Testostérone biodisponible chez l'homme : physiopathologie, importance clinique du désir sexuel, implications cardiovasculaires et traitement restaurateur à base de testostérone et d'hCG

Une revue clinique pour une pratique préventive fondée sur des données probantes

Résumé

L'évaluation clinique du statut androgénique chez l'homme ne se limite plus depuis longtemps à la simple mesure de la concentration sérique totale testostérone. Les concentrations totales sont souvent trompeuses, car la majeure partie de la testostérone circulante est liée au plasma protéines aux affinités très différentes, la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) jouant le rôle de principal régulateur de la quantité d'hormone effectivement acheminée vers les tissus. Cette synthèse rassemble les connaissances actuelles sur testostérone biodisponible, abordant la biochimie de la compartimentation, les mécanismes du déclin lié à l’âge, la régulation de la SHBG (y compris les stratégies pratiques permettant de la réduire lorsqu’elle est cliniquement élevée), les méthodes d’analyse permettant d’obtenir des mesures fiables, ainsi que l’importance clinique de la baisse de la libido en tant que signe clinique le plus spécifique d’une véritable déficience androgénique. Les implications cardiovasculaires d’un faible taux de testostérone biodisponible sont examinées en détail, y compris les résultats de l’étude Essai TRAVERSE et la mise à jour de 2025 de l’étiquetage de la FDA. La partie consacrée au traitement aborde à la fois le traitement substitutif à la testostérone et l’utilisation appropriée de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), qui préserve la production intratesticulaire de testostérone et la spermatogenèse. L’objectif est de proposer un cadre cohérent et moderne que les cliniciens puissent appliquer à leurs patients masculins dans la pratique, sans confondre les variations biochimiques avec une pathologie.

1. Introduction

Un nombre croissant de données scientifiques a redéfini la manière dont les cliniciens doivent appréhender la testostérone. Cette hormone n’agit pas sur les tissus proportionnellement à sa concentration totale dans le sang ; elle agit proportionnellement à la fraction libre, à laquelle s’ajoute une fraction faiblement liée qui se libère de l’albumine lors du transit capillaire. La partie fortement liée à la SHBG est, d’un point de vue pratique, biologiquement inerte. C’est là l’essence même de la hypothèse des hormones libres, et bien qu'elle ait été affinée depuis sa formulation initiale, son postulat central a tenu la route : la testostérone biodisponible (somme des fractions libres et liées à l'albumine) est la variable biologique la plus significative.^1-4

En conséquence, sur le plan clinique, deux hommes présentant des concentrations de testostérone totale identiques peuvent avoir une physiologie androgénique très différente si leurs concentrations en SHBG diffèrent. La SHBG elle-même est régulée par des processus hépatiques qui réagissent à insuline, les hormones thyroïdiennes, les stéroïdes sexuels, les cytokines inflammatoires, l'état nutritionnel et le vieillissement. En conséquence, des affections courantes telles que obésité, de type 2 diabète, l'hyperthyroïdie, les troubles hépatiques et le processus de vieillissement peuvent dissocier le taux de testostérone totale de l'activité réelle de cette hormone au niveau des tissus.^5-7

Cette revue s’articule autour des questions auxquelles un clinicien doit répondre dans la pratique : pourquoi le taux de testostérone diminue-t-il avec l’âge, pourquoi le taux de SHBG augmente-t-il, quels sont les symptômes les plus importants (le désir sexuel étant l’indicateur le plus utile sur le plan diagnostique), comment le laboratoire doit-il mesurer ces paramètres, que dit actuellement la littérature cardiovasculaire à propos de la testostérone endogène et du traitement substitutif, et comment la testostérone et l’hCG doivent-elles être utilisées pour rétablir la physiologie en toute sécurité ?.

2. Compartimentation de la testostérone circulante

2.1 Les fractions de liaison et leurs conséquences biologiques

Chez un homme en bonne santé présentant une fonction gonadique normale, environ 44 à 65 % de la testostérone totale est liée à la SHBG, 30 à 50 % est faiblement liée à l'albumine et 1 à 4 % circule sous forme d'hormone libre.^1,2,3 La SHBG est un homodimère glycoprotéique d'environ 95 kDa, principalement produit par le foie. Sa constante d'association avec la testostérone est de l'ordre de 1 × 10⁹ par mole, ce qui suffit à rendre la fraction liée à la SHBG pratiquement indisponible pendant son bref passage dans le lit capillaire.¹ L'albumine, en revanche, est présente en grande quantité, mais se lie à la testostérone avec une affinité bien moindre, de l'ordre de 3 × 10⁴ par mole.^2,3 La liaison à l'albumine se dissocie suffisamment rapidement pour que la fraction liée à l'albumine puisse se libérer dans les tissus au cours de son transport ; c'est pourquoi la somme des fractions libres et liées à l'albumine est appelée « testostérone biodisponible ».^2,4

L'hypothèse de l'hormone libre postule que seule la molécule non liée traverse la membrane cellulaire par diffusion pour agir sur le récepteur intracellulaire des androgènes.⁴ Des données in vivo récentes, obtenues à l'aide de dosages hautement sensibles, ont permis d'affiner ce tableau, suggérant que la cinétique de dissociation de la SHBG et de l'albumine permet une certaine biodisponibilité au-delà du pool strictement libre, en particulier dans les tissus où le transit capillaire est lent.² La conclusion pratique reste inchangée : la testostérone totale prise isolément peut induire en erreur, et l'exposition cliniquement significative se rapproche davantage de la fraction biodisponible.

Tableau 1. Fractions de testostérone plasmatique chez l'homme adulte

Fraction	Partenaire de liaison	Affinité (Ka, M⁻¹)	Part du total T	Pertinence clinique
Gratuit	Aucun	Sans objet	1–4%	Se diffuse librement à travers les membranes cellulaires ; fraction active
Lié à l'albumine	Albumine	~3 × 10⁴	30–50%	Lie de manière lâche ; se libère au cours du transit capillaire et contribue à l'apport aux tissus
lié à la SHBG	SHBG	~1 × 10⁹	44–65%	Fortement lié ; biologiquement inerte dans des conditions normales
Biodisponible	Libre + lié à l'albumine	Mixte	~30–54%	Meilleur indicateur de l'exposition aux androgènes au niveau tissulaire

2.2 Pourquoi le taux de testostérone totale ne suffit pas

Étant donné que les fractions liées à la SHBG et à l'albumine obéissent à des équilibres d'action de masse, une variation de la concentration en SHBG modifie la répartition entre les fractions liées et testostérone libre même si la production testiculaire reste inchangée. Un doublement du taux de SHBG, ce qui n’est pas rare lors du passage de l’âge adulte précoce à la septième décennie, peut ramener la testostérone totale à la normale alors que la testostérone biodisponible a considérablement diminué.^2,9,13 C'est la principale raison pour laquelle des hommes d'âge mûr présentant un taux de testostérone totale apparemment normal peuvent présenter des symptômes cliniquement significatifs de déficit androgénique.

3. Pourquoi le taux de testostérone diminue-t-il avec l'âge ?

La baisse du taux d'androgènes chez l'homme liée à l'âge est désormais bien documentée. Le Étude longitudinale de Baltimore sur le vieillissement ont suivi des hommes en bonne santé pendant plusieurs décennies et ont constaté une baisse du taux de testostérone totale d'environ 1 à 2 % par an après la troisième décennie, les taux de testostérone libre et biodisponible diminuant plus fortement, à raison d'environ 2 à 3 % par an, en raison de l'augmentation parallèle de la SHBG.⁹ L'étude « Massachusetts Male Aging Study » a confirmé des trajectoires similaires au sein d'une cohorte communautaire.¹⁰ L'étude européenne sur le vieillissement masculin (EMAS) a en outre montré que, chez les hommes dont la fonction hypophysaire est par ailleurs normale, ce déclin résulte d'une combinaison de mécanismes testiculaires et centraux.^11,15

3.1 Mécanismes de déclin

Plusieurs mécanismes interviennent simultanément, ce qui explique pourquoi le syndrome de hypogonadisme tardif est hétérogène.

