Il continuum dell'aterosclerosi umana lungo l'arco della vita: insorgenza, prevalenza, causalità dell'apolipoproteina B e modificazione della dieta

Astratto

Umano aterosclerosi è comunemente gestita come una malattia dell'invecchiamento, eppure il riscontro patologico ne colloca le prime fasi lesioni prima della nascita e la sua espressione rilevabile tramite imaging in un'ampia percentuale di adulti di mezza età. Questo articolo sintetizza la letteratura fetale, pediatrica, autoptica e di imaging di popolazione per stabilire quando inizia la malattia, quanto diventa prevalente e cosa separa la patologia genuina dal normale sviluppo arterioso. Sosteniamo che ispessimento intimale adattativo deve essere nettamente distinto dalle lesioni che trattengono lipidi, e che il mancato tracciamento di questa distinzione spiega gran parte del disaccordo nella letteratura autoptica storica, incluso l'apparente calo sessantennale dell'aterosclerosi coronarica tra i giovani deceduti nelle forze armate. Esaminiamo poi le prove che identificano apolipoproteina contenente B lipoproteine come substrato iniziale necessario e il modello di esposizione cumulativa unificante Randomizzazione mendeliana, pediatrico ipercolesterolemia familiare coorti e studi randomizzati di riduzione dei lipidi. Le prove comparative provenienti da popolazioni che vivono di sussistenza e resti mummificati preindustriali vengono utilizzate per verificare l'affermazione secondo cui l'aterosclerosi è una conseguenza inevitabile dell'invecchiamento. Esaminiamo le strategie dietetiche per ridurre l'intera vita apoB esposizione nei bambini e negli adulti, affronta la questione controversa degli oli vegetali polinsaturi e dichiara esplicitamente cosa implica e cosa non implica l'alta prevalenza di lesioni subcliniche. Un'appendice documenta i risultati della verifica delle fonti, comprese le cifre corrette per le affermazioni frequentemente riportate in modo errato nella letteratura secondaria.

Termini di indice

apolipoproteina B, aterosclerosi, esposizione cumulativa, grassi alimentari, familiare ipercolesterolemia, origini fetali, ispessimento intimale, lipoproteine a bassa densità, cardiologia preventiva.

I. Introduzione

L'ATEROSCLEROSI è comunemente gestita come una malattia dell'età avanzata. La documentazione patologica non supporta tale inquadramento. Le lesioni più precoci compaiono prima della nascita e, entro la terza decade, una frazione consistente della popolazione presenta lesioni in grado di progredire [5], [6La malattia è un continuum permanente, non un evento tardivo.

Questo crea un problema concettuale. Se le lesioni arteriose diventano molto comuni in età avanzata, in quale senso l'aterosclerosi è una malattia? Rispondere a ciò richiede due cose: un confine istologico tra adattamento e patologia, e un modello causale che spieghi perché il processo procede rapidamente in alcune popolazioni e lentamente in altre.

Le sezioni II e III stabiliscono il quadro istologico e le prove autoptiche, inclusa l'eterogeneità metodologica che ha distorto l'interpretazione delle serie storiche militari. La sezione IV sviluppa il modello di esposizione cumulativa all'apolipoproteina B (apoB). La sezione V valuta l'ipotesi evolutiva. Le sezioni VI e VII affrontano la modifica della dieta. La sezione VIII spiega cosa significano e cosa non significano l'ubiquità delle lesioni subcliniche. Le affermazioni numeriche sono state verificate rispetto alle fonti primarie; le discrepanze sono documentate nell'Appendice.

II. Distinguere l'adattamento arterioso dalla malattia

A. Il confine istologico

La parete arteriosa è composta da tre strati: intima, rivestito da un monostrato di cellule endoteliali; la media muscolare; e l'esterno avventizia. Nei primi periodi della vita postnatale e in quasi tutti gli adulti, l'intima si ispessisce focalmente nei punti di biforcazione e nelle curve dove il flusso diventa perturbato. L'ispessimento intimale adattativo è caratterizzato prevalentemente da cellule muscolari lisce all'interno di una matrice di proteoglicani e collagene e, a differenza delle lesioni aterosclerotiche che trattengono lipidi, è priva delle caratteristiche distintive dell'accumulo di lipidi e dell'infiltrazione di cellule schiumose infiammatorie1], [2].

La classificazione sviluppata da Stary per l'American Heart Association [1] e perfezionato da Virmani e colleghi [2] dispone le lesioni successive lungo una progressione. Il xantoma intimale, storicamente definito come stria lipidica, è la prima lesione che coinvolge i lipidi: particelle contenenti apoB attraversa endotelio, sono trattenuti nella matrice subendoteliale e vengono inglobati da macrofagi che si caricano di lipidi cellule schiumose. Segue un ispessimento intimale patologico, caratterizzato da pool lipidici extracellulari acellulari nella tonaca intima profonda e da una perdita localizzata di cellule muscolari lisce. Il fibroateroma è la prima lesione con una vera centro necrotico sotto un cappuccio fibroso. Il fibroateroma a cappuccio sottile, in cui la proteolisi infiammatoria ha ridotto lo spessore del cappuccio fibroso al di sotto di 65 micrometri, è il fenotipo più associato alla rottura e all'acuto trombosi coronarica [2]. La Fig. 1 riassume questa progressione rispetto alla base di prove.

Ai fini di questa revisione, il criterio operativo è che un reperto vascolare costituisca patologia quando comporta la ritenzione e la modificazione di lipoproteine contenenti apoB accompagnate da danno cellulare o infiltrazione infiammatoria, indipendentemente dal fatto che la lesione sia microscopica, asintomatica o reversibile. L'ispessimento intimale adattativo non soddisfa questo criterio; l'intima xantoma fa.

