Che cosa è più importante, dieta o farmaci, oppure esito o regressione?

I modelli alimentari a prevalenza vegetale possono influire sulle malattie coronariche? Lumen Geometria e Fenotipo della placca Oltre il digiuno ApoB Acquisizioni? Un approccio che genera ipotesi Recensione narrativa

Parole chiave: aterosclerosi regressione; apolipoproteina B; dieta a base vegetale; dieta mediterranea; rimodellamento arterioso; funzione endoteliale; ecografia intravascolare; lipemia postprandiale.

Abbreviazioni: ApoB, apolipoproteina B; AUC, area sotto la curva; CAD, malattia coronarica; Canti, Canakinumab Antinfiammatorio Trombosi Studio sui risultati; CCTA, coronarica tomografia computerizzata angiografia; PCR, Proteina C-reattiva; CTT, Colesterolo Treatment Trialists; EEM, membrana elastica esterna; FCT, cappuccio fibroso spessore; FMD, dilatazione mediata dal flusso; HeFH, eterozigote ipercolesterolemia familiare; IMT, spessore intima-media; IVUS, ecografia intravascolare; LDL-C, colesterolo a bassa densità lipoproteina colesterolo; MACE, eventi avversi cardiovascolari maggiori; MLD, diametro minimo del lume; Neu5Gc, acido N-glicolilneuraminico; NIRS, spettroscopia nel vicino infrarosso; NO, ossido nitrico; OCT, tomografia a coerenza ottica; OMT, terapia medica ottimale; PAV, volume percentuale di ateroma; QCA, angiografia coronarica quantitativa; TMAO, N-ossido di trimetilammina; VSMC, vascolare cellula muscolare liscia; WFPB, dieta a base di alimenti vegetali integrali.

Conclusioni principali • Esposizione cumulativa L'esposizione alle lipoproteine contenenti ApoB è uno dei principali fattori causali, ampiamente riconosciuti, dell'aterosclerosi coronarica. • Le abitudini alimentari riducono moderatamente i livelli di ApoB e agiscono su diverse altre vie di rischio già accertate — pressione sanguigna, peso, glicemia, postprandiale esposizione, infiammazione e la funzione endoteliale. • Gli studi clinici sulla dieta mediterranea hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari rispetto ai gruppi di controllo esaminati. • Prove cliniche che dimostrano che la dieta riduce il rischio coronarico complessivo carico di placca è attualmente insufficiente. • Gli studi angiografici storici sull’alimentazione evidenziano principalmente il mantenimento del calibro del lume, senza un significativo allargamento medio. • Nessuno studio ha verificato se gli effetti vascolari legati alla dieta persistano dopo che l’esposizione longitudinale all’ApoB è stata uniformata sperimentalmente. • La dieta e la terapia ipolipemizzante indicata dovrebbero essere considerate complementari, non in contrapposizione.

Sintesi

Contesto. La riduzione dell’esposizione cumulativa alle lipoproteine contenenti apolipoproteina B (ApoB) rappresenta la strategia terapeutica causale più consolidata per rallentare la progressione e indurre una modesta regressione media dell’aterosclerosi coronarica; in media, una riduzione sufficientemente intensiva fa sì che le traiettorie osservate nelle immagini seriali passino dalla progressione alla stabilizzazione o a una modesta regressione. Gli interventi basati su una dieta vegetariana o vegana producono generalmente riduzioni medie modeste dell’ApoB,^11,64 mentre separato Gli studi sul modello alimentare mediterraneo hanno riportato una riduzione degli eventi cardiovascolari pari a circa 25–30% rispetto ai gruppi di controllo. Resta da chiarire se gli effetti sugli esiti osservati in tali studi sul modello mediterraneo siano pienamente spiegati dalle modeste differenze riportate nei livelli lipidici a digiuno tra i gruppi.^1–3 È proprio questa discrepanza, e non l’affermazione secondo cui la dieta sarebbe più efficace della farmacoterapia, a costituire l’oggetto della presente revisione.

Obiettivo. Per valutare se i modelli alimentari a prevalenza vegetale e mediterranei influenzino la geometria del lume coronarico, il rimodellamento arterioso o placca fenotipo attraverso meccanismi non pienamente rilevati da una singola misurazione dell’ApoB a digiuno, e di specificare quali requisiti sarebbero necessari per stabilire l’indipendenza dall’esposizione cumulativa all’ApoB. Si tratta di una distinzione di natura misurativa piuttosto che di rilevanza causale: l’esposizione all’ApoB nel corso della vita e quella longitudinale sono determinanti causali fondamentali del rischio coronarico, e nulla in questa sede mette in discussione tale affermazione.

Metodi. Gli studi primari sono stati valutati in sei ambiti: esperimenti di regressione su primati non umani; primi studi clinici sull’angiografia coronarica quantitativa (QCA) nell’uomo; studi clinici contemporanei di imaging intravascolare e tomografico computerizzato; studi sugli eventi e sui meccanismi secondo il modello mediterraneo; studi di intervento vascolare basati prevalentemente su piante; e studi farmacologici sulla regressione della placca mantenuti come comparatori ancorati all’ApoB. Poiché non sono stati utilizzati strumenti formali di valutazione del rischio di bias o meta-analisi sono state applicate, le prove vengono descritte utilizzando descrittori narrativi espliciti (strong, suggestivo, limitato, che genera ipotesi, e effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato) anziché CLASSE livelli di certezza, e ogni affermazione viene valutata separatamente per effetto complessivo e per indipendenza dall'esposizione all'ApoB.

Risultati — il segnale di esito. PREDIMED e CORDIOPREV hanno riportato riduzioni relative del rischio dei loro endpoint cardiovascolari compositi — rispettivamente circa 30% e 25–28% nelle analisi aggiustate — che non sono facilmente spiegabili con una semplice applicazione trasversale, tra i vari studi, della relazione tra LDL-C stabilita dai Cholesterol Treatment Trialists alle differenze riportate tra i gruppi relative al livello di LDL-C a digiuno;^2,3 questo evento descrittivo – discrepanza lipidica a digiuno è una fonte di ipotesi piuttosto che una stima del beneficio indipendente dall’esposizione all’ApoB. Il Studio di Lione sulla dieta cardioprotettiva ha ridotto in modo sostanziale gli eventi ricorrenti, senza praticamente alcuna differenza nei livelli lipidici tra i due gruppi.⁴ Questi studi non hanno misurato l’esposizione cumulativa all’ApoB né hanno analizzato formalmente la mediazione attraverso i lipidi, la pressione arteriosa, il peso, la glicemia, l’infiammazione e adesione.

Risultati — modelli sui primati. Nelle donne in postmenopausa chirurgica macachi cynomolgus dopo 30 mesi di plasma ipolipemizzante, coronarico arteria e l'area della sezione trasversale del lume era di circa due volte rispetto a quelle di un gruppo di controllo sottoposto ad autopsia al basale, mentre l’area della placca non presentava differenze significative e la dilatazione mediata dall’acetilcolina è migliorata di 22 ± 4%.⁵ In un primate arteria iliaca modello — un letto vascolare non coronarico — il rilassamento endotelio-dipendente è tornato alla normalità, mentre l’area intimale è diminuita in modo sostanziale, pur rimanendo ben al di sopra dei valori normali.^6,7 L’esperimento coronarico dimostra che la geometria dei vasi e del lume può variare in modo sostanziale senza che si riscontri una differenza statisticamente rilevante nell’area della placca; l’esperimento iliaco fornisce prove complementari del fatto che la funzione endoteliale può normalizzarsi mentre ispessimento intimale diminuisce notevolmente, ma rimane ben al di sopra della norma. Entrambi gli esperimenti sono stati condotti durante riduzione dei lipidi in assenza di un gruppo di controllo non trattato con lo stesso periodo di osservazione, pertanto non è possibile isolare il contributo del trattamento stesso.

Risultati — angiografia umana e perché i valori lipidici come endpoint possono trarre in inganno. Nel Lifestyle Heart Trial, il diametro minimo del lume è rimasto sostanzialmente invariato (+0,001 mm), mentre nei controlli si è osservato un restringimento (−0,34 mm); anche il segmento di riferimento si è ristretto nel braccio di intervento; solo 35 pazienti presentavano coppie di angiografie, e nove dei 15 partecipanti del gruppo di controllo rimasti nell'analisi quinquennale hanno iniziato una terapia ipolipemizzante.⁸ Le traiettorie dell’ApoB illustrano il problema dell’esposizione. Convertendo i valori nelle unità utilizzate nel resto di questo abstract, il braccio di intervento è passato da Da 100 mg/dL all’inizio dello studio a 77 mg/dL dopo un anno e di nuovo a 101 mg/dL dopo cinque anni, mentre i controlli sono passati da da 102 a 109 a 99 mg/dL. I due bracci dello studio hanno quindi registrato valori di ApoB quasi identici, ma li hanno raggiunti seguendo percorsi opposti: il gruppo sottoposto a dieta ha mostrato una forte riduzione iniziale che si è poi attenuata, mentre il gruppo di controllo ha registrato un aumento che è successivamente diminuito con l’inizio della terapia farmacologica. Era improbabile che valori finali simili rappresentassero un’esposizione cumulativa simile — ovvero l’esposizione alle lipoproteine principali rilevanti per la progressione dell’aterosclerosi.⁸ Nella coorte di Esselstyn, il diametro medio del lume è aumentato da 1,3 a 1,4 mm, una variazione che è stata non statisticamente significativo.⁹

