Qu'est-ce que la causalité, qu'est-ce que la corrélation, et quelle est l'importance du poids ?

SYNTHÈSE DES DONNÉES SCIENTIFIQUES SOUMISE À UN EXAMEN PAR LES PAIRS

La réponse en bref

ObésitéL'obésité signifie avoir un excès de graisse corporelle suffisant pour nuire à la santé. — en particulier l'excès de graisse viscérale et graisse ectopiqueOn entend par « graisse ectopique » les dépôts lipidiques qui s’accumulent dans des organes non destinés au stockage des graisses — notamment le foie, le pancréas, les muscles squelettiques et le myocarde —, provoquant une lipotoxicité locale et altérant le fonctionnement de ces organes lorsque la capacité de stockage sous-cutanée est saturée. — n’est pas simplement un indicateur d’un comportement malsain. L’ensemble des données issues d’études prospectives, mécanistiques, génétiques et randomisées confirme qu’il s’agit d’un facteur causal à maladie cardiovasculaireLes maladies cardiovasculaires sont un terme générique qui désigne les problèmes liés au cœur et aux vaisseaux sanguins, notamment les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et le blocage des artères des jambes.. Mais la chaîne de causalité ne se résume pas simplement à “ plus de poids corporel → plus de cholestérol LDLLe cholestérol LDL, ou LDL-C, correspond à la quantité de cholestérol contenue dans vos particules de LDL. C'est le chiffre qui figure sur presque tous les bilans sanguins standards. → en savoir plus plaqueLa plaque est une accumulation de cholestérol, de cellules immunitaires, de tissu cicatriciel et de calcium à l'intérieur de la paroi d'une artère..”. Un dysfonctionnement du tissu adipeux peut augmenter tension artérielleLa pression artérielle est la force du sang qui pousse contre la paroi de vos artères. Elle s'écrit sous la forme de deux chiffres, comme 120/80. Le chiffre du haut correspond à la pression lorsque votre cœur se contracte, et celui du bas lorsqu'il se relaxe., résistance à l'insulineLa résistance à l'insuline se produit lorsque vos cellules cessent de bien réagir à l'insuline, ce qui oblige votre pancréas à en produire de plus en plus pour faire le même travail., diabèteLe diabète est une affection où la glycémie reste trop élevée, soit parce que l'organisme produit trop peu d'insuline, soit parce qu'il cesse de répondre à l'insuline qu'il produit., inflammationL'inflammation est la réponse de votre système immunitaire à une blessure ou à quelque chose qu'il traite comme un envahisseur. Elle entraîne gonflement, chaleur et cellules de nettoyage., thromboseLa thrombose est un caillot sanguin qui se forme à l'intérieur d'un vaisseau sanguin., apnée du sommeilL'apnée du sommeil est une interruption répétée de la respiration pendant le sommeil, généralement due à l'affaissement des voies aériennes., maladie rénaleUne maladie rénale signifie que les reins ont perdu une partie de leur capacité à filtrer les déchets présents dans le sang., fibrillation auriculaireLa fibrillation auriculaire, souvent abrégée en « FA », est un rythme cardiaque rapide et irrégulier qui prend naissance dans les cavités supérieures du cœur., et le remodelage cardiaque. Plusieurs de ces voies jouent un rôle même lorsque LDLLe LDL, ou lipoprotéine de basse densité, est la principale particule qui transporte le cholesterol dans votre sang, et la principale qui se coince dans les parois artérielles. cholestérolLe cholestérol est une substance cireuse dont votre corps a besoin. Il entre dans la composition des parois cellulaires, des hormones, de la vitamine D et de la bile qui digère vos aliments. Vous en mettriez sans lui. (LDL-C) est dans la norme.[1,2]

L'obésité entraîne ne conduisent pas systématiquement à un taux élevé de LDL-C. Son profil lipidique caractéristique est généralement plus élevé triglycéridesLes triglycérides constituent la principale forme de graisse dans votre sang et dans les réserves de votre corps., VLDLLes VLDL, ou lipoprotéines de très basse densité, sont les particules fabriquées par votre foie pour acheminer les triglycérides vers le reste du corps. et particules résiduellesLes particules de lipoprotéines riches en cholestérol qui subsistent après la dégradation partielle, dans la circulation sanguine, des VLDL et des chylomicrons riches en triglycérides comprennent les IDL et les résidus de chylomicrons. À l'instar des LDL, elles transportent une molécule d'apolipoprotéine B et peuvent pénétrer dans la paroi artérielle, contribuant ainsi à l'athérosclérose., un taux de HDL-C plus faible et un plus grand nombre de petites particules de LDL appauvries en cholestérol. Étant donné que chaque particule de VLDL, IDLLa lipoprotéine de densité intermédiaire (IDL) est une particule qui se forme à mi-chemin du processus par lequel une grande particule transporteuse de triglycérides se réduit pour devenir une particule de LDL., le LDL et lipoprotéine(a)La lipoprotéine(a), écrite Lp(a) et prononcée " L-P-petit-a ", est une particule de type LDL dotée d'une protéine supplémentaire très collante. une particule en contient une apolipoprotéineUne apolipoprotéine est une protéine attachée à une particule transporteuse de graisses dans votre sang. Les graisses et l'eau ne se mélangeant pas, ces protéines agissent comme une enveloppe qui permet aux graisses de voyager en toute sécurité dans la circulation sanguine. Molécule B, ApoBL'ApoB est une protéine située à la surface de chaque particule de cholestérol susceptible de se coincer dans la paroi de vos artères et de provoquer de la plaque. Chacune de ces particules transporte exactement une ApoB. estime le nombre total de cas en circulation particules athérogènesLes particules athérogènes sont les lipoprotéines contenant de l'ApoB — notamment les LDL, IDL, VLDL et la lipoprotéine(a) — qui peuvent pénétrer et être retenues dans la paroi artérielle pour initier et alimenter la croissance de la plaque ; l'article utilise ce terme pour décrire ce qui doit être abaissé de manière substantielle et durable pour obtenir la régression de la plaque.. Une personne souffrant d'obésité viscérale peut donc présenter un taux de LDL-C qui semble acceptable, mais un nombre de particules d'ApoB étonnamment élevé.[10-13]

Dans quelle mesure le poids est-il un facteur déterminant ? Il n'existe pas d'augmentation universelle justifiable du LDL-C, de l'ApoB ou des triglycérides pour chaque augmentation de cinq unités de l'IMC — ni pour chaque augmentation de 5 ou 10 cm du tour de taille — car l'IMC et le tour de taille sont des indicateurs indirects, et non des expositions métaboliques directes. Dans les essais cliniques portant sur perte de poidsLa perte de poids consiste à réduire la graisse corporelle, que ce soit par des changements alimentaires, de l'exercice, des médicaments ou de la chirurgie., les triglycérides diminuent généralement davantage que le LDL-C. A méta-analyseUne méta-analyse combine statistiquement les résultats de nombreuses études distinctes en une seule estimation globale. Une analyse de 73 essais randomisés a révélé qu'à 12 mois, chaque kilogramme perdu grâce à une intervention sur le mode de vie était associé, au niveau de l'étude, à une baisse des triglycérides de 4,0 mg/dL, à une baisse du LDL-C de 1,28 mg/dL et à une augmentation du HDL-C de 0,46 mg/dL ; ces relations différaient pour les traitements médicamenteux et les interventions chirurgicales et ne devaient pas être extrapolées de manière linéaire à un individu.[14]

Les données génétiques permettent désormais d'apporter une réponse partielle à la question de la médiation. Dans une étude de randomisation mendélienne analyse de médiationTechnique statistique qui permet de quantifier dans quelle mesure la relation entre une exposition (telle qu’un IMC élevé) et un résultat (tel qu’une maladie coronarienne) s’explique par des variables intermédiaires — appelées « médiateurs » — telles que la tension artérielle, la glycémie ou le taux de lipides. Elle ne prouve pas l’existence d’un lien de causalité, mais aide à identifier les mécanismes par lesquels le risque se manifeste., chaque augmentation d'un écart-type de l'IMC prédit génétiquement était associée à un rapport de cotes de 1,49 (IC à 95 % : 1,39–1,60) pour la maladie coronarienne ; après ajustement simultané pour les facteurs prédits génétiquement pression artérielle systoliqueLa pression artérielle systolique correspond au chiffre supérieur : la pression dans vos artères lorsque votre cœur se contracte., le diabète, les paramètres lipidiques et tabagismeLe tabagisme endommage la paroi de vos vaisseaux sanguins, élève la tension artérielle, favorise la coagulation du sang et accélère la formation de plaques d'athérome. ont ramené cette valeur à 1,14 (IC 95% : 1,04–1,26), ce qui implique qu’environ 66% (IC 95% : 42%–91%) de l’effet s’exerce par le biais de ces éléments en aval facteurs de risqueUn facteur de risque est quelque chose qui augmente votre probabilité de développer une maladie : des particules de cholestérol élevées, une tension artérielle élevée, le tabagisme, le diabète, des antécédents familiaux. — et qu’environ un tiers n’en a pas.[57]

Les médicaments modernes contre l'obésité apportent une aide considérable. Chez les adultes non diabétiques, sémaglutideLe sémaglutide est le principe actif commercialisé sous les noms d'Ozempic et de Wegovy. Il imite une hormone intestinale qui réduit l'appétit et améliore la glycémie. a entraîné une perte de poids moyenne d'environ 151 TP9T entre la 68e et la 104e semaine dans les groupes STEP 1 et STEP 5, tandis que tirzépatideLe tirzépatide, commercialisé sous les noms de Mounjaro et Zepbound, agit sur deux récepteurs d'hormones intestinales plutôt que sur un seul. a donné lieu à des valeurs comprises entre environ 15% et 21% à 72 semaines, toutes doses confondues, dans SURMOUNT-1Essai randomisé contrôlé par placebo évaluant le tirzépatide — un agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1 — dans le cadre d’un traitement amaigrissant chez des adultes souffrant d’obésité ou de surpoids sans diabète. Les participants ont perdu en moyenne entre environ 15% et 21% de poids à 72 semaines, en fonction de la dose..[25,26,28] Plus important encore, le sémaglutide a permis de réduire le nombre d'événements cardiovasculaires majeurs de 8,01 TP9T à 6,51 TP9T sur une période moyenne de 39,8 mois dans l'étude SELECT — soit une réduction absolue de 1,5 point de pourcentage et une rapport des cotesUn rapport des risques instantanés compare la rapidité avec laquelle les événements se produisent dans deux groupes. Un rapport de 0,75 signifie que les événements se sont produits à un rythme égal aux trois quarts dans le groupe traité. de 0,80 — chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée, un surpoids ou une obésité, et ne souffrant pas de diabète.[30] Il s'agit là d'une preuve directe, issue d'essais randomisés, d'un bénéfice cardiovasculaire, et non d'une preuve que chaque médicament à base de GLP-1 prévient les événements dans toutes les populations.

Tout d'abord, il faut distinguer le poids de la graisse — et la masse graisseuse de la localisation de la graisse

Le poids corporel comprend la graisse, les muscles, les os, les organes et l'eau. L’IMC — le poids en kilogrammes divisé par la taille en mètres au carré — est utile pour le dépistage au sein d’une population, mais il ne permet pas de déterminer la composition du poids ni où la graisse est stockée. Il peut ainsi classer un athlète musclé comme obèse, passer à côté d’une personne âgée présentant une faible masse musculaire et un excès de graisse, et classer une personne présentant un excès de graisse abdominale comme ayant un “ poids normal ”.”

Tour de tailleLe tour de taille est simplement la mesure de votre milieu, prise au niveau de votre nombril. apporte des informations supplémentaires, car il permet de détecter en partie les troubles abdominaux et graisse viscéraleVoir « Graisse abdominale » pour l'article complet.. Un seuil clinique courant justifiant une intervention chez les personnes d’ascendance européenne est d’au moins 102 cm (40 pouces) chez les hommes ou 88 cm (35 pouces) chez les femmes ; des seuils avoisinant les 90 cm chez les hommes et les 80 cm chez les femmes sont souvent utilisés pour plusieurs populations asiatiques. Il s'agit là de seuils de dépistage, et non de limites biologiques absolues, et les valeurs optimales varient en fonction du sexe, de l'origine ethnique, de l'âge et de l'IMC.[3] A rapport taille/tailleIl s'agit d'un indice de dépistage simple, calculé en divisant le tour de taille par la taille, dans les mêmes unités ; une valeur supérieure à environ 0,5 est considérée comme un signal d'alerte indiquant un excès d'adiposité abdominale. Cet indice tient compte de la taille corporelle et constitue un indicateur plus fiable du risque cardiométabolique que l'IMC seul. Une valeur supérieure à environ 0,5 constitue un signal d'alerte pratique, mais il s'agit là aussi davantage d'un critère de dépistage que d'un diagnostic.[56]

La graisse sous-cutanée se trouve sous la peau. Lorsque ce tissu peut s’étirer tout en restant relativement insulineL'insuline est une hormone produite par votre pancréas. Son rôle principal est de permettre au sucre de quitter votre sang pour pénétrer dans vos cellules afin de servir de carburant. sensible, il peut servir de compartiment de stockage plus sûr. La graisse viscérale entoure les organes abdominaux et libère des acides gras et des molécules de signalisation dans la circulation porte. La graisse ectopique s'accumule dans des organes et des tissus qui ne sont pas destinés en premier lieu au stockage de l'énergie — notamment le foie, le pancréas, les muscles squelettiques, l'épicarde et les espaces périvasculaires. La graisse viscérale et la graisse ectopique sont plus étroitement liées à la résistance à l'insuline et aux maladies cardiovasculaires que la masse graisseuse totale à elle seule.[3,4]

