pacientes cujos níveis de hsCRP apresentaram a maior queda obtiveram os maiores benefícios, enquanto aqueles com pouca resposta na CRP obtiveram poucos benefícios.90 Como o nível de hsCRP alcançado é uma variável pós-randomização, essa associação corrobora o cumprimento das metas, mas não constitui, por si só, uma estimativa de mediação randomizada. Duas análises subsequentes colchicina Os estudos clínicos — o COLCOT, após infarto do miocárdio, e o LoDoCo2, em doença coronariana crônica — forneceram evidências adicionais de que a terapia anti-inflamatória pode reduzir os eventos cardiovasculares sem a redução lipídica pretendida.91,92
A relevância para esta revisão é específica. A inflamação é, portanto, uma via cardiovascular validada por estudos intervencionais, embora ainda não tenha sido comprovado se a modulação alimentar dos biomarcadores inflamatórios medeia o benefício clínico; trata-se de uma via na qual a modulação direcionada a jusante pode reduzir os eventos cardiovasculares sem diminuir significativamente o LDL-C. Isso não significa que sua origem seja independente da ApoB — as partículas retidas continuam sendo um dos principais fatores desencadeantes a montante, e os pacientes tratados com CANTOS cuja inflamação residual persistiu apesar de terapia com estatinas. O que isso demonstra é que a resposta inflamatória subsequente pode ser modificada de forma independente e que essa modificação altera os resultados.
Os padrões alimentares podem alterar os biomarcadores inflamatórios circulantes e a ativação das células imunológicas, embora de forma menos consistente do que costuma ser afirmado. A intervenção com dieta mediterrânea reduziu a ativação das células imunológicas circulantes, diminuindo a expressão de CD49d e CD40 nos monócitos, bem como a interleucina-6, as moléculas de adesão solúveis e a proteína C reativa.22,89 As vias de sinalização intracelulares responsáveis por essas alterações não foram identificadas nesses estudos em humanos. A abordagem baseada no portfólio alimentar resultou em reduções tanto do LDL-C quanto da proteína C reativa, aproximando-se dos resultados observados com a lovastatina.65
O contraexemplo é relevante e não deve ser ignorado. No estudo de alimentação totalmente controlado sobre a HeFH — 50 adultos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica geneticamente confirmada, estudados após a suspensão, conforme o protocolo, da medicação hipolipemiante — apenas 8% não haviam recebido tratamento prévio; 22% estavam em monoterapia com estatina, 46% em tratamento com estatina mais ezetimiba e 24% em terapia direcionada à PCSK9, randomizados para quatro semanas de dieta à base de alimentos vegetais integrais e quatro semanas de dieta americana padrão, em regime alimentar isocalórico totalmente controlado, com um período de washout de duas a quatro semanas (NCT05181553) — a dieta à base de alimentos vegetais produziu sem efeito sobre a proteína C reativa em comparação com a dieta americana padrão, apesar de uma redução de 17,91 TP9T no LDL-C — provavelmente porque o nível basal de PCR estava normal e a intervenção durou quatro semanas, mas isso serve como um lembrete de que o benefício anti-inflamatório não é automático nem uniforme.64 A literatura sugere que algumas intervenções alimentares podem reduzir os biomarcadores inflamatórios, com efeitos que variam de acordo com a carga inflamatória inicial, a duração da intervenção e quais alimentos são substituídos.
Isso confere à questão central do artigo uma formulação mais precisa. Se a modulação inflamatória direcionada a jusante pode reduzir os eventos sem diminuir o LDL-C, como demonstrou o estudo CANTOS, e se os padrões alimentares reduzem os marcadores inflamatórios (estudos Mediterrâneo e Portfolio), então a discrepância descritiva identificada no §3.1.4, no nível dos ensaios clínicos, tem na inflamação uma explicação biologicamente plausível: a inibição inflamatória direcionada a jusante reduz os eventos, e algumas intervenções alimentares alteram os biomarcadores inflamatórios. A relação causal entre a alteração dos biomarcadores induzida pela dieta e a redução de eventos ainda não foi demonstrada. Essa é uma posição consideravelmente mais sólida do que o argumento da geometria e não depende de nenhum desfecho de imagem. O que permanece não testado é a própria mediação: nenhum estudo demonstrou que uma redução induzida pela dieta na hsCRP ou IL-6 produz uma redução correspondente no número de eventos.
Uma correção sobre a via oxidativa. Uma afirmação amplamente repetida sustenta que uma partícula de ApoB retida deve deve sofrer modificações oxidativas antes de poder induzir a formação de células espumosas. As lipoproteínas retidas passam por várias modificações — oxidação, agregação e remodelação enzimática — que amplificam a sinalização inflamatória e a captação celular; além disso, a macropinocitose do LDL nativo também pode contribuir para esse processo.15 A oxidação é um importante amplificador, não uma etapa obrigatória. De origem vegetal antioxidante e os compostos polifenólicos podem influenciar a sinalização oxidativa em sistemas experimentais e podem reduzir a oxidação do LDL ou a ativação endotelial. Ainda não está comprovado se esses efeitos influenciam de forma significativa os desfechos coronários em humanos.22
4.4 Composição das lipoproteínas e o grau de dano causado por cada partícula
Os experimentos com macacos verdes africanos associaram a doença coronariana ao enriquecimento com oleato de colesterol e aos padrões de secreção de ésteres de colesterol pelo fígado, observando-se que o enriquecimento com ácidos graxos monoinsaturados não ofereceu proteção equivalente à dos poliinsaturados em níveis de LDL-C amplamente comparáveis.27,28 Se dois indivíduos com ApoB idêntica apresentarem partículas com diferentes graus de aterogenicidade, esse é um fenômeno genuíno e clinicamente relevante — e é exatamente Que interage com a ApoB, e não independente da ApoB. A distinção não é meramente acadêmica: um efeito interativo indica que a dieta e a terapia hipolipemiante devem ser complementares, enquanto um efeito independente indica que a dieta deve manter todo o seu benefício independentemente do nível de ApoB alcançado.
4.5 O eixo microbioma intestinal–TMAO: um marcador cuja relação causal ainda não foi esclarecida — estudo exploratório: não há evidência de mediação coronariana em humanos
Os precursores alimentares da produção microbiana de trimetilamina incluem L-carnitina, colina e a fosfatidilcolina, cuja abundância e principais fontes alimentares diferem: a carne vermelha é particularmente rica em L-carnitina, os ovos em fosfatidilcolina, e tanto os alimentos de origem animal quanto os vegetais fornecem colina, enquanto o peixe pode, além disso, fornecer TMAO pré-formado. A microbiota intestinal, que expressa complexos de TMA-liase, cliva esses compostos em trimetilamina, que é oxidada no fígado para formar o N-óxido de trimetilamina (TMAO).23,24 Em sistemas experimentais, o TMAO aumenta a expressão dos receptores scavenger dos macrófagos e prejudica transporte reverso de colesterol, e aumenta a hiperreatividade plaquetária e a trombose.23,24,93 O TMAO no plasma está associado a eventos cardiovasculares adversos graves, e veganos submetidos a carnitina produzem uma quantidade significativamente menor de TMAO do que os onívoros, o que indica que a própria comunidade microbiana é influenciada pela dieta.24,94
É preciso distinguir duas afirmações. O caminho é o seguinte: não necessariamente mediado pela concentração plasmática de ApoB — não há nenhuma lipoproteína intermediária na própria conversão de TMA em TMAO. No entanto, dizer que se trata de um processo “estruturalmente independente” seria um exagero, pois o TMAO tem efeitos comprovados sobre o metabolismo dos ácidos biliares e do colesterol, a excreção renal, a sinalização endotelial, a inflamação e a trombose, e essas redes interagem entre si. Mas em humanos causalidade ainda não está esclarecido: a função renal é um fator central, e não incidental, uma vez que o TMAO é eliminado em grande parte pelos rins e o ajuste em função da função renal frequentemente atenua as associações; O abastecimento de peixes e frutos do mar gerou TMAO, o que complica a interpretação, uma vez que padrões ricos em peixe geralmente estão associados a um risco menor; a randomização mendeliana tem apresentado resultados inconsistentes; e uma análise de cinco estudos holandeses coortes prospectivas Um estudo envolvendo 7.834 participantes constatou que a colina plasmática estava associada a doenças cardiovasculares (HR 1,17; IC 95% 1,07–1,28), mas não o TMAO, e a randomização mendeliana também não corroborou essa associação.95–97 Essa análise também identificou o consumo de peixe como o principal fator alimentar responsável pelos níveis de TMAO na circulação.97 Nenhum estudo elegível identificado até 31 de julho de 2026, de acordo com os critérios de pesquisa estabelecidos, avaliou se a redução seletiva do TMAO diminui a placa coronariana ou os eventos coronarianos; e essa ausência não constitui evidência de que não haja efeito. A posição adequada é, portanto, sugestivo que essa dieta altera a via do TMA/TMAO e limitado que a redução do TMAO medeia o benefício clínico em seres humanos. Com base nas evidências atuais, o TMAO circulante é melhor descrito como um metabólito associado ao risco, influenciado pela dieta, pela composição do microbioma e pelo processamento renal, cuja contribuição causal independente ainda não foi esclarecida, e não deve ter o mesmo peso que as vias que contam com apoio intervencionista. O §4.8 descreve um mecanismo imunológico alimentar com apoio direto e controlado em um modelo animal.