Vieillissement testiculaire. Le nombre de cellules de Leydig diminue, et celles qui survivent Cellules de Leydig présentent une capacité stéroïdogénique réduite. Un dysfonctionnement mitochondrial, une accumulation de lipofuscine et une altération de la voie médiée par StAR cholestérol Ces facteurs contribuent tous à une diminution de la production de testostérone par cellule.¹³

Perte de la pulsatilité hypothalamo-hypophysaire. Les pulsations de GnRH deviennent moins fréquentes et d'amplitude moindre ; les pulsations de LH suivent la même tendance, et l'amplitude de LH nécessaire pour stimuler la sécrétion de testostérone est atteinte de manière moins régulière. Veldhuis et ses collègues ont démontré que cette perte de pulsatilité ordonnée constitue en soi un facteur indépendant du vieillissement reproductif masculin.¹⁴

Modification de la composition corporelle. L'adiposité viscérale s'accroît à partir de l'âge mûr, même chez les hommes qui maintiennent un poids stable. Le tissu adipeux sécrète des cytokines inflammatoires qui inhibent la sécrétion de GnRH et des gonadotrophines hypophysaires, et contient de l'aromatase, qui transforme la testostérone en estradiol. Il en résulte un hypogonadisme secondaire fonctionnel qui s'ajoute au vieillissement testiculaire primaire.^20,21,22

Augmentation de la SHBG. Chez la plupart des hommes, la synthèse hépatique de SHBG augmente d'environ 1 % par an à partir de la troisième décennie.^2,9 La SHBG piégeant la testostérone, un même taux de testostérone totale correspond à une fraction biodisponible plus faible chez les hommes âgés. L'étude d'harmonisation Travison a établi des intervalles de référence stratifiés par âge qui tiennent compte de cette particularité physiologique.¹²

Tendances à long terme. Travison et ses collègues ont montré que le taux de testostérone chez les hommes américains avait baissé au sein de toutes les cohortes de naissance au cours des dernières décennies, indépendamment de l'âge, ce qui suggère que des facteurs environnementaux (notamment la prévalence de l'obésité, les perturbateurs endocriniens et l'évolution de l'activité physique) viennent s'ajouter au processus intrinsèque de vieillissement.¹⁶

3.2 L'impact du vieillissement sur les symptômes

L’EMAS a établi que seul un ensemble restreint de symptômes permet de suivre de manière fiable le statut androgénique chez les hommes âgés. Trois symptômes sexuels (érection matinale insuffisante, une baisse de la libido et une dysfonction érectile), associés à un taux de testostérone totale inférieur à environ 11 nmol/L (320 ng/dL) et à un taux de testostérone libre inférieur à 220 pmol/L (64 pg/mL), définissent le phénotype le plus spécifique de l’hypogonadisme tardif.¹¹ Les autres symptômes généralement attribués à un faible taux de testostérone, notamment la fatigue, la déprime et la perte de force, sont fréquents chez les hommes âgés, mais ne reflètent que de manière très partielle le statut androgénique.

4. SHBG : régulation et importance

La SHBG joue le rôle de principal régulateur des androgènes et œstrogène biodisponibilité. Sa synthèse hépatique est régulée par le HNF-4α, sous l'influence permissive ou inhibitrice de l'insuline, des hormones thyroïdiennes, des stéroïdes sexuels, des cytokines inflammatoires et des capteurs de nutriments.^1,5,6,17 Il est important de noter qu'un faible taux de SHBG est désormais reconnu comme un facteur indépendant biomarqueur de résistance à l'insuline et le diabète de type 2, tandis qu'un taux élevé de SHBG est un marqueur d'états hépatiques et métaboliques qui modifient l'interprétation de toute valeur de testostérone totale.^18,19

4.1 Affections entraînant une augmentation du SHBG

Le vieillissement est la cause la plus fréquente d'une élévation du taux de SHBG, avec la tendance à la hausse progressive décrite ci-dessus. L'hyperthyroïdie entraîne une augmentation du taux de SHBG par le biais de la stimulation des protéines HNF-4α et HNF-1α.¹⁷ L'exposition aux œstrogènes (qu'ils soient endogènes, issus de contraceptifs oraux ou d'un traitement substitutif à base d'œstrogènes) stimule considérablement la synthèse hépatique de la SHBG, ce qui constitue l'un des mécanismes par lesquels les œstrogènes oraux, mais pas les œstrogènes transdermiques, réduisent le taux de testostérone libre chez les femmes.⁶ La cirrhose hépatique entraîne souvent une élévation du taux de SHBG (parfois de manière paradoxale, compte tenu de l'altération de la fonction de synthèse hépatique), due à une altération du métabolisme des hépatocytes et à une diminution de la clairance.²⁴ L'anorexie mentale, une restriction calorique sévère et une carence chronique en protéines entraînent une augmentation du SHBG. Plusieurs anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine) et certains médicaments anti-VIH induisent une augmentation du SHBG par le biais d'effets sur les enzymes hépatiques.⁶

4.2 Facteurs réduisant le taux de SHBG

L'hyperinsulinémie est la cause la plus importante sur le plan clinique d'un faible taux de SHBG dans les populations actuelles. Selva et ses collaborateurs ont démontré que les monosaccharides (en particulier le fructose et glucose) inhibent la transcription de la SHBG hépatique par une régulation à la baisse de HNF-4α, la lipogenèse hépatique jouant le rôle de médiateur immédiat.⁵ Cela explique pourquoi un faible taux de SHBG s'accompagne si systématiquement de syndrome métabolique, l'obésité et le diabète de type 2, et pourquoi la SHBG est désormais utilisée comme biomarqueur dans la recherche sur le métabolisme.^18,19,40 Parmi les autres facteurs de suppression, on peut citer l'hypothyroïdie, les androgènes exogènes (notamment la testostérone à des doses supraphysiologiques, les stéroïdes anabolisants et le danazol), l'excès de glucocorticoïdes, l'excès d'hormone de croissance ou d'IGF-1, ainsi que les progestatifs dotés d'une activité androgénique.⁶

Tableau 2. Principaux facteurs influençant la synthèse hépatique de la SHBG

Augmente le taux de SHBG	Réduit le taux de SHBG
Vieillissement (augmentation constante à partir de la troisième décennie)	Hyperinsulinémie et résistance à l'insuline
Hyperthyroïdie	L'obésité, en particulier l'adiposité viscérale
Exposition aux œstrogènes par voie orale (contraceptifs oraux, grossesse)	Diabète de type 2
Cirrhose hépatique	Hypothyroïdie
Restriction calorique et anorexie mentale	Androgènes exogènes et stéroïdes anabolisants
Infection par le VIH (multifactorielle)	Excès de glucocorticoïdes (syndrome de Cushing)
Anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine)	Acromégalie (excès de GH/IGF-1)
Chronique inflammation (effet variable)	Syndrome néphrotique (perte de protéines dans les urines)

4.3 Réduction d'un taux cliniquement élevé de SHBG par des moyens non pharmacologiques

Lorsque le taux de SHBG est élevé dans un contexte cliniquement pertinent (généralement chez les hommes âgés présentant une constitution relativement mince, en cas d’hyperthyroïdie subclinique ou chez les hommes sous traitement par œstrogènes oraux pour quelque raison que ce soit), la priorité est de traiter la cause sous-jacente. Les stratégies ci-dessous bénéficient des fondements mécanistiques les plus solides, bien que les données probantes sur lesquelles s'appuient bon nombre d'entre elles soient issues d'études observationnelles plutôt que d'essais randomisés.

Entraînement en résistance et un apport suffisant en protéines alimentaires. Augmentations induites par l'exercice de masse maigre, notamment grâce à la musculation, sont associées à une légère diminution du SHBG, probablement grâce à une amélioration de sensibilité à l'insuline au niveau musculaire. Un apport suffisant en protéines (1,2 à 1,6 g/kg de poids corporel chez les hommes âgés actifs) favorise le développement de la masse musculaire et limite l’état catabolique qui, lui-même, entraîne une augmentation de la SHBG.^20,21

Glucide qualité et charge glycémique. L'effet d'une modification du régime alimentaire sur la SHBG dépend du facteur prédominant et doit être évalué séparément selon les phénotypes des patients. Chez les hommes présentant une résistance à l'insuline et un faible taux de SHBG, l'amélioration de la sensibilité à l'insuline (grâce à une réduction de la consommation de sucres raffinés, de boissons édulcorées au fructose et d'aliments à charge glycémique élevée) tend à ramener la SHBG à des valeurs normales. Chez les hommes souffrant de malnutrition ou d'un déficit énergétique et présentant un taux élevé de SHBG dû à une restriction calorique, un apport calorique adéquat tend à faire baisser le taux de SHBG. Chez les hommes présentant un taux élevé de SHBG attribuable à une maladie thyroïdienne, à la prise d'œstrogènes par voie orale, à la prise d'anticonvulsivants ou à une maladie hépatique, une modification du régime alimentaire seule est insuffisante ; l'intervention appropriée doit cibler le facteur sous-jacent.^5,18

Traitement de l'hyperthyroïdie subclinique. Lorsque la TSH est réduite et que le taux de SHBG est élevé, le traitement de l'anomalie thyroïdienne permet souvent de ramener le taux de SHBG à la normale en l'espace de quelques mois.¹⁷

Réduire ou remplacer l'œstrogène administré par voie orale. Les patientes sous œstrogènes par voie orale, quelle qu'en soit la raison, peuvent passer à un traitement par œstrogènes transdermiques, qui contourne l'effet de premier passage hépatique et n'entraîne qu'une faible variation du taux de SHBG.⁶

Bilan des traitements médicamenteux. Les anticonvulsivants et certains antirétroviraux peuvent nécessiter un changement de traitement si un hypogonadisme est confirmé et que la SHBG en est la cause principale.⁶

Prise en charge des maladies hépatiques. Chez les hommes atteints d'une maladie hépatique chronique et présentant une élévation paradoxale de la SHBG, le traitement de la pathologie hépatique (alcool sevrage, traitement antiviral contre l'hépatite C, ou perte de poids (pour la stéatose hépatique) constitue l'intervention appropriée.²⁴

Un apport calorique suffisant. Le taux de SHBG augmente fortement en cas de malnutrition. Les sportifs et les hommes âgés présentant un bilan énergétique négatif peuvent présenter un taux élevé de SHBG, qui disparaît avec une réapprovisionnement calorique.^6,15

La prise de compléments alimentaires à base de bore, de zinc et de magnésium est parfois recommandée pour moduler la SHBG. Les données cliniques sont limitées et contradictoires, et aucun de ces compléments ne permet de s'attaquer aux facteurs en amont mentionnés ci-dessus.