Comment mesurer l'adiposité dans la pratique

Mesure	Force principale	Principale limitation
IMC	Peu coûteux, standardisé, étroitement lié aux résultats au niveau de la population	Impossible de distinguer la graisse du muscle ou de localiser la graisse
Tour de taille	Indicateur simple de l'adiposité abdominale/viscérale ; apporte des informations complémentaires à l'IMC	Les seuils spécifiques à chaque technique et à chaque origine ethnique ont leur importance
Rapport taille/taille	Permet d'ajuster la taille en fonction de la morphologie ; règle de sélection simple	Il n'existe pas de seuil unique qui convienne parfaitement à toutes les populations.
Rapport taille-hanches	Reflète la morphologie et les prévisions infarctus du myocardeVoir Crise cardiaque pour l'article complet. plus fiable que l'IMC dans INTERHEARTINTERHEART était une vaste étude internationale de type cas-témoins qui comparait les facteurs de risque chez des personnes ayant subi un premier infarctus du myocarde à ceux d’un groupe témoin apparié, dans 52 pays. L’article cite ses conclusions selon lesquelles le stress général chronique était associé à un rapport de cotes de 2,17 pour l’infarctus du myocarde, les facteurs psychosociaux représentant globalement un risque attribuable à la population d’environ 32,5%.	Le tour de hanches reflète en partie la masse musculaire et la constitution ; la technique varie[15]
Pourcentage de graisse corporelle	Permet de distinguer les graisses des masse maigreLa portion du poids corporel attribuable aux muscles, aux os et aux organes plutôt qu'à la graisse ; une masse maigre plus importante est associée à une meilleure santé métabolique et est identifiée dans l'article comme un moteur génétique en amont de la VO₂ max et de la longévité. mieux que l'IMC	La précision dépend de la méthode et du degré d'hydratation ; la localisation reste incertaine
DEXA	Permet de mesurer la masse graisseuse totale et régionale, la masse maigre et la masse osseuse	Résolution directe limitée de la graisse organique et viscérale ; le rayonnement est faible mais non nul
TDM ou IRM	Meilleurs indicateurs issus de la recherche clinique pour évaluer la graisse viscérale et la graisse ectopique	Le coût, l'accès et, dans le cas de la tomodensitométrie, l'exposition aux rayonnements empêchent la mise en place d'un dépistage systématique
IRM ou spectroscopie du foie gras	Mesure sensible de la stéatose hépatique	Test spécialisé ; il ne s'agit pas d'un test général de dépistage du risque coronarien
Tests d'aptitude physique	Permet d'évaluer la réserve cardiovasculaire fonctionnelle et d'affiner le pronostic	Ne mesure ni la plaque, ni l'ApoB, ni la répartition des graisses
Masse musculaire et force	Permet d'identifier la fragilité et obésité sarcopéniqueL'obésité sarcopénique est un état de composition corporelle caractérisé par une faible masse musculaire associée à un excès de graisse corporelle, même si le poids total semble normal ; elle est associée à la fragilité, à la résistance à l'insuline et à un risque accru de mortalité.	Nécessite des essais supplémentaires ; la masse et la résistance ne sont pas interchangeables

L'obésité est-elle à l'origine des maladies cardiovasculaires ?

Ce que chaque type de preuve permet — et ne permet pas — de démontrer

Un association signifie que deux résultats se produisent simultanément. A relation dose-effetUne relation dose-effet signifie qu'une plus grande quantité de quelque chose produit un effet plus important, selon un gradient constant. association Cela signifie que le risque augmente généralement à mesure que l'exposition augmente. Plausibilité biologique signifie qu’il existe des mécanismes fiables. Médiation demande dans quelle mesure une association passe par des facteurs intermédiaires mesurés. Un association statistique indépendante signifie qu'une relation persiste après ajustement des variables d'un modèle donné ; cela ne prouve pas l'indépendance par rapport à toutes les facteurs de confusionUn facteur de confusion est une variable associée à la fois à l’exposition étudiée (comme le TMAO) et au résultat (comme une maladie cardiaque), ce qui donne l’impression que l’une est la cause de l’autre alors qu’un troisième facteur en est en réalité responsable. L'article cite la fonction rénale, la résistance à l'insuline, l'inflammation systémique et l'âge comme principaux facteurs de confusion qui surestiment le risque cardiovasculaire apparent lié à un taux élevé de TMAO chez… ou causalitéLa causalité signifie qu'une chose fait réellement se produire une autre chose. Elle est différente de la corrélation, qui signifie simplement que deux choses ont tendance à apparaître ensemble.. Randomisation mendélienneLa randomisation mendélienne est une méthode de recherche ingénieuse qui utilise les gènes dont les individus sont dotés à la naissance comme une expérience naturelle. utilise comme instruments des variantes génétiques associées à une exposition et peut renforcer l'inférence causale, mais cela dépend d'hypothèses concernant la pléiotropie et la validité des instruments. RandomisationLa randomisation est le processus qui consiste à assigner les participants à un essai à des groupes de traitement ou témoins par le hasard, garantissant ainsi que les facteurs de confusion connus et inconnus sont répartis de manière égale ; lorsque la randomisation échoue — comme l'ont constaté des auditeurs dans le cas de PREDIMED —, les groupes peuvent différer d'une manière qui fausse l'effet apparent du traitement. C'est le meilleur moyen de vérifier si une intervention modifie les résultats, même si un médicament peut avoir des effets allant au-delà de la perte de poids.

Les données issues d'études prospectives établissent une relation temporelle et une relation graduelle. Dans les analyses limitées aux personnes n'ayant jamais fumé et ne présentant aucune maladie chronique, la mortalité était la plus faible pour un IMC compris entre 20 et 25 kg/m² et augmentait de 31% pour chaque tranche de 5 kg/m² au-delà de 25 ; la mortalité coronarienne augmentait de 49% et accident vasculaire cérébralUn accident vasculaire cérébral se produit lorsque le flux sanguin vers une partie du cerveau s'arrête, soit en raison d'un blocage, soit d'une hémorragie. mortalité de 38% par 5 kg/m².[5] Il s'agit là d'associations, même si elles ont fait l'objet d'un contrôle rigoureux. Elles ne permettent pas de déterminer si c'est la graisse elle-même, ses conséquences métaboliques ou les expositions qui y sont liées qui sont à l'origine de chaque événement.

Une analyse groupée portant sur 97 cohortes prospectivesUne cohorte prospective recrute des personnes en bonne santé, enregistre leurs caractéristiques, puis attend de voir ce qui se passe. une population estimée à 1,8 million de personnes a fait l'objet d'une évaluation de la tension artérielle, du cholestérol et glucoseLe glucose est le sucre que votre sang transporte pour alimenter vos cellules. Ces facteurs expliquaient ensemble environ 46% du sur-risque de maladie coronarienne et 76% du sur-risque d'accident vasculaire cérébral associés à un IMC élevé.[8] Il s'agit là d'une analyse de médiation, et non d'une décomposition précise de la causalité. Les mesures ponctuelles, les erreurs de mesure, le traitement suivi au cours du suivi et l'exposition non mesurée tout au long de la vie laissent subsister une incertitude résiduelle importante.

Les données génétiques vont plus loin dans cette déduction, et ce désormais de deux manières complémentaires. Premièrement, en ce qui concerne la question de que L'adiposité est un facteur causal : des analyses par randomisation mendélienne ont établi un lien entre l'adiposité d'origine génétique et les maladies coronariennes, et ont mis en évidence une association résiduelle après prise en compte de la tension artérielle mesurée, dyslipidémieLa dyslipidémie est le terme médical désignant un profil lipidique anormal dans le sang. Elle peut se traduire par un taux élevé de LDL, un taux élevé de triglycérides, un faible taux de HDL, ou une combinaison de ces éléments., et les paramètres glycémiques.[9] L'adiposité abdominale semble notamment être un facteur causal — a score polygéniqueSomme numérique unique reflétant la prédisposition génétique d'un individu à un trait donné, calculée en additionnant les effets de nombreuses variantes génétiques identifiées dans le cadre d'études d'association pangénomiques. Dans la recherche sur l'obésité, les scores polygéniques relatifs à l'IMC ou au rapport taille-hanches sont utilisés comme instruments dans les études de randomisation mendélienne afin d'estimer les effets causaux. le rapport taille-hanches ajusté en fonction de l'IMC, calculé à partir de 48 variantes, était associé à un rapport de cotes d'environ 1,46 pour maladie coronarienneLa coronaropathie est le rétrécissement ou le blocage des artères qui irriguent le muscle cardiaque, causé par l'accumulation de plaque athéromateuse ; c'est la principale cause de crise cardiaque et de mort cardiaque dans le monde. par écart-type, ainsi qu’une augmentation du taux de triglycérides, une diminution du taux de HDL-C, une augmentation de la glycémie et une élévation de la tension artérielle.[58] Cela vient étayer sur le plan génétique l'intuition clinique selon laquelle où Ce qui compte, c'est l'endroit où la graisse est stockée, et pas seulement sa quantité.

Deuxièmement, en ce qui concerne la question de combien agit par le biais de facteurs de risque classiques : une analyse de médiation MR utilisant les données génétiques de 140 595 à 898 130 participants a estimé un rapport de cotes de 1,49 (IC 95 % : 1,39–1,60) pour la maladie coronarienne par écart-type de l’IMC prédit génétiquement. L'ajustement sur la seule pression artérielle systolique prédite génétiquement a atténué ce rapport à 1,34 (médiation 27%) ; pour le seul diabète, à 1,27 (médiation 41%) ; pour les paramètres lipidiques seuls, à 1,47 (médiation de 31 TP9T) ; et pour le tabagisme seul, à 1,46 (médiation de 61 TP9T). L’ajustement pour l’ensemble des médiateurs a donné une valeur de 1,14 (IC 95% : 1,04–1,26), soit une médiation de 66% (IC 95% : 42%–91%).[57] Il convient de garder à l’esprit deux mises en garde lors de l’interprétation de ces chiffres. Les médiateurs lipidiques pris en compte dans cette analyse étaient le LDL-C, le HDL-C et les triglycérides, prédits génétiquement — et non l’ApoB — ; par conséquent, l’estimation 3% ne doit pas être interprétée comme une estimation de la médiation spécifique à l’ApoB. Et la grande intervalle de confianceUn intervalle de confiance est la plage de valeurs qui sont statistiquement compatibles avec ce qu'une étude a révélé. En ce qui concerne 66%, cela signifie en résumé que “ c'est une part importante, peut-être une majorité, mais pas la totalité ”.”

Les outils génétiques permettent d'estimer l'exposition tout au long de la vie et ne constituent pas des essais randomisés sur la perte de poids ; néanmoins, leurs conclusions concordent avec les données issues d'études de cohorte à long terme et les données mécanistiques.

Les données issues d'essais randomisés constituaient jusqu'à présent la pièce manquante du puzzle. Le traitement intensif axé sur le mode de vie mis en œuvre dans le cadre de l'étude Look AHEAD a permis d'améliorer le poids, la condition physique, la glycémie, la tension artérielle et plusieurs paramètres lipidiques chez les adultes atteints de diabète de type 2, mais n'a pas réduit de manière significative le risque d'événements cardiovasculaires, critère d'évaluation principal, sur une période médiane de 9,6 ans.[38] Ce résultat neutre ne prouve pas que l'adiposité soit inoffensive : l'écart de poids atteint s'est réduit au fil du temps, le traitement des facteurs de risque a été intensif dans les deux groupes, et l'intervention n'a modifié que modestement de nombreuses variables. Une analyse post hoc de ce même essai a révélé que les participants ayant perdu au moins 10% de poids corporel au cours de la première année présentaient un risque 21% plus faible de survenue du critère d'évaluation principal (HR ajusté 0,79, IC à 95% : 0,64–0,98) que ceux dont le poids était stable ou qui avaient pris du poids — ce résultat sert davantage à formuler des hypothèses qu’à les confirmer, car les groupes de variation de poids identifiés a posteriori ne font pas l’objet de comparaisons randomisées et les personnes qui parviennent à perdre du poids diffèrent de celles qui n’y parviennent pas.[59] En revanche, l'étude SELECT a mis en évidence un nombre moindre d'événements cardiovasculaires majeurs chez les personnes en surpoids ou obèses, présentant une maladie cardiovasculaire avérée mais ne souffrant pas de diabète, sous traitement par le sémaglutide.[30] La chirurgie métabolique et bariatrique est associée à une diminution du nombre d'événements cardiovasculaires et de décès, mais la plupart des données relatives à ces événements proviennent d'études prospectives contrôlées ou d'études observationnelles appariées, plutôt que d'essais randomisés en aveugle.[41-43]

Conclusion causale : Les données convergentes indiquent que l'excès d'adiposité — en particulier l'adiposité viscérale et ectopique — constitue un facteur causal des maladies cardiovasculaires. Son effet cardiovasculaire semble être en grande partie, voire principalement, médié par des facteurs en aval tels que la pression artérielle, le diabète/la glycémie, les paramètres lipidiques classiques et le tabagisme ; les études de médiation disponibles n'ont pas mesuré la médiation spécifique à l'ApoB et laissent subsister un effet résiduel. Un risque supplémentaire s'exprime par le biais de voies liées à l'insuffisance cardiaque, aux arythmies, aux troubles respiratoires, aux troubles rénaux et aux anomalies structurelles.[1,2,57]

Qu'est-ce qui peut fausser cette corrélation ?