4.6 Remodelação da matriz, pressão arterial e geometria vascular
Quando o influxo de partículas diminui e a inflamação remite, a parede se reorganiza: a renovação da matriz passa a se concentrar na deposição de colágeno e na formação de uma capa fibrosa mais espessa, embora as etapas moleculares sejam inferidas a partir da patologia da regressão, e não medidas nessas experiências.26,74 Uma possível resposta geométrica é a preservação ou o aumento da área do vaso, embora também possa ocorrer uma remodelação mínima ou constritiva, o que pode preservar ou restaurar o calibre do fluxo enquanto uma placa estabilizada permanece na parede.5,25 A associação observada no estudo DIRECT-Carotid entre a redução da pressão arterial e a regressão da parede vascular aponta para fatores hemodinâmicos e de biologia da matriz, em vez de para a aritmética lipídica; no entanto, associação não significa mediação.49
Evidências clínicas em humanos, obtidas em um estudo randomizado e consistentes com uma via de regulação da pressão arterial — extraídas de um subgrupo retrospectivo de lesões mínimas, com ajuste pós-randomização e sem medição de ApoB — provêm de uma fonte inesperada: um estudo clínico com o bloqueador dos canais de cálcio nicardipina em 383 pacientes com doença coronariana.98 O medicamento não teve efeito sobre as lesões já estabelecidas. Porém, entre os 217 pacientes com lesões mínimas (estenose ≤20%) no início do estudo, ocorreu progressão em 12% dos pacientes tratados, contra 24% do grupo controle (P = 0,035) e em 7,3% contra 14,2% das lesões (P = 0,039) de acordo com o critério mais conservador de diâmetro mínimo (redução ≥ 0,4 mm; Tabela 8 do relatório original); sob o critério alternativo de estenose ≥10% por cento, os números foram de 15% contra 27% de pacientes (P = 0,046) e 9,0% contra 16,3% de lesões (P = 0,038). O colesterol total não apresentou alteração significativa em nenhum dos grupos. Na regressão logística stepwise, a pressão sistólica basal (P = 0,04) e sua variação nos primeiros seis meses (P = 0,002) predisseram a progressão — e, uma vez incluídas essas variáveis, o próprio efeito da nicardipina deixou de ser estatisticamente significativo (P = 0,188), o que levou os pesquisadores a concluir que a redução da pressão arterial pode ser a causa desse benefício.98 Como a variação da pressão sistólica é uma variável pós-randomização, a atenuação do coeficiente do tratamento corrobora, mas não comprova, a mediação.
Trata-se de uma intervenção não lipídica que altera o comportamento das lesões coronárias, em um estudo randomizado, com uma análise interna que aponta para um mediador hemodinâmico específico. Como a exposição ao LDL-C e à ApoB não foi pareada e a análise do subgrupo de lesões mínimas foi retrospectiva, isso corrobora — mas não estabelece — uma via hemodinâmica não mediada por alterações na concentração plasmática de ApoB. Além disso, não se trata de um estudo dietético, e o efeito limitou-se às lesões precoces. Mas se a dieta reduz a pressão arterial — e o estudo de alimentação controlada em hipercolesterolemia familiar constatou uma redução de aproximadamente 2 mmHg64 — o que fornece evidências incomuns, obtidas em um estudo randomizado com seres humanos, que associam uma intervenção hemodinâmica ao comportamento da lesão na angiografia,98 embora continue sendo baseado em subgrupos e indireto. Também sugere em que casos seria mais fácil detectar um efeito alimentar: lesões em estágio inicial, e não as já consolidadas, o que corrobora a constatação feita com os macacos-vervet de que a prevenção é mais eficaz do que a reversão.70
Uma comparação que às vezes é feita — entre os aumentos associados às estatinas em calcificação da placa99 e a redução da placa rica em lipídios por meio da dieta — não se sustenta, pois compara ensaios clínicos não relacionados entre si, com populações, modalidades de imagem e definições de composição diferentes; além disso, o estudo DISCO-CT não relatou diferença entre os grupos quanto ao cálcio denso e não isolou a placa de baixa atenuação abaixo de 30 HU.10
4.7 Retenção, modificação e os limites de uma medição de concentração
Há um ponto conceitual que está na base de grande parte desta seção e que merece ser destacado diretamente, pois determina, em primeiro lugar, qual é a margem de influência da alimentação. A aterosclerose é causada pelas partículas de ApoB retido e modificado na parede arterial, e não por partículas que circulam no plasma.15,16 A ApoB plasmática serve como indicador da carga de partículas circulantes que determina a retenção — um excelente indicador, razão pela qual prevê a doença com tanta confiabilidade —, mas não é uma medida direta das partículas retidas. Duas pessoas com níveis idênticos de ApoB plasmática não apresentam necessariamente o mesmo grau de retenção.
Um ponto estrutural esclarece o que, de fato, está sendo mantido. O a fração proteica realiza a ligação: com carga positiva arginina e os resíduos de lisina no sítio B da apoB-100 interagem ionicamente com os íons carregados negativamente glicosaminoglicano cadeias de proteoglicanos da íntima, e a substituição desses resíduos por resíduos neutros elimina ligação a proteoglicanos.84 O o colesterol é a carga — o material que se acumula, é captado pelos macrófagos e leva à formação de células espumosas. Tanto a capacidade de retenção quanto a carga lipídica aterogênica são fundamentais para a via clássica de resposta à retenção: partículas que não podem ser retidas têm muito menos chances de iniciar o acúmulo na íntima, enquanto a retenção de partículas que transportam lipídios aterogênicos promove a formação de células espumosas.
O experimento decisivo separa as duas funções. Camundongos transgênicos que expressam LDL humano recombinante com uma mutação pontual que preserva a ligação ao receptor de LDL, mas impede a ligação aos proteoglicanos, demonstraram início tardio da aterosclerose em uma dieta aterogênica.84,100 O resultado é mais esclarecedor do que teria sido uma prevenção total: ao longo de 40 semanas, esses camundongos acabaram atingindo a mesma carga de lesões que os do grupo de controle, indicando que a ligação direta entre a apoB e os proteoglicanos é a iniciando essa etapa, em vez de todo o mecanismo, com a lipoproteína lipase atuando como ponte indireta e outras interações com a matriz assumindo o controle posteriormente. A interação direta entre a apoB e os proteoglicanos é um importante mecanismo iniciador nesse modelo, enquanto interações alternativas com a matriz podem compensar parcialmente essa ação ao longo do tempo.
Evidências experimentais sugerem que o estado endotelial, a composição da matriz extracelular, a composição das lipoproteínas, a agregação e as interações com proteoglicanos podem alterar a retenção arterial para uma determinada concentração plasmática de ApoB.15,100 Ainda não foi avaliado se um padrão alimentar altera significativamente esse processo em seres humanos vivos. Se a alimentação alterar a quantidade de partículas circulantes que se tornam partículas retidas, então A ApoB plasmática correspondente não corresponde à exposição arterial, e o efeito é imperceptível para a medição que define a comparação.
De acordo com a taxonomia do §1.2, trata-se de efeitos de interação com a ApoB, e vale a pena deixar claro que isso não constitui um rebaixamento. Hipoteticamente, uma redução substancial na retenção arterial com níveis plasmáticos fixos de ApoB poderia diminuir a exposição arterial efetiva às partículas, embora sua magnitude, linearidade e equivalência à redução da concentração de partículas circulantes sejam desconhecidas. Chamar tal efeito de “não independente da ApoB” é preciso no que diz respeito ao mecanismo, mas pode induzir em erro quanto à magnitude. A razão pela qual o manuscrito ainda os classifica dessa forma é de natureza probatória, e não conceitual: a retenção arterial direta não é, atualmente, mensurável em estudos de intervenção de rotina em seres humanos vivos; portanto, a afirmação não pode ser testada no momento, apenas deduzida.
4.8 Neu5Gc e xenosialite alimentar: um modificador da ApoB não plasmática demonstrado em camundongos — estudo exploratório: evidências apenas em animais
Um mecanismo específico da alimentação de origem animal conta com evidências diretas e comprovadas em um modelo murino humanizado — evidências exclusivamente animais, sem dados de estudos intervencionais em humanos — e raramente é abordado em revisões sobre doenças cardiovasculares. Os seres humanos perderam a capacidade de sintetizar o ácido siálico Ácido N-glicolilneuramínico (Neu5Gc) por meio de pseudogenização do CMAH gene há dois a três milhões de anos, mantendo, porém, a capacidade de absorvê-lo da alimentação — sendo a carne vermelha, de longe, a fonte mais rica.101,102 O Neu5Gc de origem alimentar pode ser incorporado metabolicamente no ser humano glicoconjugados, onde pode ser reconhecido por anticorpos anti-Neu5Gc circulantes, criando o proposto xenossialite trajetória.101
O teste experimental se encaixa de maneira excepcionalmente adequada à questão levantada por esta revisão. Kawanishi e colegas criaram Cmah-camundongos com deficiência — geneticamente semelhantes aos humanos nesse aspecto — em um Ldlr- com o gene inativado e os alimentaram com dietas ricas em gordura, elaboradas principalmente para apresentarem diferenças na composição de ácido siálico.102 Camundongos com deficiência de Cmah semelhante à humana, submetidos a uma dieta rica em gordura e sem ácido siálico, desenvolveram aproximadamente 1,9 vezes mais aterosclerose do que os controles do tipo selvagem de Cmah, e camundongos com deficiência de Cmah imunizados para gerar anticorpos anti-Neu5Gc semelhantes aos humanos desenvolveram aproximadamente 2,4 vezes mais aterosclerose com uma dieta rica em Neu5Gc do que com uma dieta rica em Neu5Ac ou sem ácido siálico.
O ponto principal está no desenho do estudo. As dietas foram concebidas para manter semelhantes a carga de gordura, a ingestão calórica e a hiperlipidemia genética, variando principalmente a composição do ácido siálico. Um estudo de acompanhamento constatou que uma dieta rica em gordura sem Neu5Gc, ou com um excesso de Neu5Ac cinco vezes maior, atenuava ou prevenia o fenótipo acelerado.103 Essa manipulação alimentar atenuou ou impediu a aceleração aterogênese no modelo murino, sem que o efeito possa ser explicado pelas diferenças medidas nas lipoproteínas plasmáticas. Não foi demonstrada regressão da placa já formada.
A melhor forma de descrever essa trajetória é como uma Modificador alimentar da ApoB não plasmática comprovado em camundongos, e não como um mecanismo independente da ApoB já comprovado em seres humanos. Os experimentos não exigiram alteração nas lipoproteínas medidas, mas a aterosclerose foi induzida em um modelo de hiperlipidemia grave Ldlr-contexto de referência — portanto, o que foi demonstrado é um acelerador operando na presença de alta exposição à ApoB. Todos os dados sobre aterosclerose são de camundongos; em humanos, há grande variação no título e na especificidade dos anticorpos anti-Neu5Gc, e nenhum estudo em humanos testou se a redução da ingestão de Neu5Gc altera a placa.
No entanto, isso tem implicações para o desenho do estudo descrito na seção 6.1: se parte do efeito vascular da carne vermelha se deve à xenosialite, um estudo que igualasse os níveis de ApoB entre um grupo com dieta à base de carne e outro com dieta predominantemente vegetal ainda não compararia elementos equivalentes, e o título de anticorpos anti-Neu5Gc é uma covariável mensurável que tal ensaio poderia coletar.