Risultati — tecniche di imaging moderne e entità dell’effetto dei lipidi alimentari. In TC-DISCO, un programma alimentare e di stile di vita basato sulla dieta DASH, associato a una terapia medica ottimale, ha prodotto nessuna differenza nel carico placca totale (percentuale ateroma volume +1,01 TP9T rispetto a +1,11 TP9T, P = 0,851), ma una maggiore riduzione in un contesto definito in senso lato placca non calcificata componente (−51,3 contro −21,3 mm³, P nominale = 0,045).¹⁰ Analizzando i risultati complessivi degli studi randomizzati e confrontandoli con le aspettative relative a ciascuna classe farmacologica riportate nella Figura 7, le diete vegetariane e vegane riducono il colesterolo LDL di circa 12 mg/dL (circa 10%) e l'ApoB di circa 13 mg/dL — un risultato di gran lunga inferiore a quello ottenibile con programmi intensivi sotto supervisione o con una terapia farmacologica combinata; una terapia intensiva combinata ipolipemizzante può ridurre il colesterolo LDL di oltre 50%, con una riduzione proporzionale leggermente inferiore dell’ApoB.¹¹

Conclusioni. Tre osservazioni, nel loro insieme, giustificano l’esecuzione di ulteriori studi. Gli studi randomizzati sul modello alimentare mediterraneo hanno riportato riduzioni degli eventi che costituiscono la discrepanza descrittiva tra eventi e lipidi a digiuno.^2,3 Almeno uno via infiammatoria a valle può essere modificata a fini terapeutici per ridurre gli eventi senza una contemporanea riduzione del colesterolo LDL misurato — prova di un nesso causale generale, non di natura alimentare: alla dose prestabilita di 150 mg, l’inibizione dell’interleuchina-1β ha ridotto il rischio di eventi non fatali infarto miocardico, non letale ictus o la mortalità cardiovascolare del 15% senza ridurre il colesterolo LDL.¹² E caratteristiche compositive ad alto rischio, in particolare placca a bassa attenuazione onere, fornire informazioni prognostiche oltre a stenosi gravità e calcio coronarico.¹³ Le abitudini alimentari basate prevalentemente sui vegetali influenzano contemporaneamente diverse vie di rischio ben consolidate: lipoproteine, pressione arteriosa, peso corporeo, controllo glicemico e l'esposizione postprandiale — il che rende la dieta potenzialmente complementare alla farmacoterapia, sebbene il contributo di ciascuna via non sia stato ancora distinto. Diversi interventi dietetici producono riduzioni medie modeste dei livelli di LDL-C e ApoB, con effetti più marcati in specifici programmi di alimentazione intensiva o controllata.^11,64 Anche gli studi sul modello alimentare mediterraneo hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari, mentre, in base ai criteri di ricerca indicati, al 31 luglio 2026 non è stato individuato alcun studio completato, idoneo e dotato di adeguata potenza statistica sugli esiti cardiovascolari relativo a un intervento intensivo a prevalenza vegetale. Il loro effetto incrementale rispetto alla sola terapia ipolipemizzante ottimizzata non è stato isolato in uno studio sugli esiti cardiovascolari con potenza statistica adeguata. Ciò che rimane irrisolto è la ripartizione: in che misura il beneficio in termini di eventi sia attribuibile all’esposizione cumulativa pre-studio e all’ApoB durante lo studio concentrazione-tempo di esposizione, in che misura ciò avvenga attraverso vie che interagiscono con l’ApoB e potenzialmente indipendenti dalla concentrazione, e se il modello alimentare modifichi la placca o la geometria arteriosa, dopo che l’esposizione alla concentrazione di ApoB nel tempo, nel corso dello studio, sia stata misurata ripetutamente e opportunamente modellizzata nell’ambito di uno studio dietetico randomizzato. Le evidenze relative alla placca e alla geometria rimangono limitate e non dovrebbero essere confuse con le evidenze relative agli eventi.^10,57 Due studi potrebbero far compiere notevoli progressi in materia: uno studio randomizzato sugli esiti incentrato su una dieta a prevalenza vegetale — al 31 luglio 2026 non è stato individuato alcun studio idoneo, con potenza statistica adeguata e portato a termine; e uno studio di imaging coronarico con misurazioni ripetute dell’ApoB e un algoritmo terapeutico standardizzato, volto a misurare il carico di placca, la sua composizione, l’area dei vasi e del lume, la funzione endoteliale e la perfusione.

1. Introduzione

Il ruolo causale delle lipoproteine contenenti ApoB nell'aterosclerosi malattia cardiovascolare è insolitamente sicuro. Gli studi genetici, Randomizzazione mendeliana, prospettico epidemiologia, e gli studi randomizzati concordano nel concludere che le particelle di ApoB causano la malattia, anziché limitarsi a segnalarla, e che l'effetto dipende dall'esposizione arteriosa cumulativa.^14,15 Nel modello risposta-ritenzione, queste particelle attraversano il endotelio, si legano ai proteoglicani subendoteliali, subiscono una modificazione e danno avvio al reclutamento dei monociti e alla trasformazione in cellule schiumose che costituiscono l’ateroma.¹⁶ Diversi studi di imaging seriale hanno messo in evidenza questa relazione: al diminuire del livello di LDL-C raggiunto, la percentuale media di volume ateromatoso (PAV) passa da uno stato di progressione a uno di regressione.^17–20

Tuttavia, la letteratura sul nutrimento riporta osservazioni che non trovano una spiegazione immediata in una singola misurazione dei lipidi a digiuno. I cambiamenti nella dieta alterano la segnalazione dell’ossido nitrico endoteliale, l’espressione delle molecole di adesione, il tono infiammatorio sistemico, la produzione di metaboliti da parte del microbiota intestinale, l’esposizione lipemica postprandiale e la pressione arteriosa.^{6,21–24,64,89} Diversi esperimenti di regressione informativi riportano inoltre un miglioramento della funzione e della geometria arteriosa senza una riduzione statisticamente significativa delle dimensioni della placca.^5,6

Questo è importante perché il calibro del lume non è una semplice funzione inversa di volume della placca. Glagov e i suoi colleghi hanno dimostrato che nell’uomo arterie coronarie si allarga verso l’esterno man mano che la placca si accumula, preservando l’area del lume fino a quando la placca occupa circa il 40% dell’area delimitata dalla lamina elastica interna.²⁵ La geometria arteriosa costituisce quindi un asse fenotipico parzialmente separabile. Se l'alimentazione influenza tono vasomotorio, la composizione della matrice, l’attivazione infiammatoria o la biologia della parete mediale e dell’avventizia, potrebbe plausibilmente alterare il calibro funzionale e la perfusione prima — o indipendentemente — da un riassorbimento misurabile dell’ateroma.

1.1 Quattro proposizioni che non devono essere confuse tra loro

Gran parte delle polemiche in questo ambito deriva dal fatto che quattro affermazioni distinte vengono accorpate in un’unica affermazione. Esporle separatamente è il primo passo necessario:

1. La dieta migliora un parametro vascolare. Supportato per diversi endpoint, in diversi modelli.
2. Il miglioramento non è pienamente rilevabile da una singola misurazione a digiuno del colesterolo LDL o dell’ApoB. Plausibile e supportata da diverse osservazioni indirette; una conclusione più forte è limitata dalla scarsa disponibilità di misurazioni longitudinali dell'ApoB e dall'assenza di un'analisi formale analisi di mediazione.
3. Il miglioramento persisterebbe se l'esposizione al tempo della concentrazione plasmatica di ApoB fosse replicata sperimentalmente.
4. La dieta garantisce un aumento maggiore del lume, della stabilità o della perfusione per unità di riduzione dell’ApoB rispetto alla terapia farmacologica. Non supportato: al 31 luglio 2026, in base ai criteri di ricerca indicati, non è stato individuato alcun studio clinico completato e idoneo che effettuasse tale confronto.

La presente analisi valuta le prove relative alle proposizioni 1 e 2, considera la proposizione 3 come la questione centrale ancora aperta e respinge esplicitamente la proposizione 4. I lettori dovrebbero considerare l’affermazione che ne deriva alla luce di tale criterio per tutta la durata dell’analisi: non completamente rilevata dall'ApoB a digiuno è sostanzialmente più debole di indipendente dall'ApoB, e solo la prima è attualmente sostenibile.

L'ApoB è un indicatore di esposizione causale, non un indicatore completo del rischio cardiovascolare biomarcatore. La questione qui non è quindi se l’ApoB a digiuno debba essere indicativa della pressione arteriosa, dell’infiammazione o della trombosi, bensì se gli effetti della dieta sugli esiti vascolari siano sottovalutati quando l’interpretazione meccanicistica si basa prevalentemente su un numero esiguo di misurazioni dei lipidi a digiuno. L’ipotesi valutata nel corso di questa revisione Le abitudini alimentari possono influenzare la biologia vascolare attraverso meccanismi non pienamente rilevabili da una singola misurazione dell'ApoB a digiuno, pur rimanendo ampiamente compatibili con la causalità cumulativa dell'ApoB. Questa formulazione è utilizzata in modo deliberato e coerente. È meno forte di indipendente dall'ApoB, cosa che nessuna prova dimostra, e più convincente dell’affermazione secondo cui non esisterebbe alcun effetto al di là della differenza riportata nel livello di colesterolo LDL a digiuno, ipotesi che la letteratura sugli esiti rende difficile sostenere. Laddove la revisione si discosta da essa — come nel §7, dove le prove a sostegno di eventi clinici sostiene una tesi più decisa rispetto alle prove a sostegno di geometria della placca — tale deviazione è indicata in modo esplicito.