B. Perché la distinzione governa l'interpretazione

Questo confine non è puramente tassonomico. Un anatomopatologo che attribuisca qualsiasi ispessimento intimale all'aterosclerosi riporterà una prevalenza sostanzialmente superiore rispetto a uno che consideri solo le lesioni infiammatorie e ritentive di lipidi. Poiché la letteratura autoptica storica copre decenni di criteri e metodi di preparazione in evoluzione, i dati sulla prevalenza di diverse epoche non sono direttamente commensurabili senza tenere conto delle differenze nelle definizioni, nella preparazione e nella classificazione. La Sezione III ne esamina le conseguenze.

III. Prove autoptiche nel corso della vita

A. Lesioni fetali e della prima infanzia

Napoli e colleghi hanno esaminato 82 feti aorte da aborti spontanei e neonati prematuri morti entro dodici ore dalla nascita, età fetale media 6,2 ± 1,3 mesi [3]. I campioni sono stati raggruppati per via materna colesterolo stato: 22 da madri normocolesterolemiche, 33 da madri ipercolesterolemiche e 27 da madri ipercolesterolemiche solo durante la gestazione. Strie lipidiche contenenti lipoproteine a bassa densità native e ossidate (LDLerano presenti nelle aorte fetali, e l'estensione delle lesioni era maggiore nei feti di madri ipercolesterolemiche. Nei feti di età inferiore a sei mesi, il colesterolo plasmatico fetale era correlato con il colesterolo materno (R = 0,86, P = 0,001) e il colesterolo fetale diminuiva con l'età gestazionale (R = −0,88). L'accumulo di LDL e la modificazione ossidativa precedevano il reclutamento dei monociti, coerentemente con una sequenza iniziale di risposta alla ritenzione piuttosto che di risposta al danno [3].

Queste sono vere lesioni patologiche secondo il criterio della Sezione II-A. Esse non costituiscono tuttavia la prova che l'accumulo di lipidi fetali progredisca inevitabilmente verso una malattia clinica. Lo studio "Fate of Early Lesions in Children" (FELIC) ha esaminato i vasi aortici di 156 bambini normocolesterolemici di età compresa tra 1 e 13 anni e ha riscontrato che le lesioni nei bambini più piccoli erano più piccole rispetto a quelle nei corrispondenti feti, coerentemente con una regressione postnatale dopo la cessazione dell'esposizione intrauterina [4Le dimensioni delle lesioni aumentavano poi con l'età in entrambi i gruppi di esposizione e progredivano più rapidamente nei figli di madri ipercolesterolemiche nonostante il colesterolo normale nei figli stessi. La traiettoria di una lesione precoce è quindi fortemente influenzata dall'esposizione successiva e non è fissa alla sua formazione.

B. Adolescenza e giovinezza

I Determinanti Patobiologici dell'Aterosclerosi nei Giovani (PDAY) il programma ha esaminato le arterie di individui di età compresa tra 15 e 34 anni deceduti per cause esterne. Le dimensioni del campione riportate differiscono tra le pubblicazioni del PDAY e sono una fonte ricorrente di confusione: l'analisi della storia naturale del 1993 ha riportato 1.532 soggetti [5], l'analisi topografica del 2000 2.876 [6]. Entrambi sono corretti per le rispettive analisi.

Nel più giovane strato PDAY, di età compresa tra 15 e 19 anni, tutte le aorte toraciche e addominali e circa la metà delle destre arterie coronarie lesioni sudanofile macroscopicamente evidenti [5]. L'estensione della lesione è aumentata monotonamente con l'età e il carico lesionale è stato associato a marker post-mortem di colesterolo non-HDL, fumo indicizzati da tiocianato sierico, adiposità e glicemia6]. I soggetti di colore hanno mostrato strie lipidiche più estese rispetto ai soggetti bianchi, mentre la progressione verso lesioni rilevate ha seguito i percorsi convenzionali fattori di rischio.

Il punteggio di rischio PDAY, derivato da queste associazioni post-mortem, ha successivamente predetto gli esiti clinici in coorti di vivi. Nel Cardias studio, ogni aumento di una deviazione standard del punteggio ha predetto eventi cardiovascolari con hazard ratios da 1,74 a 2,04 in quindici anni, con statistiche C da 0,77 a 0,79 [7]. Il punteggio ha anche predetto la carotide spessore intima-media nella coorte del Cardiovascular Risk in Young Finns [39Ciò supporta la continuità biologica tra le lesioni osservate all'autopsia nei giovani e la malattia clinicamente manifesta decenni dopo.

Il Studio sul cuore di Bogalusa ha collegato i fattori di rischio antemortem misurati prospetticamente alla patologia autoptica in 204 individui di età compresa tra 2 e 39 anni, dei quali 93 presentavano dati precedenti sui fattori di rischio [8]. Il carico lesionale è aumentato progressivamente con il numero di fattori di rischio. Con 0, 1, 2 e da 3 a 4 fattori di rischio, la superficie intimale aortica coperta da strie lipidiche era del 19,1, 30,3, 37,9 e 35,0 percento; i valori delle strie lipidiche coronariche erano 1,3, 2,5, 7,9 e 11,0 percento; e la placca fibrosa coronarica placca il coinvolgimento è salito dallo 0,6 al 7,2 percento. Le citazioni abbreviate di questo studio riportano frequentemente solo i punti finali della serie coronarica, oscurando gli strati intermedi.

C. La serie militare e il problema della comparabilità

Enos e colleghi hanno riportato evidenze macroscopiche di cardiopatia coronarica nel 77,3% di 300 soldati americani uccisi in Corea, con un'età media di 22,1 anni [9]. Una successiva serie di 105 vittime dell'era del Vietnam ha riportato aterosclerosi coronarica nel 45%, con malattia grave nel 5% [10]. Webber e colleghi, esaminando 3.832 militari deceduti in Iraq e Afghanistan a un'età media di 25,9 anni, hanno riscontrato aterosclerosi coronarica di qualsiasi entità nell'8,5%, grave nel 2,3%, moderata nel 4,7% e minima nell'1,5% [11]. Un'analisi del 2021 sul personale delle operazioni speciali ha riscontrato aterosclerosi coronarica o aortica nel 17,4 percento, con una malattia coronarica grave nel 5,1 percento [12].