4.9 Eficácia da dieta multicomponente
Os padrões alimentares integrais combinam alimentos viscosos fibra, planta esteróis, proteína vegetal, nozes, polifenóis, e reduzido carga glicêmica, e o estudo Portfolio demonstrou que a combinação desses fatores se aproxima da magnitude farmacológica no que diz respeito ao LDL-C e à proteína C reativa.65 Isso é corretamente descrito como eficácia de uma dieta com múltiplos componentes ou um efeito combinado da composição alimentar. Não deve ser descrito como matriz alimentar sinergia: o estudo não utilizou um delineamento fatorial capaz de distinguir efeitos sinérgicos dos efeitos meramente aditivos dos componentes. O suporte mecanístico para a direção do efeito é razoável — o estudo alimentar sobre HeFH constatou que a dieta à base de vegetais produziu um padrão de biomarcadores de esteróis consistente com a redução da absorção fracionária de colesterol e da síntese compensatória, com a relação lathosterol/colestanol aumentando 15,8% — uma resposta fisiológica que se sobrepõe ao efeito da ezetimiba, mas não o identifica como tal.64
Tabela 9. Mecanismos candidatos classificados de acordo com sua relação com a exposição à ApoB.
| Mecanismo | Classificação | Fundamento e principal ressalva |
| Redução no número de partículas de ApoB em jejum | Mediado pela ApoB | Forte; magnitude menor do que costuma-se afirmar (≈10–18%)11,64 |
| Alteração na exposição às partículas de ApoB ricas em triglicerídeos no período pós-prandial | Mediado pela ApoB | Partículas contendo ApoB-48; não detectadas pelos exames de jejum, mas que não estão fora do âmbito da ApoB80 |
| Modificação oxidativa e enzimática reduzida das partículas retidas | Que interage com a ApoB | Altera o efeito por partícula; a oxidação é um amplificador, não um mecanismo obrigatório15 |
| Sinalização inflamatória suprimida (eixo IL-1β / IL-6 / CRP) | Interage com a ApoB a montante; modificável de forma independente a jusante | A evidência randomizada mais sólida de que a modificação direcionada da via a jusante pode reduzir os eventos sem diminuir o LDL-C. O estudo CANTOS reduziu os eventos 15% por meio do bloqueio da IL-1β, sem alteração do LDL-C; o benefício foi comprovado pela hsCRP alcançada (uma análise de biomarcador alcançado que corrobora o engajamento na meta, e não uma estimativa de mediação randomizada); os ensaios clínicos com colchicina forneceram evidências adicionais de apoio. Efeitos da dieta sobre a CRP e biomarcadores relacionados já foram relatados, mas são heterogêneos e se mostraram nulos no ensaio alimentar controlado com pacientes com HFH familiar hereditária12,22,64,90–92 |
| Aterogenicidade da composição das lipoproteínas (determinada pelos ácidos graxos) | Que interage com a ApoB | Evidências em primatas com níveis comparáveis de LDL-C; o número de partículas e o tempo de permanência não foram comparados27,28 |
| Remodelação da matriz e alterações na geometria dos vasos | Em grande parte mediada pela ApoB, com modificadores que interagem com ela | Observou-se um aumento do diâmetro externo em um experimento com primatas durante a redução dos níveis de lipídios, mas isso não é a consequência geométrica obrigatória da estabilização da matriz; a preservação, a remodelação constritiva e a heterogeneidade regional também são possíveis. A remodelação ocorre após a redução da retenção de partículas e foi demonstrada apenas durante redução dos lipídios; portanto, a mediação é a interpretação padrão; a pressão arterial, a renovação da matriz e o fenótipo do músculo liso podem, plausivelmente, modificar sua extensão5,25 |
| Tônus vasomotor agudo e sinalização do NO endotelial | Possivelmente não mediado pela concentração plasmática de ApoB | É possível alterar o calibre medido em questão de minutos sem a necessidade de um intermediário lipoproteico — o que, consequentemente, contamina os pontos finais do lúmen6,21 |
| Redução da pressão arterial | Possivelmente não mediado pela concentração plasmática de ApoB | Evidências de estudos randomizados em humanos consistentes com uma contribuição hemodinâmica, mas indiretas, baseadas em subgrupos e sem um teste formal de mediação: em um estudo randomizado com bloqueadores de cálcio, sem alteração nos níveis de colesterol, a progressão de lesões coronárias mínimas diminuiu (12% contra 24% de pacientes) e o efeito do tratamento perdeu significância após o ajuste para a pressão sistólica98; O estudo STARS manteve um parâmetro relacionado à pressão arterial, além do LDL/HDL36; correlacionado com a regressão da parede carotídea no estudo DIRECT49. Pode ainda indicar, em parte, a qualidade geral da alimentação |
| Via metabólica do TMA/TMAO na microbiota intestinal | Não necessariamente mediado pela ApoB plasmática; relação causal ainda não esclarecida | A depuração renal confunde as associações; o peixe fornece TMAO pré-formado; randomização mendeliana inconsistente; uma análise de cinco coortes constatou que a colina plasmática (HR 1,17; IC 95% 1,07–1,28), mas não o TMAO, estava associada a doenças cardiovasculares (DCV) nas cinco coortes holandesas; o peixe é o principal fator alimentar responsável pelo TMAO; não há ensaio intervencional23,24,95–97 |
| Retenção reduzida ou modificação das partículas em concentração plasmática constante | Que interage com a ApoB (mas potencialmente grande) | A doença é causada por retido partículas; a ApoB plasmática é um indicador da retenção. Atualmente, a retenção arterial direta não é mensurável em estudos de intervenção de rotina em seres humanos vivos; o efeito alimentar proposto é deduzido, e não testado diretamente15,16 |
| Xenosialite Neu5Gc (ácido siálico da carne vermelha) | Modificador da ApoB não plasmática; apenas em camundongos | Dietas elaboradas principalmente para apresentar diferenças na composição de ácido siálico produziram diferenças de aproximadamente 2,4 vezes na aterosclerose em Cmah-deficiente Ldlr-camundongos knockout; a substituição por Neu5Ac atenuou o fenótipo. Um acelerador em contexto de hiperlipidemia; não há dados sobre placas em humanos102,103 |
| O que a seção 4 estabeleceu — e o que ela não estabeleceu
✔ Os padrões alimentares atuam em várias vias ao mesmo tempo: ApoB em jejum e pós-prandial, pressão arterial, peso, glicemia, inflamação, função endotelial e biologia da matriz arterial. ✔ A exposição pós-prandial é real e uma amostra em jejum não a caracteriza — embora a carga residual pós-prandial dominante seja a apoB-100, e não a apoB-48. ✔ A modificação direcionada de pelo menos uma via inflamatória a jusante pode reduzir os eventos sem diminuir o nível medido de LDL-C, comprovando que o risco cardiovascular pode ser alterado por meio de um alvo terapêutico diferente da redução simultânea dos níveis lipídicos. ✘ A maioria dos mecanismos classificados no nível intermediário interage com a ApoB, em vez de serem independentes dela; a interação é uma afirmação menos forte do que a independência. ✘ Nenhum dos mecanismos analisados neste artigo demonstrou ser responsável por uma parcela mensurável do efeito de qualquer evento alimentar. A alteração nos biomarcadores não constitui uma mediação comprovada. |
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5. Avaliação das evidências
Esta seção atribui duas notas a cada afirmação principal: uma para o efeito total do padrão alimentar e outra para a evidência de independência em relação à exposição à ApoB. Essas duas notas costumam divergir, e essa divergência é justamente o ponto principal. Os descritores são caracterizações narrativas atribuídas pelos autores, e não classificações formais de certeza.
Descritores utilizados a seguir: forte — diversos estudos randomizados com desfechos diretos e tendência consistente; sugestivo — evidências de estudos randomizados ou bem controlados que apresentem fatores de confusão, indireção ou imprecisão significativas; limitado — poucos estudos, de pequena escala, antigos ou não controlados, ou apenas desfechos substitutos; geradora de hipóteses — plausibilidade mecanicista ou resultados isolados sem um desenho de estudo confirmatório; e efeito insuficiente / não demonstrado — não foi identificado nenhum estudo elegível, ou um resultado nulo para o desfecho relevante no único estudo elegível que o mediu. Cada alegação é avaliada separadamente quanto ao efeito total e quanto à independência em relação à exposição à ApoB. A forte A classificação indica confiança na direção de um efeito médio, e não que todas as intervenções nessa categoria produzam uma resposta clinicamente significativa; a direção pode ser consistente, enquanto a magnitude e a definição da intervenção permanecem heterogêneas.
Tabela 10. Caracterização narrativa atribuída pelos autores — e não pelo GRADE — que distingue o efeito total da independência mecanicista. Trata-se de avaliações estruturadas do autor, aplicadas por um único revisor; não se trata de classificações GRADE nem de uma rubrica validada. As definições operacionais constam nos Dados Complementares S1.