5. Facteurs qui entraînent une dissociation entre la testostérone totale et la testostérone biodisponible

5.1 Obésité et hypogonadisme secondaire fonctionnel

L'obésité, en particulier l'obésité viscérale, entraîne un syndrome que l'on a baptisé « hypogonadisme secondaire associé à l'obésité masculine » (MOSH).²² Ce profil se caractérise par un faible taux de testostérone totale, associé à des taux de LH et de FSH anormalement normaux ou faibles, ce qui indique une composante centrale. Trois mécanismes interviennent simultanément : l'hyperinsulinémie inhibe la SHBG hépatique, ce qui réduit la testostérone totale sans nécessairement diminuer la testostérone libre ; le tissu adipeux viscéral sécrète IL-6, le TNF-α et la leptine, selon des mécanismes qui inhibent la GnRH hypothalamique ; par ailleurs, l'aromatase adipeuse transforme la testostérone en estradiol, ce qui induit une régulation négative supplémentaire au niveau de l'hypothalamus.^20,22,23 Chez les hommes atteints de « diabésité », plus de 30 % répondent aux critères biochimiques de l'hypogonadisme, selon des études transversales.²³

Il est important de noter que la perte de poids et l’amélioration de la sensibilité à l’insuline permettent souvent de renverser partiellement ou totalement cette situation. La chirurgie bariatrique peut normaliser le taux de testostérone chez les hommes obèses souffrant d’hypogonadisme, et même une perte de poids modeste, de l’ordre de 5 à 10 %, améliore à la fois la testostérone totale et la testostérone libre.^20,21,22

5.2 Maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD)

La stéatose hépatique est une manifestation phénotypique de la résistance hépatique à l'insuline et est étroitement associée à de faibles taux de SHBG et de testostérone totale.^19,40 La testostérone libre ou biodisponible constitue le paramètre le plus pertinent chez ces patients. La présence d'une stéatohépatite complique encore davantage la situation, car l'évolution vers une fibrose puis une cirrhose peut, paradoxalement, entraîner une augmentation du taux de SHBG.²⁴

5.3 Cirrhose hépatique

Une cirrhose avancée entraîne une endocrinopathie complexe. Le taux de SHBG augmente malgré une diminution de la fonction de synthèse hépatique dans de nombreux autres domaines ; le taux d'albumine diminue ; la clairance de l'estradiol diminue. La testostérone totale peut sembler, à première vue, préservée, alors que la testostérone libre a chuté.²⁴ La mesure de la biodisponibilité est obligatoire chez cette population ; dans le cas contraire, le diagnostic risque d'être manqué.

5.4 Syndrome néphrotique

Une protéinurie massive peut entraîner une perte urinaire de SHBG et d’albumine, ce qui entraîne une baisse de leur taux. Le taux de testostérone totale diminue en raison de la réduction de la capacité de liaison ; le taux de testostérone libre peut être initialement préservé grâce à une compensation de l’axe HPG, mais un stress catabolique chronique et les effets directs des cytokines sur les cellules de Leydig finissent par altérer la production.²⁵

5.5 Hyperthyroïdie et hypothyroïdie

L'hyperthyroïdie entraîne une augmentation de la SHBG par l'induction des gènes HNF-1α et HNF-4α, ce qui augmente le taux de testostérone totale, mais n'a qu'un effet limité sur la testostérone biodisponible.¹⁷ L'hypothyroïdie entraîne un schéma inverse. Chez tout patient chez qui le taux de testostérone totale fait l'objet d'une interprétation clinique, il convient de connaître l'état thyroïdien.

6. Conséquences cardiovasculaires de la testostérone biodisponible

L'impact cardiovasculaire du statut en testostérone est l'aspect de ce domaine qui a le plus évolué au cours des deux dernières décennies. La littérature antérieure considérait la testostérone comme neutre ou néfaste sur le plan cardiovasculaire ; les données actuelles plaident en faveur d'une vision plus nuancée, selon laquelle des taux physiologiques de testostérone biodisponible sont associés à un phénotype cardiovasculaire favorable, tandis que des taux très bas ou supraphysiologiques comportent des risques.

6.1 Biologie vasculaire de la testostérone

La testostérone exerce des actions vasculaires directes. Elle favorise l'endothélium oxyde nitrique l'activité de la synthase, qui favorise la vasodilatation dépendante de l'endothélium. Elle module l'activité des canaux calciques des muscles lisses vasculaires, contribuant ainsi à la vasodilatation coronaire et périphérique. Elle influence le statut inflammatoire de la paroi vasculaire ; un faible taux de testostérone est en effet associé à des taux élevés de CRP et d'IL-6 dans de nombreuses cohortes.^34,50,56 Au niveau du cardiomyocyte, les récepteurs des androgènes sont exprimés et un apport physiologique en androgènes semble favoriser le bon fonctionnement énergétique du myocarde.

La testostérone interagit également avec le lipoprotéine système d'une manière qui présente un intérêt clinique pour le risque d'ASCVD. Des taux de testostérone supraphysiologiques, notamment ceux associés à la plupart des cas d'abus de stéroïdes anabolisants, réduisent HDL et peut entraîner une augmentation des lipoprotéines contenant de l'ApoB. Le remplacement physiologique, en revanche, entraîne généralement de légères réductions de cholestérol total et ApoB ainsi que de légères baisses du HDL, avec des effets neutres ou favorables sur la sensibilité à l'insuline et graisse viscérale.^49,50,56 L'impact sur plaque La biologie, entendue comme le rétablissement d'une physiologie normale, par opposition à une exposition supraphysiologique, est la variable déterminante en matière de prévention.

6.2 Testostérone endogène et événements cardiovasculaires

Grand cohortes prospectives ont généralement constaté qu'un faible taux de testostérone endogène est associé à un risque accru de maladies cardiovasculaires et mortalité toutes causes confondues chez les hommes. L’analyse groupée réalisée par Yeap et ses collaborateurs, qui a regroupé 11 cohortes prospectives et plus de 24 000 hommes, a révélé que les hommes se situant dans le quintile le plus bas de testostérone totale présentaient un risque plus élevé d’événements cardiovasculaires et que des taux très bas de testostérone libre (inférieurs à environ 184 pmol/L, soit 53 pg/mL) présentait le risque le plus élevé.³⁴ A méta-analyse Corona et ses collaborateurs ont mis en évidence des associations inverses similaires entre la testostérone endogène et les événements cardiovasculaires.³⁵ Randomisation mendélienne Les analyses ont donné des résultats plus mitigés, mais ne corroborent généralement pas l'existence d'un effet nocif causal de la testostérone physiologique sur les résultats cardiovasculaires ; certaines analyses suggèrent même une association protectrice aux valeurs les plus basses de la distribution.⁵⁵

La SHBG semble constituer en soi un biomarqueur cardiovasculaire et métabolique indépendant. Un faible taux de SHBG permet de prédire l'apparition d'un diabète de type 2,¹⁸ et un taux très élevé de SHBG chez les hommes âgés a été associé à la mortalité dans certaines cohortes, bien que l'interprétation soit compliquée par causalité inverse (La fragilité et la dénutrition entraînent une augmentation du SHBG).^19,58

6.3 Traitement substitutif à la testostérone et risque cardiovasculaire : données actuelles issues de l'étude TRAVERSE

En 2013 et 2014, deux études largement médiatisées (celle de Vigen et al. au sein du système VA et celle de Finkle et al. à partir d’une base de données de demandes de remboursement) ont fait état d’associations entre le traitement substitutif à la testostérone (TRT) et des événements cardiovasculaires. Ces deux études présentaient de sérieuses limites méthodologiques, notamment un suivi incomplet des taux de testostérone, une durée de suivi trop courte et des problèmes de sélection. Des analyses ultérieures ont soulevé des réserves méthodologiques concernant ces deux études.^54,54b Malgré cela, la FDA a ajouté en 2015 une mise en garde collective concernant un risque cardiovasculaire potentiel, ce qui a entraîné une baisse des prescriptions.