Il calo dal 77,3 all'8,5 percento in sei decenni potrebbe riflettere un reale cambiamento nell'esposizione, differenze metodologiche tra le serie, o entrambi11]. Non può essere ripartito tra di essi sulla base di queste sole serie autoptiche, poiché la selezione dei casi, la preparazione e i criteri di classificazione differiscono tra di essi. La serie di Enos ha utilizzato la valutazione visiva macroscopica di arterie non fissate e collabite, con una soglia di malattia che va dall'ispessimento intimale fibroso alla placca occlusiva; secondo i criteri contemporanei, tale soglia potrebbe aver catturato reperti che oggi verrebbero classificati come ispessimento intimale adattativo piuttosto che come aterosclerosi. Il PDAY ha utilizzato una fissazione standardizzata in formalina neutra tamponata al 10 percento, con colorazione centrale in laboratorio con Sudan IV e classificazione indipendente da parte di tre patologi [5], e la serie militare moderna ha applicato nuovamente diverse soglie di gravità. Webber e colleghi hanno attribuito il declino a fenomeni reali o di artifacto [11]. La conclusione che l'aterosclerosi coronarica sia quasi scomparsa tra i giovani adulti non è supportata nella misura suggerita dal confronto grezzo.

D. Età adulta e senilità

Nel coorte PESA di adulti asintomatici di età compresa tra 40 e 54 anni, aterosclerosi subclinica è stato rilevato nel 63% di tutti i territori esaminati13]. In SCAPIS, comprendente più di 25.000 adulti svedesi di età compresa tra 50 e 64 anni senza nota malattia coronarica, l'angio-TC coronarica ha rilevato aterosclerosi nel 42,1%, con una percentuale significativa stenosi nel 5,2 percento; il 5,5 percento degli individui con una coronaropatia punteggio di calcio di zero aveva comunque un'aterosclerosi coronarica rilevabile [14]. Ecografia intravascolare delle arterie coronarie di donatori sani di trapianto di cuore ha dimostrato aterosclerosi nel 17% dei donatori sotto i 20 anni, nel 60% di quelli nella quarta decade e nell'85% di quelli di età pari o superiore a 50 anni [15]. La Tabella I riassume i principali studi.

Due distinzioni devono essere preservate. Primo, qualsiasi aterosclerosi, stenosi ostruttiva e malattia clinicamente manifesta non sono endpoint interscambiabili: lo studio SCAPIS ha riscontrato il 5,2% di stenosi significativa in una popolazione in cui il 42,1% presentava placca rilevabile [14]. Secondo, la prevalenza dipende dalla modalità, e in particolare il punteggio del calcio è specifico ma insensibile per la malattia precoce e non calcificata [14Le stime della prevalenza di stenosi ostruttiva, sostanzialmente più elevate identificate durante la verifica delle fonti, non hanno potuto essere riconciliate con la letteratura di imaging della popolazione qui esaminata (Appendice, punto 10).

Fig. 1. Progressione dello stadio della lesione ed evidenze a supporto nell'arco della vita umana. L'ispessimento intimale adattativo (banda superiore, sinistra) è una risposta fisiologica allo stress emodinamico e non è una malattia [1], [2]. La patologia inizia con lo xantoma intimale, in cui le lipoproteine contenenti apoB vengono ritenute e modificate [2], [16La regressione è stata dimostrata per le prime lesioni che trattengono lipidi4]. I numeri tra parentesi quadre si riferiscono all'elenco delle referenze. L'asse dell'età è compresso e non lineare.

TABELLA I

Principali studi autoptici e di imaging sull'insorgenza e la prevalenza dell'aterosclerosi

Studio	Design e paese	Campione ed età	Metodo	Risultato principale
Napoli e segg. [3]	Serie di autopsie fetali; Italia	82 aorte; età fetale media 6,2 mesi	Istologia; immunocolorazione per apoB, oxLDL, CD68	Strie lipidiche presenti nelle aorte fetali; estensione maggiore con ipercolesterolemia materna; la ritenzione lipidica e l'ossidazione hanno preceduto il reclutamento dei monociti
FELICE [4]	Serie di autopsie pediatriche; Italia	156 bambini di età compresa tra 1 e 13 anni	Morfometria assistita da computer	Lesioni più piccole nei bambini più piccoli rispetto ai corrispondenti feti, indicando regressione postnatale; progressione più rapida con l'ipercolesterolemia materna
PDAY [5], [6]	Programma di autopsia multicentrico; USA	1.532 (1993); 2.876 (2000); età 15–34	Fissaggio standardizzato in formalina; Sudan IV; gradazione centrale	Tutte le aorte e circa la metà delle arterie coronarie destre presentavano lesioni all'età di 15-19 anni; il carico era correlato al colesterolo non-HDL, al fumo, all'adiposità e alla glicemia
Bogalusa8]	Coorte collegata all'autopsia; Stati Uniti	204 autopsie di età compresa tra 2 e 39 anni; 93 con dati ante mortem	Colorazione macroscopica; morfometria	Aumento graduale della carica lesionale in relazione al numero di fattori di rischio infantili; placca fibrosa coronarica da 0,6% a 7,2%
Enos et al. [9]	Autopsia di vittime di combattimento; Corea	300 maschi; età media 22,1 anni	Valutazione visiva macroscopica; arterie non fissate	Malattia coronarica nel 77.3%; la soglia di classificazione includeva l’ispessimento fibroso dell’intima e potrebbe quindi indicare una prevalenza più elevata rispetto alle definizioni contemporanee di lesione
Webber et al. [11]	Registro delle autopsie sulle vittime; Stati Uniti	3.832; età media 25,9 anni	Classificazione autoptica standardizzata	Qualsiasi aterosclerosi coronarica 8,5%; grave 2,3%; il calo osservato nel tempo potrebbe riflettere sia differenze secolari che metodologiche
Tuzcu et al. [15]	Imaging per donatori di trapianti; USA	Cuori di donatore in tutte le fasce d'età adulta	Ecografia intravascolare	Aterosclerosi in 17% donatori di età inferiore ai 20 anni, 60% nella quarta decade di vita, 85% a partire dai 50 anni
PESA [13]	Coorte asintomatica; Spagna	Adulti di età compresa tra 40 e 54 anni	Ecografia multiterritoriale e calcium scoring	Aterosclerosi subclinica in 63% in almeno un territorio
SCAPIS14]	Coorte di popolazione; Svezia	>25.000 adulti di età compresa tra 50 e 64 anni	Angiografia coronarica TC	Aterosclerosi coronarica 42,1%; stenosi significativa 5,2%; il 5,5% dei soggetti con punteggio di calcio pari a zero presentava placche