| Reivindicação | Caracterização das evidências narrativas — efeito total | Conclusão sobre a independência da ApoB | Base |
| A redução da exposição à ApoB é um dos principais fatores responsáveis pela interrupção e regressão | Forte | Não se aplica | Estudos genéticos, de randomização mendeliana e de imagens seriadas múltiplas14,15,20 |
| Dietas com predominância de alimentos vegetais reduzem o LDL-C | Forte | Não se aplica | Dados agrupados de estudos randomizados e alimentação controlada; tamanho do efeito ≈10–18%11,64 |
| Dietas com predominância de alimentos vegetais reduzem os níveis de ApoB | Sugestivo | Não se aplica | Menos estudos avaliaram a ApoB — seis na análise combinada —, com heterogeneidade substancial; por isso, foi atribuída a categoria mais conservadora11,64 |
| Programas intensivos e multifacetados de estilo de vida atenuam a progressão angiográfica | Limitado | Não comprovado | Estudos clínicos pequenos, antigos, agrupados e baseados no QCA, com coadministração de medicamentos8,9,36,53 |
| A dieta, por si só, atenua a progressão coronariana angiográfica | Limitado | Não comprovado | Evidências de intervenções de pequena escala e não randomizadas de Leiden e evidências randomizadas do braço STARS, que envolveu apenas dieta; desfechos históricos da QCA, caracterização incompleta da ApoB e replicação limitada36,59 |
| A modulação inflamatória direcionada a jusante reduz os eventos sem diminuir o LDL-C | Forte | Não comprovado — não se descarta a retenção da ApoB a montante | Os estudos CANTOS, COLCOT e LoDoCo2 reduziram os eventos sem causar hipolipidemia12,91,92 |
| A alimentação altera os biomarcadores inflamatórios | Sugestivo | Não se aplica | Estudos randomizados sobre alimentação relatam alterações nos biomarcadores; sem alterações na alimentação controlada para a HFH hereditária22,64 |
| A redução da inflamação induzida pela dieta contribui para a redução do número de eventos | Gerador de hipóteses | Não testado | As dietas reduzem os níveis de CRP/IL-6 de forma inconsistente; nenhuma análise de mediação estabelece uma relação entre os dois22,64 |
| A dieta melhora a função endotelial | Sugestivo | Não comprovado | Estudos mecanísticos randomizados, de curta duração e baseados em marcadores substitutos21,80,89 |
| Evidências modernas de estudos randomizados com CCTA sobre o alargamento do lúmen coronariano | Efeito insuficiente / nenhum efeito comprovado | Não se aplica | O diâmetro máximo do lúmen medido pelo DISCO-CT diminuiu no grupo de intervenção (−3,11 TP9T vs. +2,41 TP9T, P nominal entre os grupos = 0,025); a carga total de placa permaneceu inalterada; o mecanismo de remodelação não foi medido10 |
| Evidências históricas de QCA para a preservação relativa do lúmen | Limitado | Não comprovado | Os estudos Lifestyle Heart, STARS e SCRIP demonstraram preservação em relação ao estreitamento observado no grupo controle, em vez de um alargamento líquido8,36,56 |
| A geometria do lúmen pode melhorar sem uma redução significativa da área da placa | Sugestivo | Não testado | Indícios em primatas, mas não comprovados em humanos: histomorfometria transversal em primatas durante o tratamento hipolipemiante, sem comparação com exposição correspondente5 |
| A função endotelial pode se normalizar antes que a estrutura arterial se normalize | Sugestivo | Não testado | Demonstrated in a primate iliac model — intimal area fell about 60% but remained well above normal — and not confirmed in human coronary arteries6,7 |
| Mediterranean patterns reduce cardiovascular events relative to the comparators tested | Forte | Não comprovado | Randomized outcome evidence from PREDIMED and CORDIOPREV, with important allocation, comparator and mediation limitations2,3 |
| Mediterranean patterns slow carotid imaging progression | Sugestivo | Não comprovado | Grade rests primarily on PREDIMED evidence: PREDIMED-Navarra was overall null with favorable subgroup findings, and a longer PREDIMED substudy reported segment-specific benefit. The CORDIOPREV carotid analysis is not used quantitatively here because interpretation should follow its published correction. Carotid change does not transfer directly to coronary change46–48,52 |
| Mediterranean patterns improve coronary plaque imaging | Efeito insuficiente / nenhum efeito comprovado | Não se aplica | No eligible coronary imaging trial identified10 |
| Intensive diet/lifestyle reduces total coronary plaque burden added to optimal medical therapy | Efeito insuficiente / nenhum efeito comprovado | Não comprovado | DISCO-CT percent atheroma volume was null (+1.0 vs +1.1 percentage points, P = .851)10 |
| Intensive diet/lifestyle alters selected plaque components added to optimal medical therapy | Gerador de hipóteses | Não comprovado | One borderline non-calcified plaque result in a multi-endpoint trial10 |
| TMAO suppression mediates human clinical benefit | Gerador de hipóteses | Untested — not reducible to plasma ApoB; causal status unresolved | Substantial mechanistic and animal evidence, but unresolved human causal evidence, but renal clearance confounds associations, fish supplies preformed TMAO, Mendelian randomization is inconsistent, and a five-cohort analysis found plasma choline (HR 1.17, 95% CI 1.07–1.28) but not TMAO associated with CVD across five Dutch cohorts23,24,95,97 |
| Plant-predominant diets enlarge coronary lumens beyond ApoB lowering | Efeito insuficiente / nenhum efeito comprovado | Não testado | No modern coronary imaging trial of a well-characterized plant-predominant diet was identified8,9 |
| Diet delivers more vessel-wall benefit per unit ApoB lowered than pharmacotherapy | Efeito insuficiente / nenhum efeito comprovado | Não comprovado | Existing trials use non-comparable regression definitions and cannot support a valid cross-trial estimate (§3.6) |
5.1 Recurrent confounders
Five fatores de confusão recur and jointly cap the certainty available. Lifestyle bundling: exercise, weight loss, stress management, and smoking cessation accompanied dietary change in Ornish, Heidelberg, and SCRIP.53,56,58 Pharmacologic contamination in both directions: the Esselstyn cohort received lipid-lowering drugs, and controls in later trials increasingly received statins, biasing toward the null.8,9 Absent ApoB reporting in trials predating routine apolipoprotein measurement, which forecloses the central comparison.9,36 Lesion-level rather than patient-level analysis in several angiographic trials, which treats multiple correlated lesions within a patient as independent observations. Endpoint heterogeneity: percent diameter stenosis, minimal lumen diameter, mean absolute segment width, percent atheroma volume, non-calcified plaque volume, and carotid intima-media thickness are not interconvertible, and pooling them would create false precision.
6. Discussion
This section asks what follows from the preceding evidence, and specifies the trials that would resolve what it cannot. It states the working model, sets out two distinct trial designs with two distinct estimands, and identifies the analytic requirements without which neither would answer the question.
Figure 9A. Pharmacologic evidence chain. Randomized evidence supports each link shown: intensive ApoB lowering reduces plaque burden and improves plaque composition, and separately reduces major adverse cardiovascular events.1,17–20,31,32 Line style encodes the strength of evidence for each link, not effect size. The diagram makes no claim that the measured plaque changes mediate the event reduction; percent atheroma volume is not a validated surrogate endpoint.34,35
Figure 9B. Dietary evidence and unresolved mediation. Each link is labelled with the direction of the reported change and styled by the strength of evidence for that link, not by effect size. Each arterial box states which direction is favorable; lumen caliber is marked as directionally ambiguous on its own, because it can widen through remodelação externa while plaque grows, or narrow through constrictive remodeling while plaque regresses. The link from dietary lipid lowering to plaque burden is marked not demonstrated, e no eligible completed coronary-imaging trial of a plant-predominant pattern was identified through 31 July 2026 under the stated criteria. The heavy line running beneath the diagram denotes clinical outcome established, mediation unmeasured: Mediterranean trials reported fewer events, and no measured arterial axis has been shown to carry that effect. Broken links mean unmeasured or not demonstrated, not absent. The links shown are supported by the references cited for them in the body: refs 2–4 (dietary event reduction), 11 and 64 (dietary LDL-C and ApoB lowering), 8, 9, 36, 53, 56 and 58–60 (historical angiographic endpoints), 10 and 57 (modern coronary imaging), 12 and 90–92 (inflammatory pathway), 21 and 89 (endothelial function), and 49 and 98 (blood pressure). This diagram is not a causal graph and not a validated mediation model; it summarizes which links have been examined and with what strength of evidence, and makes no formal identifying assumptions.
The most defensible reading of this literature is a layered working model in which dietary patterns reduce fasting and postprandial ApoB exposure and may also modify the vascular response to the particle burden that remains. What the evidence does not currently support is the stronger and more frequently asserted claim that diet acts on the vessel wall independently of ApoB, or that it purchases more remodeling, stability, or perfusion per unit of ApoB lowered than pharmacotherapy does.
Plaque burden remains the most established quantitative serial-imaging measure of atherosclerotic disease modification for this purpose, although percent atheroma volume has not been validated as a surrogate for hard clinical outcomes;34,35 the geometric observations reviewed here are hypothesis-generating and may represent complementary vascular biology rather than an alternative therapeutic target. With that stated, the findings that make this worth pursuing cluster around vascular geometry and function in addition to plaque burden: arterial and luminal cross-sectional areas approximately twice those of a separate baseline-necropsy group, without a statistically significant difference in plaque area in macaques, endothelial relaxation normalized while intimal area decreased by approximately 60% but remained well above normal, minimal lumen diameter preserved where controls narrowed, and perfusion improving beyond visible lesion-level change.5,6,8,58 Each is compatible with a dietary effect on geometry, tone, or plaque phenotype that measures of plaque volume are poorly designed to detect.
But each also admits an ApoB-mediated explanation, and the pattern as a whole is partly an artifact of measurement history: dietary trials preferentially measured function, perfusion, and lumen dimensions; drug trials preferentially measured volume and composition. A domain that only one literature measured cannot support a claim about which intervention is better in it. The geometric and functional observations are provocative enough to warrant direct testing but do not constitute a coherent replicated effect, and they have never been examined in a randomized dietary comparison with repeated ApoB measurements and standardized background therapy.
An exploratory trial-level feasibility exercise was attempted but proved incapable of testing the hypothesis reliably. Definitions of angiographic regression, populations, imaging methods and treatment eras differed systematically, and the same approach failed to recover the well-established within-trial LDL–plaque relationship. The exercise therefore demonstrates why existing studies cannot estimate an additional effect of diet; it neither confirms nor refutes such an effect, and reinforces the need for a randomized trial with standardized background therapy, repeated ApoB measurement and prespecified mechanistic analyses (§6.1).
One further structural weakness deserves stating rather than burying: the geometry hypothesis rests disproportionately on a single primate experiment.5 It is well conducted, in a species whose coronary pathology closely resembles ours, and it remains the clearest available demonstration that arterial caliber and plaque area can change discordantly and are not obligatorily coupled. It is also one estudo transversal, unreplicated, performed during lipid lowering, in surgically postmenopausal animals. It should be read as the cornerstone of a hypothesis rather than the proof of a conclusion. Replication of this experiment — with serial within-artery measurement, matched particle exposure across dietary arms, and modern compositional imaging equivalent to IVUS or OCT — would immediately become one of the highest priorities in this field, and would advance the question further than any reanalysis of the human trials reviewed here.