Depuis lors, de nombreuses études observationnelles menées auprès de populations mieux définies ont mis en évidence des associations neutres ou bénéfiques. Sharma et ses collaborateurs, dans une cohorte de plus de 83 000 hommes issue du réseau VA, ont constaté que la normalisation du taux de testostérone grâce à un traitement substitutif à la testostérone (TRT) était associée à une réduction de l'incidence de infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, ainsi que la mortalité toutes causes confondues, par rapport aux hommes dont les taux sont restés faibles ou qui n'ont pas suivi de traitement.³⁷ Cheetham et ses collègues ont rapporté, d'après les données de Kaiser Permanente, une réduction de 33 % du risque d'événements cardiovasculaires chez les hommes suivant un traitement de substitution testostéronique (TRT).³⁸ Anderson et ses collègues, au sein du réseau Intermountain Healthcare, ont également fait état de résultats cardiovasculaires neutres ou favorables.³⁹

L'essai randomisé le plus important à ce jour sur la sécurité cardiovasculaire est l'étude TRAVERSE (Lincoff et al., New England Journal of Medicine, 2023). Il s’agissait d’un essai randomisé, contrôlé par placebo et de non-infériorité, portant sur environ 5 200 hommes âgés de 45 à 80 ans atteints d’hypogonadisme et présentant soit une maladie cardiovasculaire ou présentant un risque cardiovasculaire élevé. Au cours d’un suivi moyen de 22 mois, le critère de jugement composite principal, comprenant les décès d’origine cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non mortels et les AVC non mortels, a été observé chez 7,0 % des patients du groupe sous testostérone et chez 7,3 % des placebo groupe, répondant au critère de non-infériorité prédéfini (rapport des cotes 0,96 ; IC 95 % : 0,78 à 1,17).³⁶ Fibrillation auriculaire, les lésions rénales aiguës et les embolies pulmonaires étaient légèrement plus fréquentes dans le groupe traité à la testostérone, ce qui correspond aux effets biologiques connus de la testostérone induisant érythrocytose; il s'agit là des principaux signaux résiduels de sécurité nécessitant une surveillance. L'étude TRAVERSE était un essai de non-infériorité d'une durée de suivi modérée ; elle n'établit pas de bénéfice cardiovasculaire à long terme et n'aborde pas de manière exhaustive la biologie des plaques, tension artérielle, ou une utilisation hors AMM plus large.

En 2025, la FDA a publié des modifications d’étiquetage applicables à l’ensemble de la classe des produits à base de testostérone. Les étiquettes mises à jour intégraient les résultats de l’étude TRAVERSE et supprimaient la mise en garde encadrée concernant le risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs. Les notices révisées ont ajouté ou renforcé les mises en garde concernant l’élévation de la pression artérielle et ont conservé les restrictions d’utilisation existantes pour l’hypogonadisme lié à l’âge en l’absence de déficit biochimique documenté. Les cliniciens doivent consulter les informations de prescription en vigueur pour la formulation spécifique utilisée.

6.4 Testostérone et plaque coronarienne

L'étude secondaire sur les risques cardiovasculaires menée dans le cadre de l'essai « Testosterone Trials » (Budoff et al., JAMA, 2017) a révélé que les hommes traités au gel de testostérone pendant un an présentaient une augmentation plus importante des lésions coronariennes non calcifiées volume de la plaque dentaire sur angioscanner coronaire que les personnes ayant reçu un placebo.⁴⁸ L'essai n'était pas conçu pour évaluer les événements cliniques, l'augmentation de plaque non calcifiée était modeste, et les implications cliniques à long terme restent incertaines. À la lumière des résultats de l'étude TRAVERSE, l'interprétation la plus raisonnable est qu'il n'a pas été démontré que la restauration physiologique augmentait le risque d'événements cardiovasculaires cliniques à moyen terme, tandis que les critères d'évaluation liés à l'imagerie des plaques montrent des signes justifiant la poursuite de la surveillance.

6.5 Érythrocytose et risque thrombotique

Le signe cardiovasculaire indésirable le plus systématiquement observable associé au traitement substitutif à la testostérone (TRT) est l'érythrocytose. La testostérone stimule l'érythropoïèse à la fois par des effets directs sur la moelle osseuse et par une augmentation de la production d'érythropoïétine, l'ampleur de cet effet dépendant de la formulation. Ce sont les esters injectables qui, à leur pic d'action, entraînent les augmentations les plus importantes ; les préparations transdermiques, les plus faibles. A hématocrite Un taux supérieur à 54 % est généralement considéré comme un signe indiquant qu’il convient de réduire la dose, de changer de formulation ou d’interrompre temporairement le traitement, et d’évaluer facteurs de confusion telles que l'obstructive apnée du sommeil et la déshydratation.^7,54

6.6 Synthèse à l'intention des professionnels de la santé spécialisés en médecine cardiovasculaire

Un taux de testostérone endogène situé dans la partie inférieure de la fourchette physiologique est associé à un risque cardiovasculaire accru, ce qui reflète très certainement une combinaison de véritable vulnérabilité biologique et facteur de confusion en raison d’un phénotype métabolique défavorable. Il n’a pas été démontré que le rétablissement d’un taux de testostérone dans la fourchette physiologique chez les hommes présentant une hypogonadisme symptomatique, sous surveillance appropriée, entraînait une augmentation de événements cardiovasculaires indésirables majeurs aux différents stades de suivi étudiés. L'érythrocytose doit faire l'objet d'une surveillance. Prise en charge intensive des troubles cardiovasculaires conventionnels facteurs de risque (réduction du taux d'ApoB, contrôle de la tension artérielle, contrôle glycémique, tabagisme (arrêt du tabac et activité physique) reste la principale intervention cardiovasculaire. Le traitement substitutif à la testostérone est un traitement d'appoint qui vise à pallier une carence spécifique, et non un traitement cardiovasculaire à part entière.

7. Le désir sexuel : le symptôme le plus utile sur le plan diagnostique en cas de déficit en testostérone

Parmi tous les symptômes attribués à un faible taux de testostérone, la baisse de la libido est celui qui est le plus fiablement et spécifiquement lié au statut androgénique. Ce n’est pas un détail anodin ; c’est le repère diagnostique le plus utile dont dispose un clinicien pour faire le tri parmi les plaintes non spécifiques qui accompagnent souvent le vieillissement et les maladies métaboliques. Il est important de noter que l’Endocrine Society recommande de ne diagnostiquer l’hypogonadisme que chez les hommes présentant des symptômes compatibles avec une carence en testostérone et des concentrations de testostérone manifestement et systématiquement faibles, confirmées par au moins deux mesures matinales distinctes ; la présence de symptômes à elle seule n’est pas suffisante.⁷

7.1 Pourquoi la baisse de la libido est le symptôme le plus utile sur le plan diagnostique

Travison et ses collaborateurs, en analysant l'étude « Massachusetts Male Aging Study », ont mis en évidence une relation progressive entre la testostérone biodisponible et la libido, qui se maintient sur toute la plage physiologique, tandis que la relation entre la testostérone et la fonction érectile est beaucoup moins constante.²⁹ L'EMAS a identifié de manière indépendante trois symptômes sexuels (érection matinale insuffisante, baisse de la libido et dysfonction érectile) comme étant les seuls symptômes permettant de mettre en corrélation un faible taux de testostérone avec une spécificité raisonnable, une fois l'âge pris en compte.¹¹ Parmi ces trois éléments, la baisse de la libido est celui qui est le plus spécifiquement lié au statut androgénique ; la dysfonction érectile est fortement influencée par des causes vasculaires, neurogènes et pharmacologiques, tandis que les érections matinales constituent un indicateur sensible mais moins spécifique.

Dans les essais randomisés portant sur le traitement substitutif à la testostérone, c’est sur le désir sexuel que l’on observe l’effet le plus constant et le plus important. L’étude secondaire sur la fonction sexuelle menée dans le cadre de l’essai sur la testostérone (Cunningham et al., 2016) a montré que, parmi les trois critères d’évaluation sexuels principaux, l’amélioration des scores de désir était à la fois la plus constante chez les hommes et la plus significative sur le plan clinique.³⁰ Les méta-analyses portant sur les effets de la TRT sur la fonction sexuelle montrent également que la libido est le critère prédominant, les effets sur la fonction érectile étant plus modestes et plus variables.³²

7.2 Ce que les patients décrivent et les questions à poser

Les hommes souffrant d’une baisse de la libido due à un déficit en androgènes décrivent une diminution fondamentale de l’intérêt spontané qui, auparavant, suscitait chez eux des pensées et des comportements sexuels. Ils remarquent qu’ils ne pensent plus au sexe de leur propre initiative, qu’ils ne trouvent plus les stimuli habituels érotiquement stimulants, et ils décrivent souvent ce changement comme une perte de pulsion interne plutôt que comme une perte de capacité. Les hommes sont généralement en mesure d’indiquer si leur libido a changé par rapport à leur niveau de référence passé, ce qui est plus pertinent sur le plan diagnostique que les seuils de référence basés sur la population.

La perte des érections nocturnes et matinales est étroitement liée et souvent signalée conjointement. L'entretien clinique doit aborder explicitement à la fois le désir sexuel et les érections matinales. Se limiter à poser des questions sur la fonction érectile conduit à des réponses qui confondent les facteurs vasculaires, neurologiques, pharmacologiques et androgéniques ; en revanche, poser des questions spécifiques sur le désir sexuel et les érections matinales permet de distinguer ces différents facteurs.