IV. Apolipoproteina B ed esposizione cumulativa

A. Il substrato iniziatore

Ogni particella di lipoproteina aterogenica — LDL, i suoi precursori VLDL e IDL, e lipoproteina(a) — trasporta una singola molecola di apolipoproteina B. La misurazione di Colesterolo LDL quantifica la massa di colesterolo trasportata; la misurazione dell'apoB quantifica il numero di particelle. Poiché l'aterosclerosi è avviata dalla ritenzione arteriosa di particelle contenenti apoB, il numero di particelle piuttosto che il carico di colesterolo è la variabile di esposizione meccanisticamente rilevante16], [41].

Enunciamo con precisione l'affermazione causale. La ritenzione arteriosa di lipoproteine contenenti apoB è un evento iniziale necessario nel modello causale prevalente dell'aterosclerosi [16], [41]; la biologia vascolare locale — permeabilità endoteliale, composizione dei proteoglicani, flusso alterato e segnalazione infiammatoria — determina dove e quando si verifica la ritenzione. Questa formulazione preserva l'argomento causale pur riconoscendo che la localizzazione della lesione non è spiegata dalla sola concentrazione di particelle. È coerente con l'osservazione che le lesioni si formano preferenzialmente nei punti di biforcazione e nelle curve, dove l'ispessimento intimale adattativo e il flusso alterato coincidono.

Tre distinti flussi di evidenza convergono su questa conclusione: studi meccanicistici sulla ritenzione e sulla modificazione ossidativa all'interno della parete arteriosa [41]; gli studi genetici che dimostrano che una minore esposizione nel corso della vita alle lipoproteine contenenti apoB è associata a un rischio coronarico sostanzialmente inferiore [42]; e studi randomizzati di riduzione farmacologica delle LDL che dimostrano una riduzione degli eventi proporzionale alla riduzione assoluta delle LDL [43]. Questi flussi sono sintetizzati in [16] e [17].

B. Il Modello di Esposizione Cumulativa

Poiché le particelle trattenute si accumulano nel tempo, carico di placca riflette l'integrale della concentrazione di apoB nel corso degli anni di esposizione, espresso come anni di colesterolo o anni apoB per esplicita analogia con pacchetti-anno dell'esposizione al fumo di sigaretta17]; il supporto empirico per quel modello è esposto in [18] e [19L'analisi di coorte combinata mostra che l'esposizione cumulativa al C-LDL durante la giovane età adulta e la mezza età predice i successivi eventi cardiovascolari indipendentemente dal livello di C-LDL nella mezza età.18]. In CARDIA, tra 4.366 partecipanti seguiti dai 18 ai 40 anni, ogni aumento di una deviazione standard nell'esposizione cumulativa all'apoB è stato associato a un hazard ratio di 1,53 (95 percento intervallo di confidenza da 1,36 a 1,72) per l'aterosclerosi incidente malattia cardiovascolare dopo i 40 anni, attenuandosi a circa 1,30 dopo l'aggiustamento per le covariate [19].

Il modello supporta un'inflessione empirica anziché una soglia fissa: nella stessa coorte, il rischio è aumentato al di sopra di un'esposizione abituale all'apoB di circa 75 mg/dL all'anno tra i 18 e i 40 anni [19]. Si tratta di un valore derivato da una coorte, non di una costante biologica, e gli autori lo presentano come un potenziale obiettivo clinico che richiede validazione. I numeri tondi più grandi spesso citati nella letteratura secondaria — da 5.000 a 6.000 mg/dL-anni di LDL cumulativa, o da 1.300 a 1.500 mg/dL-anni di apoB — sono euristiche di modellazione prive di derivazione empirica diretta. Le tappe fondamentali associate, vale a dire che ipercolesterolemia familiare omozigote la cui superamento di una tale soglia durante l'infanzia, l'ipercolesterolemia familiare eterozigote nella prima età adulta e l'esposizione media occidentale verso la mezza età, sono conseguenze illustrative del modello e ampiamente coerenti con quanto osservato epidemiologia; le età specifiche non sono valori misurati.

C. Prove derivanti dall'intervento precoce

Il follow-up ventennale di statina la terapia iniziata nell'infanzia per l'ipercolesterolemia familiare fornisce una delle più forti dimostrazioni umane disponibili del modello di esposizione20I pazienti trattati hanno mostrato una progressione dello spessore intima-media carotideo comparabile a quella dei fratelli non affetti. All'età di 39 anni, l'incidenza cumulativa di eventi cardiovascolari è stata dell'1% tra i pazienti trattati rispetto al 26% tra i genitori affetti, e la mortalità cardiovascolare è stata dello 0 rispetto al 7%.

Questo risultato viene spesso riassunto come una riduzione di venticinque volte degli eventi coronarici negli adulti. Questa formulazione esagera la forza inferenziale del disegno di studio: il confronto avviene tra la prole trattata e i genitori non trattati, un contrasto intergenerazionale non randomizzato confuso dal miglioramento secolare dell'assistenza cardiovascolare. I risultati supportano fortemente il beneficio del trattamento precoce, ma il confronto intergenerazionale non deve essere interpretato come una stima causale di riduzione di venticinque volte.