Table 11. Direct answers to the questions motivating this review.
| Pergunta | Answer supported by current evidence |
| Can established primate atherosclerosis regress after withdrawal of an atherogenic diet? | Yes. Multiple primate models show regression after withdrawal or modification of the atherogenic diet accompanied by major plasma-lipid reduction; these studies do not separate food composition from reduced lipoprotein exposure.5,26,72 |
| Can lumen geometry improve when plaque area does not significantly decrease? | A cross-sectional primate comparison found vessel and lumen areas approximately twice those of a separate baseline group after lipid lowering, without a statistically significant plaque-area difference; serial confirmation is lacking.5 |
| Was that effect independent of lipid lowering? | Unknown. It occurred durante plasma lipid lowering, with no matched-exposure comparator.5 |
| Can endothelial function normalize before arterial structure returns to normal? | In a primate iliac model, endothelial relaxation returned to normal while intimal area decreased by roughly 60% but remained well above normal; serial timing was not established.6 |
| Do nutrient-specific primate experiments isolate direct vessel-wall effects? | No. In the soy experiments, lipoproteins also differed between arms; in the fat-quality experiments, ApoB was never matched.27,28,77 |
| Do early human trials show coronary benefit from diet-centered intervention? | Several small historical trials reported attenuated angiographic progression or preservation of lumen measures, although interventions were heterogeneous, frequently bundled, and often affected by medication use.8,36,53,56 |
| Did any of them show lumen enlargement? | Not convincingly. Ornish preserved MLD (+0.001 mm); STARS diet-alone was stasis (+0.003 mm); Esselstyn’s +0.08 mm was not significant.8,9,36 |
| Does DISCO-CT show incremental plaque regression? | Not for total burden — PAV was null (P = .851) and maximum lumen diameter fell in the diet arm (between-group P = .025). It showed a greater reduction in broadly defined non-calcified plaque (P = .045).10 |
| Is Mediterranean evidence stronger than modern plant-predominant coronary-imaging evidence? | Yes, substantially. Whether this reflects biological differences or the distribution of research investment is unknown.2,3,48 |
| Does diet outperform intensive pharmacologic ApoB lowering on any imaging domain? | Not demonstrated; HUYGENS and PACMAN-AMI show drugs improve composition as well as volume31,32 |
| Can the question be settled by comparing existing trials? | No. Regression definitions, imaging methods, populations and treatment eras are too heterogeneous for valid trial-level comparison (§3.6). |
| What is the largest evidence gap? | The absence of a randomized coronary-imaging trial directly comparing well-characterized dietary patterns under standardized background therapy, with repeated ApoB measurements, modern plaque-composition imaging, and prespecified mediation analyses. |
| What is the defensible practical conclusion? | Diet is an established ApoB-lowering therapy and a plausible modifier of vascular function and plaque phenotype whose additional effects remain to be quantified; it complements rather than competes with pharmacologic lowering, and its additional contribution — if present — may involve vascular function, blood pressure, postprandial metabolism, inflammatory signaling, plaque phenotype and arterial geometry, whose relative importance remains unknown. |
6.1 The trials needed to test the hypothesis
The central claim is testable and has not been tested. Two distinct causal questions require separate designs, and they should not be merged into one protocol.
A total dietary-pattern-effect trial would randomize well-characterized dietary patterns under an identical medication-management algorithm. Achieved ApoB would be permitted to differ and would be repeatedly measured as a potential mediator. This estimates the total effect of dietary assignment under comparable pharmacologic management, and it is the cleaner of the two.
A food-composition-at-similar-ApoB trial would instead titrate medication individually to reach a prespecified ApoB range in every dietary group. This estimates dietary differences conditional on similar plasma ApoB concentration-time exposure, but differential drug dose and class across arms would be unavoidable and would have to be measured and modeled. A protocol generally cannot guarantee both identical medication exposure and identical achieved ApoB across dietary groups, because participants respond differently to therapy. It must therefore prespecify which estimand takes priority and how differential medication exposure will be handled.
Figure 10. The two candidate trial designs, the distinct question each answers, and the requirements shared by both. A protocol generally cannot guarantee both identical medication exposure and identical achieved ApoB across dietary groups; it must therefore prespecify which estimand takes priority and how differential medication exposure will be handled.
Either design (Figure 10) should include careful characterization of lipoprotein exposure — design features recommended here rather than requirements established by the evidence reviewed: repeated ApoB measurement with computation of ApoB area under the curve, prespecifying early post-randomization sampling, regular long-term intervals, handling of medication changes, missing-data methods, and whether trapezoidal or model-derived AUC is used; measurement of apoB-48/remnant exposure and postprandial lipemia; and characterization of Lp(a), non-HDL-C, triglyceride-rich particles and LDL composition. Exploratory mechanistic measurements could additionally include anti-Neu5Gc antibody profiles, although these are not part of exposure characterization. Plasma ApoB area under the curve remains a concentration integral, not arterial flux or retention. Non-lipid co-interventions should be standardized or repeatedly measured: exercise, blood pressure, frequência cardíaca, hydration, nitrate administration and imaging acquisition conditions. Weight requires an explicit decision rather than a measurement plan: the protocol should prespecify whether diet-induced weight change forms part of the total treatment effect, or whether food composition is being studied under weight stability. Those are different estimands requiring different feeding and analytic strategies.
Dietary adherence should be measured objectively, not by self-report alone. Depending on the assigned patterns, candidate objective measures include plasma fatty-acid profiles, urinary electrolyte and nitrogen excretion, and food-provision or purchasing records; the validation characteristics of whichever measures are chosen should be specified in the protocol. Self-reported adherence alone is inadequate for a trial whose central question is the effect of achieved dietary exposure.
Lumen area is an inviting primary endpoint, since it is where the hypothesis predicts surplus benefit. It would be a poor one: the same vasomotor sensitivity that makes lumen caliber an interesting outcome makes it unsuitable as a sole primary endpoint, because a change in caliber cannot by itself be attributed to a change in plaque. A hierarchically tested set is preferable — and outward enlargement should não lead it. Expansive remodeling preserves lumen in some contexts and is a recognized high-risk plaque feature in others,30 so it is a mechanistic outcome rather than an inherently favorable one:
- Primary — one endpoint, one platform. A CCTA-centered trial should select either low-attenuation plaque volume or total non-calcified plaque volume as its single primary endpoint on the basis of prespecified reproducibility and power data, with the other tested hierarchically as a key secondary endpoint; an IVUS-centered trial should prespecify percent atheroma volume instead. These are not interchangeable, the platform must be fixed at design, and the success criterion and any multiplicity correction stated in advance.
- Key secondary: standardized lumen area under controlled acquisition conditions — nitrate, heart rate, blood pressure, hydration, caffeine and meal status all fixed.
- Mechanistic: vessel/EEM area and remodeling index, interpreted alongside composition rather than as favorable in isolation.
- Mechanistic: minimal fibrous cap thickness by OCT in a nested substudy. We suggest limiting invasive OCT or IVUS to participants already undergoing clinically indicated coronary angiography, unless research-only catheterization receives separate ethical and risk justification under the governing local framework. That restriction creates a selected, higher-risk subgroup, so invasive findings should be interpreted as mechanistic rather than as representative population estimates.
- Functional: endothelial function and myocardial perfusion.
The analytic approach recommended here is mixed-effects lesion-level modeling nested within patients, with blinded central image analysis; the specific models and identifying assumptions would need to be fixed against contemporary multilevel-imaging and causal-mediation guidance at protocol stage. Exploratory causal-mediation analysis partitioning the total effect into paths mediated through measured ApoB exposure and paths not mediated through that measured exposure may be informative but will not by itself establish causality. Ordinary regression adjustment for post-randomization ApoB will not isolate an independent dietary effect: ApoB is affected by treatment, adherence and intercurrent medication changes, so the analysis plan must prespecify handling of time-varying confounding, treatment–mediator interaction, adherence as both mediator and confounder, and sensitivity analyses for unmeasured mediator–outcome confounding; its identifying assumptions and sensitivity analyses must be prespecified.
A parallel primate factorial regression study could match ApoB across diets while varying food matrix and fatty-acid profile, adding transcriptomics, matrix biomarkers, and vessel geometry to the histomorphometric endpoints the 1995 experiment established.5
6.2 Limitations
This is a narrative synthesis without prespecified protocol, formal risk-of-bias instruments, or meta-analysis; endpoint heterogeneity would in any case preclude pooling. Study selection emphasized work bearing on the lumen and remodeling hypothesis and may therefore over-represent findings consistent with it. Several key human trials predate routine ApoB measurement, high-intensity statins, and modern imaging, and their control groups received care now considered inadequate. Extrapolation from macaque coronary biology to human disease is well founded but not guaranteed. Finally, the single finding that most supports the hypothesis — enlarged arterial and luminal cross-sectional area without significant plaque-area reduction — rests on one cross-sectional primate experiment and requires independent replication with serial measurement.
6.3 Diet and pharmacotherapy: evidence for complementarity
The clinical question this review ultimately serves is not diet versus pharmacotherapy but what the two may achieve together. Existing studies support complementarity as a plausible direction of effect, but they do not permit a reliable numerical estimate of the incremental or combined benefit.
Statin therapy alone reduces major vascular events by approximately one fifth for each sustained 1.0 mmol/L reduction in LDL-C, with absolute benefit depending on baseline risk and treatment duration.1,39,43 In CORDIOPREV, where more than 85% of participants were using statins at baseline, the Mediterranean intervention produced a 25–28% lower adjusted hazard than the low-fat dietary intervention.3 This establishes a difference between dietary strategies on a background of medical treatment, not the incremental effect of adding diet to otherwise identical optimized pharmacotherapy. STARS, though far too small for reliable estimation, ordered its arms the same way: 10 events under usual care, 3 on diet alone, 1 on diet plus cholestyramine.36
The evidence combines effects measured in different populations, against different comparators, and over different durations, and no trial has randomized patients to diet plus drug versus drug alone with adequate power for hard outcomes. The arithmetic of combining riscos relativos assumes independence that has not been demonstrated, and the dietary comparators in these trials were themselves active. What can be said with more confidence is directional. Available studies are compatible with dietary and pharmacologic strategies being used together, but direct randomized evidence on their incremental or interactive effects is limited: no adequately powered randomized trial has isolated the incremental effect of adding a specified dietary pattern to optimized lipid-lowering therapy. DISCO-CT was null for total plaque burden and produced one exploratory compositional signal.10
The practical reading follows. Lipid-lowering therapy and dietary change are not competing strategies to be ranked but partly complementary ones acting through overlapping and potentially distinct routes — lipid-lowering pharmacotherapy more powerfully on particle number, the diet additionally on blood pressure, weight, glycemia and postprandial exposure. The evidence does not support treating dietary improvement and lipid-lowering pharmacotherapy as mutually exclusive alternatives.