7.3 Quels symptômes sexuels ne permettent pas de prédire

La dysfonction érectile sans baisse de la libido est rarement traitée par un traitement substitutif à la testostérone seul. Chez les hommes présentant une dysfonction érectile isolée et un taux de testostérone biodisponible incontestablement normal, le diagnostic différentiel est principalement orienté vers une maladie vasculaire (qui constitue souvent la première manifestation d’une athérosclérose), les causes neurogènes, antihypertenseur les médicaments, les antidépresseurs et les facteurs psychologiques. Le traitement de ces patients à la testostérone est rarement efficace et les expose aux effets secondaires du traitement substitutif sans leur apporter les bienfaits correspondants.^32,33

8. Autres manifestations d’un déficit en androgènes

Au-delà des symptômes sexuels, le syndrome de déficit en testostérone comporte des manifestations physiques, métaboliques et psychologiques. Aucune n'est aussi spécifique qu'une baisse de la libido, mais, dans un contexte clinique approprié, elles viennent étayer le diagnostic.

8.1 Composition corporelle et métabolisme

Les hommes souffrant d'hypogonadisme accumulent du tissu adipeux viscéral et perdent de la masse musculaire maigre, ce qui s'accompagne d'une baisse de leur force.^20,21,49,60 Ce phénomène résulte en partie de la perte de la signalisation androgénique au niveau des tissus musculaires et adipeux, et en partie du contexte de syndrome métabolique dans lequel se développe l'hypogonadisme d'origine obésitaire.⁵⁹ Des études de substitution à long terme menées chez des hommes obèses souffrant d'hypogonadisme ont mis en évidence des réductions significatives de tour de taille, le poids corporel et l'HbA1c ; ces effets sont souvent plus modestes que ceux obtenus grâce à une intervention intensive sur le mode de vie, mais semblent s'y ajouter.⁴⁹

8.2 Os

La testostérone, notamment par le biais de son aromatisation en estradiol, contribue au maintien de la densité minérale osseuse chez les hommes. L'étude osseuse menée dans le cadre de l'essai « Testosterone Trial » a mis en évidence des gains significatifs en termes de densité osseuse volumétrique et de résistance osseuse estimée chez les hommes âgés présentant un faible taux de testostérone, après un an de traitement substitutif.⁴⁶

8.3 Anémie

Une anémie légère est fréquente en cas d'hypogonadisme non traité. La sous-étude sur l'anémie menée dans le cadre de l'essai « Testosterone Trial » a montré une correction de l'anémie chez une proportion significative d'hommes traités, y compris chez certains pour lesquels aucune autre cause identifiable n'avait été mise en évidence.⁴⁷

8.4 Humeur, motivation et fonctions cognitives

De nombreux hommes souffrant d'hypogonadisme font état d'une baisse de moral, d'irritabilité et d'une perte d'énergie ; ces symptômes ont tendance à s'atténuer légèrement grâce au traitement substitutif, bien qu'ils puissent avoir de nombreuses autres causes et ne doivent pas, à eux seuls, servir de base au diagnostic.^7,33 Les effets cognitifs du traitement substitutif chez les hommes âgés présentant de légers troubles de la mémoire se sont révélés faibles et incohérents dans les essais randomisés.⁵⁷

9. Mesure : les méthodes efficaces et celles qui induisent en erreur

9.1 Testostérone totale

Depuis plus d’une décennie, l’Endocrine Society et le programme de normalisation des hormones du CDC recommandent la LC-MS/MS comme méthode de référence pour la mesure de la testostérone totale, en particulier aux faibles concentrations qui sont déterminantes pour le diagnostic. Les immunoessais traditionnels sont fiables dans la fourchette de valeurs moyennes à élevées chez l’homme adulte, mais présentent une marge d’erreur importante à de faibles concentrations et ne sont pas recommandés chez la femme.^26,27

Les variables pré-analytiques ont leur importance. La testostérone totale présente un pic matinal marqué et un creux réduit l’après-midi, l’amplitude diurne étant atténuée chez les hommes âgés. Les prélèvements doivent être effectués entre 7 h et 10 h, à jeun, et à au moins deux occasions distinctes avant de confirmer un diagnostic d’hypogonadisme. Une maladie aiguë, un effort physique intense récent et une restriction calorique récente peuvent entraîner une baisse transitoire du taux de testostérone et doivent être pris en compte avant d’interpréter une valeur faible isolée.

9.2 Testostérone libre : méthodes, classement

Les dosages immunologiques analogiques directs de la testostérone libre ne sont pas fiables et sont expressément déconseillés par les principales sociétés d'endocrinologie et d'andrologie.^26,27 Ces méthodes peuvent donner des valeurs qui s'écartent de plusieurs fois de la fraction libre réelle, les erreurs étant les plus importantes dans les populations où cette mesure revêt le plus d'importance (les hommes présentant un taux anormal de SHBG).

La dialyse d'équilibre suivie d'une analyse par LC-MS/MS constitue la méthode de référence. L'échantillon de sérum est dialysé à travers une membrane semi-perméable contre un tampon ; seule l'hormone non liée traverse la membrane ; la testostérone présente dans le dialysat est ensuite dosée par spectrométrie de masse. Il s'agit de la méthode de référence, mais elle est fastidieuse et peu répandue.^3,28

La testostérone libre calculée à l'aide de la formule de Vermeulen a montré une excellente concordance avec la dialyse d'équilibre (coefficient de corrélation r ≈ 0,99 dans des comparaisons menées avec rigueur), à condition que la testostérone totale et la SHBG soient mesurées à l'aide de plateformes précises.^3,28 Ce calcul constitue la méthode pratique que la plupart des cliniciens devraient utiliser ; le modèle allostérique en plusieurs étapes plus récent de Goldman et al. améliore la précision aux valeurs extrêmes de la SHBG, mais n'est pas encore disponible de manière systématique.²

Tableau 3. Méthodes de mesure ou d'estimation de la testostérone libre

Méthode	Précision	Utilisation pratique	Limitation
Dosage immunologique analogique direct	Pauvre	Non recommandé	Précision nettement insuffisante lorsque les taux de SHBG sont faibles ou élevés ; les erreurs sont les plus importantes dans les populations où ces mesures revêtent le plus d'importance
Dialyse d'équilibre + LC-MS/MS	Norme de référence	Recherche et cas difficiles à diagnostiquer	Ces méthodes sont fastidieuses, lentes, coûteuses et peu répandues dans les laboratoires cliniques courants.
Vermeulen a calculé la température T libre	Élevé (r ≈ 0,99 par rapport à la dialyse d'équilibre)	Utilisation clinique courante	Dépend de la qualité des données relatives à la testostérone totale et à la SHBG ; moins précis lorsque les valeurs de SHBG sont extrêmes
Modèle allostérique en plusieurs étapes de Goldman	Valeurs maximales aux extrêmes de la SHBG	Cas difficiles sélectionnés	Pas encore largement mis en œuvre dans les systèmes de laboratoires cliniques courants

10. Rétablissement de la testostérone biodisponible : pharmacologie

10.1 Cibles thérapeutiques

L'objectif du traitement substitutif est de soulager les symptômes (le désir sexuel constituant le critère d'évaluation principal) tout en maintenant les paramètres biochimiques dans les limites physiologiques observées chez les jeunes hommes en bonne santé. Les recommandations de l’Endocrine Society visent un taux de testostérone totale situé au milieu de la fourchette normale, généralement compris entre 400 et 700 ng/dL (14 à 24 nmol/L), avec un taux de testostérone libre correspondant également au milieu de cette fourchette.⁷ Chez les hommes présentant un taux élevé de SHBG, les valeurs cibles de testostérone totale doivent être interprétées avec prudence ; c'est la testostérone biodisponible, et non la testostérone totale, qui doit guider l'ajustement posologique chez ce groupe.

10.2 Formulations

Les gels et solutions topiques permettent d'obtenir des taux sériques stables, proches du rythme circadien physiologique. C'est pour cette raison qu'ils constituent le traitement de première intention dans de nombreuses recommandations, avec pour inconvénients la nécessité d'une application quotidienne, des réactions cutanées modérées et un risque, certes faible mais réel, de transmission interpersonnelle.⁷

Les esters intramusculaires (cypionate ou énanthate de testostérone) sont peu coûteux et efficaces. Le schéma thérapeutique classique, comprenant 100 à 200 mg toutes les 1 à 2 semaines, entraîne d’importants pics et creux ; de nombreux praticiens privilégient désormais des injections plus faibles et plus fréquentes (par exemple, 50 à 80 mg deux fois par semaine, souvent par voie sous-cutanée) afin d’aplanir le profil pharmacocinétique et de réduire les variations de l’hématocrite.^7,8

L'undécanoate de testostérone à action prolongée, administré par injection intramusculaire profonde toutes les 10 à 14 semaines après une phase de charge, permet d'obtenir des taux stables et est largement utilisé en dehors des États-Unis. La formulation américaine nécessite une surveillance en cabinet en raison du risque, historiquement rare, de microembolie pulmonaire due à l'huile.⁵¹

Les implants sous-cutanés de testostérone, posés tous les 3 à 6 mois, permettent de maintenir des taux stables chez les hommes qui préfèrent un traitement moins fréquent.⁸

L'undécanoate de testostérone par voie orale (absorbé par voie lymphatique dans les formulations actuellement disponibles aux États-Unis) et le gel de testostérone par voie intranasale constituent d'autres options, chacune nécessitant des précautions spécifiques en matière de surveillance.