Quattro costrutti di esposizione, distinti Esposizione cumulativa all’ApoB nel corso della vita — l’integrale della concentrazione delle particelle di ApoB nel corso di periodi che vanno da alcuni anni a diversi decenni. Si tratta dell’esposizione causale nel contesto genetico e mendeliano randomizzazione letteratura. Non è misurabile nell'ambito di uno studio clinico. Esposizione all’ApoB durante lo studio (AUC seriale) — l’integrale delle misurazioni ripetute dell’ApoB nel corso del follow-up di uno studio clinico. Si tratta dell’indicatore che verrebbe calcolato nello studio clinico descritto al §6.1, e che approssima solo la porzione dell’esposizione complessiva nel corso della vita corrispondente alla durata dello studio. Esposizione postprandiale e residua — contenente ApoB carico di particelle a stomaco pieno, tra cui apoB-48 residui e eliminazione ritardata apoB-100 residui. Non caratterizzati da un campione a digiuno e non rilevati dall'AUC seriale a digiuno. ApoB a digiuno all'inizio dello studio o al basale — una singola concentrazione in un determinato momento. È ciò che viene riportato nella maggior parte degli studi clinici, e la sua inadeguatezza come indicatore dei tre costrutti sopra citati costituisce il problema di misurazione oggetto della presente revisione. Quando questa recensione afferma che l’esposizione è “ineguagliabile” o “non misurabile”, si riferisce al secondo e al terzo costrutto, non al primo, che nessun studio clinico sull’uomo può eguagliare.

1.2 Una classificazione a tre livelli degli effetti alimentari sui vasi sanguigni

Un quadro di riferimento più utile rispetto alla dicotomia “ApoB contro non-ApoB” suddivide gli effetti alimentari in base alla loro relazione con l’esposizione alle particelle:

Classificazione utilizzata nel corso della presente revisione Mediato dall'ApoB. Effetti dovuti alla riduzione del digiuno o postprandiale Numero di particelle di apoB, tempo di permanenza o flusso arterioso. È fondamentale sottolineare che ciò comprende riduzioni delle particelle contenenti apoB-48 chilomicroni e i residui — quindi “oltre il livello di LDL-C a digiuno” non significa “oltre l’ApoB”.” Che interagisce con l'ApoB. Effetti che alterano l’entità del danno causato da un determinato carico di particelle trattenute: permeabilità e ritenzione endoteliale, modificazioni ossidative ed enzimatiche, amplificazione infiammatoria, risposta della matrice e aterogenicità legata alla composizione delle lipoproteine. Questi fattori modificano il per particella come conseguenza piuttosto che in base al numero di particelle. Non dipende da una variazione concomitante dell'ApoB plasmatica misurata. Questa categoria non implica un’indipendenza biologica a lungo termine dall’aterosclerosi indotta dall’ApoB. Si tratta di effetti che non richiedono una variazione della concentrazione plasmatica misurata di ApoB, pur potendo potenzialmente interagire con la biologia della placca indotta dall’ApoB: tono vasomotorio acuto, pressione arteriosa, reattività piastrinica e trombosi, nonché vie metaboliche dei metaboliti microbici. Questi fattori potrebbero alterare il rischio clinico o le dimensioni del lume misurate senza modificare la massa della placca — sebbene per dimostrarne l’indipendenza sarebbe necessaria un’attenta caratterizzazione dell’esposizione longitudinale all’ApoB e un disegno dello studio in grado di separare l’assegnazione della dieta dall’esposizione farmacologica e dai meccanismi che interagiscono con l’ApoB.

La maggior parte dei meccanismi alimentari tradizionalmente definiti “oltre l’ApoB” rientra nella fascia intermedia. Si tratta di un’affermazione meno forte rispetto all’indipendenza, ma scientificamente fondata, che genera previsioni e disegni sperimentali diversi. Queste categorie sono proprietà di un meccanismo specifiche per un determinato percorso e per una determinata scala temporale, piuttosto che permanenti: la pressione arteriosa, la funzione endoteliale e l'infiammazione possono, ciascuna a modo proprio, influenzare e essere influenzate dalle patologie mediate dall'ApoB in intervalli di tempo diversi.

2. Metodi

2.1 Ambito di applicazione e selezione degli studi

Si tratta di una revisione narrativa, non di una revisione sistematica. Ha dato priorità agli studi originali primari rispetto alle sintesi secondarie in sei ambiti: esperimenti di induzione e regressione sui primati non umani; primi studi angiografici e di perfusione coronarica sull’uomo; studi contemporanei di imaging intravascolare e tomografico computerizzato; studi sugli eventi e meccanistici basati sulla dieta mediterranea; studi di intervento vascolare con dieta a predominanza vegetale; e studi farmacologici di riferimento sulla regressione della placca, mantenuti come comparatori basati sull’ApoB.

Gli studi erano considerati idonei se valutavano un intervento alimentare o incentrato sull'alimentazione e riportavano almeno un esito vascolare: carico o volume della placca, percentuale stenosi diametricale, diametro o area del lume, indici di rimodellamento, funzione endoteliale, perfusione o composizione della placca. Gli studi sui primati non umani sono stati preferiti rispetto ai modelli sui roditori poiché la patologia coronarica, la gestione delle lipoproteine e il comportamento di rimodellamento dei macachi e delle scimmie verdi africane sono più simili a quelli della malattia umana.^26–28 Le coorti osservazionali sulla qualità della dieta sono state considerate come dati contestuali. Gli studi su eventi clinici rilevanti, privi di esami di imaging, sono stati mantenuti laddove fungono da punto di riferimento per la rilevanza clinica esterna.^2,3

2.2 Strategia di ricerca

È stata aggiornata una ricerca narrativa mirata su MEDLINE/PubMed, Scopus e ClinicalTrials.gov (con ANZCTR per i protocolli registrati) fino al 31 luglio 2026. I concetti di ricerca combinavano termini relativi ai modelli alimentari (a base vegetale, vegetariana, vegana, mediterranea, DASH, a basso contenuto di grassi, a base di alimenti integrali) con termini relativi agli esiti vascolari (angiografia coronarica, angiografia coronarica quantitativa, ecografia intravascolare, tomografia a coerenza ottica, spettroscopia nel vicino infrarosso, angiografia tomografica computerizzata, spessore intima-media, volume dell’ateroma, lume, rimodellamento, regressione, funzione endoteliale, perfusione miocardica), e separatamente con i termini relativi ai primati (Macaca, cynomolgus, rhesus, scimmia verde africana, vervet). Gli elenchi bibliografici dei rapporti individuati e delle revisioni precedenti sono stati esaminati manualmente. Sono stati selezionati studi clinici farmacologici di riferimento basati sull’imaging seriale a priori come comparatori di riferimento che illustrano i risultati ottenibili con una riduzione intensiva dei livelli di ApoB e non soddisfano i criteri di ammissibilità relativi all'alimentazione; non fanno parte del corpus di interventi ammissibili. Lo screening e l'estrazione dei dati sono stati effettuati da un unico autore. L'appendice contenente la stringa di ricerca completa è disponibile come Dati supplementari S1, mentre il registro di selezione degli studi è disponibile come Dati supplementari S4.

Le affermazioni secondo cui non esiste alcun processo sono limitate da questa ricerca e sono formulate di conseguenza in tutto il testo: al 31 luglio 2026 non è stata individuata alcuna sperimentazione clinica completata e conforme ai criteri indicati, sulla base dei criteri specificati. I protocolli registrati per i quali non sono ancora disponibili i risultati primari completi vengono citati come prova dell’attività di ricerca, non come prova dei risultati ottenuti.

2.3 Limiti alla trasparenza

Si tratta comunque di una revisione narrativa, la cui valutazione viene effettuata facendo riferimento ai criteri SANRA relativi alla qualità delle revisioni narrative, anziché a quelli PRISMA.²⁹ Non è stato registrato alcun protocollo in anticipo, i dati esaminati non sono stati conteggiati, RoB 2, ROBINS-I non sono stati applicati strumenti di valutazione del rischio di distorsione relativi agli animali, e distorsione da pubblicazione non è stata valutata. Sarebbe quindi inappropriato presentare i livelli di certezza GRADE, poiché questa revisione non prevede le procedure protocolizzate di selezione e di valutazione del rischio di bias necessarie a sostenerli. Le evidenze sono pertanto descritte con descrittori narrativi espliciti — strong, suggestivo, limitato, che genera ipotesi, e effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato — come definito al §5. La trasformazione della presente revisione in una revisione sistematica o di ampio respiro, con rendicontazione in stile PRISMA, screening duplicato e valutazione formale del rischio di bias, rimane un passo successivo degno di essere intrapreso e costituisce il principale limite metodologico del presente lavoro.

2.4 Estrazione e valutazione dei dati

Per ogni studio sono stati estratti, ove riportati, i seguenti dati: popolazione o modello, intervento e gruppo di controllo, periodo di follow-up, variazione e valori raggiunti di LDL-C o ApoB, endpoint relativi alla placca, endpoint relativi al lume e osservazioni meccanicistiche. L’ApoB era spesso non riportata negli studi precedenti all’introduzione della misurazione di routine delle apolipoproteine; laddove solo colesterolo totale oppure, laddove fosse disponibile il valore di LDL-C, tale limitazione è stata mantenuta anziché imputata, poiché l’imputazione dell’ApoB sulla base dei profili lipidici della metà del secolo avrebbe creato artificialmente quella comparabilità che questa revisione si propone proprio di verificare.

Le richieste di risarcimento relative al capitale vengono valutate due volte: una volta per il effetto complessivo del modello alimentare, e una volta per prova dell’indipendenza dall’esposizione all’ApoB. Questi aspetti spesso divergono: uno studio clinico può fornire prove ragionevolmente solide del fatto che una dieta riduca l’incidenza di determinati eventi, senza però fornire praticamente alcuna prova riguardo al meccanismo d’azione. Confondere questi due aspetti è un errore ricorrente in questa letteratura e, a giudizio dell’autore, la ragione principale per cui il dibattito in questo campo non si è ancora risolto.