| What section 6 established — and what it did not
✔ Two distinct trial designs would answer two distinct questions, and one protocol generally cannot optimize both. ✔ A definitive test requires randomization, standardized background therapy, repeated ApoB measurement with prespecified AUC handling, and objective adherence biomarkers. ✘ Ordinary regression adjustment for post-randomization ApoB will not isolate an independent dietary effect. ✘ Until such a trial exists, the partition between ApoB-mediated and other pathways remains unmeasured rather than absent. |
7. Conclusions
7.1 What is established
How the two intervention families differ. Plant-forward dietary patterns simultaneously influence several established cardiovascular risk pathways — lipoproteins, blood pressure, body weight, glycemic control and overall dietary quality.11,64,89 That breadth makes diet a potentially complementary intervention rather than a weaker version of pharmacotherapy, though the contribution of each pathway has not been separated. Lipid-lowering therapy produces the larger and more predictable reduction in particle burden, and intensive regimens also improve plaque composition rather than plaque volume alone.1,20,31,32
The practical position. Dietary interventions reduce LDL-C and ApoB by modest average amounts, with larger effects under intensive supervision or controlled feeding.11,64 Mediterranean dietary-pattern trials have also demonstrated cardiovascular-event reduction, whereas adequately powered event evidence for intensive plant-predominant interventions is absent.2,3 Diet complements pharmacologic lipid lowering rather than competing with it; the two are likely to affect partly overlapping and partly distinct pathways, but the relative contribution of those pathways has not been quantified. What remains to be established is how much of the observed event benefit is captured by cumulative fasting and postprandial ApoB exposure, how much is mediated through blood pressure, inflammation, glycemia, weight and thrombosis, and whether dietary pattern affects plaque or arterial geometry after on-trial ApoB exposure is repeatedly measured and appropriately modeled within a randomized dietary trial. Two studies would substantially advance the question. Primeiro, an adequately powered randomized cardiovascular-outcome trial should test a well-characterized plant-predominant pattern; no eligible completed trial was identified through 31 July 2026 under the stated search criteria, despite reproducible LDL-C and ApoB lowering by such patterns. Segundo, the coronary-imaging trial specified in §6.1, using repeated ApoB measurement and the prespecified medication strategy appropriate to the chosen estimand, in either a direct dietary comparison or a factorial design.
7.2 What is suggestive
Three observations jointly motivate further testing.
First, randomized Mediterranean dietary-pattern trials have reported cardiovascular-event reductions that constitute the descriptive event–fasting-lipid discrepancy defined in §3.1.4. PREDIMED reported approximately 30% and CORDIOPREV approximately 25–28% in adjusted analyses over seven years, in both cases with little LDL-C separation between arms.2,3 Similar fasting LDL-C does not establish similar ApoB particle exposure, cholesterol content per particle, remnant exposure or longitudinal medication exposure. The Lyon Diet Heart Study reduced recurrent events substantially with essentially no lipid difference at all.4 This is hypothesis-generating rather than a quantitative mediation estimate, because cumulative ApoB exposure, medication use, adherence, blood pressure, weight, glycemia, inflammation and other simultaneous changes were not experimentally matched.
Second, at least one downstream pathway can be therapeutically modified to reduce events without lowering LDL-C. CANTOS randomized 10,061 post-infarction patients, more than 93% on lipid-lowering therapy at baseline, to an antibody against interleukin-1β. It reduced the composite primary endpoint of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or cardiovascular death by 15% at the prespecified 150 mg dose, without lowering LDL-C and with an excess of fatal infection, and the benefit tracked how far each patient’s CRP fell.12,90 Because achieved hsCRP is a post-randomization variable, that association supports target engagement but is not itself a randomized mediation estimate. Two colchicine trials support anti-inflammatory event reduction without intended lipid lowering, though they target different inflammatory mechanisms and differ in endpoint pattern and safety profile.91,92 Inflammation is therefore not a speculative mechanism — CANTOS establishes that targeted downstream inflammatory modulation can reduce cardiovascular events without materially lowering LDL-C. Blood-pressure lowering has extensive randomized cardiovascular-outcome evidence generally, but much weaker direct evidence for modifying coronary plaque progression or geometry independently of lipid exposure.98 Dietary patterns can influence blood pressure and inflammatory biomarkers, although the extent to which these changes mediate clinical benefit remains unquantified.
Third, in one 16-week randomized crossover trial, the low-fat vegan intervention lowered LDL-C by 15.3 mg/dL while the Mediterranean intervention produced no significant LDL-C change; the Mediterranean intervention lowered pressão arterial sistólica by approximately 5.9 mmHg more.54 This does not establish a general biological ranking, and the vegan intervention has not been tested in an adequately powered cardiovascular-outcome trial. It does show that the present hierarchy of outcome evidence does not mirror the lipid effects observed in this short trial.
What follows from this. Across the Mediterranean dietary-outcome literature,2–4 reported event estimates constitute the descriptive event–fasting-lipid discrepancy defined in §3.1.4. This does not establish a biological residual after all ApoB-mediated pathways are considered. Unmeasured cumulative or postprandial ApoB exposure, ApoB-interacting mechanisms, pathways not mediated by changes in plasma ApoB concentration, adherence, comparator effects and other trial-design differences remain viable explanations. Resolving them requires a randomized dietary trial with repeated ApoB measurement, a prespecified medication strategy and appropriately qualified exploratory mediation analyses.
The limited internal analyses available from the early diet trials generally favor a substantial lipid-mediated component: Leiden and STARS both found lesion change associated with on-treatment lipid measures,36,59 while Heidelberg did not detect such a relationship.60 That is the most important evidence against an expansive reading of this review’s hypothesis, and it belongs in the final synthesis rather than only in the results.
7.3 What remains unproven
What does not follow. The apparent trial-level discrepancy has not been mechanistically partitioned. Dietary interventions change blood pressure, weight, insulina sensitivity, inflammatory markers and postprandial metabolism simultaneously, and no trial has held particle exposure constant while varying diet, so the individual contributions remain unquantified. Nor does the outcome evidence transfer to plaque: the case that diet regresses atheroma or widens arteries beyond what its ApoB lowering predicts remains unproven, resting on one cross-sectional primate experiment and human trials measuring endpoints too heterogeneous to compare.5 Those are different claims, and they are not equally supported.
7.4 What should be done
In summary. Current evidence strongly supports reduction of cumulative ApoB exposure as the dominant mechanism of atherosclerotic arrest and regression, and nothing in this review disputes that.1,14,15 Nevertheless, several converging observations — from Mediterranean outcome trials, historical angiography, primate regression experiments, randomized anti-inflammatory intervention, and modern plaque biology — indicate that dietary patterns may influence vascular biology through mechanisms not fully represented by a single fasting ApoB measurement.2,3,11,64 Resolving that question will require randomized trials that measure ApoB exposure repeatedly and image the artery with contemporary methods. Until then, the defensible clinical position is that high-quality dietary patterns and lipid-lowering pharmacotherapy are complementary rather than competing, and that the evidence provides no basis for treating high-quality dietary intervention and indicated lipid-lowering pharmacotherapy as mutually exclusive strategies.
Declarações
Financiamento. No external funding was received for this review. Methodological status. The author selected, interpreted and wrote this review without independent duplicate screening or external adjudicação. Readers should therefore distinguish the review’s source-derived findings from the author’s narrative synthesis and evidence classifications. Conflict of interest. The author is the founder and operator of Curing Heart Disease, LLC, a cardiovascular health-education platform that discusses plant-predominant dietary approaches to atherosclerosis. This constitutes a potential intellectual and commercial conflict of interest. Disponibilidade de dados. All extracted study-level observations were obtained from the cited publications. The material supporting the methodological discussion in §3.6 is provided as Supplementary Data S1 (search strategy and eligibility), S2 (derived trial-level dataset), S3 (source verification and sensitivity analyses) and S4 (coding dictionary and study-selection record). Contribuições dos autores. Sole authorship: conception, evidence appraisal, drafting, and revision.
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Supplementary Material
The four supplements below support the methodological discussion in §2.2 and §3.6. They are included here rather than as separate files so that the search strategy, the derived dataset, its verification, and the coding decisions can be read alongside the arguments that depend on them.
Supplementary Data S1 — Search strategy and eligibility
S1.1 Databases and platforms
MEDLINE/PubMed, Scopus and ClinicalTrials.gov were searched, with ANZCTR consulted for registered protocols. Reference lists of retrieved reports and prior reviews were hand-searched. The search was updated through 31 de julho de 2026. Screening and extraction were performed by the single author; no duplicate screening was undertaken.
S1.2 Representative search strings
Search concepts combined dietary-pattern terms with vascular outcome terms, and separately with primate terms. Six representative strings:
- (plant-based OR vegetarian OR vegan OR “whole food”) AND (coronary angiography OR “quantitative coronary angiography” OR atheroma OR regression)
- (Mediterranean diet OR DASH) AND (intravascular ultrasound OR “optical coherence tomography” OR “computed tomography angiography”) AND (plaque OR atheroma)
- (diet OR dietary pattern) AND (“intima-media thickness” OR “vessel wall volume” OR “plaque height”) AND randomized
- (low-fat diet OR “very low fat”) AND (“minimal lumen diameter” OR “percent diameter stenosis” OR remodeling)
- (Macaca OR cynomolgus OR rhesus OR “African green monkey” OR vervet) AND (atherosclerosis) AND (regression OR “diet withdrawal”)
- (apolipoprotein B OR ApoB) AND (diet OR dietary pattern) AND (random*) AND (lipoprotein OR particle number)
S1.3 Eligibility criteria
Included if the study evaluated a dietary or diet-centered intervention and reported at least one vascular outcome: plaque burden or volume, percent diameter stenosis, lumen diameter or area, remodeling indices, endothelial function, perfusion, or plaque composition. Nonhuman primate studies were preferred over rodent models. Major event trials without imaging were retained where they anchor external clinical relevance.
Excluded: observational diet-quality cohorts without a vascular or imaging endpoint (retained as context only); ecological studies (context only, §3.7.1); rodent models where a primate equivalent existed; registered protocols without completed primary results (cited as research activity, not outcome evidence); and one publication identified during preparation as retracted.
Pharmacologic serial-imaging trials were selected a priori as reference comparators illustrating what intensive ApoB lowering can achieve. They do not satisfy the dietary eligibility criteria and are not part of the eligible intervention corpus.
S1.4 Evidence descriptors — operational definitions
Table S1. Narrative evidence descriptors used throughout §5, with operational definitions.
| Descriptor | Operational definition |
| Forte | Multiple randomized studies with direct endpoints and consistent direction of effect |
| Sugestivo | Randomized or well-controlled evidence with important confounding, indirectness, or imprecision |
| Limitado | Few, small, old, or uncontrolled studies, or surrogate endpoints only |
| Gerador de hipóteses | Mechanistic plausibility, or single findings without confirmatory design |
| Efeito insuficiente / nenhum efeito comprovado | No eligible study identified, or the relevant endpoint was null in the only trial that measured it |
Each claim in Table 10 is graded duas vezes: once for the total effect of the dietary pattern, and once for evidence of independence from ApoB exposure. These routinely diverge.