10.3 Posologie en cas de taux élevé ou faible de SHBG

Chez les hommes présentant un taux élevé de SHBG (souvent des hommes âgés, minces, souffrant d’hyperthyroïdie subclinique ou sous anticonvulsivants), des doses plus élevées peuvent être nécessaires pour atteindre un niveau de testostérone biodisponible satisfaisant, et la testostérone totale peut devoir se situer dans la partie haute de la fourchette normale. Chez les hommes présentant un faible taux de SHBG (généralement obèses ou insulinorésistants), les doses standard peuvent entraîner un excès de testostérone libre si l’ajustement posologique est basé uniquement sur la testostérone totale, ce qui peut provoquer de l’acné, de l’irritabilité et une érythrocytose accélérée. L’ajustement posologique doit être guidé par la testostérone biodisponible calculée chez ces deux populations.

11. Gonadotrophine chorionique humaine : mécanisme d'action et utilisation clinique

La gonadotrophine chorionique humaine (hCG) agit comme un analogue de l'hormone lutéinisante : elle se lie au récepteur de la LH présent sur les cellules de Leydig et stimule directement la production de testostérone intratesticulaire. Étant donné que la testostérone exogène inhibe la LH et la FSH hypophysaires et interrompt la stimulation endogène des cellules de Leydig (ce qui entraîne une baisse de la testostérone intratesticulaire et une inhibition de la spermatogenèse), l’hCG joue deux rôles cliniques importants : en monothérapie chez certains hommes, et en complément d’un traitement substitutif à la testostérone lorsque la préservation de la fertilité est une priorité.

11.1 Le problème de la testostérone intratesticulaire

La spermatogenèse nécessite des concentrations de testostérone intratesticulaire environ 50 à 100 fois supérieures à celles de la testostérone circulante. La testostérone exogène, en inhibant la LH, supprime le stimulus nécessaire à la production de testostérone intratesticulaire. Coviello et ses collègues ont démontré qu’une faible dose d’hCG (250 UI par voie sous-cutanée tous les deux jours), administrée en association avec de la testostérone exogène, maintient la testostérone intratesticulaire dans les limites normales, alors que la testostérone seule la réduit de plus de 90 %.⁴¹

Hsieh et ses collègues ont par la suite démontré que les hommes bénéficiant d'un traitement de substitution à la testostérone associé à une faible dose d'hCG (généralement 500 UI trois fois par semaine) conservaient des paramètres séminaux stables tout au long du traitement, tandis que ceux ne recevant pas d'hCG développaient, comme prévu, une oligospermie ou une azoospermie.⁴² Ramasamy et ses collaborateurs ont présenté une synthèse de la mise en œuvre pratique du traitement combiné visant à préserver la fertilité.⁴³

11.2 Monothérapie à base d'hCG

Chez les hommes jeunes atteints d'hypogonadisme secondaire ou mixte qui souhaitent préserver leur fertilité, la monothérapie à base d'hCG constitue un premier choix raisonnable. La posologie habituelle commence par 1 000 à 1 500 UI par voie sous-cutanée, deux à trois fois par semaine, ajustée en fonction des taux de testostérone totale, de testostérone libre et de la réponse de l'estradiol. De nombreux hommes atteignent un taux de testostérone totale se situant dans la partie médiane de la norme sous monothérapie. L’estradiol peut augmenter davantage qu’avec un traitement de substitution à la testostérone (car l’aromatisation testiculaire est préservée), et l’utilisation sélective d’un inhibiteur de l’aromatase est parfois justifiée ; cela ne doit toutefois pas être systématique.^41,43,44

L'utilisation de l'hCG dans ce contexte relève généralement d'une utilisation hors AMM dans la plupart des pays et doit être adaptée au cas par cas, idéalement en collaboration avec un urologue spécialisé en médecine reproductive lorsque la fertilité est un objectif prioritaire. Les données étayant les protocoles à base d'hCG proviennent principalement d'études mécanistiques et de petits essais observationnels ou prospectifs, plutôt que d'études à grande échelle essais contrôlés randomisés.

11.3 L'hCG en complément d'un traitement substitutif à la testostérone

Chez les hommes sous traitement de substitution à la testostérone qui souhaitent préserver leur fertilité ou qui souffrent d'une atrophie testiculaire gênante, une faible dose d'hCG (généralement 500 UI deux ou trois fois par semaine) est ajoutée au traitement à base de testostérone. Cette dose permet de préserver la testostérone intratesticulaire et la spermatogenèse sans entraîner d'augmentation excessive des taux de testostérone totale ou d'estradiol.^41,42,43 Tout comme pour la monothérapie, cette association médicamenteuse est généralement utilisée hors AMM et les données à l'appui sont essentiellement d'ordre observationnel.

11.4 Protocoles de reprise après l'arrêt du traitement à la testostérone

Les hommes ayant eu recours à de la testostérone exogène (qu’elle ait été prescrite ou utilisée dans le cadre d’un traitement anabolo-androgène) et qui souhaitent retrouver leur fonction endogène et leur fertilité sont éligibles aux protocoles de réactivation. Ces protocoles comprennent généralement de l’hCG pour favoriser la régénération des cellules de Leydig, un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (clomifène ou tamoxifène) pour désinhiber la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines, et, dans certains cas, de la FSH recombinante si la spermatogenèse ne se rétablit pas. Wenker et ses collègues ont rapporté des taux de récupération encourageants avec de telles associations chez les hommes cherchant à retrouver leur fertilité après une exposition à des androgènes exogènes.^44,45

11.5 Considérations pratiques

L'hCG est administrée par injection sous-cutanée. Les effets secondaires sont généralement légers et comprennent des réactions locales au site d'injection, une gynécomastie légère (lorsque le taux d'estradiol augmente) et de l'acné. Le coût a toujours été variable, et des préparations magistrales sont disponibles dans certaines juridictions, où le contrôle de la qualité constitue une préoccupation clinique légitime.

12. Suivi du traitement

La mise en place du traitement et l'ajustement posologique nécessitent une surveillance systématique. Le cadre présenté ci-dessous est conforme aux recommandations de l'Endocrine Society et de l'AUA, adaptées à la lumière des données cardiovasculaires examinées plus haut.^7,8

Situation de référence. Testostérone totale (LC-MS/MS ou dosage sur plateforme validée), SHBG, testostérone libre ou biodisponible calculée (méthode de Vermeulen), albumine si le calcul doit être effectué, LH et FSH (pour distinguer l’hypogonadisme primaire de l’hypogonadisme secondaire), prolactine (dans certains cas), TSH, numération globulaire complète (en prêtant attention à l’hématocrite), bilan métabolique complet, bilan lipidique à jeun incluant l’ApoB si disponible, PSA chez les hommes de plus de 40 ans, et toucher rectal conformément aux recommandations de l’AUA.

Trois mois. Bilan des symptômes (avec le désir sexuel comme critère d'évaluation principal), nouvelle dosée de testostérone totale (effectuée au moment approprié en fonction de la forme galénique : au moment de la concentration minimale pour les esters intramusculaires, 2 à 8 heures après l'application pour les gels), hémogramme complet et dosage du PSA si nécessaire. Un hématocrite supérieur à 54 % entraîne une réduction de la dose ou un changement de forme galénique.

Six et douze mois. Même panel, avec en plus une réévaluation de la composition corporelle et du tour de taille, de la réponse lipidique et des indices glycémiques chez les hommes atteints d'une maladie métabolique.

Puis chaque année. Bilan des symptômes, dosage de la testostérone totale et libre, hématocrite, dosage du PSA chez les hommes de plus de 40 ans et réévaluation complète du risque cardiovasculaire. Une augmentation du PSA supérieure à 1,4 ng/mL en l’espace de 12 mois, ou un taux de PSA confirmé supérieur à 4,0 ng/mL, justifie une consultation urologique.^7,8,53

13. Sécurité : ce qu'il faut surveiller et ce qui a été résolu

13.1 Prostate

Les données actuelles ne corroborent pas l'idée traditionnelle selon laquelle un traitement de substitution à la testostérone à des doses physiologiques provoquerait un cancer de la prostate chez les hommes dont la prostate est en bonne santé au départ. Le modèle de saturation proposé par Morgentaler et ses collaborateurs, selon lequel la signalisation des récepteurs androgéniques est saturée dans la fourchette physiologique, correspond mieux aux données disponibles que le modèle de stimulation linéaire sous-jacent aux anciennes recommandations.^52,53 Cela ne signifie pas que le traitement substitutif soit sans risque en cas de cancer de la prostate non traité ; cela signifie simplement qu’une hyperplasie bénigne de la prostate sans complication et un taux de PSA stable ne constituent pas une contre-indication au traitement substitutif lorsqu’un hypogonadisme symptomatique est avéré.