Le tabagisme entraîne une perte de poids tout en augmentant la mortalité. Les maladies chroniques, le cancer, la fragilité et les maladies en phase préclinique peuvent entraîner une perte de poids involontaire. Les conditions socio-économiques ont une incidence sur l’alimentation, l’activité physique, le stress, le sommeil et l’accès aux soins. L’activité physique et aptitude cardiorespiratoireLa forme cardiorespiratoire correspond à la capacité de votre cœur, de vos poumons et de vos muscles à travailler ensemble pour utiliser l'oxygène lors d'un effort intense. Elle est souvent mesurée par le VO2 max. sont souvent mal mesurées. Le fait de conditionner les analyses sur la présence d'une maladie avérée peut entraîner un biais de sélection ou un biais de collision. L'IMC ne tient pas compte de la répartition des graisses ni de la masse musculaire. Un suivi de courte durée ne prend pas en compte des décennies d'exposition antérieure. Ces problèmes peuvent exagérer, atténuer, voire inverser les associations observées ; aucun d'entre eux ne peut être résolu simplement en ajoutant des variables à un modèle de régression.

L'obésité fait-elle augmenter le “ cholestérol ” ?

“Le ” cholestérol » ne correspond pas à une seule exposition. Cholestérol totalLe cholestérol total additionne le cholestérol de toutes vos particules, qu'elles soient nocives ou bénéfiques. est-ce que le cholestérol présent dans tous les lipoprotéinesUne lipoprotéine est un tout petit paquet qui transporte les graisses et le cholestérol dans votre circulation sanguine. Comme la graisse ne se dissout pas dans l'eau, elle a besoin d'une enveloppe protéique pour voyager.. Le LDL-C correspond à la masse de cholestérol contenue dans les particules de LDL. Le non-HDL-C correspond au cholestérol total moins le HDL-C et englobe le cholestérol transporté par toutes les particules contenant de l'ApoBLes lipoprotéines — y compris les LDL, IDL, VLDL et leurs restes — qui portent chacune une molécule d'apolipoprotéine B à leur surface ; le nombre de particules (plutôt que la masse de cholestérol seule) est un facteur clé de l'athérosclérose car chaque particule peut être retenue dans la paroi artérielle.. Cholestérol résiduelLe « cholestérol résiduel » désigne le cholestérol présent dans les restes de particules riches en triglycérides, une fois que celles-ci ont éliminé la majeure partie de leur matière grasse. permet d'estimer la teneur en cholestérol des particules résiduelles riches en triglycérides. L'ApoB donne une estimation du nombre de particules athérogènes.

L'obésité entraîne souvent une augmentation moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL, du cholestérol non-HDL, du cholestérol résiduel, des triglycérides et de l'ApoB — mais pas de manière uniforme, ni chez tout le monde. Le schéma le plus reproductible en cas d'obésité viscérale et d'insulinorésistance est le suivant :

• un jeûne plus long et postprandialPostprandial signifie ' après un repas ' ; les études postprandiales mesurent la façon dont l'organisme — notamment les vaisseaux sanguins, les taux de lipides et les marqueurs inflammatoires — réagit dans les heures qui suivent immédiatement la consommation de nourriture, plutôt que lors d'une mesure à jeun de référence. triglycérides ;
• une production hépatique accrue de VLDL et un nombre plus élevé de particules résiduelles ;
• taux de HDL-C plus faible ;
• la transformation en particules de LDL plus petites et appauvries en cholestérol ; et
• Un taux d'ApoB supérieur à celui que laisserait présager le taux de LDL-C.[1,2,13]

Ce processus commence lorsque le tissu adipeux résistant à l'insuline libère davantage de acides gras libresLes acides gras libres sont des molécules de graisse qui circulent librement dans le sang après avoir été libérées par les réserves de graisse.. Le foie reçoit ce substrat, accumule des graisses et exporte davantage de triglycérides dans les VLDL. La résistance hépatique à l'insuline ne parvient pas non plus à freiner la production de VLDL. L'élimination des lipoprotéines riches en triglycérides peut être retardée. Esters de cholestéryleLes esters de cholestérol sont des formes de stockage du cholestérol dans lesquelles un acide gras est lié au cholestérol ; ils s'accumulent en grandes quantités à l'intérieur des cellules spumeuses et dans les espaces extracellulaires des plaques, et leur diminution — mesurée par la régression du pool riche en lipides — constitue un marqueur principal de l'amélioration de l'état des plaques dans les études de régression menées chez les primates. transférer protéineLes protéines sont le nutriment que votre corps utilise pour développer et réparer les muscles et les tissus. transforme les triglycérides contenus dans les VLDL en LDL et HDLLe HDL, ou lipoprotéine de haute densité, est la particule souvent appelée " bon cholestérol ". Il récupère le cholestérol des tissus et le ramène vers le foie.; lipase hépatiqueLa lipase hépatique est une enzyme produite par le foie qui hydrolyse les particules de LDL riches en triglycérides présentes dans la circulation sanguine, les transformant en particules de LDL plus petites et plus denses ; son activité est accrue en cas d'insulinorésistance, ce qui accélère la production de petites particules de LDL denses et accentue le décalage entre le LDL-C et l'ApoB. puis transforme ces particules enrichies en triglycérides en particules LDL et HDL plus petites. Il peut en résulter un grand nombre de particules LDL contenant chacune moins de cholestérol. Le taux de LDL-C peut donc être normal ou seulement légèrement élevé, tandis que l’ApoB et le cholestérol non-HDL révèlent une augmentation plus importante charge particulaireLa charge particulaire désigne le nombre total de particules de lipoprotéines athérogènes circulant dans le plasma, mesuré au mieux par l'ApoB ; elle se distingue de la masse de cholestérol, car c'est le compte physique des particules — et non la quantité de cholestérol qu'elles transportent — qui détermine la fréquence à laquelle les lipoprotéines s'infiltrent et se piégent dans la paroi artérielle..[10-13]

Une deuxième source de particules athérogènes liée à l'obésité, souvent négligée, est la intestin. Après les repas, les entérocytes se regroupent chylomicronsUn chylomicron est une particule de très grande taille qui transporte les graisses issues d'un repas depuis les intestins vers la circulation sanguine. autour de l'apolipoprotéine B-48. En cas d'insulinorésistance, tant l'intestin apoB-48L'ApoB-48 est une isoforme tronquée de l'apolipoprotéine B produite dans l'intestin et présente exclusivement sur les chylomicrons et leurs résidus ; contrairement à l'ApoB-100, elle n'est pas mesurée par les dosages cliniques standard de l'ApoB à jeun, ce qui signifie que les tests de routine de l'ApoB reflètent la charge en particules athérogènes provenant des lipoprotéines d'origine hépatique plutôt que l'absorption des graisses alimentaires. la production et l'élimination des particules sont perturbées, ce qui entraîne l'apparition de particules résiduelles contenant de l'apoB-48 que le bilan lipidique standard à jeun ne quantifie pas séparément et peut sous-estimer, car il ne prend pas en compte la période postprandiale. Cela revêt une importance clinique, car il s'agit de l'une des anomalies spécifiques qui traitement incrétinomimétiqueLes traitements à base d'incrétines constituent une classe de médicaments — comprenant notamment les agonistes des récepteurs du GLP-1, tels que le sémaglutide et le tirzépatide — qui imitent l'action des hormones intestinales afin de faire baisser la glycémie, de réduire l'appétit et de favoriser la perte de poids. L'article les présente comme un élément central de la ' révolution cardiométabolique ' susceptible de façonner la prochaine ère de la prévention cardiovasculaire. semble être une correction (voir ci-dessous).[72-74]

Voici discordanceVoir Discordance de l'ApoB pour l'entrée complète.: Le LDL-C et l'ApoB indiquent des niveaux de risque différents. Le LDL-C répond à la question “ quelle est la quantité de cholestérol contenue dans les LDL ? ”. L'ApoB répond de manière plus précise à la question “ combien de particules athérogènes circulent ? ”. En effet, c'est l'entrée et la rétention de ces particules dans la paroi artérielle qui déclenchent athéroscléroseL'athérosclérose est la maladie à l'origine de la plupart des crises cardiaques et de nombreux accidents vasculaires cérébraux. Des particules de cholestérol se coincent dans la paroi d'une artère, le corps envoie des cellules immunitaires pour nettoyer, et au fil des ans, ce désordre durcit pour former de la plaque., Les lipoprotéines contenant de l'ApoB sont un facteur causal, comme le confirment des données concordantes issues d'études randomisées, génétiques et épidémiologiques.[10-12] Le consensus clinique d'experts de 2024 de la National Lipid Association a conclu que, lorsque le LDL-C et l'apoB présentent des valeurs discordantes, le risque cardiovasculaire correspond davantage à l'apoB, et que cette dernière devrait donc constituer la cible thérapeutique.[61]

Quelle est l'ampleur des modifications lipidiques ?

Il n'existe pas de pente universelle fiable permettant de déterminer la variation des lipides par tranche de 5 unités d'IMC ou par tranche de 5 à 10 cm de tour de taille. Les pentes issues d'études transversales tiennent compte de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du régime alimentaire, alcoolL'alcool est l'ingrédient présent dans la bière, le vin et les spiritueux qui leur confère leur effet enivrant., les gènes, le diabète, la stéatose hépatique, le traitement hypolipidémiant et la durée de l’adiposité. Ces facteurs ne sont pas équivalents à l’effet d’une prise ou d’une perte de cette quantité de graisse. Le tour de taille mesure à la fois le tissu sous-cutané et le tissu viscéral, et un même tour de taille peut correspondre à des volumes de graisse viscérale différents.

La meilleure synthèse quantitative concernant le traitement est une méta-analyse portant sur 73 essais randomisés (32 496 participants). À 12 mois, la méta-régression réalisée au niveau des études a permis d'estimer l'évolution suivante : par kilogramme de poids perdu:[14]

Méthode pour perdre du poids	Triglycérides	LDL-C	HDL-C	Interprétation
Mode de vie	−4,0 mg/dL (IC à 95 % : −5,24 à −2,77)	−1,28 mg/dL (de −2,19 à −0,37)	+0,46 mg/dL (de +0,20 à +0,71)	Une réponse moyenne plus marquée du TG que du LDL[14]
Pharmacothérapie étudiée jusqu'en 2018	−1,25 mg/dL (de −2,94 à +0,43)	−1,67 mg/dL (de −2,28 à −1,06)	+0,37 mg/dL (de +0,23 à +0,52)	L'estimation de la TG a franchi la barre du zéro ; elle est antérieure au sémaglutide à 2,4 mg et au tirzépatide[14]
Chirurgie bariatrique	−2,47 mg/dL (de −3,14 à −1,80)	−0,33 mg/dL (de −0,77 à +0,10)	+0,42 mg/dL (de +0,37 à +0,47)	L'estimation du LDL est passée au-dessus de zéro ; la procédure et les taux de lipides de référence ont leur importance[14]

Ces coefficients correspondent à des associations regroupées au niveau des essais cliniques ; il ne s’agit pas d’instructions invitant à multiplier les valeurs par 20 après une perte de poids de 20 kg. Les réponses lipidiques ne sont pas nécessairement linéaires, et les modifications du traitement médicamenteux peuvent les masquer. La synthèse n’a pas fourni de coefficients universels comparables pour le cholestérol total, le cholestérol non-HDL, le cholestérol résiduel ou l’ApoB.[14]

En ce qui concerne la perte de poids avec les formules 5%, 10%, 15% et 20%, le résumé scientifiquement rigoureux est nuancé plutôt que faussement précis. Le programme 5% permet généralement d'améliorer les taux de triglycérides, de glucose, de graisse hépatique et la tension artérielle ; le programme 10% produit généralement des effets métaboliques plus importants ; les pertes de poids observées avec les programmes 15% et 20% peuvent transformer le diabète, l'apnée du sommeil, stéatose hépatiqueLa stéatose hépatique correspond à une accumulation de graisse à l'intérieur des cellules hépatiques ; on parle aujourd'hui généralement de « maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique »., ainsi que des symptômes d’insuffisance cardiaque chez certains patients. Pourtant, le taux de LDL-C et d’ApoB peut baisser légèrement, de manière significative, voire — en cas de régime riche en graisses saturées — augmenter. Les études STEP et SURMOUNT montrent que ces pertes de poids plus importantes sont réalisables avec incrétineLes incrétines sont des hormones d'origine intestinale — principalement le GLP-1 et le GIP — libérées après un repas qui amplifient la sécrétion d'insuline de manière dépendante du glucose ; les classes de médicaments abordées tout au long de cet article sont conçues pour imiter ou renforcer la signalisation des incrétines, d'où le terme générique de ' traitements à base d'incrétines '.' thérapie, ce qui ne signifie pas pour autant qu’une perte d’un pourcentage donné garantisse une réponse fixe de l’ApoB.[25,26,28,53]