2.5 Una nota sulla terminologia

Questa recensione evita l'uso del termine “rimodellamento positivo”, poiché ora assume un significato quasi opposto a quello qui inteso. Nella refertazione contemporanea della TC coronarica, il rimodellamento positivo — convenzionalmente definito come un indice di rimodellamento pari o superiore a circa 1,1, calcolato dall’area della sezione trasversale della membrana elastica esterna a livello del lesione rispetto a un segmento di riferimento — è uno dei caratteristiche della placca ad alto rischio utilizzato per individuare lesioni suscettibili di causare eventi, oltre a quelle a bassa attenuazione e a carattere maculato calcificazione e il segno dell'anello di tovagliolo.³⁰

La geometria nelle due situazioni è identica; la biologia invece no. Nella CCTA, l’espansione verso l’esterno indica una placca che è in crescita e biologicamente attivo, con l’arteria che si dilata per accoglierlo — ed è per questo che permette di prevedere il rischio.^13,30 Negli esperimenti di regressione qui esaminati, l’arteria si allarga mentre il carico di placca rimane stabile o diminuisce in seguito alla terapia ipolipemizzante. Stessa direzione del cambiamento geometrico, traiettoria opposta della malattia. Poiché un unico termine non può esprimere entrambe le interpretazioni senza indurre in errore il lettore, i termini utilizzati nel presente documento sono dilatazione verso l’esterno dell’arteria o dilatazione dell’arteria che preserva il canale, e la traiettoria della placca associata è indicata ogni volta che viene descritta la geometria.

3. Risultati

3.1 Cosa si considererebbe una prova

Due considerazioni preliminari determinano il modo in cui va letta la restante parte di questa sezione: quali sono effettivamente i possibili esiti e quali di essi rivestono rilevanza clinica.

3.1.1 Il calibro del lume e il carico di placca variano in modo semi-indipendente

Le analisi di questa letteratura parlano abitualmente di “regressione” come se si trattasse di un unico fenomeno. Ma non è così. La parete arteriosa e il canale ematico sono grandezze separate che possono muoversi insieme, in direzioni opposte o l’una indipendentemente dall’altra, e tutte e nove le combinazioni sono logicamente possibili (Figura 1), sebbene si tratti di stati concettuali piuttosto che di riscontri biologici ugualmente documentati.

Figura 1. Il calibro del lume e il carico di placca sono parzialmente distinguibili: sono possibili tutte e nove le combinazioni di direzione. La misurazione di un solo asse non consente di distinguere queste situazioni, motivo per cui la scelta dell’endpoint dello studio determina in larga misura ciò che viene osservato.

Tre di questi meritano di essere sottolineati perché vengono spesso confusi tra loro. Il carico e la composizione della placca possono migliorare anche con una variazione solo modesta del calibro del lume. In PACMAN-AMI, intensivo alirocumab trattamento effettuato regressione della placca, la riduzione del nucleo lipidico e l’ispessimento della calotta fibrosa, insieme a un modesto aumento dell'area minima del lume (+0,15 mm² rispetto a −0,07 mm² con placebo; differenza tra i gruppi 0,21 mm², P = 0,04); HUYGENS ha determinato un miglioramento della composizione e della carica piuttosto che un effetto geometrico di grande entità.^31,32 L'area della placca potrebbe non presentare differenze statisticamente rilevabili, mentre l'area del lume è notevolmente più ampia — il quadro osservato nei macachi in postmenopausa, in cui l’area dell’arteria e quella del lume sono pressoché raddoppiate senza differenze significative nell’area della placca.⁵ E la placca può crescere mentre il lume si allarga, che è quello di Glagov ipertrofia compensatoria e il motivo per cui la malattia coronarica in fase precoce non è visibile all’angiografia.²⁵

Questo quadro non mette in discussione il modello causale centrale, ma lo chiarisce. La riduzione dell’esposizione all’ApoB sposta verso sinistra la traiettoria media della lesione nella Figura 1, in direzione della stabilizzazione o della regressione, e le prove a sostegno di ciò sono solide e quantitative.^14,20,31 La questione oggetto della presente analisi è più circoscritta: se anche i modelli alimentari di alta qualità possano influire sulle lesioni verso l'alto — l’allargamento o il mantenimento del calibro e il miglioramento delle caratteristiche della placca — dopo aver tenuto conto dell’esposizione longitudinale all’ApoB.

3.1.2 Tre assi parzialmente separabili: quale riflette meglio i risultati?

Le nove combinazioni illustrate nella Figura 1 mostrano già che il volume della placca e il calibro del lume variano in modo semi-indipendente. I tre assi sono rappresentati schematicamente nella Figura 2. Un terzo asse — composizione della placca — varia in parte indipendentemente da entrambi e fornisce importanti informazioni prognostiche che vanno oltre la stenosi del lume e le misurazioni del volume della placca. Una lesione può rilasciare lipidi, ispessire la propria capsula fibrosa e calcificarsi senza subire variazioni apprezzabili di volume e senza che il lume subisca alcuna variazione.

Figura 2. Tre assi di alterazione arteriosa parzialmente distinguibili, rappresentati come sezioni trasversali schematiche delle coronarie. Asse 1: le dimensioni del vaso rimangono costanti mentre l’anello della placca si ispessisce o si assottiglia. Asse 2: sia il vaso che il canale subiscono delle variazioni, mentre l’area della placca può rimanere invariata. Asse 3: volume e calibro rimangono invariati, mentre la composizione dei tessuti passa da ricca di lipidi a fibrosa e calcificata. I riquadri informativi forniscono un sintesi qualitativa redatta dall'autore di dati prognostici e non derivano da una scala quantitativa comune; gli assi non sono completamente indipendenti. L’angiografia convenzionale misura determinate dimensioni del lume lungo l’Asse 2, ma non misura direttamente le dimensioni esterne del vaso né il suo rimodellamento. Il disegno è puramente schematico e non in scala.

Dati prospettici diretti dimostrano che alcune caratteristiche composizionali ad alto rischio forniscono informazioni prognostiche che vanno oltre la gravità della stenosi e il calcio coronarico. In un’analisi post hoc condotta su 1.769 partecipanti allo studio SCOT-HEART, seguiti per una mediana di 4,7 anni, Il carico di placche a bassa attenuazione è risultato essere il parametro relativo alle placche derivato dalla CCTA più significativo, tra quelli esaminati in quell’analisi, per l’infarto miocardico fatale o non fatale (adeguato hazard ratio 1,60 per ogni raddoppio (95% CI 1,10–2,34), e i partecipanti con un carico superiore a 4% presentavano un rischio quasi cinque volte maggiore di subire un infarto (HR 4,65, 95% CI 2,06–10,5).¹³ Fondamentalmente, ciò ha comportato indipendentemente dal punteggio di rischio cardiovascolare, coronarico punteggio di calcio, oppure stenosi coronarica gravità — Gli autori hanno concluso che i risultati mettono in discussione la presunta supremazia dei fattori predittivi classici, tra cui la stenosi.¹³ Lo studio PROSPECT aveva già dimostrato che le lesioni all’origine di eventi successivi erano spesso non ostruttive al basale, ma comportavano fibroateroma a cappuccio sottile morfologia e elevata carica di placca.³³

I tre assi forniscono quindi informazioni prognostiche diverse e dipendenti dalla modalità diagnostica, sebbene l’ordine in cui sono presentati debba essere interpretato come una tendenza piuttosto che come una gerarchia universale. Tra i parametri derivati dalla CCTA nello studio SCOT-HEART, il carico di placche a bassa attenuazione ha fornito informazioni prognostiche aggiuntive rispetto alla gravità della stenosi e al calcio coronarico.¹³ In tutti gli studi, sia il carico totale che la composizione ad alto rischio contribuiscono al rischio, e i due aspetti sono correlati: il carico di placca a bassa attenuazione è di per sé, in parte, una misura volumetrica di un sottotipo composizionale. Ciò che si può affermare con certezza è più circoscritto: La stenosi del lume, di per sé, è un indicatore incompleto del rischio, e le caratteristiche compositive forniscono informazioni che né il calibro né il volume complessivo riescono a cogliere.

Ciò comporta una conseguenza che determina il modo in cui va letta la restante parte di questa recensione. Un intervento che determini un cambiamento composizionale favorevole senza ridurre il volume della placca né allargare il lume risulterebbe un fallimento in termini di endpoint volumetrici e angiografici, pur riducendo comunque il rischio. Questo andamento risulta particolarmente evidente nella letteratura sui risultati relativi al Mediterraneo: una riduzione sostanziale degli eventi, scarse evidenze volumetriche moderne sulla coronaria e dati composizionali limitati. Le evidenze provenienti da programmi intensivi a prevalenza vegetale rimangono molto più esigue e meno definitive. È inoltre ciò che dimostrano direttamente gli studi farmacologici sulla composizione: PACMAN-AMI e HUYGENS hanno evidenziato un ispessimento delle capsule fibrose e un esaurimento nuclei lipidici a fronte di una variazione assoluta del volume della placca pari a soli 1–2 punti percentuali.^31,32 Va precisato fin dall’inizio che l’unico studio clinico randomizzato moderno sulla dieta, identificato nel presente lavoro, che abbia riportato una misurazione del lume coronarico ha riscontrato che restringimento nel gruppo sottoposto a dieta, anziché aumentare, mentre la placca non calcificata è diminuita (§3.4.2).¹⁰ Il volume totale dell'ateroma non ha subito variazioni significative in nessuno dei due gruppi, per cui discordanza non può essere attribuito a un unico meccanismo sulla base dei dati riportati; rappresenta tuttavia la dimostrazione più chiara a disposizione del motivo per cui un singolo asse non può essere interpretato come il risultato complessivo. Costituisce inoltre una prova a sfavore della componente geometrica dell’ipotesi, e viene trattato come tale in tutto il testo.