13.2 Érythrocytose

Ce sujet est abordé dans la section 6.5. L'érythrocytose est l'anomalie biologique limitant la dose la plus fréquente associée au traitement substitutif de la testostérone (TRT). Il convient de rechercher une apnée obstructive du sommeil chez les hommes présentant une érythrocytose persistante malgré l'administration de doses appropriées.

13.3 Fertilité

La testostérone exogène inhibe de manière fiable la spermatogenèse. Les hommes en âge de procréer doivent être informés au préalable, et un traitement combiné à base d’hCG doit être proposé à ceux qui souhaitent préserver leur fertilité.^41,42,43,45

13.4 Système cardiovasculaire

Comme expliqué en détail dans la section 6, l'essai TRAVERSE apporte des données de niveau 1 indiquant que le traitement substitutif chez les hommes présentant une hypogonadisme symptomatique, y compris ceux présentant un risque cardiovasculaire élevé, ne semble pas augmenter le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs au cours des périodes de suivi étudiées.³⁶ La mise à jour de 2025 de la notice de la FDA tient compte de ces données. L'érythrocytose, la fibrillation auriculaire, la tension artérielle et la thromboembolie veineuse restent des signaux à surveiller.

13.5 Autres considérations

L'acné, une gynécomastie légère (lorsque le taux d'estradiol augmente) et l'œdème sont liés à la dose et généralement gérables. L'apnée du sommeil peut s'aggraver à fortes doses. Les changements d'humeur (généralement une amélioration, mais parfois une irritabilité à des doses supraphysiologiques) doivent être surveillés parallèlement aux paramètres biologiques.

14. Conclusions

Le diagnostic d'une carence en testostérone chez l'homme repose essentiellement sur l'évaluation de l'exposition tissulaire aux androgènes, et non sur la mesure d'une valeur figurant dans un rapport de laboratoire. La testostérone totale est un outil de dépistage, utile chez les jeunes hommes présentant une biologie de la SHBG normale, mais souvent trompeuse chez les hommes plus âgés ou chez tout patient atteint d’une maladie métabolique. La testostérone biodisponible, calculée de manière fiable à partir d’une mesure de haute qualité de la testostérone totale et d’une mesure de la SHBG, est la variable qui importe.

La SHBG mérite à elle seule davantage d’attention clinique qu’elle n’en reçoit habituellement. Son taux augmente avec l’âge, en cas d’hyperthyroïdie, d’exposition aux œstrogènes, de restriction calorique et de dysfonctionnement hépatique. Il diminue en cas d’hyperinsulinémie, d’obésité et d’utilisation de stéroïdes anabolisants. Les principaux leviers non pharmacologiques permettant de réduire un taux de SHBG cliniquement élevé consistent à améliorer la sensibilité à l'insuline, à traiter les anomalies thyroïdiennes, à passer des œstrogènes oraux à des œstrogènes transdermiques lorsque cela est indiqué, à garantir un apport calorique et protéique adéquat, et à traiter toute affection hépatique sous-jacente.

Sur le plan clinique, le désir sexuel est le symptôme le plus utile pour diagnostiquer une déficience androgénique, à condition qu’il s’accompagne d’une confirmation biochimique d’un taux de testostérone systématiquement bas lors d’au moins deux mesures matinales. Un homme présentant une baisse de la libido et une perte de l'érection matinale dans un contexte de faible taux confirmé de testostérone biodisponible est le patient le plus susceptible de bénéficier d'un traitement substitutif ; un homme présentant une dysfonction érectile isolée et un taux normal de testostérone biodisponible est le patient le moins susceptible d'en bénéficier et le plus susceptible de nécessiter plutôt un bilan cardiovasculaire.

La dimension cardiovasculaire a pris une importance croissante au cours de la dernière décennie. Un faible taux de testostérone endogène est associé à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire et de la mortalité globale. Le rétablissement d’un taux dans la fourchette physiologique, sous surveillance de l’érythrocytose et de la pression artérielle, ne s’est pas avéré augmenter les événements cardiovasculaires indésirables majeurs dans le plus grand essai randomisé disponible (TRAVERSE) et pourrait, chez certaines populations, être associé à une réduction du risque selon des données observationnelles. La mise à jour de l’étiquetage de la FDA de 2025 reflète ces données scientifiques en constante évolution. Le traitement substitutif ne se substitue pas à la réduction du taux d’ApoB ni aux interventions sur le mode de vie ; il s’agit d’un traitement d’appoint qui cible un facteur spécifique contribuant au risque cardiovasculaire et métabolique chez les hommes présentant un véritable déficit.

La restauration thérapeutique est obtenue grâce à des préparations à base de testostérone choisies en fonction du mode de vie du patient et de ses besoins pharmacocinétiques. Chez les hommes en âge de procréer, chez ceux qui souhaitent éviter l’atrophie testiculaire, ou chez ceux dont l’hypogonadisme est secondaire et qui souhaitent préserver leur fertilité, l’hCG (seule ou en association avec la testostérone) constitue la stratégie la plus appropriée. La tâche du clinicien consiste à adapter le traitement à la physiologie du patient et à assurer un suivi rigoureux.

Remerciements

L'auteur reconnaît avoir utilisé un modèle linguistique d'IA (Claude, Anthropic) pour la rédaction, l'organisation structurelle et la révision éditoriale de ce manuscrit. L'ensemble du contenu scientifique, des interprétations cliniques, des citations bibliographiques et de la synthèse des recherches sous-jacentes reflète le travail et le jugement de l'auteur. Toutes les sources citées ont été identifiées et vérifiées de manière indépendante par l’auteur. L’IA a été utilisée comme outil de rédaction et de révision ; elle n’a pas contribué au fond intellectuel ou scientifique de cette revue. Cette déclaration est faite conformément aux nouvelles normes éditoriales relatives à la préparation de manuscrits assistée par l’IA.