Tableau récapitulatif : expositions, interventions et effets attendus

Exposition ou intervention	Effet attendu sur les lipides et l'ApoB	Effet cardiovasculaire	Type de preuve	Confiance
IMC plus élevé	En moyenne, des taux plus élevés de TG, de non-HDL et de résidus, et un taux plus faible de HDL ; réponse hétérogène du LDL-C et de l'ApoB	Augmentation, proportionnelle à la dose, des risques d’ASCVD, d’insuffisance cardiaque, de fibrillation auriculaire et de mortalité	Grandes cohortes prospectives, IRM, mécanismes	Risque élevé ; modéré en cas d'augmentation spécifique des lipides
Tour de taille plus important / graisse viscérale	Un profil de résistance à l'insuline plus marqué et une discordance entre l'ApoB et le LDL-C plus marquée que l'IMC seul	Événements majeurs et charge athéromateuseLa charge de plaque est la quantité totale de plaque dans vos artères, partout — et non seulement au pire endroit. après ajustement multivarié ; le rapport de risques (MR) confirme un lien de causalité avec l'adiposité abdominale (OR de la cardiopathie coronarienne ≈ 1,46 par écart-type de WHRadjBMI)[58]	Cohortes, études d'imagerie, randomisation mendélienne	Modéré à élevé ; effet indépendant exact incertain
Perte de poids 5%	On observe généralement une amélioration significative des triglycérides, de la glycémie, de la tension artérielle et de la stéatose hépatique ; le rapport LDL-C/ApoB peut ne varier que modérément[14,39]	Les facteurs de risque s'améliorent ; la réduction des événements n'est pas établie pour le 5% en lui-même	Essais cliniques randomisés et synthèses consensuelles	Élevé pour les facteurs de risque ; faible pour l'attribution des événements
10% : perte de poids	On observe généralement une augmentation des taux de TG et de non-HDL, ainsi qu'une amélioration des paramètres métaboliques ; le taux d'ApoB peut toutefois rester supérieur à la valeur cible[14,39]	Analyse post hoc de l’étude Look AHEAD : une perte de ≥10% est associée à un rapport de risque (HR) de 0,79 pour les événements cardiovasculaires[59]	Analyses post hoc d'essais cliniques randomisés et études de cohorte	Modéré
15%–20% : perte de poids	On observe souvent une amélioration significative des taux de triglycérides, des taux de cholestérol résiduel, de la glycémie, de la tension artérielle, du tour de taille et des marqueurs inflammatoires ; les taux de LDL-C et d'ApoB restent toutefois variables[25,26,28,53]	L'étude SELECT démontre une réduction du nombre d'événements MACE avec le sémaglutide chez prévention secondaireLa prévention secondaire consiste à traiter une personne ayant déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou la pose d'un stent, afin d'en empêcher une récidive.; on ne peut pas attribuer la totalité de l'avantage au poids	essais cliniques randomisés	Élevé pour le sémaglutide dans la population SELECT ; modéré en termes d'extrapolation
Faire de l'exercice sans perdre beaucoup de poids	Peut réduire la graisse abdominale/viscérale, les triglycérides, la tension artérielle et la résistance à l'insuline ; le cholestérol LDL évolue souvent peu	Une meilleure condition physique est étroitement liée à une mortalité plus faible ; les essais cliniques ne parviennent pas à isoler parfaitement l'effet de l'activité physique	Études sur les facteurs de risque menées dans le cadre d'essais cliniques randomisés (ECR) ; cohortes prospectives sur la condition physique	Élevé pour la condition physique et les facteurs de risque ; modéré pour les événements
Chirurgie métabolique et bariatrique	Le taux de TG diminue généralement et celui de HDL-C augmente ; la réponse du LDL-C/ApoB dépend de la procédure et du traitement[14]	Baisse du nombre d'événements et de la mortalité selon des études observationnelles contrôlées	Cohortes prospectives contrôlées et appariées ; méta-analyse	Modéré pour les événements ; facteur de confusionLa confusion se produit lorsqu'un troisième facteur caché donne l'impression que deux choses sans rapport sont liées. restes
Sémaglutide 2,4 mg	Le TG, le non-HDL, la tension artérielle, la glycémie, le tour de taille et l'inflammation s'améliorent ; les réductions du LDL-C et de l'ApoB ne sont pas comparables à celles observées avec les statines	SELECT HR 0,80 pour MACE ; 6,51 TP9T contre 8,01 TP9T sur 39,8 mois[30]	Grand essai clinique randomisé en aveugle portant sur les résultats cardiovasculaires	Niveau élevé pour la population SELECT
Les agonistes du GLP-1 dans le diabète de type 2 (classe)	Variation modérée du LDL-C ; amélioration des taux de triglycérides, des « remnants » et de l'apoB-48 postprandiale	HR combiné pour les MACE : 0,86 ; mortalité toutes causes confonduesLa morbimortalité globale désigne le décès quelle qu'en soit la cause, et pas seulement les maladies cardiaques — le critère d'évaluation le plus large et le plus difficile à fausser qu'une étude puisse mesurer. 0,88 ; hospitalisation pour insuffisance cardiaque 0,89[33]	Méta-analyse de 8 essais cliniques comparatifs sur les effets cardiovasculaires (CVOT)	Taux élevé chez les personnes atteintes de diabète de type 2
Tirzépatide	Améliorations significatives du poids et du tour de taille, ainsi que du profil métabolique ; les taux de triglycérides et les paramètres résiduels s'améliorent généralement davantage que le cholestérol LDL	Non inférieur au dulaglutide en termes de MACE dans SURPASS-CVOTL'étude SURPASS-CVOT était un essai randomisé avec comparateur actif visant à comparer le tirzépatide au dulaglutide, un agoniste des récepteurs du GLP-1, chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire établie ; le tirzépatide s'est révélé non inférieur en termes de MACE à 3 critères (HR 0,92) et a réduit la mortalité toutes causes confondues de 16%, bien qu'il n'ait pas atteint la supériorité statistique pour les MACE. (HR 0,92) ; les événements cardiaques ont diminué dans les cas d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) liée à l'obésité	Essais cliniques randomisés contrôlés (ECR) sur la perte de poids ; essais cliniques sur la survie cardiovasculaire (CVOT) avec comparateur actif ; essais cliniques randomisés contrôlés (ECR) sur les résultats liés à l'insuffisance cardiaque	Élevée pour le poids et les résultats liés à la HFpEF ; incomplète pour le bénéfice de l'ASCVD par rapport au placebo
Retatrutide (triple agoniste)	Des améliorations concernant les triglycérides et le cholestérol non-HDL ont été rapportées au cours de la phase 2 ; l'ApoB à jeun et les résultats cardiovasculaires restent toutefois insuffisamment caractérisés[75]	Aucune donnée issue d'études évaluées par des pairs concernant les résultats cardiovasculaires	Essai randomisé de phase II[75]	Modéré pour la perte de poids à court terme ; faible pour les résultats cardiovasculaires

Si le taux d'ApoB est identique, l'obésité augmente-t-elle tout de même le risque coronarien ?

Supposons que deux personnes aient réellement le même taux d'ApoB et le même exposition cumulative au cours de la vie aux particules contenant de l'ApoB, mais l'une d'entre elles souffre d'obésité. La personne obèse présente probablement encore des taux plus élevés risque cardiovasculaire global si l'obésité a entraîné hypertensionL'hypertension est le terme médical pour la pression artérielle élevée., le diabète, les maladies rénales, l'apnée du sommeil, l'inflammation, la sédentarité, la thrombose ou un remodelage cardiaque défavorable. L'obésité présente également un lien particulièrement étroit avec la fibrillation auriculaire et insuffisance cardiaqueL'insuffisance cardiaque signifie que le cœur ne pompe pas assez bien pour répondre aux besoins du corps. Ce nom est trompeur : cela ne signifie pas que le cœur s'est arrêté., y compris l'insuffisance cardiaque avec fonction systolique préservée fraction d'éjectionLa fraction d'éjection correspond au pourcentage de sang que la cavité principale du cœur expulse à chaque battement. Une valeur normale se situe généralement entre 55 et 70 %.; une méta-analyse a estimé que le risque d'insuffisance cardiaque (IC) était supérieur de 42% par tranche de 5 kg/m² d'IMC et de 28% par tranche de 10 cm de tour de taille.[24]

En ce qui concerne spécifiquement l’athérosclérose coronarienne, l’ampleur d’un éventuel effet résiduel ne peut être quantifiée avec certitude. “ Le même taux actuel d’ApoB ” n’équivaut pas à “ le même taux d’ApoB sur l’ensemble de la vie ” : un seul prélèvement sanguin ne permet pas de prendre en compte l’exposition antérieure aux VLDL/résidus et aux LDL, les particules postprandiales, la lipoprotéine (a), les antécédents thérapeutiques et la durée du traitement. De plus, l’ajustement pour tenir compte de l’ApoB, de la pression artérielle, du diabète, du tabagisme et de l’activité physique ne permet pas d’éliminer les erreurs de mesure ni les facteurs de confusion non mesurés. Dans l’ensemble, les études suggèrent qu’une part substantielle — peut-être même la majorité — de l’association entre l’obésité et les maladies coronariennes s’exerce par le biais de facteurs en aval mesurés, mais la proportion exacte reste incertaine et aucune des deux estimations n’est spécifique à l’ApoB.[8,57] L'analyse observationnelle portant sur 97 cohortes a permis d'estimer ce chiffre à environ 46% à partir de la tension artérielle, du cholestérol total et du cholestérol HDL, ainsi que de la glycémie ; l’analyse par randomisation mendélienne a estimé ce chiffre à environ 661 TP9T (IC 95 % : 421 TP9T–911 TP9T) à partir de la tension artérielle, de la prédisposition au diabète, des paramètres lipidiques conventionnels et du tabagisme. Les lecteurs doivent considérer que tout pourcentage attribué spécifiquement à l’ApoB n’est pas étayé par ces données.

La solution concrète ne consiste donc pas à choisir entre le poids et l'ApoB. Il faut traiter l'adiposité et ses complications. et ramener le taux d'ApoB à un seuil approprié en fonction du risque. La perte de poids ne supprime pas la nécessité de statinesUne statine ralentit l'enzyme que votre foie utilise pour fabriquer le cholesterol. Votre foie réagit en extrayant plus de cholesterol de votre sang, ce qui est la veritable source de bienfaits. ou un autre traitement hypolipidémiant lorsque le risque athéroscléreux absolu et le taux d'ApoB restent élevés.

Obésité, graisse viscérale et plaque dentaire

La graisse viscérale permet de prédire les événements et athérosclérose subcliniqueL'athérosclérose subclinique désigne la présence de plaques qui n'ont toutefois encore provoqué aucun symptôme ni aucun événement. plus fortement que l'IMC dans de nombreuses cohortes. Dans la Étude de Framingham sur le cœurL'étude Framingham Heart Study a débuté en 1948 dans une ville du Massachusetts et a suivi jusqu'à présent trois générations de familles., chaque augmentation d'un écart-type du tissu adipeux viscéral était associée à un risque accru de 44% de survenue d'une maladie cardiovasculaire après ajustement multivarié.[16] Dans une étude de tomodensitométrie coronarienne portant sur 427 patients, chaque augmentation d'un écart-type de la graisse viscérale était associée à un risque accru de 68% de plaque non calcifiéeDépôts athéromateux dans la paroi des artères qui n'ont pas encore subi de calcification ; parfois appelées plaque ' molle ', ces lésions sont riches en lipides et structurellement instables, ce qui les rend plus sujettes à la rupture et à la thrombose aiguë que la plaque calcifiée. la présence de 31% était associée à un risque accru d'étendue plus importante de la plaque non calcifiée ; les caractéristiques de plaque à haut risque étaient également plus fréquentes.[17] Il s'agit d'associations observées et ajustées, et non d'expériences.

L'imagerie longitudinale apporte une dimension temporelle, mais ne permet pas d'établir une causalité complète. Dans une cohorte observationnelle de 862 adultes, la graisse viscérale permettait de prédire la progression du calcium coronaire, et la modélisation a suggéré que le dysfonctionnement du tissu adipeux et la résistance à l'insuline intervenaient pour environ 51,8% de cette association.[18]

La discordance entre l'ApoB et le LDL-C est également visible en imagerie. Dans le CARDIAL'étude CARDIA a suivi des jeunes adultes dès la vingtaine jusqu'à un âge plus avancé, en évaluant leur condition physique, leur taux de cholestérol, leur tension artérielle et ce qu'ils sont devenus par la suite. Dans cette cohorte, les jeunes adultes présentant un taux élevé d’ApoB mais un faible taux de LDL-C avaient plus de risques de présenter du calcium coronaire 25 ans plus tard que ceux dont les valeurs étaient faibles pour ces deux paramètres, ce qui indique que le nombre de particules fournit des informations que la concentration en cholestérol à elle seule ne fournit pas.[19] Les données ne sont toutefois pas toutes aussi solides : dans l'étude multiethnique sur l'athérosclérose (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), l'apoB a été associée à la prévalence, à l'incidence et à la progression du calcium coronaire, mais discordance de l'apoBOn parle de « discordance » lorsque vos taux d'ApoB et de cholestérol LDL ne concordent pas. Votre taux de LDL semble normal, mais votre nombre de particules est élevé — ou l'inverse. n'apportait qu'une valeur prédictive modeste par rapport au LDL-C ou au non-HDL-C.[60] On peut en déduire que cette discordance permet d'identifier les personnes dont le risque est sous-estimé par le LDL-C, tout en reconnaissant que le gain d'information apporté par l'imagerie est faible dans certaines cohortes.

La graisse épicardique et périvasculaire pourrait exercer des effets inflammatoires locaux et paracrines sur artères coronairesLes artères coronaires sont les petits vaisseaux qui entourent l'extérieur de votre cœur et alimentent le muscle cardiaque lui-même., et le volume de graisse épicardique est associé à une maladie coronarienne, selon une méta-analyse d'examens d'imagerie.[4,54] Or, aucun modèle d'ajustement ne permet de démontrer un effet local direct indépendant des taux d'ApoB sur l'ensemble de la vie, du tabagisme, de la tension artérielle ou de la glycémie. Le fait de ne mesurer les lipides qu'une seule fois rend l“” indépendance vis-à-vis du cholestérol » particulièrement incertaine.

La perte de poids volontaire réduit vraisemblablement les facteurs de risque favorisant la formation de plaques, mais les preuves directes issues de l’imagerie sont limitées. De petites études d’imagerie permettent de mesurer le calcium coronaire, la plaque totale, la plaque non calcifiée ou les caractéristiques à haut risque ; ces paramètres ne sont pas interchangeables. Une augmentation du score CAC ne signifie pas automatiquement un échec thérapeutique : le calcium peut augmenter à mesure que la plaque se calcifie et devient potentiellement plus stable, tandis que les composants riches en lipides ou non calcifiés diminuent. Les événements cliniques sont plus importants que l'évolution séquentielle du calcium.