Tabella 1. I tre assi a confronto: cosa misura ciascuno, cosa lo fa variare, con quale intensità riflette gli eventi e quali metodi consentono di osservarlo.

Funzionalità	Asse 1 — Volume della placca	Asse 2 — Calibro del lume	Asse 3 — Composizione della placca
Possibili orientamenti	Aumenti / stabile / diminuzioni	Si dilata / rimane stabile / si restringe	Il nucleo lipidico si riduce; la capsula si ispessisce; durante la stabilizzazione può aumentare la calcificazione densa, mentre i pattern a chiazze o microcalcificazioni possono continuare a rappresentare un fattore sfavorevole
Misure tipiche	Volume percentuale dell'ateroma; volume totale della placca	Diametro minimo del lume; percentuale di stenosi del diametro; area del lume	Volume della placca a bassa attenuazione; indice di carico del nucleo lipidico; spessore minimo della calotta fibrosa. Il carico della placca a bassa attenuazione è definito sia in termini di attenuazione che di volume, pertanto gli assi 1 e 3 non sono indipendenti
Forza dell'associazione con gli eventi	Moderato. La meta-regressione a livello di studio associa un valore PAV più basso a una minore probabilità di evento, ma si tratta di un indicatore surrogato eterogeneo e non convalidato.34,35	In generale, da sola è meno indicativa del rischio di infarto spontaneo; la composizione ha permesso di prevedere l’infarto indipendentemente dalla gravità della stenosi13	Alcune caratteristiche composizionali ad alto rischio mostrano forti associazioni prognostiche e forniscono informazioni aggiuntive rispetto alla stenosi e al calcio coronarico; la forza di tali associazioni varia a seconda della caratteristica e della modalità diagnostica. Un carico di placca a bassa attenuazione >4% comportava un rischio circa 4,7 volte maggiore13
Cosa lo provoca — dal punto di vista farmacologico	Riduzione intensiva dei livelli di ApoB: riduzione assoluta della PAV di 1–2 punti percentuali18–20,31	Riguarda il volume e il rimodellamento; di solito non costituisce un endpoint nelle sperimentazioni cliniche sui farmaci	Una riduzione intensiva dei livelli di ApoB aumenta lo spessore delle cappe e riduce il nucleo lipidico31,32
Cosa lo influenza — l'alimentazione	Nessuno degli studi clinici controllati sulla malattia coronarica idonei individuati in questa revisione ha evidenziato una riduzione significativa, tra i gruppi, del carico placcarico totale attribuibile alla dieta10	Risultati relativamente ben documentati in diversi studi angiografici storici; modesto miglioramento in alcune misure a livello di lesione o funzionali8,36,37	In uno studio è stata osservata una maggiore riduzione della placca non calcificata; per il resto, tale parametro non è stato in gran parte misurato10
Visibile all’angiografia (QCA)?	No	In parte — misura le dimensioni del lume all’interno di questo asse, ma non le dimensioni esterne del vaso né il rimodellamento	No
Visibile all’IVUS?	Sì	Sì	Parzialmente (con co-registrazione NIRS)
Visibile a CCTA?	Sì	Sì	In parte — le stime definiscono categorie basate sull'attenuazione; le soglie dipendono dall'acquisizione e dal software e non corrispondono direttamente all'istologia
Visibile all'OCT?	Limitato dalla penetrazione	Sì	Sì — spessore del tappo, macrofago indice
Ti senti disorientato dal ristrutturare?	In modo meno diretto rispetto alle misurazioni del lume, ma dipende dal metodo utilizzato	Sì, in entrambe le direzioni: l’allargamento verso l’esterno può preservare il calibro durante la progressione; rimodellamento costrittivo può restringere il calibro durante la regressione25	Non direttamente, ma la misurazione dipende fortemente dal metodo e dalla segmentazione

CCTA, angiografia coronarica mediante tomografia computerizzata; IVUS, ecografia intravascolare; NIRS, spettroscopia nel vicino infrarosso; OCT, tomografia a coerenza ottica; PAV, volume percentuale di ateroma; QCA, angiografia coronarica quantitativa.

La conseguenza pratica dei tre assi è evidente da ciò che è stato effettivamente misurato negli studi clinici (Figura 3), e il quadro che ne emerge è sorprendente: gli studi clinici su larga scala relativi agli esiti alimentari generalmente non hanno integrato le moderne tecniche di imaging delle placche coronariche, mentre le moderne imaging coronarico gli studi clinici non erano stati progettati per valutare esiti clinici oggettivi. Le eccezioni sono parziali — lo studio Lifestyle Heart Trial ha riportato sia i risultati angiografici che gli eventi clinici in 48 pazienti, mentre gli studi PREDIMED e CORDIOPREV hanno condotto sottostudi carotidei parallelamente alle analisi degli eventi — ma nessuno di essi ha combinato esiti con potenza statistica adeguata con la moderna imaging delle placche coronariche. Gli studi angiografici storici misuravano dimensioni selezionate del lume lungo l’asse 2, ma non misuravano la geometria esterna del vaso, il carico di placca o la composizione.

Figura 3. Copertura dei tre assi nelle principali sperimentazioni cliniche esaminate. I sottostudi di imaging carotideo condotti nell’ambito degli studi PREDIMED e CORDIOPREV non sono riportati, poiché la figura riguarda le misurazioni coronariche. Le celle verdi indicano un endpoint principale o prestabilito, quelle ambra un endpoint secondario o esplorativo misurato direttamente, mentre quelle grigie indicano un endpoint non misurato. La figura è stata elaborata dagli autori sulla base dei rapporti degli studi primari citati in questa revisione (rif. 2, 3, 8, 10, 17–20, 31, 32, 36, 53, 56 e 58); non presenta nuovi dati.

3.1.3 Perché l'angiografia convenzionale non è in grado di chiarire nulla di tutto ciò

La letteratura più datata esaminata nel §3.5 si basa quasi esclusivamente sull’angiografia coronarica quantitativa, la quale misura direttamente la geometria dei lumi, ma non il carico o la composizione delle pareti. Il mezzo di contrasto riempie il lume; l’immagine angiografica ne rileva il contorno. Spessore della parete, volume della placca, contenuto lipidico, spessore della capsula e centro necrotico sono tutte invisibili.³⁸

Il fenomeno di Glagov aggrava la situazione anziché limitarla semplicemente, poiché rende il segnale di calibro di direzione ambigua. Man mano che la placca si accumula, il vaso si dilata verso l’esterno e l’area del lume rimane inalterata fino a quando la lesione occupa circa il 40% dell’area all’interno della lamina elastica interna.²⁵ Un’arteria il cui lume appare inalterato può essere un’arteria in cui non sta accadendo nulla, oppure un’arteria in cui la placca sta crescendo costantemente dietro una parete compensatoria. Il rimodellamento costrittivo produce un’ambiguità speculare: un lume che si restringe può riflettere la crescita della placca, oppure un vaso che si restringe attorno a una lesione stabile o in regressione.

Pertanto, un determinato riscontro angiografico può dare adito a interpretazioni biologiche opposte. Calibro conservato potrebbe significare che la malattia è in fase di remissione, oppure che sta progredendo pur se il meccanismo di compensazione continua a funzionare. Calibro allargato potrebbe significare che la placca si è ridotta, oppure che il vaso si è dilatato verso l’esterno più rapidamente di quanto la placca si sia accumulata — il che, sull’Asse 1, costituisce una progressione. Calibro ridotto potrebbe indicare la crescita della placca o una costrizione del vaso intorno a una lesione immutata. Nessuna di queste condizioni può essere distinta senza misurare la parete del vaso, cosa che l’angiografia non fa.^25,38

Ecco perché gli studi angiografici storici, per quanto condotti con cura, non possono risolvere direttamente le questioni relative alla regressione del volume o della composizione della placca — ed ecco perché il fatto che la letteratura sull’alimentazione si sia basata su di essi ha portato il settore a discutere su una misurazione che non è mai stata in grado di rispondere alla domanda.³⁸ Ciò spiega anche un fenomeno che altrimenti sembrerebbe contraddittorio: gli interventi possono migliorare gli esiti clinici senza migliorare i risultati angiografici, e possono migliorare i risultati angiografici senza che la placca abbia subito alcuna variazione.²⁵

3.1.4 Il segnale clinico: la discrepanza descrittiva tra evento e lipidi a digiuno

Il volume della placca, il diametro del lume e la percentuale di volume dell’ateroma sono indicatori surrogati. Ciò che conta per i pazienti è sapere se hanno un infarto, un ictus, un rivascolarizzazione, o morire. Per quanto riguarda gli interventi basati sul modello alimentare mediterraneo, le prove relative agli esiti clinici concreti sono più solide rispetto a quelle derivanti dalle moderne tecniche di imaging coronarico; per i programmi intensivi a prevalenza vegetale, la letteratura su entrambi gli aspetti rimane limitata.

La meta-analisi del Cholesterol Treatment Trialists su 26 studi randomizzati statina Gli studi clinici forniscono un utile punto di riferimento approssimativo: ogni riduzione sostenuta di 1,0 mmol/L del colesterolo LDL è stata associata a circa 22% eventi vascolari maggiori in meno.¹ Applicare tale relazione agli studi sull’alimentazione ha valore euristico, poiché gli interventi, i percorsi di esposizione, le durate e le variazioni concomitanti dei fattori di rischio differiscono. Ciò non consente di stimare la componente mediata dai lipidi di un effetto alimentare né di quantificare un beneficio residuo.