S1.5 Boundaries on absence statements
As afirmações de que não existe nenhum ensaio clínico são limitadas por esta busca e são formuladas de acordo ao longo do texto: nenhum ensaio clínico concluído elegível com relatório completo foi identificado até 31 de julho de 2026 sob os critérios estabelecidos. Single-reviewer screening means a relevant study could have been missed.
S1.6 Limitations of this search
No protocol was preregistered. Records screened were not counted. RoB 2, ROBINS-I and animal risk-of-bias instruments were not applied. Publication bias was not assessed. The review is appraised with reference to SANRA domains rather than PRISMA, and GRADE certainty ratings are deliberately not presented.
Supplementary Data S2 — Derived trial-level dataset
The compilation below was assembled for the exploratory trial-level comparison described in §3.6, which proved uninterpretable. It is reproduced so the methodological argument can be checked, não as a quantitative finding. Coding definitions are in §S4.1 and verification status in §S4.2.
Table S2. Derived trial-level dataset: 42 serial angiographic trials, 1975–2016. Coding definitions are in §S4.1; verification status in §S4.2.
| Autor | Ano | Classe | Intervenção | ΔLDL % | ΔTC % | Regression % | Verification |
| Cohn, k | 1975 | Drug | clofibrate | — | 3.3 | 0.0 | — |
| Rafflenbuel, w | 1979 | Diet/Lifestyle | low fat diet (unkown quantity) and non -lipid | — | — | 20.0 | — |
| Kuo, PT | 1979 | Drug | Cholestipol low fat 40%<Fat; 300mg<cholestero | 35.0 | 35.0 | 0.0 | — |
| Nash D.T. | 1982 | Drug | cereal based low fat, low choleserol diet and | — | 21.0 | 0.0 | — |
| Levey, RI | 1984 | Drug | low fat (2:1 unsaturated:saturated), low (3 | — | — | 0.0 | — |
| Brensike, JF | 1984 | Drug | low fat (2:1 unsaturated:saturated), low (3 | 31.0 | 23.0 | 6.8 | — |
| Nikkila, EA | 1984 | Drug | diet ( 30%<Fat; 300<cholesterol;)clofibrate, | 19.0 | 18.0 | 0.0 | — |
| Arnteznius, AC | 1985 | Diet/Lifestyle | diet low saturated fat and 100mg<cholesterol | — | 10.0 | 33.0 | — |
| Blankenhorn, DH | 1987 | Drug | Cholestipol and Niacina low fat (125 mg <chole | 43.0 | 26.0 | 16.0 | VERIFIED MARS 23% vs 12%; threshold >=12% dDS |
| Lichtlen | 1990 | Drug | nifedipine | 12.0 | 2.0 | 12.0 | — |
| Waters, D | 1990 | Drug | Nicardipine | — | — | 16.0 | VERIFIED CCAIT LDL -29%, TC -21% |
| ornish, D | 1990 | Diet/Lifestyle | Lifestyle vegetarian <10% fat <5mg chol.(skim | 37.0 | 24.0 | 82.0 | VERIFIED 18/22=82%; definition = ANY change in regressing direction, NO threshold |
| Cashin-Hemphill, Linda | 1990 | Drug | Cholestipol and Niacin low fat (125mg <choles | 40.0 | 25.0 | 18.0 | VERIFIED 18% vs 6%; per-patient |
| Kane, JP | 1990 | Drug | Cholestipol, Niacin, Lovostatin (not all subj | 40.0 | 30.0 | 33.0 | — |
| Brown, G | 1990 | Drug | Cholestipol-lovostatin; cholistopol- niacin; | — | — | 11.0 | — |
| Watts, GF | 1992 | Drug | (16 g of cholestyramine + Low fat diet: 27 | 16.0 | 14.0 | 38.0 | VERIFIED STARS mean & minimum width both confirmed |
| Gould, LK | 1992 | Diet/Lifestyle | lifestyle: stress management; exercise;vegeta | — | — | 40.0 | — |
| Schuler, G | 1992 | Diet/Lifestyle | exercise daily 30min @ 75% predicted max hear | — | — | 39.0 | — |
| Schuler, G | 1992 | Diet/Lifestyle | exercise, diet (low fat AHA phase 3) 20%<fat; | 9.0 | 9.0 | 32.0 | — |
| Hambrecht, R | 1993 | Diet/Lifestyle | exercise; low fat vegetarian diet 20%< fat ; | 8.0 | 10.0 | 28.0 | VERIFIED 8 pts (28%); control 6%; per-patient |
| Blankenhorn, DH | 1993 | Drug | Lovostatin 80 mg; diet 270 < mg cholesterol; | 38.0 | 32.0 | 23.0 | VERIFIED MARS 23% vs 12%; threshold >=12% dDS |
| Sacks | 1994 | Drug | niacin, cholestyramine, gemfibrozil, and diet | 39.0 | 26.0 | 0.0 | — |
| Oliver, MF | 1994 | Drug | 20mg lovostatin | 31.0 | 22.0 | 19.0 | — |
| Haskell, LW | 1994 | Drug | lovostatin, niacin, glemfibrozil, or cholesti | 23.0 | 16.0 | 20.0 | — |
| Waters, D | 1994 | Drug | lovostatin; 30%<fat, 300mg< chol. | 29.0 | 21.0 | 10.0 | VERIFIED CCAIT LDL -29%, TC -21% |
| Schlrief, G | 1995 | Diet/Lifestyle | — | — | — | — | — |
| Pitt, B | 1995 | Drug | 40mg Pravastatin 30% fat diet | 28.0 | 19.0 | 21.0 | — |
| Jukema, JW | 1995 | Drug | Pravastatin, cholestyramine (some subjects if | 25.0 | 19.0 | 12.0 | — |
| Esselstyn,C | 1995 | Drug | Diet 10%<total fat vegan; lipid drug; choles | — | 46.0 | 73.0 | — |
| Ericsson | 1996 | Drug | Benzafibrate | 4.0 | 14.0 | 21.0 | — |
| Hug, k | 1996 | Diet/Lifestyle | Diet 10%<, 50mg<chol,low calorie, high polyun | 20.0 | 18.0 | — | — |
| Bestethorn, HP | 1997 | Drug | 40mg simvistatin + lipid lowering diet 300mg | 35.0 | 29.0 | 19.0 | — |
| Herd, AJ | 1997 | Drug | 40mg fluvostatin; 12g cholestyramine; diet (3 | 24.0 | 15.0 | 15.0 | — |
| Niebaeur, j | 1997 | Diet/Lifestyle | exercise; low fat vegetarian diet 20%< fat ; | 7.0 | 6.0 | 18.0 | LIKELY ERROR: 18e/0c matches CLINICAL EVENTS table, not regression; unrepairable |
| ornish, D | 1998 | Diet/Lifestyle | Lifestyle vegetarian <10% fat <5mg chol.(skim | 20.0 | 16.0 | — | VERIFIED 18/22=82%; definition = ANY change in regressing direction, NO threshold |
| Brown, G | 2001 | Drug | Simviatin+niacin+antioxidents | 43.0 | 30.0 | — | — |
| Manchanda, SC | 2000 | Diet/Lifestyle | Lifestyle Yoga 90 min meditation, stretching, | 26.0 | 20.0 | 20.0 | UNIT ERROR: 20% is per-LESION (12/61); drug trials per-PATIENT; unrepairable |
| Yogendra, j | 2004 | Diet/Lifestyle | Yoga lifestyle (mediation; diet (low 10%> tot | 26.0 | 25.0 | 72.0 | ERROR: per-patient 70.4% not 72; control 28% NOT 56% |
| Whitney, EJ | 2005 | Drug | Gemfibrozil,niacin, cholestyramine; 30%<fat; | 0.001 | 0.001 | 33.0 | — |
| Gupta SK 2011 | 2011 | Diet/Lifestyle | Lifestyle vegetarianism <15% fat; <50mg chol. | 10.0 | 6.0 | — | — |
| Watts, GF | 2016 | Drug | (16 g of cholestyramine + Low fat diet: 27 | 35.0 | 26.0 | 25.0 | VERIFIED STARS mean & minimum width both confirmed |
| Iijima, R | 2016 | Drug | moderate intensity statin | 16.0 | 9.0 | 18.0 | — |
Values as reported in the primary publications. “Regression %” is not comparable across trials — each study used a different definition, tabulated in §S4.1. No verification cells are blank; every row carries an explicit status (§S4.2).
Supplementary Data S3 — Source verification and sensitivity analyses
S3.1 Verdict
All 42 entries were located and examined against their primary publications, and every row now carries exactly one mutually exclusive verification status (§S4.2). The distribution is: 15 VERIFIED_CORRECT, 3 VERIFIED_WITH_ANNOTATION, 5 ERROR_UNUSABLE, 2 CODING_AMBIGUOUS, 11 PARTIAL_SOURCE e 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE — totalling 42. Examination means the primary publication was obtained and searched for each coded value; it does not mean every value could be confirmed, and the last two categories record where confirmation was not possible.
Among the 25 entries where a determination was possible, seven were wrong or unusable — roughly one in four — and the errors are systematic rather than random: progression rates coded as regression, thresholds coded as outcomes, control-arm values in treatment fields, relative increases conflated with absolute rates, P values in percentage fields, and per-lesion figures mixed with per-patient ones. This shows severe unreliability in this particular assembled dataset and substantial incompatibility among the extracted endpoints, which is the basis for the qualitative treatment in §3.6. A column assembled this way cannot be pooled, and the exploratory analysis built on it is reported as uninterpretable for exactly these reasons.