Aucun essai randomisé à grande échelle n'a démontré que le mode de vie, le sémaglutide, le tirzépatide ou la chirurgie provoquent une maladie coronarienne régression de la plaqueLa régression de la plaque signifie que la plaque existante diminue réellement en taille, plutôt que de croître simplement plus lentement. et que cette régression entraîne une diminution du nombre d'événements. SELECT met en évidence cette réduction du nombre d'événements sans qu'il soit nécessaire de démontrer une régression de la plaque.[30] Les affirmations selon lesquelles les médicaments à base de GLP-1 “ nettoient les artères ” vont au-delà des données scientifiques disponibles.

Dix phénotypes d'adiposité — et pourquoi un IMC identique ne signifie pas un risque identique

Phénotype	Mesures types	Profil lipidique/ApoB	Risque cardiovasculaire	Restrictions importantes
Obésité générale selon l'IMC	IMC ≥ 30 kg/m², avec les classes suivantes : I 30–34,9, II 35–39,9, III ≥ 40[1,2]	Variable ; dyslipidémie souvent caractérisée par un taux élevé de triglycérides	Taux moyens plus élevés de maladies cardiovasculaires atheroscléreuses (ASCVD), d'hypertension artérielle (HA), de fibrillation auriculaire (FA), de diabète et de mortalité	Classification erronée des personnes musclées et sarcopéniques ; ne tient pas compte de la localisation
Obésité centrale/abdominale	Tour de taille, rapport taille/taille, rapport taille/hanches	Taux de triglycérides plus élevés et présence de résidus, taux de HDL plus bas, discordance fréquente de l'ApoB	Permet souvent de prédire l'infarctus du myocarde et la mortalité au-delà de l'IMC ; la MR confirme le lien de causalité[58]	Les seuils et les sites de mesure varient[3,15]
Obésité viscérale	Volume viscéral mesuré par tomodensitométrie (TDM) ou IRM ; tour de taille comme indicateur	Profil caractérisé par une forte résistance à l'insuline et une concentration élevée en VLDL	Risque accru de diabète, de formation de plaque dentaire et de maladies cardiovasculaires	L'imagerie n'est pas systématiquement indiquée ; le lien n'est pas parfait[4,16]
Obésité principalement sous-cutanée	Phénotype lié à l'imagerie ou à la morphologie corporelle	Le pronostic peut être relativement favorable si le stockage adipeux reste fonctionnel	Un risque plus faible que celui lié à l'obésité viscérale à masse graisseuse égale, mais pas un risque nul	“ Plus sûr ” ne signifie pas « inoffensif » ; le compartiment peut cesser de fonctionner correctement.
Graisse ectopique	IRM ou échographie hépatique ; imagerie cardiaque ou vasculaire	La stéatose hépatique est souvent associée à la résistance à l'insuline, aux triglycérides, aux rémanents et à l'ApoB.	La graisse hépatique, épicardique et périvasculaire est associée à un profil biologique à haut risque	La graisse viscérale est en partie un indicateur d'un excédent énergétique systémique[4]
Obésité centrale chez les personnes de poids normal	IMC < 25 avec un tour de taille élevé ou un rapport taille-hanches élevé	Peut présenter une résistance à l'insuline, une élévation des triglycérides et des lipides résiduels, ou des lipides sanguins normaux lors des analyses de routine	Taux de mortalité et d'affections cardiovasculaires plus élevés que chez les personnes de poids normal ne présentant pas d'obésité abdominale	Les définitions varient ; causalité inverseLa causalité inverse se produit lorsque la flèche va dans l'autre sens : c'est la maladie qui a causé l'exposition plutôt que l'exposition qui a causé la maladie. peut influencer les cohortes plus âgées[21]
“L’obésité ” métaboliquement saine »	Obésité sans anomalies particularisées de la tension artérielle, de la glycémie et des lipides	Les taux de LDL-C et de triglycérides peuvent être normaux ; l'ApoB peut néanmoins présenter une discordance	Inférieur à celui observé en cas d’obésité métaboliquement nocive, mais généralement supérieur à celui d’un poids normal considéré comme sain	Les définitions varient ; le statut évolue souvent avec le temps ; ce n'est pas nécessairement bénin[20]
Obésité sarcopénique	Taux élevé de graisse corporelle et faible force/masse musculaire	Variable relative au profil métabolique	Associe le risque cardiométabolique à la fragilité, aux chutes et au handicap	L'IMC peut sembler à peine élevé ; les méthodes de diagnostic varient[22]
Obésité et excellente condition physique	Tests d'effort / estimation de la capacité cardiorespiratoire et mesures de l'adiposité	La pratique d'une activité physique pourrait améliorer le taux de triglycérides, sensibilité à l'insulineLa sensibilité à l'insuline est la façon dont vos cellules réagissent à l'insuline. C'est le contraire de la résistance à l'insuline., et la tension artérielle sans normalisation de l'ApoB	Un taux de mortalité nettement inférieur à celui observé chez les personnes obèses en mauvaise condition physique ; dans certaines cohortes, le risque pourrait se rapprocher de celui des groupes de personnes en bonne condition physique et de poids normal	Données d'observation sur la condition physique ; la condition physique n'exclut pas la présence de plaque dentaire ou le diabète[23]
Obésité associée au diabète ou à une MASLD	HbA1c/glucose ; enzymes hépatiques et imagerie ; tour de taille	Taux élevés de TG et de résidus, faible taux de HDL, discordance fréquente de l'ApoB	Risque particulièrement élevé de maladie cardiovasculaire atheroscléreuse (ASCVD), d'insuffisance cardiaque (HF), de troubles rénaux et de troubles hépatiques	Le LDL-C peut paraître trompeusement banal ; de nombreuses pathologies nécessitent un traitement spécifique

“L”« obésité métaboliquement saine » doit être considérée comme un phénotype présentant un risque moindre, souvent temporaire — et non comme une immunité. Les définitions s’appuient généralement sur quelques mesures prises à un moment donné, et de nombreuses personnes développent des anomalies métaboliques au cours du suivi. Une méta-analyse révèle un risque cardiovasculaire supérieur à celui observé chez les personnes de poids normal métaboliquement saines, bien qu’inférieur à celui observé chez les personnes obèses métaboliquement malsaines.[20]

La condition physique revêt une importance capitale. Une étude de 2024 revue systématiqueUne revue systématique recherche toutes les études portant sur une question en utilisant une méthode pré-déclarée, puis les évalue selon des critères cohérents. Une méta-analyse a révélé que la capacité cardiorespiratoire constituait un facteur prédictif de mortalité plus significatif que les catégories d'IMC : les adultes en surpoids mais en bonne condition physique présentaient souvent un taux de mortalité nettement inférieur à celui des adultes en mauvaise condition physique, quel que soit leur poids.[23] Cependant, une bonne condition physique ne garantit pas un taux normal d'ApoB, l'absence de plaque, ni l'élimination des risques liés à l'obésité, tels que l'insuffisance cardiaque, la fibrillation auriculaire, l'apnée du sommeil et les troubles orthopédiques. Elle permet d'atténuer ces risques ; elle ne doit pas servir à considérer que les facteurs de risque non traités sont sans importance.

Quels changements entraîne une perte de poids volontaire ?

Alimentation et activité physique

La réduction des apports caloriques entraîne une perte de poids, quel que soit le type de régime, tandis que la composition des aliments modifie les lipides indépendamment du poids. Dans l'étude DIETFITS, les régimes sains pauvres en graisses et les régimes sains pauvres en glucides ont entraîné une perte de poids moyenne similaire sur 12 mois, avec d'importantes variations individuelles.[55] Les régimes pauvres en glucides ont tendance à réduire davantage les triglycérides et à augmenter davantage le HDL-C, tandis que les régimes pauvres en graisses ont tendance à réduire davantage le LDL-C ; graisse saturéeLes graisses saturées sont celles qui restent solides à température ambiante — le beurre, la graisse de la viande rouge, l'huile de noix de coco et l'huile de palme., fibreLes fibres sont la partie des aliments d'origine végétale que votre corps ne peut pas digérer. On les trouve dans les haricots, l'avoine, les légumes, les fruits et les grains entiers., alcool, raffiné glucideLes glucides sont les sucres et les amidons présents dans les aliments : pain, riz, pâtes, fruits, pommes de terre, bonbons., et la résistance à l'insuline initiale influence fortement le résultat.[14,49] Les régimes méditerranéens et à prédominance végétale présentent des avantages cardiovasculaires qui ne se résument pas à un simple chiffre sur la balance, car ils modifient la qualité des graisses alimentaires, l'apport en fibres, la teneur en sodium et le mode de transformation des aliments.

L'activité physique peut réduire le tour de taille et la graisse viscérale, et améliorer la condition physique, la tension artérielle, la glycémie, le taux de triglycérides et fonction endothélialeLa capacité de la paroi interne des vaisseaux sanguins à réguler le tonus vasculaire, l'inflammation et la coagulation ; des cellules endothéliales saines libèrent de l'oxyde nitrique pour maintenir les artères détendues et résistantes à la formation de plaques. même lorsque le poids affiché sur la balance varie peu.[3] La musculation est particulièrement bénéfique pendant une perte de poids, car le maintien de la masse musculaire permet de préserver la force, la sensibilité à l'insuline, les fonctions musculaires et la dépense énergétique au repos.

Les résultats de l'étude Look AHEAD apportent une précaution importante : une amélioration du poids et des facteurs de risque ne garantit pas une réduction statistiquement significative des événements cardiovasculaires dans tous les essais cliniques.[38] Sa conclusion a posteriori selon laquelle les participants ayant perdu ≥10% de poids présentaient un risque d'événement inférieur de 21% suggère que l'ampleur de la perte de poids pourrait avoir plus d'importance que l'affectation à une intervention — mais cette comparaison n'est pas randomisée et ne permet pas d'exclure les facteurs de confusion liés à l'état de santé, adhésionL'observance thérapeutique consiste à prendre réellement ses médicaments de la manière prescrite, jour après jour., et la motivation.[59] À l'inverse, une revue systématique réalisée en 2017 portant sur des interventions randomisées visant à la perte de poids a mis en évidence une réduction de 15% du risque de mortalité toutes causes confondues (rapport de risque de 0,85), malgré un nombre limité d'événements et l'hétérogénéité des programmes.[40] Le mode de vie reste un élément fondamental, mais les critères d'évaluation des événements doivent correspondre à la population, à l'intensité, à la durée et au suivi étudiés.

Chirurgie métabolique et bariatrique

La chirurgie entraîne généralement la perte de poids moyenne la plus importante et la plus durable, et permet des améliorations significatives au niveau du diabète, des triglycérides, du cholestérol HDL, de la tension artérielle, de l'apnée du sommeil et de la stéatose hépatique. L'étude prospective contrôlée « Swedish Obese Subjects » a établi un lien entre la chirurgie et une diminution du nombre d'événements cardiovasculaires ainsi qu'une baisse de la mortalité.[41,42] Une méta-analyse réalisée en 2021 au niveau individuel, portant sur 174 772 participants — principalement des cohortes appariées ainsi qu'une étude prospective contrôlée —, a établi un lien entre la chirurgie et une réduction du risque de mortalité de 49,21 TP9T, ainsi qu'une espérance de vie médiane estimée à 6,1 ans de plus que dans le cas d'une prise en charge non chirurgicale.[43] Le gain estimé était de 9,3 ans chez les personnes diabétiques et de 5,1 ans chez les personnes non diabétiques.[43]

Il s'agit là d'associations frappantes, et non d'estimations entièrement aléatoires. La sélection des patients, leur implication dans les soins de santé et facteurs de confusion résiduelsLe biais qui subsiste dans une étude observationnelle même après ajustement statistique, car certains facteurs de risque communs — tels que la pauvreté, le tabagisme ou le diabète — ne peuvent être ni pleinement mesurés ni éliminés ; avec un risque relatif modeste, tel que 1,20, les facteurs de confusion résiduels pourraient à eux seuls expliquer de manière plausible l'intégralité de l'association observée. peuvent y contribuer. Les techniques chirurgicales diffèrent également : les interventions basées sur la malabsorption peuvent réduire davantage le taux de LDL-C que les interventions purement restrictives, et la chirurgie comporte des risques nutritionnels périopératoires et à long terme. Même après une perte de poids importante, il convient de mesurer à nouveau le taux d’ApoB plutôt que de supposer qu’il est normal.

Les médicaments à base de GLP-1 et les médicaments à double action incrétine sont-ils efficaces ? Si oui, comment et dans quelle mesure ?

C'est la question que les patients posent le plus souvent ; elle mérite donc une réponse directe avant d'entrer dans les détails : Oui, elles sont bénéfiques — de manière significative et bien au-delà du simple chiffre affiché sur la balance — mais elles ne remplacent pas un traitement hypolipidémiant, et leur efficacité dépend de la poursuite du traitement.

agonistes des récepteurs du GLP-1Les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont des médicaments injectables — dont les plus connus sont le sémaglutide et le tirzépatide — qui imitent une hormone intestinale régulant l'appétit et la glycémie. réduire l'appétit et l'apport énergétique, ralentir la vidange gastrique, notamment au début du traitement, et améliorer la sécrétion d'insuline dépendante du glucose. Le tirzépatide active à la fois les récepteurs du GIP et du GLP-1. Ses effets cardiovasculaires s'expliquent vraisemblablement par une diminution de la graisse viscérale et hépatique, une meilleure glycémie, une baisse de la tension artérielle, une diminution de lipémie postprandialeLa lipémie postprandiale est l'augmentation des particules de graisse dans le sang dans les heures qui suivent un repas contenant des graisses. ainsi que des particules riches en triglycérides, une amélioration des risques rénaux et une réduction de l'inflammation systémique. Les effets vasculaires ou cardiaques directs restent biologiquement plausibles mais n'ont pas été entièrement élucidés ; dans les essais cliniques évaluant les résultats, la perte de poids ne peut à elle seule être clairement dissociée des effets spécifiques au médicament.[32-34]

De combien de poids permettent-ils de perdre ?