V. L'ipotesi evolutiva

Il materiale di questa sezione è un'ipotesi piuttosto che una spiegazione consolidata, ed è presentato a un livello probatorio inferiore rispetto alle Sezioni III e IV. È incluso perché attiene alla questione interpretativa se l'aterosclerosi sia inevitabile, ma nessuna parte dell'argomento causale dipende da esso.

A. Pleiotropia antagonista

Il sistema di trasporto dell'apoB svolge funzioni essenziali nel trasporto del colesterolo e nell'esportazione epatica dei lipidi41È stato descritto anche un ruolo nella difesa innata dell'ospite: l'apoB lega e sequestra un peptide di *quorum-sensing* di Staphylococcus aureus, limitando l'espressione dei geni di virulenza necessari per l'infezione invasiva44]. Una proposta interpretazione evolutiva dei costi in età avanzata di un tale sistema invoca pleiotropia antagonista, in base alla quale la selezione favorisce le varianti che massimizzano la forma fisica durante il periodo riproduttivo, anche quando tali varianti impongono costi su un intervallo post-riproduttivo in cui la pressione selettiva è attenuata45Si è ipotizzato che tali tratti conferiscano vantaggi in presenza di pressioni infettive e nutrizionali, diventando disadattativi in caso di elevazione prolungata dell'apoB nel corso di una vita moderna estesa. Questa spiegazione è coerente e compatibile con i dati comparativi riportati di seguito, ma non è stata testata direttamente negli esseri umani e non deve essere considerata dimostrata.

B. Prova comparativa della popolazione

Il Tsimane, una popolazione di cacciatori-raccoglitori e orticoltori dell'Amazzonia boliviana, fornisce prove evidenti che una bassa esposizione nel corso della vita è compatibile con la quasi assenza di coronaropatia calcificazione in età avanzata. Tra i 705 adulti di età pari o superiore a 40 anni, l'85% aveva un punteggio di calcio delle arterie coronarie di zero; tra gli ultrasettantacinquenni, il 65% aveva un punteggio pari a zero e l'8% aveva un punteggio pari o superiore a 100 [21Questa è una prevalenza di calcificazione coronarica significativa cinque volte inferiore rispetto alla MESA popolazione di riferimento, osservata nonostante un sostanziale carico infettivo e infiammatorio21].

O’Keefe e colleghi [22] hanno sostenuto che il colesterolo LDL fisiologicamente normale per gli umani si trova tra 50 e 70 mg/dL, stabilendo un confronto con i valori riportati nei neonati umani, nei primati non umani selvatici e nelle popolazioni umane meno esposte. Secondo questa visione, i normali intervalli di riferimento di laboratorio descrivono una popolazione con un'esposizione patologica piuttosto che uno stato di riferimento sano. Tale argomento è sostenuto in un revisione narrativa un articolo d'opinione anziché una ricerca originale, e diversi dei suoi valori lipidici comparativi sono affermati con documentazione primaria limitata. Viene citato qui come sintesi di una posizione, non come prova primaria, e i valori comparativi sottostanti richiedono una verifica indipendente.

Prove contrarie provengono dal Studio Horus, che ha eseguito un esame dell'intero corpo tomografia computerizzata su 137 resti mummificati provenienti da quattro culture preindustriali che coprono un arco temporale di oltre quattro millenni [23]. Calcificazione arteriosa è stato individuato in 47 dei 137 resti, pari al 34%, in tutte e quattro le popolazioni, compreso il gruppo di cacciatori-raccoglitori Unangan. L’età media al momento del decesso era più elevata tra gli individui affetti rispetto a quelli non affetti, riproducendo l’associazione con l’età osservata nelle popolazioni viventi.

Questi risultati sono conciliabili. L’interpretazione è limitata dalla potenziale selezione dei resti conservati, dall’incerta rappresentatività delle popolazioni campionate e dalle informazioni incomplete relative alle esposizioni ambientali storiche. La calcificazione rilevata mediante tomografia computerizzata è un indicatore tardivo, insensibile alle fasi iniziali della malattia. La sintesi plausibile è che l’aterosclerosi sia un potenziale intrinseco dell’essere umano arteria la cui incidenza e manifestazione clinica sono fortemente modificabili, essendo l’esposizione nel corso della vita alle lipoproteine contenenti apoB uno dei principali fattori modificabili.

VI. Modifica dell’esposizione nel corso della vita attraverso l’alimentazione

A. Schemi con effetto comprovato sul colesterolo LDL

L'approccio basato sul portafoglio alimentare, che combina sostanze viscose solubili fibra, impianto steroli, soia proteina, e la frutta a guscio nell’ambito di un regime alimentare a base vegetale, determina una riduzione del colesterolo LDL simile a quella ottenuta con una statina di prima generazione a basso dosaggio [24]. Il modello mediterraneo, testato in PREDIMED, un ampio studio clinico di intervento alimentare il cui rapporto del 2018 ha rianalizzato i dati a seguito di deviazioni documentate rispetto al randomizzazione protocollo adottato in alcuni centri, ha determinato una riduzione degli eventi cardiovascolari, con benefici osservati nonostante l’elevato apporto di grassi totali derivante da olio d'oliva e il consumo di frutta secca, piuttosto che attraverso una limitazione dei grassi [25]. In studi randomizzati, le diete vegetariane e vegane determinano una riduzione del colesterolo LDL rispetto ai soggetti onnivori del gruppo di controllo [46].