S3.2 Entries verified correct
- Lifestyle Heart Trial — 82% regression as coded, using the trial’s own no-threshold definition (any average lesion change in the regressing direction)
- Heidelberg (Hambrecht) — 28% regression / 6% progression confirmed
- CLAS-I (1987) — LDL −43%, total cholesterol −26%, and regression in 16.2% of the drug arm vs 2.4% of the diet-plus-placebo arm (P = .002) all confirmed against the primary report; note that both arms received dietary intervention, so CLAS is a diet-plus-drug versus diet-alone comparison rather than a drug-versus-nothing trial
- CLAS-II (1990) — 18% / 6% per-patient confirmed
- MARS — 23% / 12% confirmed against the ≥12% percent-diameter-stenosis criterion
- CCAIT — LDL −29%, total cholesterol −21% confirmed
- ESTRELAS — segment-width values and progression proportions confirmed
S3.3 Entries found in error
Table S3. Entries for which source verification produced a finding. Not all are errors: the table also records annotations, corrections and unresolved coding intent. Only five carry the `ERROR_UNUSABLE` status in §S4.2 (Lichtlen, Rafflenbeul, Whitney, Gould and one of the earlier entries); the remainder are distributed across the other status codes.
| Entry | Error | Disposition |
| Manchanda 2000 | Coded 20% regression at patient level; the primary report gives 20% per lesion, not per patient | Unit mismatch — unrepairable without lesion-level denominators; entry not used |
| Niebauer 1997 | Coded “18” as a regression figure; in the source this is a clinical events table, not an angiographic outcome | Unrepairable miscoding; entry not used |
| Yogendra 2004 | Control regression coded 56%; primary report gives 28% | Corrected |
| Lichtlen 1990 (INTACT) | Coded 12.0% regression; that value corresponds to the reported progression rate (11.8%, nifedipine, minimal-diameter criterion). Source regression rates are 4.8% nifedipine and 6.1% placebo, per lesion | Progression coded as regression, and per-lesion rather than per-patient; entry not usable |
| Rafflenbeul 1979 | Coded 20.0% regression; “20 percent” is the trial’s threshold (>20% area obstruction), not a proportion of patients or lesions | Threshold coded as outcome; no comparable per-patient rate reported |
| Whitney 2005 | LDL reduction field contains 0.001 — a P value, not a percentage | Field-type error; LDL value not usable |
| Sacks 1994 | Coded 0.0% regression; source reports regression in 13% of lesions in both groups | Coding intent unclear — 0.0 may encode “no between-group difference” rather than a rate |
| Blankenhorn 1987 (CLAS-I) | Verification annotation from the MARS entry had been copied onto this row | Annotation corrected; underlying data confirmed accurate |
| Brown 1990 (FATS) | Coded 11.0% regression; that figure corresponds to the conventional-therapy (control) arm. Treatment arms reported roughly 32% and 39% | Control-arm value in a treatment field, or coding intent undocumented |
| Gould 1992 | Coded 40.0% regression. This paper is the geometric re-analysis of the Lifestyle Heart angiograms (stenosis flow reserve), not a regression-rate trial; the 16% vs 2% figures in its introduction describe a different study | Coded value does not appear in this publication; entry not usable as a regression rate |
| Herd 1997 (LCAS) | Coded 15.0%. Source reports fluvastatin increased the proportion with definite regression by 76% (all randomized) and 84% (monotherapy) — relative increases, not absolute rates | Relative and absolute measures may have been conflated |
| Nikkila 1984 | Coded 0.0% regression. Source reports the angiographic state remained completely unchanged in 9 (32%) of patients vs 1 (8%) of controls — an unchanged rate, not a regression rate | Consistent with no reported regression, but the source gives no comparable regression percentage |
S3.4 The structural problem: “regression” is not one endpoint
Retrieved from source publications, the definitions of angiographic regression differ so widely that the column cannot be pooled:
Table S4. Trial-specific definitions of angiographic regression.
| Avaliação | Threshold for “regression” |
| Lifestyle Heart Trial | No threshold — any average lesion change in the regressing direction |
| Manchanda 2000; Yogendra 2004 | ≥10 absolute percentage points of diameter stenosis |
| MARS 1993 | ≥12% change in percent diameter stenosis (twice measurement SD) |
| CCAIT 1994 | ≥0.4 mm gain in ≥1 lesion and no progression elsewhere |
| LCAS 1997 | ≥0.4 mm gain, no lesion losing ≥0.4 mm, no new total oclusão |
| STARS 1992 | 0.17 mm on mean absolute segment width |
The permissiveness of the definition correlates with intervention type: the lifestyle trials used the loosest criteria and the drug trials the strictest. Any contrast drawn across these trials therefore carries a bias in the direction that would favour the dietary arms.
S3.5 A sensitivity check
The same approach fails to recover a relationship known to exist. Among the pharmacologic trials, achieved LDL reduction and reported regression rate show no cross-trial relationship (r = −0.23, P = .31), even though the within-trial LDL–plaque dose–response is among the most reproducible findings in cardiology. Trial-level regression rates are evidently set as much by each study’s threshold as by its treatment effect.
That check cannot be displayed as a scatter plot without reproducing the problem it diagnoses. Any figure built on this column would inherit the five entries classified `ERROR_UNUSABLE` and the six classified `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` (§S4.2), and would invite the very cross-trial reading the analysis shows to be invalid. No figure derived from this dataset is published, and no conclusion in this review relies quantitatively on the derived regression-rate column. The definitional heterogeneity that drives the result is tabulated instead in §S3.4, where it can be inspected trial by trial.
S3.6 Conclusion
An approach that cannot detect a known signal is not valid for detecting a hypothesized one. No additional dietary effect can be estimated from this compilation; the question requires the randomized design specified in §6.1. This is the basis for the qualitative treatment of §3.6 in the main text.
Supplementary Data S4 — Coding dictionary and study-selection record
S4.1 Coding dictionary for the S2 dataset
Table S5. Field definitions for the derived trial-level dataset.
| Field | Definição | Values / units |
| `author` | First author of the primary report, as printed | — |
| `year` | Year of the primary publication used for extraction | 1975–2016 |
| `intervention_class` | Whether the active arm was pharmacologic or dietary/lifestyle | `Drug` (n = 28); `Diet/Lifestyle` (n = 14) |
| `intervention` | Verbatim description of the active intervention | — |
| `LDL_reduction_pct` | Percentage reduction in LDL-C in the active arm, as reported | % (absent where not reported separately) |
| `TC_reduction_pct` | Percentage reduction in total cholesterol in the active arm | % |
| `regression_pct_reported` | Proportion meeting that trial’s own regression definition | % — not comparable across trials |
| `verification` | Result of checking the entry against the primary publication | See §S4.2 |
Units caution. `LDL_reduction_pct` and `TC_reduction_pct` are percentage reductions, not absolute mg/dL or mmol/L changes. One entry was removed from a derived figure during preparation because its published effect is an absolute difference in mg/dL and cannot be plotted on a percentage axis.
S4.2 Verification status codes
Table S6. Verification status codes. Every one of the 42 dataset rows carries exactly one status; the counts sum to 42.
| Status | Significado | n |
| `VERIFIED_CORRECT` | Coded value confirmed against the primary report | 15 |
| `VERIFIED_WITH_ANNOTATION` | Coded value consistent with the source, but the source does not report it in directly comparable form | 3 |
| `ERROR_UNUSABLE` | Coded value contradicts the source, or encodes a different quantity (progression, threshold, control arm, relative change, P value) | 5 |
| `CODING_AMBIGUOUS` | Source located and read, but the coding intent of the dataset value cannot be determined | 2 |
| `PARTIAL_SOURCE` | Some coded fields confirmed; the regression figure requires lesion-level tables not present in the retrieved publication | 11 |
| `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` | The coded value does not appear in the primary publication | 6 |
| Total | 42 |
All 42 entries carry exactly one verification status and the counts sum to 42. Seventeen entries (11 PARTIAL_SOURCE plus 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE) could not have their regression figure confirmed against the primary report, and are labelled accordingly rather than left blank. The exploratory analysis in §3.6 is reported as uninterpretable partly for this reason, and no substantive conclusion in the manuscript depends on the unverified entries.
S4.3 STARS multivariable model
Referenced from §3.5.4. The best-fitting model for change in mean absolute segment width, as published, was:
| STARS multivariable model (as published)
ΔMAWS = 0.015 × ΔMBP − 0.145 × LDL/HDL + 0.47 (r = 0.50, P < .001) Blood pressure was independently associated with width change (r = 0.24, P = .04). The positive sign on the blood-pressure term cannot be interpreted directionally without confirmation of the trial’s sign convention for ΔMBP, which the primary report does not state. The equation is reproduced as published and is not interpreted directionally in the main text. |
S4.4 Study-selection record
This is a narrative review; no PRISMA flow diagram was produced and records screened were not counted. The following documents how studies entered the review, by domain.
Table S7. Study-selection record by evidence domain.
| Domínio | Basis for inclusion | Studies carried into tables |
| Nonhuman primate regression | Coronary or conduit-artery histomorphometry or vasoreactivity after lipid lowering | Williams 1995; Harrison 1987; Freiman 1986; Armstrong 1970/1972/1976; Wissler; Small 1984; Anthony 1997; Wolfe 1994; Rudel 1995; Fincham 1987 |
| Early human angiography | Serial quantitative or computer-assisted coronary angiography with a diet-centered intervention | Lifestyle Heart 1990/1998; Gould 1992 re-analysis; Leiden 1985; Cleveland Clinic 1995/1999; STARS 1992; SCRIP 1994; Heidelberg (JACC 1992, Circulation 1992, Niebauer 1997); Manchanda 2000 |
| Contemporary coronary imaging | Serial IVUS, OCT, NIRS or CCTA with a prespecified plaque endpoint | REVERSAL; ASTEROID; SATURN; GLAGOV; PACMAN-AMI; HUYGENS; DISCO-CT; SCOT-HEART (prognostic) |
| Mediterranean-pattern trials | Randomized dietary-pattern trials with hard clinical endpoints or vascular imaging | PREDIMED; CORDIOPREV (+ carotid substudy, correction, 2026 adherence analysis); Lyon Diet Heart; PREDIMED-Navarra; Sala-Vila 2014; DIRECT-Carotid |
| Plant-predominant lipid evidence | Randomized or controlled-feeding trials reporting LDL-C and/or ApoB | Koch 2023 meta-analysis; Lessard-Lord 2026 (HeFH); Barnard 2022 crossover; Jenkins 2003 portfolio |
| Pharmacologic calibration set | Selected a priori as reference comparators; not eligible as dietary interventions | CTT 2010; 4S; WOSCOPS; CARE; LIPID; HPS; IMPROVE-IT |
| Mechanistic | Human or animal studies bearing on a named candidate pathway | CANTOS; COLCOT; LoDoCo2; Waters 1990; TMAO series; Neu5Gc series; retention and endothelial-function studies |
Bounded absence statements. Statements that no trial exists are bounded throughout as: no eligible completed full-report trial was identified through 31 July 2026 under the criteria in §2. Single-reviewer screening means a relevant study could have been missed.