Essai clinique et population	Traitement	Résultat du poids moyen	Ce que cela prouve
ÉTAPE 1 : obésité/surpoids, sans diabète	Sémaglutide 2,4 mg, 68 semaines	−14,91 TP9T contre −2,41 TP9T placeboUn placebo est un traitement factice — une pilule de sucre ou une injection de saline — administré afin que les chercheurs puissent déterminer ce qu'un vrai médicament fait réellement.[25]	Grande étude randomisée portant sur la perte de poids et l'accompagnement en matière de mode de vie
ÉTAPE 5 : obésité/surpoids, sans diabète	Sémaglutide 2,4 mg, 104 semaines	−15,21 TP9T contre −2,61 TP9T (placebo)[26]	Perte de poids maintenue pendant la poursuite du traitement
SURMOUNT-1 ; obésité/surpoids, sans diabète	Tirzépatide à 5, 10 ou 15 mg, pendant 72 semaines	−15,01 TP9T, −19,51 TP9T et −20,91 TP9T contre −3,11 TP9T pour le placebo[28]	Perte de poids importante liée à la dose dans le cadre d'un essai randomisé à grande échelle
SELECT ; MCV avérée, absence de diabète	Sémaglutide 2,4 mg	À 208 semaines, −10,21 TP9T contre −1,51 TP9T de poids corporel[31]; à 20 semaines, −6,41 TP9T contre −0,81 TP9T, avec un tour de taille de −5,0 contre −1,1 cm[78]	Séparation prolongée sur le long terme au sein d'une population présentant des événements cardiovasculaires
SURPASS-CVOT ; DT2 associée à une ASCVD	Tirzépatide vs dulaglutide 1,5 mg	−11,61 TP9T contre −4,51 TP9T[70]	Une perte de poids et une amélioration métabolique supérieures à celles observées avec un comparateur actif

Une méta-analyse d'essais randomisés portant sur l'administration hebdomadaire de sémaglutide chez des personnes non diabétiques confirme que ces pertes de poids sont durables dans l'ensemble des essais et ne constituent pas le résultat d'un seul essai.[50] Le traitement doit généralement être poursuivi pour maintenir la majeure partie des effets observés. Dans l’étude d’extension STEP 1, les participants ont repris 11,6 points de pourcentage de leur poids corporel au cours de l’année suivant l’arrêt du sémaglutide — soit environ les deux tiers de la perte initiale — et les marqueurs cardiométaboliques sont revenus vers leurs valeurs initiales.[27] Dans l'étude SURMOUNT-4, après une perte initiale de 20,91 TP9T sous tirzépatide en ouvert, les participants ayant poursuivi le traitement ont perdu 5,51 TP9T supplémentaires entre la semaine 36 et la semaine 88, tandis que ceux passés sous placebo ont regagné 14,01 TP9T.[29] Ces essais plaident en faveur d’un traitement à long terme des maladies chroniques, et non d’une “ cure ” de courte durée. La conséquence qui en découle en matière de protection cardiovasculaire est importante et trop peu abordée : étant donné que l’amélioration des facteurs de risque s’inverse à l’arrêt du traitement, rien ne permet de supposer qu’une cure limitée par incrétines entraîne une réduction durable des événements.

Permettent-ils de prévenir les accidents cardiovasculaires ?

En cas d'obésité sans diabète. L'étude SELECT a recruté 17 604 personnes âgées d'au moins 45 ans, présentant un IMC d'au moins 27 kg/m², une maladie cardiovasculaire avérée et ne souffrant pas de diabète. Sur une période moyenne de 39,8 mois, un décès d’origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non mortel ou un AVC non mortel est survenu chez 6,5% des patients sous sémaglutide et chez 8,0% des patients sous placebo (rapport de risque 0,80, IC à 95 % : 0,72–0,90).[30] La réduction absolue était de 1,5 point de pourcentage — soit environ 67 personnes traitées pendant la durée moyenne de l’essai pour prévenir un événement primaire, selon les taux d’événements rapportés.[30] Il s'agit là de la preuve la plus claire issue d'une étude randomisée que le traitement médicamenteux de l'obésité peut améliorer les résultats cardiovasculaires majeurs au sein d'une population à haut risque bien définie.

Dans le diabète de type 2. Le programme d'essais cliniques sur les résultats cardiovasculaires du GLP-1 est de grande envergure et présente une cohérence raisonnable. Les résultats individuels des essais concernant le critère d'évaluation MACE à trois volets (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel) sont présentés ci-dessous.

Année d'essai	Agent	Rapport de risque MACE (IC à 95 %)	Plus efficace que le placebo ?
ELIXA (2015)	lixisénatide	1,02 (0,89–1,17)*	Non
LEADER (2016)	Liraglutide	0,87 (0,78–0,97)[62]	Oui
SUSTAIN-6 (2016)	Sémaglutide (solution injectable)	0,74 (0,58–0,95)[63]	En théorie, oui ; essai conçu pour démontrer la non-infériorité
EXSCEL (2017)	Exénatide, une fois par semaine	0,91 (0,83–1,00)[66]	Non (P = 0,06)
Résultats de l'étude HARMONY (2018)	Albiglutide	0,78 (0,68–0,90)[68]	Oui
REWIND (2019)	Dulaglutide	0,88 (0,79–0,99)[64]	Oui
PIONEER 6 (2019)	Sémaglutide par voie orale	0,79 (0,57–1,11)[65]	Uniquement « non inférieur »
AMPLITUDE-O (2021)	Éfpeglénatide	0,73 (0,58–0,92)[69]	Oui
SELECT (2023)	Sémaglutide 2,4 mg (sans diabète)	0,80 (0,72–0,90)[30]	Oui

*ELIXA a utilisé un indice MACE à quatre critères qui incluait en outre l'hospitalisation pour angine instableL'angine instable se caractérise par une gêne thoracique qui survient au repos, apparaît à un effort moindre qu'auparavant ou s'aggrave soudainement..[67]

Une méta-analyse portant sur huit essais cliniques antérieurs consacrés aux effets cardiovasculaires du GLP-1 chez les patients atteints de diabète de type 2 (60 080 participants) a révélé une réduction de 14% événements cardiovasculaires indésirables majeursUn événement cardiovasculaire indésirable majeur, ou MACE (pour *major adverse cardiovascular event*), est un ensemble de mauvais résultats regroupés dans le cadre d'une étude, généralement la décennie cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. (rapport de risque de 0,86), une baisse de 12% de la mortalité toutes causes confondues (0,88) et une diminution de 11% du nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque (0,89).[33] La plupart des principes actifs et des posologies pris en compte dans cette analyse concernaient des traitements contre le diabète ; elle ne doit donc pas être considérée comme une estimation applicable au traitement de l'obésité chez les personnes non diabétiques. Les résultats individuels sont toutefois révélateurs : dans l'étude LEADER, on a observé une baisse de la mortalité cardiovasculaire (HR 0,78) et de la mortalité toutes causes confondues (HR 0,85) ;[62] Dans l'étude SUSTAIN-6, le nombre d'AVC non mortels a diminué (HR 0,61) ;[63] Dans l’étude PIONEER 6, le taux de décès d’origine cardiovasculaire était plus faible (HR 0,49), bien que l’essai ait été conçu uniquement pour exclure tout effet indésirable.[65]

Tirzépatide. L'essai SURPASS-CVOT a randomisé 13 165 adultes atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses pour recevoir soit du tirzépatide, soit du dulaglutide à 1,5 mg — un comparateur actif dont l'efficacité dans la réduction des événements a déjà été démontrée. Sur une durée médiane de traitement d’environ 47 mois, des événements cardiovasculaires majeurs (MACE) sont survenus chez 121 patients du groupe TP9T contre 131 du groupe TP9T (rapport de risque de 0,92), ce qui répond au critère de non-infériorité prédéfini ; la supériorité formelle n’a pas été établie.[70] Le tirzépatide a également entraîné des baisses plus importantes de l'HbA1c, du poids et de plusieurs paramètres cardiovasculaires biomarqueursUn biomarqueur est un élément mesurable dans l'organisme qui renseigne sur la santé ou la maladie — une valeur de laboratoire, un résultat de scanner, une lecture de la pression artérielle..[70] Dans une analyse post hoc distincte, un critère composite cardiorénal élargi à six composantes (mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde, AVC, maladie coronarienne revascularisationLa revascularisation est une procédure médicale ou chirurgicale — telle que le pontage aortocoronarien ou l'intervention coronaire percutanée — réalisée pour rétablir le flujo sanguin à travers une artère coronaire bloquée ou rétrécie, en s'attaquant à l'obstruction physique plutôt qu'au processus athérogène sous-jacent., l'insuffisance cardiaque et les événements rénaux indésirables) ont joué en faveur du tirzépatide, avec une incidence de 23,71 TP9T contre 27,41 TP9T (HR 0,84 ; IC à 95 % : 0,79–0,90).[77] L'interprétation est importante : en l'absence de groupe placebo, l'étude SURPASS-CVOT démontre que le tirzépatide est au moins aussi cardioprotectrice qu'un médicament connu pour réduire les événements, et non l'ampleur absolue de son bénéfice par rapport au placebo. Les résultats d'un essai clinique contrôlé par placebo portant sur l'obésité (SURMOUNT-MMO) n'avaient pas encore été publiés au moment de la rédaction du présent article.

Insuffisance cardiaque et maladie rénale. Dans le cas de l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HFpEF) liée à l’obésité, le sémaglutide a permis d’améliorer les symptômes, les limitations physiques, la distance de marche, l’inflammation et le poids dans l’étude STEP-HFpEF ; le poids a diminué de 13,31 TP9T contre 2,61 TP9T sous placebo à 52 semaines.[35] Des bienfaits ont également été observés chez les participants atteints de diabète de type 2.[36] Dans l'étude SUMMIT, 731 patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) liée à l'obésité ont reçu du tirzépatide ou un placebo pendant une durée médiane de 104 semaines. Des décès d’origine cardiovasculaire ou une aggravation de l’insuffisance cardiaque ont été observés chez 9,91 TP9T contre 15,31 TP9T (rapport de risque 0,62), principalement en raison d’un nombre moindre d’événements liés à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque ; le nombre de décès d’origine cardiovasculaire était faible.[37] Dans l'étude FLOW, 3 533 personnes atteintes de diabète de type 2 et maladie rénale chroniqueLa maladie rénale chronique est une diminution durable de la capacité des reins à filtrer les déchets du sang. ont reçu 1,0 mg de sémaglutide ou un placebo ; le critère composite principal, comprenant l’insuffisance rénale, une baisse soutenue ≥ 50% du DFG estimé ou un décès d’origine rénale ou cardiovasculaire, a diminué de 24% (HR 0,76, IC à 95% : 0,66–0,88). Les événements cardiovasculaires majeurs ont diminué de 18% (HR 0,82, IC à 95% : 0,68–0,98), et la mortalité toutes causes confondues a diminué de 20% (HR 0,80, IC à 95% : 0,67–0,95).[71] Ces résultats concernent l'insuffisance cardiaque avec fonction éjectrice préservée (HFpEF) et les maladies rénales — et non la régression des plaques coronariennes ni les effets généraux prévention primaireLa prévention primaire consiste à traiter une personne qui n'a jamais eu de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral, afin d'empêcher qu'un premier événement ne se produise..

Pourquoi sont-ils efficaces ? Mécanismes liés au poids et indépendants du poids

Il vaut mieux considérer cet effet comme la somme de plusieurs effets modestes agissant conjointement plutôt que comme le résultat d'un mécanisme dominant unique.

Effets liés au poids. La perte de graisse viscérale et hépatique améliore la sensibilité à l'insuline et réduit la sécrétion hépatique de VLDL, ce qui diminue le taux de triglycérides et la charge en particules résiduelles. Le tour de taille diminue de manière significative (−7,7 cm dans l'étude SELECT à 208 semaines).[31] La tension artérielle, la glycémie et les troubles respiratoires du sommeil s'améliorent.

Effets partiellement indépendants du poids. Trois d'entre eux méritent d'être soulignés :

1. Diminution de la production de particules athérogènes dans l'intestin. L'exénatide inhibe de manière aiguë la production intestinale de lipoprotéines chez les sujets sains, un effet observable avant toute variation significative du poids.[72] Chez les patients atteints de diabète de type 2, le liraglutide a permis de réduire l'hyperlipidémie postprandiale à la fois en augmentant le catabolisme de l'apoB-48 et en réduisant la production d'apoB-48.[73] Au sein de cette classe de médicaments, il a été démontré, dans le cadre d’études menées chez l’homme, que l’exénatide, le liraglutide, le lixisénatide, le sémaglutide et le dulaglutide réduisent chacun le taux d’apoB-48 postprandial.[74] Étant donné que ce sont les particules résiduelles d'apoB-48 enrichies en cholestérol — et non les chylomicrons naissants eux-mêmes — qui sont athérogènes, et qu'un bilan lipidique standard à jeun ne les quantifie pas séparément, il s'agit là d'un mécanisme plausible par lequel les incrétines réduisent l'exposition aux particules athérogènes sans modifier de manière significative le taux de LDL-C à jeun.
2. Effets anti-inflammatoires. Dans SELECT, haute sensibilité Protéine C-réactiveLa protéine C-réactive, ou CRP, est une substance produite par votre foie lorsqu'il y a une inflammation quelque part dans votre corps. Une version sensible du test, la hs-CRP, est utilisée pour évaluer le risque cardiaque. la baisse était de 37,81 TP9T avec le sémaglutide par rapport au placebo à 104 semaines, ces réductions étant observées dès le début et dans toutes les catégories de hsCRP de référence.[32] Dans des essais antérieurs sur le sémaglutide chez les patients atteints de diabète de type 2, des analyses exploratoires de médiation ont estimé que 20,6% à 61,8% de la réduction du taux de hsCRP était statistiquement médiée par les variations de l’HbA1c et du poids corporel ; une part importante restante n’était pas expliquée par ces deux variables.[76]
3. Ce bénéfice ne s'explique pas entièrement par la variation de poids mesurée. Dans une analyse SELECT prédéfinie, le bénéfice cardiovasculaire s'est avéré constant dans toutes les catégories d'adiposité initiales ; la perte de poids à la semaine 20 n'était pas associée de manière linéaire aux MACE ultérieurs, tandis que la réduction du tour de taille présentait une association modérée et représentait un bénéfice estimé à 33% dans la modélisation de médiation. Ces analyses suggèrent — sans toutefois le prouver — l’existence de mécanismes allant au-delà de la perte de poids.[78] Les auteurs soulignent que les analyses portant sur l'évolution de l'adiposité peuvent être faussées par un phénomène de causalité inverse, car une perte de poids liée à la maladie peut également se produire.