B. Sicurezza pediatrica

Due studi randomizzati affrontano la principale obiezione sollevata nei confronti delle diete ipolipemizzanti nei bambini, ovvero il rallentamento della crescita o lo sviluppo neurologico. Lo studio «Dietary Intervention Study in Children» ha assegnato in modo casuale 663 bambini di età compresa tra gli 8 e i 10 anni con livelli elevati di LDL a un regime alimentare a basso contenuto di grassi e colesterolo per una media di sette anni, osservando una riduzione dell’LDL senza effetti avversi sull’altezza, sulla velocità di crescita, sui livelli di ferro o sulla maturazione sessuale [26]. Il progetto speciale di intervento sui fattori di rischio coronarico di Turku ha avviato un percorso di consulenza alimentare a partire dai sette mesi di età e ha riportato una riduzione del colesterolo senza compromissione della crescita [27]; un’analisi separata condotta all’interno della stessa coorte non ha rilevato alcun effetto negativo sullo sviluppo neurologico all’età di cinque anni [40]. Le linee guida pediatriche sconsigliano tuttavia di limitare l’apporto di grassi durante l’infanzia. L’attuale linea guida pediatrica integrata statunitense raccomanda il latte materno o il latte artificiale arricchito di ferro per tutto il primo anno di vita senza modifiche all’apporto di grassi, mentre per i bambini di età compresa tra i 12 e i 24 mesi con un storia familiare di obesità, malattie cardiovascolari o ipercolesterolemia, passare al latte a ridotto contenuto di grassi solo dopo averne discusso con il pediatra e solo nell’ambito di una dieta complessiva in cui circa il 30% delle calorie provenga dai grassi [47].

C. Regimi alimentari a bassissimo contenuto di grassi e a ridotto apporto di oli aggiunti

Le linee guida che limitano il contenuto totale di grassi ed eliminano gli oli aggiunti, compresi quelli incorporati nei cibi pronti, si basano su una base probatoria diversa. Le Lifestyle Heart Trial segnalato regressione angiografica di stenosi coronarica in presenza di una dieta a bassissimo contenuto di grassi dieta a base vegetale [28], ma la dieta è stata somministrata nell'ambito di un programma che comprendeva esercizio fisico, gestione dello stress e smettere di fumare, pertanto non è possibile isolare il contributo specifico della restrizione dei grassi; il lavoro clinico a sostegno di questa linea di pensiero include evidenze provenienti da serie di casi non controllate, quali [29]. La loro plausibilità dal punto di vista cardiovascolare si basa principalmente sugli effetti positivi sui fattori di rischio accertati, tra cui il colesterolo LDL e l’apoB. La posizione va oltre le prove scientifiche quando afferma che gli oli alimentari siano particolarmente dannosi al di là del loro densità energetica, né che le diete a bassissimo contenuto di grassi diano risultati migliori rispetto alle diete mediterranee più ricche di grassi per quanto riguarda gli esiti clinici oggettivi; le prove disponibili, provenienti da studi randomizzati sugli esiti cardiovascolari, non stabiliscono tale gerarchia.

VII. Oli vegetali polinsaturi

Sostituzione di acidi grassi polinsaturi con grassi saturi Rimane un importante dibattito nutrizionale contemporaneo su come ridurre l’esposizione all’apoB nel corso della vita, ed è per questo motivo che viene affrontato in questa sede. Le prove a sostegno sono sostanziali. La revisione Cochrane sulla riduzione dei grassi saturi ha incluso 15 studi randomizzati e 56.675 partecipanti; nei 12 studi che hanno contribuito con 53.758 partecipanti all’analisi combinata degli eventi cardiovascolari, la riduzione dei grassi saturi ha prodotto una riduzione relativa del 17% (rapporto di rischio 0,83; intervallo di confidenza al 95% da 0,70 a 0,98; CLASSE (evidenza di qualità moderata). La revisione ha concluso che sostituire i grassi saturi con grasso polinsaturo o con carboidrato ciascuno di essi si è rivelato utile, che la suddivisione in sottogruppi non ha evidenziato differenze significative tra la sostituzione con grassi polinsaturi e quella con carboidrati, e che i dati relativi alla sostituzione con grasso monoinsaturo e le proteine erano molto limitate [30]. Il comitato consultivo presidenziale dell’American Heart Association ha stimato, nella sua sintesi di tali studi, una riduzione delle malattie cardiovascolari pari a circa il 30 per cento [31]. Un’analisi aggregata di 30 coorti prospettiche ha riscontrato livelli più elevati in circolo acido linoleico associato a una minore incidenza di malattia e mortalità [32], e gli studi clinici con alimentazione controllata non hanno evidenziato aumenti significativi in Proteina C-reattiva, l'interleuchina-6 o il fattore di necrosi tumorale alfa in relazione a un maggiore apporto di acido linoleico [33], [34].

Due elementi di prova destano preoccupazione. Un singolo pasto ad alto contenuto di grassi compromette temporaneamente la dilatazione mediata dal flusso dell’arteria brachiale, con risoluzione entro circa sei ore [35]; l'effetto non è specifico per oli di semi, poiché gli stessi ricercatori lo hanno osservato in seguito a pasti a base di olio d'oliva [36]. Inoltre, alcune rianalisi dei dati recuperati da due studi clinici storici hanno evidenziato una mortalità più elevata nei bracci di intervento: lo “Sydney Diet Heart Study” ha riportato mortalità per tutte le cause pari al 17,6% contro l'11,8% [37], mentre il Minnesota Coronary Experiment ha riscontrato una maggiore riduzione del colesterolo associata a una più elevata mortalità [38]. Entrambe le analisi dei dati recuperati presentano importanti limiti di progettazione e relativi ai dati, tra cui il recupero incompleto dei record originali [37], [38]. Grassi trans L’esposizione derivante dalle margarine tipiche di quel periodo è un fattore che potrebbe plausibilmente contribuire, ma non è stata misurata tra i gruppi e rimane oggetto di dibattito, anche da parte degli autori delle rianalisi; non dovrebbe quindi essere presentata come una spiegazione accertata. L’intervento di Sydney ha utilizzato olio di cartamo, che non contiene acidi grassi omega-3.