Tabella 2. Perché non è possibile calcolare un beneficio residuo trasversale tra gli studi. Ogni riga riporta i dati riportati dallo studio e l’estimando utilizzato. Le grandezze non sono equivalenti, quindi la differenza tra una stima osservata e qualsiasi valore derivato dalla relazione stabilita dal Cholesterol Treatment Trialists è non si tratta di una stima del beneficio residuo o indipendente dall’LDL.

Processo	Separazione del colesterolo LDL riportata	Stima dell'evento	Durata / ambientazione	Effetto riportato	Perché non è comparabile
SPERIMENTAZIONI CLINICHE SUI FARMACI
4S39	~1,8 mmol/L	Rapporto di rischio per il primo evento	5,4 anni; prevenzione secondaria	−34%	Comparatore con placebo; nessun co-intervento dietetico
WOSCOPS40	~1,0 mmol/L	Rapporto di rischio per il primo evento	4,9 anni; prevenzione primaria	−31%	Comparatore con placebo
CARE41	~0,98 mmol/L	Rapporto di rischio per il primo evento	5,0 anni; post-infarto miocardico	−24%	Comparatore con placebo
LIPIDI42	~1,0 mmol/L	Rapporto di rischio per il primo evento	6,1 anni; post-infarto miocardico o angina instabile	−24%	Comparatore con placebo
HPS43	~1,0 mmol/L	Rapporto di rischio per il primo evento	5,0 anni; ad alto rischio	−24%	Comparatore con placebo
IMPROVE-IT44	~0,4 mmol/L	Rapporto di rischio per il primo evento	6,0 anni; post-sindrome coronarica acuta	−6%	In aggiunta alle statine, non in assenza di trattamento
STUDI CLINICI SULLA DIETA
PREDIMED, divisione EVOO2	Basso; ~0,1 mmol/L	Rapporto di rischio per il primo evento	4,8 anni; prevenzione primaria	−31% (9–47)	Irregolarità nell'assegnazione; l'intensità della consulenza dei comparatori variava
PREDIMED, braccio portamutre2	Basso; ~0,1 mmol/L	Rapporto di rischio per il primo evento	4,8 anni; prevenzione primaria	−28% (4–46)	Come sopra; le due stime dell’effetto condividono un gruppo di controllo comune e non dovrebbero essere considerate indipendenti
CORDIOPREV3	È stata segnalata una separazione minima	Rapporto di rischio per il primo evento, aggiustato	7 anni; cardiopatia congenita diagnosticata	−28% (4–46)	Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a un intervento dietetico
Dieta di Lione per il cuore4	Nessuna differenza significativa	Eventi ricorrenti	circa 4 anni; dopo un infarto miocardico	Riduzione sostanziale	Contrasto tra eventi ricorrenti; non è un rapporto di rischio relativo al primo evento
Stile di vita e cuore8	Variazione significativa all’interno dello stesso braccio	Rapporto dei tassi di recidiva	5 anni; n = 48	Rapporto di incidenza 2,47 (1,48–4,20)	n = 48; eventi ricorrenti; programma multicomponente integrato
STARS36	Colesterolo totale −14% (dieta)	Numero totale di eventi cardiaci	3,25 anni; n = 90 uomini	3 su 27 contro 10 su 28	Ciò che conta è il numero di eventi, non il rapporto di rischio; i numeri sono troppo esigui per trarre conclusioni comparative tra i gruppi

Il dato riportato dal Cholesterol Treatment Trialists Group, secondo cui per ogni riduzione di 1,0 mmol/L del colesterolo LDL si registrano circa 22% eventi vascolari maggiori in meno, è stato ricavato da studi randomizzati sulle statine con gruppo di controllo in placebo e con endpoint basati sul primo evento.¹ Applicarlo alle righe del blocco alimentare richiede di ipotizzare l’equivalenza dell’estimando, del comparatore, della durata, dell’aderenza e della traiettoria di esposizione. Tali ipotesi non sono valide, motivo per cui questo confronto viene presentato sotto forma di tabella anziché di grafico: una cifra rappresenterebbe una distanza verticale che i dati non sono in grado di supportare.

Gli studi farmacologici riportati nella Tabella 2 sono stati selezionati come comparatori di riferimento e non vengono presentati come insieme di calibrazione; per essi, né per alcuno studio dietetico, non viene calcolata alcuna distanza dalla relazione CTT — 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS e IMPROVE-IT non sono posizionati rispetto ad essa.^39–44 Diversi studi clinici sull’alimentazione riportano stime degli eventi che non sono facilmente spiegabili mediante una semplice applicazione trasversale della relazione CTT alle differenze riportate nei livelli di LDL-C a digiuno — la discrepanza descrittiva tra evento e lipidi a digiuno. Trattandosi di un confronto ecologico tra studi, non è possibile determinare se la discrepanza rifletta l’esposizione cumulativa o postprandiale all’ApoB, vie di interazione con l’ApoB o potenzialmente indipendenti dalla concentrazione, l’aderenza al trattamento, effetti del comparatore o altre differenze di disegno. Lo studio PREDIMED ha ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori di circa 30% e CORDIOPREV di circa 25–28% nelle analisi aggiustate condotte nell'arco di sette anni rispetto al gruppo di controllo con dieta a basso contenuto di grassi, in entrambi i casi con una differenza solo modesta nei livelli di LDL-C tra i due bracci — differenze nei livelli di LDL-C a digiuno che, se considerate isolatamente nell'ambito della relazione CTT, corrisponderebbero a differenze negli eventi sostanzialmente inferiori.^1–3 Lo studio “Lyon Diet Heart Study” rappresenta la discrepanza più marcata in questa serie di studi clinici: un regime alimentare di tipo mediterraneo ha ridotto drasticamente gli eventi ricorrenti, con sostanzialmente nessuna differenza nei lipidi sierici tra i gruppi.⁴ In STARS, il totale eventi cardiaci è scesa da 10 su 28 pazienti sottoposti alle cure standard a 3 su 27 sottoposti alla sola dieta.³⁶ Nello studio Lifestyle Heart Trial — l’unico studio randomizzato su un programma intensivo a base prevalentemente vegetale con endpoint sia angiografici che clinici, in cui il protocollo di intervento non includeva farmaci ipolipemizzanti — sono stati registrati 25 eventi cardiaci compositi ricorrenti 28 tra i partecipanti al gruppo di intervento contro 45 tra i 20 soggetti del gruppo di controllo — si tratta di un confronto basato sul numero di eventi, non di un’analisi del tempo trascorso fino al primo evento grave; il rapporto tra i tassi di evento riportato è pari a 2.47 (95% CI 1,48–4,20; P < 0,001).⁸

Questa discrepanza descrittiva a livello di singolo studio è alla base della presente revisione e va precisata con attenzione. Si tratta infatti di un dato aggregato proveniente da studi separati con popolazioni, gruppi di controllo e periodi di follow-up diversi, pertanto non rappresenta una stima relativa a un singolo studio. Gli interventi dietetici hanno inoltre abbassato la pressione arteriosa, ridotto il peso e l’adiposità, migliorato il controllo glicemico e alterato il metabolismo postprandiale; ciascuno di questi fattori potrebbe contribuire in parte al beneficio — e molti di questi cambiamenti sono essi stessi in parte correlati all’ApoB. La pendenza della CTT è stata ricavata da studi sulle statine e potrebbe non essere esattamente trasferibile. Questo confronto serve a generare ipotesi piuttosto che a fornire un’analisi formale di mediazione: mette a confronto le medie a livello di studio tra le diverse ricerche e non è in grado di stimare un effetto mediato. Ciò che indica è che la riduzione dell'incidenza ottenuta con queste diete non è facilmente spiegabile solo con le differenze riportate nei livelli di colesterolo LDL a digiuno; ciò che non stabilisce è in che misura, né attraverso quale meccanismo.

3.1.5 Perché la composizione della placca collega i due aspetti

Il nesso tra il fattore surrogato e l’esito non è semplicemente ipotizzato. Acuto trombosi coronarica si verifica più comunemente in seguito alla rottura di un placca ricca di lipidi con una sottile capsula fibrosa infiammata, ma può anche derivare da erosione della placca su una superficie integra, tipicamente in una lesione più fibrosa, ricca di proteoglicani e di cellule muscolari lisce, con un nucleo lipidico poco o per nulla presente. Lesioni responsabili spesso non presentano un'ostruzione grave in fase iniziale, il che contribuisce a spiegare perché la sola stenosi del lume sia un indicatore di rischio incompleto. Le caratteristiche associate alla vulnerabilità della placca — bassa attenuazione, morfologia a capsula sottile, nucleo ricco di lipidi e attività infiammatoria — hanno dimostrato di avere rilevanza prognostica o meccanicistica, sebbene le relative basi scientifiche e i metodi di misurazione differiscano.^30,32 Una dieta che stabilizzasse la placca senza ridurne le dimensioni, oppure che migliorasse la funzione endoteliale e la perfusione senza alterarne la geometria, potrebbe quindi ridurre gli eventi mantenendo invariati i parametri relativi al volume della placca.

Il resto di questa sezione è suddiviso per forza probatoria anziché in ordine cronologico, in modo che i risultati consolidati non vengano letti insieme a quelli plausibili. Il §3.2 descrive i metodi di imaging. Il §3.3 presenta gli studi farmacologici volti a ridurre i livelli di ApoB come il Livello 1 standard di riferimento. §3.4–3.7 valutare Livello 2 i dati relativi all’alimentazione umana e i limiti del confronto tra studi clinici. Il paragrafo 3.8 esamina Livello 3 dati provenienti da studi sugli animali e sperimentali. Il §4 valuta i possibili meccanismi, classificati in base alla loro relazione con l’esposizione all’ApoB.