Parmi les autres facteurs susceptibles de contribuer à ce phénomène, on peut citer la baisse de la pression artérielle, la natriurèse, la diminution du tissu adipeux épicardique, l'amélioration de la fonction endothéliale et les effets directs sur le myocarde. Aucun de ces facteurs n'a été identifié comme le Les analyses de mécanismes et de médiation peuvent étayer une relation causale, mais ne peuvent en aucun cas la prouver.

Dans quelle mesure les médicaments à base de GLP-1 améliorent-ils les paramètres lipidiques, l'ApoB et la plaque d'athérose ?

Le sémaglutide et le tirzépatide réduisent généralement les triglycérides, les paramètres liés aux lipoprotéines résiduelles, le cholestérol non-HDL et, parfois, le cholestérol LDL, tout en améliorant la tension artérielle, la glycémie, le tour de taille et les marqueurs inflammatoires.[28,32,53] La variation du taux de LDL-C est généralement modeste par rapport à un traitement hypolipidémiant spécifique, et L'ApoB n'était pas un critère d'évaluation principal uniforme dans les essais cliniques sur l'obésité — une limite importante, car cela signifie qu’une grande partie de ce qui est avancé au sujet des incrétines et de la “ charge particulaire ” est déduite d’études portant sur le cholestérol non-HDL, les triglycérides et l’apoB-48 postprandiale, plutôt que sur des mesures de l’apoB à jeun réalisées dans le cadre de vastes essais cliniques portant sur les résultats. C’est précisément pour cette raison que la National Lipid Association a explicitement préconisé la mesure de l’apoB dans les essais portant sur des interventions visant à modifier le profil lipidique.[61]

Au cours de la période de sevrage randomisée de l’étape 4, le cholestérol non-HDL a varié de 0% avec la poursuite du traitement par le sémaglutide contre +10% après le passage au placebo, le LDL-C de +1% contre +8%, et les triglycérides de −6% contre +15% ; ces chiffres quantifient la différence entre le maintien du traitement et son arrêt, et non l’effet total par rapport à la valeur de référence avant le traitement.[53]

Aucun essai randomisé majeur portant sur l'imagerie coronarienne n'a encore démontré que le sémaglutide ou le tirzépatide entraînait une régression de la plaque. Leur effet bénéfique en termes de réduction des événements pourrait s'expliquer par de multiples modifications mineures au niveau de la biologie de la plaque, de la thrombose, de l'inflammation, de l'hémodynamique, de la fonction rénale et du métabolisme, plutôt que par une réduction visible du volume total de la plaque. volume de la plaque dentaireLe volume de plaque est la quantité physique totale de plaque dans un segment d'artère, mesurée en millimètres cubes.. Il s'agit là d'un véritable manque de données probantes, et non d'une simple question technique : nous disposons de données solides sur les événements, mais de données d'imagerie peu fiables ; les lecteurs devraient donc se montrer sceptiques face à toute affirmation catégorique, dans un sens comme dans l'autre, concernant la plaque.

Un GLP-1 remplace-t-il une statine ? Non.

Il s'agit là de la question pratique la plus importante, et la réponse est sans équivoque. Le traitement par incrétines réduit considérablement les triglycérides et les particules résiduelles, mais diminue généralement le LDL-C et l'ApoB dans une bien moindre mesure que statines à haute intensitéUne statine à haute intensité est une dose censée réduire le LDL de 50 pour cent ou plus — en pratique, des doses plus élevées d'atorvastatine ou de rosuvastatine., un traitement à base de PCSK9 ou des schémas thérapeutiques combinés visant à réduire le taux de lipides ; ézétimibeL'ézétimibe est un comprimé qui empêche vos intestins d'absorber le cholestérol. à elle seule entraîne généralement une réduction plus modeste.[52,61] Dans l'étude SELECT elle-même, les participants ont continué à suivre un traitement de fond conforme aux recommandations, ce qui a permis de démontrer la réduction des événements grâce au protocole 20% en plus de les statines, et non à la place de celles-ci.[30,52] Une personne sous traitement à base d'incrétine doit tout de même bénéficier d'un traitement conforme aux recommandations concernant l'ApoB, la tension artérielle, le diabète et le tabagisme ; de plus, il convient de mesurer à nouveau le taux d'ApoB une fois que le poids s'est stabilisé, plutôt que de supposer qu'il s'est normalisé.

Nouveaux agents : prometteurs, mais les données ne sont pas encore suffisamment solides

Le rétatrutide, un triple agoniste des récepteurs GIP/GLP-1/glucagon, a entraîné une perte de poids moyenne pouvant atteindre 24,21 TP9T à 48 semaines dans le cadre d'un essai randomisé de phase II.[75] L'efficacité en termes de résultats cardiovasculaires n'a pas été établie dans le cadre d'un essai clinique évalué par des pairs ; la perte de poids en soi ne constitue pas un indicateur de substitution validé pour la réduction des événements cardiovasculaires.

D'autres agents anti-obésité émergents peuvent disposer de données, validées par des pairs, concernant la perte de poids ; toutefois, il ne faut pas en déduire de bénéfice en termes d'événements cardiovasculaires tant que cela n'a pas été confirmé par des essais cliniques spécifiques à ces agents. Cette revue n'utilise aucun résultat d'efficacité non publié ou non validé par des pairs.

Sécurité, musculature et aspects pratiques

Les effets indésirables fréquents observés lors des essais sont d'ordre gastro-intestinal, en particulier lors de l'augmentation progressive de la dose ; les arrêts de traitement sont plus fréquents qu'avec le placebo.[25,28,30,51] Une revue systématique des traitements médicamenteux contre l'obésité montre que ce compromis entre efficacité et tolérance est une caractéristique commune à toute la classe de ces médicaments, et non propre aux incrétines.[51] Des troubles de la vésicule biliaire peuvent survenir, et les cas d'hypoglycémie sévère sont rares en l'absence d'insuline ou de sulfonylurées.

Une perte de poids rapide entraîne une diminution tant du tissu maigre que de la graisse — un risque reconnu associé au traitement par incrétines, en particulier chez les personnes âgées et chez toute personne présentant, au départ, sarcopénieLa sarcopénie est la perte progressive de la masse et de la force musculaires qui accompagne le vieillissement.. Les mesures préventives sont les mêmes que pour toute perte de poids rapide : un apport suffisant en protéines alimentaires, entraînement en résistanceL'entraînement en résistance consiste à faire travailler vos muscles contre une charge : des poids, des bandes élastiques ou votre propre poids corporel., et en mettant l'accent sur la force et les capacités physiques plutôt que sur le poids seul.[48] Ce n'est pas une raison pour priver un patient à haut risque d'un traitement efficace, mais c'est une raison pour prescrire, en complément, de l'activité physique et un régime alimentaire adapté.

Le choix et le suivi nécessitent une prise en charge clinique personnalisée, notamment en cas de maladie gastro-intestinale, de fragilité, de risque de grossesse ou de traitement hypoglycémiant pouvant entraîner des interactions médicamenteuses. Le coût et l’accès restent des facteurs déterminants concrets qui déterminent qui en bénéficie réellement.

Longévité et années de vie en bonne santé

Le lien avec la mortalité dépend de l'âge, du tabagisme, des maladies, de l'IMC, de la répartition des graisses, du diabète et de la durée. Dans 239 études prospectives, des analyses soigneusement ciblées ont mis en évidence un risque de mortalité toutes causes confondues 31% plus élevé pour chaque tranche de 5 kg/m² au-delà d'un IMC de 25.[5] Dans 57 études portant sur environ 900 000 adultes, un IMC compris entre 30 et 35 était associé à une réduction de la durée médiane de survie d'environ 2 à 4 ans, et un IMC compris entre 40 et 45 à une réduction de 8 à 10 ans, par rapport à la fourchette optimale.[6] Sur un échantillon de 1,46 million d’adultes de race blanche, par rapport à un IMC compris entre 22,5 et 24,9, la mortalité toutes causes confondues chez les femmes en bonne santé n’ayant jamais fumé est passée d’un rapport de risque de 1,13 pour un IMC compris entre 25,0 et 29,9 à 1,44 pour un IMC compris entre 30,0 et 34,9, à 1,88 pour un IMC compris entre 35,0 et 39,9, et à 2,51 pour un IMC compris entre 40,0 et 49,9 ; les tendances étaient similaires chez les hommes.[44]

Le tour de taille a également son importance. Dans une analyse groupée portant sur 650 386 adultes, un tour de taille plus important était un facteur prédictif de mortalité au sein des différentes catégories d’IMC ; les personnes présentant le tour de taille le plus élevé avaient une espérance de vie estimée nettement inférieure après 40 ans par rapport à celles ayant le tour de taille le plus faible.[45] Des analyses antérieures basées sur des tables de mortalité avaient également estimé que l'obésité entraînait une perte considérable d'années de vie, cette perte étant d'autant plus importante que l'obésité se manifestait à un âge précoce.[46] Comme il s'agit d'estimations issues d'études observationnelles, elles ne doivent pas être transposées mécaniquement en un compte à rebours individuel.

Un IMC plus élevé chez les jeunes adultes et les adultes d’âge moyen est associé non seulement à une espérance de vie plus courte, mais aussi à l’apparition plus précoce de maladies cardiovasculaires et à un plus grand nombre d’années passées à vivre avec ces maladies. Dans une analyse groupée, le surpoids et l’obésité ont été associés à un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires (MCV) sur l’ensemble de la vie, à une apparition plus précoce de ces maladies et à une plus grande proportion de la vie passée à vivre avec des MCV, même lorsque les différences de longévité totale étaient modestes.[7] L'obésité chez l'enfant ou au début de l'âge adulte est donc plus préoccupante qu'un même IMC apparaissant à un âge plus avancé : elle implique une durée plus longue exposition cumulativeL'exposition cumulative est la quantité totale de particules de cholestérol nocives auxquelles vos artères ont été exposées tout au long de votre vie — c'est-à-dire l'intensité multipliée par la durée. au cours d'une période de vulnérabilité. Le diabète et l'obésité sévère augmentent ce risque ; une bonne condition physique et une répartition favorable des graisses l'atténuent.

Le “ paradoxe de l'obésité ”

Certaines cohortes de personnes souffrant déjà d’insuffisance cardiaque, de maladie coronarienne, de maladie rénale ou de cancer présentent une mortalité à court terme plus faible lorsque leur IMC est plus élevé. Cela ne signifie pas pour autant que la prise de poids ait un effet protecteur. La perte de poids liée à la maladie peut faire passer les participants les plus gravement atteints dans des groupes à IMC plus faible ; le tabagisme et la fragilité ont le même effet. L’IMC ne permet pas de distinguer la masse musculaire de la masse graisseuse, et les patients qui survivent suffisamment longtemps pour intégrer une cohorte de malades font l’objet d’une sélection. Un diagnostic précoce, une plus grande réserve métabolique pendant la phase aiguë de la maladie, une bonne condition physique et des différences de traitement peuvent également jouer un rôle. Les revues de la littérature concluent que la causalité inverse, le biais de sélection et les limites liées à la composition corporelle expliquent en grande partie ce paradoxe apparent.[47]

Il convient donc de distinguer la perte de poids volontaire de la perte de poids involontaire. Chez les personnes âgées, le traitement visant à réduire le poids doit permettre de préserver un apport protéique suffisant, la pratique d’exercices de résistance, la force musculaire, la santé osseuse et les capacités fonctionnelles. Une perte de poids liée au mode de vie peut entraîner une diminution tant de la masse graisseuse que de la masse maigre ; associer l’activité physique — en particulier la musculation — à une alimentation équilibrée permet de limiter la perte musculaire et osseuse.[48]

Interprétation pratique pour un patient donné

L'évaluation la plus utile est structurée en plusieurs niveaux :

1. Mesurer le phénotype corporel : évolution du poids, IMC, tour de taille et, de préférence, rapport tour de taille/taille. Noter l'âge d'apparition et toute perte de poids involontaire récente. Évaluer la force et les capacités fonctionnelles chez les personnes âgées.
2. Mesurer les mécanismes causaux et modifiables : tension artérielle ; bilan lipidique à jeun ou sans jeûne ; ApoB en cas de triglycérides élevés, d'obésité, de diabète ou desyndrome métaboliqueLe syndrome métabolique est un ensemble de cinq problèmes qui ont tendance à aller de pair : un tour de taille important, des triglycérides élevés, un faible taux de HDL, une tension artérielle élevée et une glycémie élevée. En avoir trois ou plus compte. est présent, le LDL-C et le non-HDL-C ne concordent pas, ou si les décisions thérapeutiques restent incertaines ; l'A1c ou la glycémie ; la fonction rénale ; le tabagisme ; et les symptômes d'apnée du sommeil. Envisager un bilan hépatique lorsque cela est cliniquement indiqué.[61]
3. Évaluation du risque absolu de maladie cardiovasculaire atheroscléreuse (ASCVD) et de la présence d'une maladie : histoire familialeLes antécédents familiaux désignent le fait de savoir si des membres de votre famille proche ont développé une maladie cardiaque et à quel âge cela s'est produit., la lipoprotéine (a), l'âge, le sexe et les antécédents ont leur importance. Le calcul coronaire ou l'angiographie par tomodensitométrie doivent être utilisés pour évaluer le risque clinique — et non pas simplement pour mesurer l'obésité.
4. Traitez toutes les voies importantes : améliorer l'alimentation, l'activité physique, le sommeil et la condition physique ; traiter l'obésité lorsque son impact le justifie ; réduire directement le taux d'ApoB lorsque cela est nécessaire ; contrôler la tension artérielle et le diabète ; et mettre fin à l'exposition au tabac. Ces traitements se complètent mutuellement plutôt que de se substituer les uns aux autres.