Références

1. Hammond GL. Diverse roles for sex hormone-binding globulin in reproduction. Biol Reprod. 2011;85(3):431-441. doi:10.1095/biolreprod.111.092593
2. Goldman AL, Bhasin S, Wu FCW, Krishna M, Matsumoto AM, Jasuja R. A reappraisal of testosterone’s binding in circulation: physiological and clinical implications. Endocr Rev. 2017;38(4):302-324. doi:10.1210/er.2017-00025
3. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3666-3672. doi:10.1210/jcem.84.10.6079
4. Mendel CM. The free hormone hypothesis: a physiologically based mathematical model. Endocr Rev. 1989;10(3):232-274. doi:10.1210/edrv-10-3-232
5. Selva DM, Hogeveen KN, Innis SM, Hammond GL. Monosaccharide-induced lipogenesis regulates the human hepatic sex hormone-binding globulin gene. J Clin Invest. 2007;117(12):3979-3987. doi:10.1172/JCI32249
6. Pugeat M, Nader N, Hogeveen K, Raverot G, Déchaud H, Grenot C. Sex hormone-binding globulin gene expression in the liver: drugs and the metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2010;316(1):53-59. doi:10.1016/j.mce.2009.09.020
7. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744. doi:10.1210/jc.2018-00229
8. Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE, et al. Evaluation and management of testosterone deficiency: AUA guideline. J Urol. 2018;200(2):423-432. doi:10.1016/j.juro.2018.03.115
9. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men: Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):724-731. doi:10.1210/jcem.86.2.7219
10. Feldman HA, Longcope C, Derby CA, et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):589-598. doi:10.1210/jcem.87.2.8201
11. Wu FCW, Tajar A, Beynon JM, et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010;363(2):123-135. doi:10.1056/NEJMoa0911101
12. Travison TG, Vesper HW, Orwoll E, et al. Harmonized reference ranges for circulating testosterone levels in men of four cohort studies in the United States and Europe. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(4):1161-1173. doi:10.1210/jc.2016-2935
13. Kaufman JM, Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications. Endocr Rev. 2005;26(6):833-876. doi:10.1210/er.2004-0013
14. Veldhuis JD, Keenan DM, Liu PY, Iranmanesh A, Takahashi PY, Nehra AX. The aging male hypothalamic-pituitary-gonadal axis: pulsatility and feedback. Mol Cell Endocrinol. 2009;299(1):14-22. doi:10.1016/j.mce.2008.09.005
15. Camacho EM, Huhtaniemi IT, O’Neill TW, et al. Age-associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol. 2013;168(3):445-455. doi:10.1530/EJE-12-0890
16. Travison TG, Araujo AB, O’Donnell AB, Kupelian V, McKinlay JB. A population-level decline in serum testosterone levels in American men. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):196-202. doi:10.1210/jc.2006-1375
17. Selva DM, Hammond GL. Thyroid hormones act indirectly to increase sex hormone-binding globulin production by liver via hepatocyte nuclear factor-4alpha. J Mol Endocrinol. 2009;43(1):19-27. doi:10.1677/JME-09-0025
18. Ding EL, Song Y, Manson JE, et al. Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men. N Engl J Med. 2009;361(12):1152-1163. doi:10.1056/NEJMoa0804381
19. Brand JS, van der Tweel I, Grobbee DE, Emmelot-Vonk MH, van der Schouw YT. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Epidemiol. 2011;40(1):189-207. doi:10.1093/ije/dyq158
20. Kelly DM, Jones TH. Testosterone and obesity. Obes Rev. 2015;16(7):581-606. doi:10.1111/obr.12282
21. Grossmann M. Hypogonadism and male obesity: focus on unresolved questions. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(1):11-21. doi:10.1111/cen.13723
22. Saboor Aftab SA, Kumar S, Barber TM. The role of obesity and type 2 diabetes mellitus in the development of male obesity-associated secondary hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(3):330-337. doi:10.1111/cen.12092
23. Dhindsa S, Ghanim H, Batra M, et al. Hypogonadotropic hypogonadism in men with diabesity. Diabetes Care. 2018;41(7):1516-1525. doi:10.2337/dc17-2510
24. Sinclair M, Grossmann M, Gow PJ, Angus PW. Testosterone in men with advanced liver disease: abnormalities and implications. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(2):244-251. doi:10.1111/jgh.12695
25. Schiavi A, Carugno M, Tozzi V, et al. Endocrine dysfunction in nephrotic syndrome: a comprehensive review. Biomedicines. 2024;12(8):1860. doi:10.3390/biomedicines12081860
26. Rosner W, Auchus RJ, Azziz R, Sluss PM, Raff H. Position statement: utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):405-413. doi:10.1210/jc.2006-1864
27. Rosner W, Vesper H. Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4542-4548. doi:10.1210/jc.2010-1314
28. Fiers T, Wu F, Moghetti P, Vanderschueren D, Lapauw B, Kaufman JM. Reassessing free-testosterone calculation by liquid chromatography-tandem mass spectrometry direct equilibrium dialysis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2167-2174. doi:10.1210/jc.2017-02360
29. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O’Donnell AB, McKinlay JB. The relationship between libido and testosterone levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(7):2509-2513. doi:10.1210/jc.2005-2508
30. Cunningham GR, Stephens-Shields AJ, Rosen RC, et al. Testosterone treatment and sexual function in older men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(8):3096-3104. doi:10.1210/jc.2016-1645
31. Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al. Effects of testosterone treatment in older men. N Engl J Med. 2016;374(7):611-624. doi:10.1056/NEJMoa1506119
32. Corona G, Isidori AM, Buvat J, et al. Testosterone supplementation and sexual function: a meta-analysis study. J Sex Med. 2014;11(6):1577-1592. doi:10.1111/jsm.12536
33. Buvat J, Maggi M, Gooren L, et al. Endocrine aspects of male sexual dysfunctions. J Sex Med. 2010;7(4 Pt 2):1627-1656. doi:10.1111/j.1743-6109.2010.01780.x
34. Yeap BB, Marriott RJ, Antonio L, et al. Associations of serum testosterone and sex hormone-binding globulin with incident cardiovascular events in middle-aged to older men. Ann Intern Med. 2022;175(2):159-170. doi:10.7326/M21-0551
35. Corona G, Rastrelli G, Di Pasquale G, Sforza A, Mannucci E, Maggi M. Endogenous testosterone levels and cardiovascular risk: meta-analysis of observational studies. J Sex Med. 2018;15(9):1260-1271. doi:10.1016/j.jsxm.2018.06.012
36. Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, et al. Cardiovascular safety of testosterone-replacement therapy. N Engl J Med. 2023;389(2):107-117. doi:10.1056/NEJMoa2215025
37. Sharma R, Oni OA, Gupta K, et al. Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J. 2015;36(40):2706-2715. doi:10.1093/eurheartj/ehv346
38. Cheetham TC, An J, Jacobsen SJ, et al. Association of testosterone replacement with cardiovascular outcomes among men with androgen deficiency. JAMA Intern Med. 2017;177(4):491-499. doi:10.1001/jamainternmed.2016.9546
39. Anderson JL, May HT, Lappe DL, et al. Impact of testosterone replacement therapy on myocardial infarction, stroke, and death in men with low testosterone concentrations in an integrated health care system. Am J Cardiol. 2016;117(5):794-799. doi:10.1016/j.amjcard.2015.11.063
40. Mohammed M, Al-Habori M, Abdullateef A, Saif-Ali R. Impact of metabolic syndrome factors on testosterone and SHBG in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome. J Diabetes Res. 2018;2018:4926789. doi:10.1155/2018/4926789
41. Coviello AD, Matsumoto AM, Bremner WJ, et al. Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(5):2595-2602. doi:10.1210/jc.2004-0802
42. Hsieh TC, Pastuszak AW, Hwang K, Lipshultz LI. Concomitant intramuscular human chorionic gonadotropin preserves spermatogenesis in men undergoing testosterone replacement therapy. J Urol. 2013;189(2):647-650. doi:10.1016/j.juro.2012.09.043
43. Ramasamy R, Armstrong JM, Lipshultz LI. Preserving fertility in the hypogonadal patient: an update. Asian J Androl. 2015;17(2):197-200. doi:10.4103/1008-682X.142772
44. Wenker EP, Dupree JM, Langille GM, et al. The use of HCG-based combination therapy for recovery of spermatogenesis after testosterone use. J Sex Med. 2015;12(6):1334-1337. doi:10.1111/jsm.12890
45. Crosnoe LE, Grober E, Ohl D, Kim ED. Exogenous testosterone: a preventable cause of male infertility. Transl Androl Urol. 2013;2(2):106-113. doi:10.3978/j.issn.2223-4683.2013.06.01
46. Snyder PJ, Kopperdahl DL, Stephens-Shields AJ, et al. Effect of testosterone treatment on volumetric bone density and strength in older men with low testosterone: a controlled clinical trial. JAMA Intern Med. 2017;177(4):471-479. doi:10.1001/jamainternmed.2016.9539
47. Roy CN, Snyder PJ, Stephens-Shields AJ, et al. Association of testosterone levels with anemia in older men: a controlled clinical trial. JAMA Intern Med. 2017;177(4):480-490. doi:10.1001/jamainternmed.2016.9540
48. Budoff MJ, Ellenberg SS, Lewis CE, et al. Testosterone treatment and coronary artery plaque volume in older men with low testosterone. JAMA. 2017;317(7):708-716. doi:10.1001/jama.2016.21043
49. Saad F, Yassin A, Doros G, Haider A. Effects of long-term treatment with testosterone on weight and waist size in 411 hypogonadal men with obesity classes I-III: observational data from two registry studies. Int J Obes (Lond). 2016;40(1):162-170. doi:10.1038/ijo.2015.139
50. Traish AM. Benefits and health implications of testosterone therapy in men with testosterone deficiency. Sex Med Rev. 2018;6(1):86-105. doi:10.1016/j.sxmr.2017.10.001
51. Hackett G, Cole N, Bhartia M, Kennedy D, Raju J, Wilkinson P. Testosterone replacement therapy with long-acting testosterone undecanoate improves sexual function and quality-of-life parameters versus placebo in a population of men with type 2 diabetes. J Sex Med. 2013;10(6):1612-1627. doi:10.1111/jsm.12146
52. Morgentaler A, Zitzmann M, Traish AM, et al. Fundamental concepts regarding testosterone deficiency and treatment: international expert consensus resolutions. Mayo Clin Proc. 2016;91(7):881-896. doi:10.1016/j.mayocp.2016.04.007
53. Khera M, Crawford D, Morales A, Salonia A, Morgentaler A. A new era of testosterone and prostate cancer: from physiology to clinical implications. Eur Urol. 2014;65(1):115-123. doi:10.1016/j.eururo.2013.08.015
54. Glueck CJ, Wang P. Testosterone therapy, thrombosis, thrombophilia, cardiovascular events. Metabolism. 2014;63(8):989-994. doi:10.1016/j.metabol.2014.05.005

54b. Baillargeon J, Urban RJ, Kuo YF, et al. Risk of myocardial infarction in older men receiving testosterone therapy. Ann Pharmacother. 2014;48(9):1138-1144. doi:10.1177/1060028014539918

55. Mohammadi-Shemirani P, Chong M, Pigeyre M, et al. Effects of lifelong testosterone exposure on health and disease using Mendelian randomization. eLife. 2020;9:e58914. doi:10.7554/eLife.58914
56. Mohler ER 3rd, Ellenberg SS, Lewis CE, et al. The effect of testosterone on cardiovascular biomarkers in the testosterone trials. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(2):681-688. doi:10.1210/jc.2017-02243
57. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, et al. Testosterone treatment and cognitive function in older men with low testosterone and age-associated memory impairment. JAMA. 2017;317(7):717-727. doi:10.1001/jama.2016.20828
58. Yeap BB, Knuiman MW, Divitini ML, et al. Differential associations of testosterone, dihydrotestosterone and oestradiol with physical, metabolic and health-related factors in community-dwelling men aged 17-97 years from the Busselton Health Survey. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(1):100-108. doi:10.1111/cen.12407
59. Kupelian V, Page ST, Araujo AB, Travison TG, Bremner WJ, McKinlay JB. Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):843-850. doi:10.1210/jc.2005-1326
60. Allan CA, Strauss BJ, Burger HG, Forbes EA, McLachlan RI. Testosterone therapy prevents gain in visceral adipose tissue and loss of skeletal muscle in nonobese aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(1):139-146. doi:10.1210/jc.2007-1291