3.2 Come vengono misurati la placca e il lume

Le moderne tecniche di imaging intravascolare e tomografico computerizzato hanno spostato gli endpoint degli studi clinici dal diametro bidimensionale del lume alla quantificazione dell’ateroma a sezione trasversale, alla caratterizzazione dei tessuti e alla microstruttura.⁴⁵ Gli strumenti differiscono in misura tale nella loro capacità di risoluzione che le apparenti discrepanze tra gli studi spesso si rivelano essere discrepanze tra i dispositivi stessi — un aspetto che assume particolare rilevanza quando si confrontano studi dietetici più datati con studi farmacologici moderni, poiché le due linee di ricerca si concentravano in gran parte su aspetti diversi.

Tabella 3. Le attuali tecniche di imaging coronarico e ciò che ciascuna di esse è in grado di rilevare e ciò che non è in grado di rilevare.

Modalità	Indicatori principali	Capacità	Limitazione
IVUS45	Volume percentuale dell'ateroma (PAV), volume totale dell'ateroma, volume della membrana elastica esterna	Di norma consente la misurazione della placca trasversale e della membrana elastica esterna, permettendo di valutare contemporaneamente il carico e il rimodellamento, sebbene la presenza di calcio e l’attenuazione del segnale possano impedire la visualizzazione completa dei contorni; lo standard di riferimento per gli studi di regressione	Risoluzione assiale approssimativa tipica ~100–150 µm — troppo grossolana per distinguere capsule fibrose sottili (<65 µm) o nuclei necrotici microscopici
CCTA10,30	Volume totale della placca, placca non calcificata, placca a bassa attenuazione (<30 HU), volume fibroso e calcificato, indice di rimodellamento	Quantificazione volumetrica non invasiva con monitoraggio longitudinale della composizione, realizzabile su larga scala	Risoluzione approssimativa tipica ~300–400 µm; effetto “blooming” del calcio; le soglie composizionali variano da uno studio all’altro, il che limita la comparabilità diretta tra le diverse sperimentazioni
OCT32	Spessore minimo della capsula fibrosa, indice dei macrofagi, arco lipidico, neovascolarizzazione	Risoluzione approssimativa tipica ~10–15 µm — sufficientemente elevata da consentire la misurazione diretta dell’ispessimento della capsula e della morfologia indicativa del rischio di rottura	Penetra solo per 1–2 mm; richiede la clearance ematica; non riesce a raggiungere la membrana elastica esterna nei vasi di grandi dimensioni
NIRS31	Indice di carico del nucleo lipidico; carico massimo del nucleo lipidico in 4 mm	Identifica i depositi lipidici dell’intima sulla base di criteri chimici piuttosto che dell’aspetto	Non fornisce informazioni strutturali o relative alla profondità; per poter essere interpretati, devono essere allineati con le immagini IVUS
Ecografia carotidea46–49	Spessore intima-media, altezza della placca, volume della parete vascolare	Economiche e ripetibili — spesso l’unica opzione praticabile alla scala richiesta dagli studi clinici nutrizionali; le misurazioni incentrate sulla placca potrebbero fornire informazioni prognostiche più specifiche per l’aterosclerosi rispetto all’IMT diffuso della carotide comune	Un letto arterioso diverso che non riflette in modo affidabile le alterazioni coronariche; l’IMT combina intima con la presenza di media; pertanto, il diradamento potrebbe riflettere una riduzione della pressione sanguigna e una regressione della muscolatura liscia mediale piuttosto che la perdita di ateroma; dipende dall’operatore

CCTA, angiografia coronarica mediante tomografia computerizzata; HU, unità di Hounsfield; IVUS, ecografia intravascolare; NIRS, spettroscopia nel vicino infrarosso; OCT, tomografia a coerenza ottica.

3.3 Livello 1 — consolidato: quali risultati si ottengono con la riduzione farmacologica dell’ApoB

Le prove più chiare ottenute tramite imaging seriale provengono dalle strategie farmacologiche volte a ridurre i livelli di LDL-C e ApoB; l’ApoB non è stata misurata in modo uniforme nei classici studi di imaging, pertanto la riduzione dell’ApoB viene spesso dedotta dai livelli di LDL-C, e tali studi hanno stabilito lo standard rispetto al quale deve essere valutata qualsiasi affermazione relativa all’alimentazione. In INVERSIONE, pravastatina il raggiungimento di un livello di LDL-C pari a 110 mg/dL è stato accompagnato da un aumento della percentuale di volume dell'ateroma, mentre atorvastatina Il raggiungimento di 79 mg/dL non ha determinato alcuna progressione significativa.¹⁷ ASTEROIDE ha ridotto il colesterolo LDL da 130,4 a 60,8 mg/dL con una regressione media del PAV pari a −0,98%.¹⁸ Saturno hanno raggiunto i valori di 70,2 e 62,6 mg/dL con variazioni del PAV pari a −0,99% e −1,22%.¹⁹ GLAGOV ha aggiunto evolocumab alla terapia con statine, ha portato il valore medio di LDL-C a 36,6 mg/dL e ha registrato un PAV di −0,95% rispetto a +0,05% con la sola terapia con statine.²⁰ Lo studio PACMAN-AMI, che ha valutato l’aggiunta di alirocumab dopo un infarto miocardico, ha raggiunto un livello di LDL-C pari a 23,6 mg/dL rispetto ai 74,4 mg/dL osservati nel gruppo trattato con placebo più statina ad alta intensità alla settimana 52, con una riduzione del PAV (−2,131 TP9T rispetto a −0,921 TP9T) e del carico lipidico del nucleo, accompagnata da un aumento dello spessore minimo della capsula fibrosa.³¹ HUYGENS, al raggiungimento di un livello di LDL-C pari a 28,1 contro 87,2 mg/dL, aumento dello spessore minimo del cappuccio di +42,7 contro +21,5 µm nonché un miglioramento dell'arco lipidico, dell'indice dei macrofagi e del PAV.³²

3.3.1 Qual è il livello di regressione ottenibile e se questo tiene traccia degli eventi?

Due domande fanno da filo conduttore a tutto ciò che segue: in che misura la terapia migliore attualmente disponibile determina una regressione della placca e se tale regressione sia correlata agli esiti clinici.

Il raggio d'azione osservato. Nei principali studi clinici su IVUS seriale qui esaminati, la riduzione media assoluta del volume percentuale di ateroma è stata in genere di circa 1–2 punti percentuali. Lo studio ASTEROID ha riportato un valore di −0,981 TP9T, GLAGOV −0,951 TP9T, SATURN −0,991 TP9T e −1,221 TP9T nei suoi due bracci, mentre lo studio PACMAN-AMI — con l’aggiunta di alirocumab a un trattamento ad alta intensità rosuvastatina dopo un infarto miocardico, ha raggiunto un livello di LDL-C pari a 23,6 mg/dL — secondo quanto riportato, uno dei più elevati tra −2,13%.^18–20,31 La regressione della placca è quindi reale, ma numericamente modesta anche in presenza di un trattamento farmacologico intensivo per la riduzione dei lipidi, come emerge dagli studi IVUS di riferimento qui riassunti (Figura 4). Si tratta dei valori più elevati tra gli studi di riferimento qui riassunti; non è stata condotta alcuna indagine sistematica su tutti gli studi IVUS e nulla nella letteratura stabilisce un limite biologico.

Figura 4. Mappa descrittiva degli studi eterogenei basati sulla IVUS seriale. Ogni gruppo rappresenta uno studio basato sulla IVUS seriale; tutti, ad eccezione di ASTEROID, erano studi randomizzati. Il la parentesi quadra racchiude i bracci dello studio stesso e non li collega deliberatamente a formare un andamento; la posizione orizzontale è categorica e non ha alcun significato quantitativo. Lo studio ASTEROID è a braccio singolo ed è contrassegnato da un quadrato; lo studio PACMAN-AMI ha arruolato pazienti dopo un infarto miocardico acuto ed è colorato in modo distinto. Il valore di LDL-C raggiunto è indicato come attributo di ciascun braccio, non come posizione su un asse delle dosi comune — Gli studi differiscono per popolazione, terapia di base, durata e protocollo di imaging, e non si dovrebbe dedurre alcuna relazione dose-risposta tra i gruppi.

A prescindere dal fatto che registri gli eventi. È così, se si considerano le medie degli studi clinici. Nicholls e colleghi hanno analizzato i dati di 4.137 pazienti provenienti da sei studi clinici in serie basati sull’IVUS e hanno riscontrato che sia il valore basale che la variazione percentuale del volume dell’ateroma erano associati all’insorgenza di eventi cardiovascolari avversi maggiori.⁵⁰ L'outcome composito è stato dominato dalla rivascolarizzazione coronarica (18,9%) piuttosto che dal decesso (0,9%) o dall'infarto miocardico (1,8%), il che ne limita l'interpretazione come prova che piccole variazioni nel volume della placca si traducano direttamente in eventi clinici gravi spontanei. Da allora, due meta-regressioni hanno stimato la pendenza: approssimativamente 14–25%: minore probabilità di un evento avverso grave per ogni punto percentuale in meno della percentuale media del volume dell'ateroma, a seconda del modello e dell’adeguamento, con l’analisi tra gruppi del 2023 che si colloca nella fascia più alta. Tale associazione deriva da analisi condotte a livello di studio clinico; non si tratta di una conversione convalidata e non dovrebbe essere applicata a un singolo studio clinico o a un singolo paziente.^34,35 Entrambi i gruppi di autori descrivono una notevole eterogeneità e nessuno dei due considera la percentuale di volume ateromatoso come un parametro convalidato endpoint surrogato.