Un taux normal de LDL-C ne garantit pas une faible charge en particules, en particulier lorsque les triglycérides sont élevés, que le taux de HDL-C est faible, en cas de diabète ou de stéatose hépatique, ou encore en cas de tour de taille important. L'ApoB s'avère particulièrement utile dans ces situations de discordance.[61] À l'inverse, une personne mince peut présenter, d'origine génétique, un taux élevé d'ApoB ou de lipoprotéine (a), souffrir d'hypertension, de diabète, être exposée au tabagisme, souffrir d'une maladie inflammatoire, avoir une faible condition physique ou présenter une quantité importante de graisse viscérale, et peut développer des plaques étendues.

Des objectifs de perte de poids initiaux réalistes se situent entre 5% et 10%, car ils permettent souvent d'obtenir une amélioration métabolique cliniquement significative et peuvent être atteints par plusieurs méthodes.[14,39] Les pertes de 15%–20% peuvent offrir des avantages plus importants lorsque cela est justifié, mais l'entretien, la tolérance, le coût, la nutrition et la préservation de la masse musculaire deviennent alors des enjeux essentiels.[25,26,28] Le choix de la méthode thérapeutique est déterminant : la composition de l'alimentation a des effets directs sur les lipides ; l'activité physique améliore la condition physique et réduit la graisse viscérale sans entraîner de variation notable du poids ; les incrétines ont des effets métaboliques qui pourraient être indépendants du poids ; la chirurgie modifie la physiologie intestinale et entraîne les pertes de poids moyennes les plus importantes et les plus durables. Aucune de ces méthodes ne garantit la normalisation de l'ApoB ni la régression des plaques.

Ce que révèlent réellement les données

1. L'obésité fait-elle augmenter le taux de cholestérol ? C'est souvent le cas, mais les modifications les plus évidentes concernent l'augmentation des triglycérides, des VLDL/résidus, du cholestérol non-HDL et de l'ApoB — sans qu'il s'agisse nécessairement d'une forte hausse du cholestérol LDL.[1,2,13]
2. Combien ça coûte ? Il n'existe aucune valeur universelle fiable par IMC ou par augmentation du tour de taille. Dans les essais randomisés sur la perte de poids, la réponse lipidique varie selon la méthode utilisée ; les meilleures estimations globalisées sur 12 mois, en fonction du mode de vie, par kilogramme perdu étaient les suivantes : TG −4,0 mg/dL, LDL-C −1,28 mg/dL et HDL-C +0,46 mg/dL.[14]
3. Le taux de LDL-C peut-il être normal alors que celui d'ApoB est élevé ? La résistance à l'insuline peut entraîner la formation d'un grand nombre de particules LDL et de particules résiduelles appauvries en cholestérol, ce qui provoque une discordance LDL-C/ApoB, associée à la présence de calcium coronaire plusieurs décennies plus tard.[11-13,19,61]
4. L'obésité est-elle une cause de maladie coronarienne ? L'ensemble des données issues des études de relation dose-réponse, des études mécanistiques, des études de randomisation mendélienne, des études de cohorte et des essais cliniques randomisés corrobore l'existence d'un lien de causalité, notamment en ce qui concerne la graisse viscérale et la graisse ectopique.[1,2,8,9,30,57,58]
5. Dans quelle mesure le risque est-il influencé par les facteurs de risque mesurés en aval ? Une part importante, voire une majorité. La tension artérielle, le taux de cholestérol mesuré et la glycémie représentaient ensemble environ 46% de l'association entre un IMC élevé et les maladies coronariennes dans une vaste analyse observationnelle regroupée ;[8] Une analyse de médiation par randomisation mendélienne a estimé que la valeur de 66% (IC à 95 % : 42%–91%) était médiée par la pression artérielle, le diabète, les lipides sanguins et le tabagisme, pris conjointement.[57] Aucune de ces deux analyses n'a mesuré le nombre de particules d'ApoB ; il n'existe donc pas de chiffre fiable concernant la médiation spécifique à l'ApoB ; ces deux estimations laissent par ailleurs une fraction résiduelle inexpliquée.
6. Quelle graisse est la plus dangereuse ? La graisse viscérale et ectopique — en particulier celle accumulée dans le foie, l'épicarde et les vaisseaux — est généralement associée à un risque métabolique plus élevé que la graisse principalement sous-cutanée, et des données génétiques confirment le rôle causal de l'adiposité abdominale.[3,4,58]
7. Une personne mince peut-elle présenter un risque élevé ? L'obésité centrale chez les personnes de poids normal, la résistance à l'insuline, un taux élevé d'ApoB ou de lipoprotéine (a), l'hypertension, le tabagisme, le diabète et une faible condition physique peuvent coexister avec un IMC normal.[21]
8. Le sport peut-il lutter contre l'obésité ? Une bonne condition physique réduit considérablement le risque et peut s'avérer un indicateur de mortalité plus pertinent que l'IMC, mais elle ne prouve pas l'absence de plaque ni n'élimine toutes les complications liées à l'obésité.[23]
9. La perte de poids permet-elle de réduire la plaque dentaire ? Il permet d'améliorer de nombreux facteurs favorisant la formation de plaques. Les données cliniques randomisées démontrant directement une régression des plaques coronariennes sont limitées, et la progression du CAC ne constitue pas à elle seule un échec thérapeutique.
10. La perte de poids permet-elle de réduire le risque d'événements ? L'étude SELECT démontre que le sémaglutide réduit les événements majeurs en prévention secondaire chez les patients ne souffrant pas de diabète ; la chirurgie bariatrique est associée à une diminution du nombre d'événements et de décès ; les résultats concernant les événements liés au mode de vie sont plus mitigés, les données post-hoc suggérant qu'une perte de poids ≥ 101 TP9T pourrait constituer le seuil pertinent.[30,38,41-43,59]
11. Les médicaments à base de GLP-1 ou à double incrétine sont-ils efficaces, et dans quelle mesure ? Ils entraînent une perte de poids moyenne comprise entre environ 10% et 21% dans les essais cliniques majeurs et réduisent le risque métabolique. Le sémaglutide a réduit les MACE de 20% dans l’étude SELECT (6,5% contre 8,0% ; NNT ≈ 67 sur environ 40 mois) ; dans huit essais CVOT sur le diabète, la réduction combinée des MACE était de 141 TP9T ; le sémaglutide a également réduit les événements rénaux et les décès dans l’étude FLOW ; le tirzépatide a réduit les événements liés à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou aux décès d’origine cardiovasculaire dans l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HFpEF) liée à l’obésité et s’est révélé non inférieur au dulaglutide en termes de MACE. Ce bénéfice n’a pas été entièrement expliqué par la variation de poids précoce mesurée dans une analyse secondaire prédéfinie de l’étude SELECT, [78] et des essais randomisés portant sur l'arrêt ou la poursuite du traitement montrent que les bénéfices en matière de contrôle du poids dépendent généralement de la poursuite du traitement.[27,29]
12. Dans quelle mesure l'obésité peut-elle réduire l'espérance de vie, et quels traitements faut-il envisager ? Dans de vastes études de cohorte, l'obésité modérée a été associée à une survie médiane réduite d'environ 2 à 4 ans, et l'obésité sévère à une survie médiane réduite de 8 à 10 ans ; il convient de mesurer le tour de taille, le taux d'ApoB lorsque celui-ci est pertinent, la tension artérielle, la glycémie, le tabagisme, la condition physique et la masse musculaire — et de traiter directement chaque anomalie.[6]

Annexe : Ensemble de visuels fondés sur des données probantes (cahiers des charges)

Cette annexe est destinée à un usage opérationnel plutôt qu'à la lecture par le grand public. Ces notes d'information évitent de présenter des extrapolations comme s'il s'agissait de données mesurées.

1. Voie lipidique causale — modèle conceptuel. Adiposité viscérale → résistance à l’insuline du tissu adipeux / flux d’acides gras libres → production hépatique de VLDL et altération de l’élimination des résidus → rapport ApoB/résidus plus élevé → rétention artérielle et formation de plaques. Ajouter une branche intestinale parallèle : résistance à l’insuline → augmentation de la production d’ApoB-48/chylomicrons → résidus postprandiaux. Légende : “ Modèle conceptuel étayé par des données métaboliques, génétiques et cliniques chez l’homme ; les flèches ne correspondent pas à des estimations de l’ampleur de l’effet. ”
2. Voie partiellement indépendante de l'ApoB — modèle conceptuel. Obésité → hypertension, diabète, inflammation/thrombose, apnée du sommeil/maladie rénale et remodelage cardiaque/épicardique lié à l'accumulation de graisse → ASCVD, FA et insuffisance cardiaque. Distinguer l'insuffisance cardiaque et la FA de l'ASCVD d'origine plaque.[1,2]
3. Carte thermique du risque lié à l'IMC et au tour de taille — association observée. Utiliser des catégories de tour de taille adaptées au sexe et à l'origine ethnique au sein des catégories d'IMC issues d'une cohorte sélectionnée de participants individuels ; ne pas combiner les estimations de risque provenant de cohortes sans rapport entre elles. Mention : “ Association ajustée observée, et non effet causal. ”[3,45]
4. Évolution des pertes sur les contrats 5%, 10%, 15% et 20% — fourchettes indicatives. Représenter graphiquement le poids avec précision ; afficher la TG, la glycémie, la tension artérielle, la stéatose hépatique et l'ApoB sous forme de barres plutôt que de points. Utiliser des tableaux spécifiques à chaque essai pour le mode de vie, le sémaglutide, le tirzépatide et la chirurgie. Légende : “ Intervalles à titre indicatif, synthétisés à partir d'essais hétérogènes ; il ne s'agit pas d'une relation dose-réponse mesurée dans un seul essai. ”[14,25,26,28,53]
5. Comparaison des dépôts adipeux — approche hybride alliant théorie et observation. Comparez la graisse sous-cutanée, viscérale, hépatique, épicardique et périvasculaire en fonction de leur localisation, de la méthode de mesure, de leur signature métabolique et de la force des preuves concernant leurs effets. Ne classez pas la graisse pancréatique parmi les causes coronariennes directes avérées.[3,4,54]
6. Diagramme en forêt des essais cliniques sur les effets cardiovasculaires du GLP-1 — données observées issues d'essais randomisés. Représenter graphiquement les rapports de risque (HR) pour les événements MACE et les intervalles de confiance à 95,1 % pour les études ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND, PIONEER 6, AMPLITUDE-O et SELECT, l'estimation groupée étant présentée séparément et l'étude SELECT étant distinguée comme la seule portant sur une population non diabétique. Légende : “ Résultats observés dans les essais randomisés ; les essais diffèrent en termes de population, de comparateur et de définition des critères d'évaluation. ”[30,33,62-69]

Remarque sur la qualité et la vérification des données probantes

Chaque référence figurant dans la liste ci-dessous correspond à un article publié dans une revue à comité de lecture, et chaque donnée chiffrée est, dans la mesure du possible, attribuée à l'étude d'origine. Trois points relatifs à la transparence :

• Aucun résultat d'efficacité non publié ou n'ayant pas fait l'objet d'une évaluation par les pairs n'est utilisé. Chaque affirmation quantitative présentée dans cette synthèse s'appuie sur une publication ayant fait l'objet d'une évaluation par les pairs, dont la liste figure ci-dessous.
• Les plans d'étude sont identifiés. Les analyses post hoc et secondaires (analyse « poids-magnitude » de l’étude Look AHEAD, analyses de la hsCRP et de l’adiposité de l’étude SELECT, critère composite cardiorénal de l’étude SURPASS-CVOT) sont désignées comme telles, et les données issues d’études observationnelles sont systématiquement distinguées des données issues d’essais randomisés tout au long du document.

Les résultats publiés après le 3 septembre 2026 — notamment les essais en cours sur les effets cardiovasculaires des incrétines, les études d’imagerie coronarienne et les essais contrôlés par placebo portant sur l’obésité, tels que SURMOUNT-MMO — pourraient affiner ou réviser plusieurs conclusions de cette revue, en particulier celles concernant le bénéfice cardiovasculaire du tirzépatide par rapport au placebo et l’effet de la perte de poids sur la plaque.

Note de la rédaction : cette synthèse présente des données démographiques et des moyennes ; elle ne constitue ni un diagnostic ni un plan de traitement personnalisé. Les décisions relatives au traitement médicamenteux et à l'intervention chirurgicale nécessitent une évaluation clinique des bénéfices, des contre-indications, des effets indésirables, de la situation nutritionnelle et des préférences du patient.

Références

Toutes les sources citées ci-dessous sont issues de revues scientifiques à comité de lecture. Les essais cliniques primaires et les études de cohorte originales sont utilisés pour étayer les affirmations quantitatives, dans la mesure où ils sont disponibles.

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