Le due serie di prove sono asimmetriche. Il meccanismo di riduzione dell’apoB è supportato da prove meccanicistiche, genetiche umane e di esito randomizzate [16], [41]-[43]; il postprandiale Il segnale si basa su un surrogato transitorio che non ha dimostrato di poter predire esiti concreti quando indotto da un pasto. Le rianalisi degli studi clinici presentano effettivi risultati discordanti e non dovrebbero essere ignorate, ma i loro limiti metodologici le rendono, se considerate isolatamente, insufficienti a prevalere sull’evidenza complessiva derivante da studi randomizzati e prospettici. Nel loro insieme, le prove a sostegno indicano che i modelli alimentari che riducono l’esposizione all’apoB nel corso della vita sono benefici e non dimostrano che gli oli vegetali polinsaturi costituiscano un rischio vascolare primario [30]-[34], [37], [38].

VIII. Cosa significa “Tutti soffrono di aterosclerosi”

L’affermazione secondo cui l’aterosclerosi è un fenomeno universale viene spesso utilizzata per sostenere che, di conseguenza, si tratti di un fenomeno normale. Le prove qui raccolte avvalorano un’affermazione più specifica.

Le lesioni arteriose con accumulo di lipidi diventano molto comuni con l’avanzare dell’età. L’affermazione più forte, secondo cui quasi tutti gli adulti finiscono per sviluppare una patologia microscopica caratterizzata dall’accumulo di lipidi, non è confermata dalle coorti di studi di imaging qui citate e richiederebbe prove istopatologiche dirette su campioni di diverse fasce d’età. Tali lesioni non dovrebbero essere confuse con la malattia coronarica ostruttiva, rottura di placca, ovvero eventi cardiovascolari clinici, che rimangono esiti minoritari rispetto alla prevalenza della placca. Lo studio SCAPIS ha rilevato aterosclerosi coronarica rilevabile nel 42,1% degli adulti di età compresa tra i 50 e i 64 anni, ma stenosi significativa solo nel 5,2% [14]. L’esposizione nel corso della vita a particelle contenenti apoB è un fattore determinante per l’insorgenza e la progressione delle lesioni, sebbene la biologia vascolare locale e altri fattori di rischio influenzino l’evoluzione delle lesioni.

L'ubiquità statistica non costituisce quindi una prova di normalità fisiologica. Ipertensione e insulino-resistenza sono comuni anche nelle popolazioni occidentali anziane, senza tuttavia costituire stati di riferimento salutari. I risultati relativi ai Tsimane confutano l’idea che la calcificazione coronarica sia una conseguenza inevitabile dell’invecchiamento umano [21], sebbene nessuna singola coorte osservazionale sia definitiva. L’osservazione FELIC relativa alla regressione delle lesioni postnatali indica che le lesioni precoci non sono destinate a progredire [4].

IX. Conclusione

La predisposizione all’aterosclerosi è intrinseca alle arterie umane. L’esposizione prolungata a lipoproteine contenenti apoB favorisce, nel tempo, l’accumulo di lipidi nell’intima [16]; l’istologia dell’aorta fetale dimostra che questo processo può avere inizio prima della nascita [3], e i reperti di mummie risalenti all’epoca preindustriale dimostrano che non si tratta di un fenomeno esclusivamente moderno [23]. In questo senso ristretto, la predisposizione è universale; la lesione con ritenzione lipidica che ne deriva è tuttavia patologica.

La velocità di progressione e la sua manifestazione clinica non sono fisse. La popolazione Tsimane dimostra che è possibile raggiungere un’età avanzata pur presentando un carico di calcio coronarico notevolmente basso [21], e le persone affette da ipercolesterolemia familiare trattate fin dall’infanzia mostrano andamenti vascolari simili a quelli dei fratelli non affetti [20]. Poiché l'esposizione cumulativa alle particelle contenenti apoB rappresenta un fattore causale fondamentale e modificabile del carico di malattia [16]-[19], l'elevata prevalenza dell'aterosclerosi in età avanzata costituisce un argomento a favore di una riduzione precoce e costante dell'esposizione, piuttosto che di un fatalismo terapeutico.

Appendice: Registro di verifica delle fonti

Di seguito sono riportate le discrepanze nei documenti, le affermazioni non verificabili e le esagerazioni individuate durante la verifica. Tali elementi sono stati mantenuti poiché diverse affermazioni in questione sono ampiamente diffuse nella letteratura secondaria.

1) Napoli et al., aorte fetali. Composizione del campione, età fetale media ed entrambi i coefficienti di correlazione confermati. Non confermato: se il rapporto originale riporti le percentuali di prevalenza delle lesioni (comunemente citate come 30% contro un massimo del 90% a seconda dello stato materno) o solo l’area delle lesioni; l’abstract sottolinea l’area e l’estensione. Correzione a una precedente nota di verifica: i valori relativi alla composizione delle lesioni pari al 17,3% (solo LDL nativa), 13,3% (LDL ossidata (senza macrofagi) e il 58,6% (entrambi) sono riportati nell’abstract pubblicato e non destano sospetti. Si tratta di percentuali relative ai siti aterogenici immunopositivi, non ai feti, che è il denominatore più spesso tralasciato nelle citazioni secondarie. Sono pertanto omessi dalle indicazioni sulla prevalenza riportate in questo articolo.

2) Entità della regressione della lesione FELIC. La regressione postnatale è riportata nello studio primario e qui viene descritta in termini qualitativi. Il dato specifico relativo a una riduzione del 64% delle lesioni nei bambini di età inferiore ai tre anni, spesso citato nelle fonti secondarie, non è stato verificato rispetto al testo primario e non viene riportato.

3) Dimensione del campione PDAY. I valori discordanti di 1.532 e 2.876 sono entrambi corretti e corrispondono rispettivamente all’analisi della storia naturale del 1993 e all’analisi topografica del 2000. Le coppie esatte relative alla superficie intimale talvolta citate (dal 2,2 al 12,2 per cento negli uomini bianchi; dal 3,1 al 15,4 per cento negli uomini neri) non sono state verificate rispetto alle tabelle di riferimento e non vengono riportate numericamente.

4) Gradiente dei fattori di rischio a Bogalusa. Tutte le serie a quattro valori sono state confermate come riportato nella Sezione III-B. Le citazioni abbreviate che riportano solo i valori estremi della serie relativa alle striature adipose coronariche omettono gli strati intermedi.

5) Ripartizione in base al grado di gravità di Enos. La percentuale complessiva del 77,3% e l’età media sono confermate. La suddivisione per gravità talvolta citata (35% di ispessimento fibroso, 26% di restringimento dal 10 al 49%, 15% di casi gravi) è coerente con le fonti secondarie, ma non è stata verificata rispetto al rapporto del 1953 e non è riportata nel testo.

6) Ispessimento intimale adattativo nella serie relativa alla guerra di Corea. L'affermazione secondo cui la serie di studi Enos avrebbe classificato l'ispessimento intimale adattativo come aterosclerosi è una deduzione tratta dai criteri di classificazione riportati, non una dichiarazione degli autori originali. È presentata nella Sezione III-C come avvertenza metodologica.

7) Prevalenza del calcio nella popolazione Tsimane. I valori corretti sono l’85% con punteggio di calcio pari a zero per le persone di età pari o superiore a 40 anni, il 65% per quelle di età pari o superiore a 75 anni e l’8% con punteggio pari o superiore a 100 nella fascia di età più avanzata. Le tabelle secondarie che riportano una prevalenza del 15% e del 35% tra i Tsimane nelle colonne relative alla placca calcificata sono inversioni dei dati relativi al punteggio di calcio pari a zero e sono errate.

8) Follow-up dell'ipercolesterolemia familiare. Sono confermati i tassi di incidenza dell’1% contro il 26% e la mortalità dello 0% contro il 7%. La riduzione di venticinque volte che ne deriva non costituisce una stima valida dell’effetto causale, per i motivi esposti nella Sezione IV-C.

9) Soglie degli anni ApoB. Il concetto di esposizione cumulativa è ormai consolidato e, secondo lo studio CARDIA, è stata rilevata una curva di inflessione derivata da una coorte in corrispondenza di circa 75 mg/dL per anno di esposizione abituale all’apoB [19]. Le soglie arrotondate più elevate che circolano nella letteratura secondaria (da 5.000 a 6.000 mg/dL-anni di LDL; da 1.300 a 1.500 mg/dL-anni di apoB) non sono state ricondotte a una derivazione primaria e sono identificate come euristiche nella Sezione IV-B. Una precedente bozza del presente articolo attribuiva a tale letteratura un rapporto di rischio (hazard ratio) pari a 1,05 per 100 mg/dL-anno; tale dato non è stato individuato in alcuna fonte primaria ed è stato sostituito con le stime di effetto riportate.

10) Dati sulla prevalenza in età avanzata. I valori PESA e SCAPIS sono confermati. Non verificati in modo indipendente: placca carotidea dell’87% nella fascia di età compresa tra i 63 e i 65 anni nella coorte ACE 1950; dati aggregati ARIC e i dati MESA indicano che l'11% presenta un punteggio di calcio pari a zero all'età di 75 anni e oltre, mentre il 95% presenta calcio all'età di 90 anni e oltre; e l'11% placca non calcifica prevalenza tra i pazienti sintomatici con punteggio di calcio pari a zero. Dati sopravvalutati e non utilizzati: prevalenze di stenosi ostruttiva del 45% nella fascia di età compresa tra i 60 e gli 80 anni e del 65% oltre gli 80 anni, malattia microscopica vicina al 100% e malattia sintomatica compresa tra il 15% e il 25%.

11) Frequenza delle lesioni croniche nell’infanzia e nella pubertà. Valori comunemente riportati (cellule schiumose dei macrofagi isolate nel 45% dei neonati nei primi otto mesi; il 65% con lesioni a striature grasse e l’8% in fase preateromatosa o ateroma (fase compresa nella fascia d'età dai 12 ai 14 anni) sono coerenti con le serie pubblicate, ma non sono state verificate rispetto alle tabelle originali e non sono riportate in termini numerici.

12) Valori lipidici comparativi di O’Keefe. Riferimento [22] è una rassegna narrativa e un articolo di opinione, non una ricerca originale. I valori lipidici riportati per le popolazioni di cacciatori-raccoglitori e per i primati selvatici sono sostenuti da un numero limitato di riferimenti primari e non sono stati verificati in modo indipendente. È citato nella Sezione V-B come sintesi di una posizione piuttosto che come prova primaria.

13) Prevalenza dell'ispessimento intimale adattativo nei neonati. Il dato ricorrente secondo cui fino al 30% dei neonati non è stato possibile ricondurre a una fonte primaria e non viene affermato.

14) Soglia di restrizione dei grassi in pediatria. Le bozze precedenti lasciavano irrisolta la questione se la restrizione dei grassi fosse controindicata al di sotto dei 12 mesi o al di sotto dei due anni di età. L’apparente contraddizione riflette due disposizioni della stessa linea guida: nessuna modifica dell’apporto di grassi durante il primo anno di vita e l’uso consentito di latte a ridotto contenuto di grassi tra i 12 e i 24 mesi solo per bambini selezionati, nell’ambito di una dieta che continui a fornire circa il 30% delle calorie dai grassi [47]. Entrambe sono ora riportate nella Sezione VI-B.

Ringraziamenti e note informative

L'autore è il fondatore e unico gestore di Curing Heart Disease, LLC, società che gestisce una piattaforma di educazione sulla salute cardiovascolare e ricava introiti da tale attività. Per questo lavoro non sono stati ricevuti finanziamenti esterni e nessun sponsor del settore ha partecipato alla sua progettazione, analisi o stesura. L'autore dichiara di non avere altri rapporti finanziari rilevanti ai fini dell'argomento trattato.

Il presente articolo è una sintesi narrativa della letteratura scientifica pubblicata. Non ha comportato alcuna nuova ricerca su soggetti umani o animali e non ha richiesto l’approvazione di un comitato etico. È destinato a un pubblico scientifico e professionale e non costituisce un parere medico.

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