Questi dati forniscono un punto di riferimento contestuale, ed è importante chiarire di che tipo si tratti. Si tratta di associazioni a livello di studio trasversali tra gli studi sulla terapia ipolipemizzante,^34,35 non si tratta di una formula di conversione che consenta di dedurre quale grado di regressione della placca debba produrre un determinato intervento per spiegare una specifica riduzione degli eventi. Le associazioni a livello di studio possono differire dalla mediazione a livello individuale; le metaregressioni si basano su studi farmacologici condotti su intervalli più brevi rispetto agli studi sugli esiti dietetici, e le definizioni di MACE variano tra gli studi inclusi. Il parametro di riferimento è utile come controllo di coerenza e non può fungere da strumento di calcolo meccanicistico.

3.3.2 Non esiste una soglia di 60–70 mg/dL

È comune sintetizzare questi studi affermando che la regressione “ha inizio” quando il colesterolo LDL scende al di sotto di circa 60–70 mg/dL. Gli studi sostengono una relazione graduale, non una soglia, e il gradiente non è nemmeno chiaramente monotono tra i vari studi. Lo studio SATURN ha raggiunto i 62,6 mg/dL con un PAV pari a −1,22%; lo studio GLAGOV ha raggiunto i 36,6 mg/dL con un PAV pari a −0,95%.^19,20 Pertanto, lo studio in cui è stato raggiunto un livello di LDL-C più basso non ha riportato una regressione media maggiore — il che ci ricorda che i confronti tra studi diversi sono soggetti a fattori di confondimento.

La spiegazione sta nel fatto che si tratta di studi diversi, non di dosi diverse dello stesso esperimento. La popolazione, il carico di placca basale, la terapia di fondo, la presentazione acuta rispetto a quella stabile e i protocolli di imaging differiscono tutti. Rappresentare graficamente i valori di LDL-C raggiunti in studi separati su un’unica curva è come confrontare i tempi di una maratona percorsa su percorsi diversi e in condizioni meteorologiche diverse e definire il risultato una classifica di forma fisica: la relazione sottostante è reale, ma il confronto non mantiene costanti gli elementi che consentirebbero di misurarla. Solo i confronti all’interno dello stesso studio, come i due bracci dello studio GLAGOV, sono attendibili. La conclusione giustificabile è che numerosi studi hanno dimostrato che la regressione media della PAV ha portato a livelli di colesterolo LDL pari o inferiori a circa 70 mg/dL, senza alcuna discontinuità rilevabile in nessun punto dell'intervallo.

3.3.3 I farmaci non si limitano alla riduzione del volume tumorale

Una suddivisione intuitiva dei ruoli sostiene che i farmaci ipolipemizzanti siano efficaci nel ridurre il volume della placca, mentre la dieta sia relativamente più efficace nel migliorarne la composizione, la stabilità e la funzione. La prima parte di tale affermazione è smentita dagli studi sopra citati. Gli studi HUYGENS e PACMAN-AMI dimostrano che una riduzione intensiva dell’ApoB determina un ispessimento delle capsule fibrose, una riduzione degli archi lipidici, una diminuzione dell’indice dei macrofagi e una riduzione del carico del nucleo lipidico — evidenziando un cambiamento composizionale favorevole oltre a una modesta regressione del volume.^31,32 Qualunque sia il contributo della dieta, essa non colma una lacuna che i farmaci lasciano aperta nella composizione della placca.

Figura 5. Ambiti comunemente trattati nella letteratura nutrizionale e farmacologica — domini non comparativi di superiorità. Le voci distinguono gli effetti riportati dai domini che solitamente non vengono misurati; non stabiliscono una superiorità comparativa. Le voci in grigio e in corsivo indicano che il dominio non è stato misurato in quella letteratura, non che l’effetto sia assente. Le colonne non costituiscono un confronto diretto: nessun studio ha messo a confronto strategie dietetiche e farmacologiche in presenza di una terapia di base standardizzata con misurazioni ripetute dell’ApoB sufficienti a stimarne i contributi relativi all’interno di ambiti vascolari comuni.

La figura 5 mette in evidenza l'asimmetria. La letteratura nutrizionale ha misurato le dimensioni del lume, la perfusione, la funzione endoteliale, la pressione arteriosa e l'esposizione postprandiale; la letteratura farmacologica ha misurato il volume dell'ateroma, lo spessore della capsula e il nucleo lipidico. Le celle vuote riflettono in gran parte gli aspetti che ciascun settore ha scelto di prendere in esame.

Ciò che rimane è un'osservazione relativa alle prove scientifiche piuttosto che alla biologia. Gli studi storici sull'alimentazione hanno misurato principalmente la perfusione, funzione vasomotoria, e le dimensioni del lume;^8,36,58 Gli studi clinici più recenti sui farmaci hanno misurato principalmente il volume e la composizione della placca.^31,32 Ogni letteratura dà il meglio di sé proprio dove l’altra tace, e un ambito valutato solo da una delle due parti non può reggere un confronto tra le due. L’affermazione corretta è che Una terapia farmacologica intensiva volta alla riduzione dell'ApoB migliora sia il volume delle placche che la loro composizione, mentre gli interventi dietetici possono inoltre influenzare la funzione vasomotoria, la pressione arteriosa, il metabolismo postprandiale e altre vie sistemiche — senza che sia stata stabilita una superiorità comparativa in alcun ambito di imaging. Qualsiasi affermazione secondo cui la dieta consentirebbe di ottenere un aumento del lume, della stabilità o della perfusione per ogni mg/dL di ApoB ridotto richiede uno studio clinico che, al 31 luglio 2026, non è stato individuato in base ai criteri di ricerca indicati, e non viene qui avanzata.

Tabella 4. Criteri di confronto farmacologici basati sull'imaging seriale. I valori di LDL-C raggiunti non sono intercambiabili tra i diversi studi clinici.

Braccio di studio	LDL-C raggiunto	Risultato dell'imaging	Nota
REVERSAL — pravastatina 40 mg17	110 mg/dL	Progressione della PAV	Una riduzione moderata non ha arrestato la progressione
REVERSAL — atorvastatina 80 mg17	79 mg/dL	Nessuna progressione significativa	L'intensità ha modificato la traiettoria
ASTEROID — rosuvastatina 40 mg18	60,8 mg/dL	PAV −0,98 punti percentuali	Gruppo singolo; nessun gruppo di controllo randomizzato
SATURN — atorvastatina 80 mg19	70,2 mg/dL	PAV −0,99 punti percentuali	Popolazione coronarica stabile
SATURN — rosuvastatina 40 mg19	62,6 mg/dL	PAV −1,22 punti percentuali	Un peggioramento maggiore rispetto a GLAGOV in presenza di livelli più elevati di LDL-C: perché le curve trasversali tra studi clinici possono indurre in errore
GLAGOV — placebo + statina20	93,0 mg/dL	PAV +0,05 punti percentuali	In generale, la sola statina ha prodotto pochi cambiamenti
GLAGOV — evolocumab + statina20	36,6 mg/dL	PAV −0,95 punti percentuali	Il confronto all'interno dello stesso studio è quello valido
PACMAN-AMI — alirocumab + rosuvastatina31	23,6 contro 74,4 mg/dL (52ª settimana)	PAV −2,13 contro −0,92 punti percentuali; riduzione del nucleo lipidico; aumento dello spessore minimo della calotta	Popolazione post-infarto miocardico; i farmaci hanno migliorato sia la composizione che il carico terapeutico.
HUYGENS — evolocumab + statina32	28,1 contro 87,2 mg/dL	Spessore minimo della calotta +42,7 contro +21,5 µm; l’arco lipidico, l’indice dei macrofagi e il PAV sono tutti migliorati	Mostra un’evoluzione positiva della composizione clinica in seguito a una terapia farmacologica intensiva

MI, infarto miocardico; PAV, percentuale di volume ateromatoso.

3.4 Livello 2 — dati relativi all’alimentazione umana: eventi e imaging

L'interpretazione dello studio PREDIMED richiede una valutazione esplicita delle deviazioni documentate dal protocollo di assegnazione e una conseguente rianalisi. Il rapporto originale del 2013 era ritirato nel 2018, dopo che un’analisi statistica indipendente aveva rilevato che i ricercatori avevano individuato deviazioni, accertate o sospette, dal protocollo di assegnazione che influivano su 1.588 su 7.447 partecipanti (21%) — in uno studio l’assegnazione è stata effettuata in modo casuale a livello di nucleo familiare anziché a livello individuale, mentre in un altro è stata utilizzata una tabella di assegnazione non casuale.² L’analisi ripubblicata ha mantenuto l’intera coorte e ha riportato stime di effetto simili, ricorrendo al contempo ad approcci statistici rivisti e ad analisi di sensibilità per tenere conto di deviazioni note o sospette dalla corretta randomizzazione individuale. Lo studio è stato interrotto anticipatamente e il numero di partecipanti che hanno abbandonato lo studio è stato maggiore nel gruppo di controllo rispetto ai gruppi di intervento. Tenendo conto di tali limitazioni, l’analisi ripubblicata ha riscontrato un minor numero di eventi cardiovascolari gravi nei soggetti che seguivano una dieta mediterranea integrata con olio extravergine olio d'oliva oppure noci.² Il suo sottostudio PREDIMED-Navarra sulla carotide è spesso citato per la regressione dello spessore intima-media, ma il confronto complessivo tra i gruppi a un anno era null.⁴⁶ È emersa invece una significativa interazione con lo spessore basale: tra i partecipanti con IMT iniziale ≥0,9 mm, le arterie mediterranee hanno subito una regressione pari a −0,079 mm (olio d'oliva) e −0,072 mm (noci).⁴⁶

Ogni volta che si fa riferimento a tale sottogruppo, occorre specificare se si trattava di un sottogruppo prestabilito o esplorativo.⁴⁶ Questo modello è biologicamente plausibile — un’arteria con un ispessimento minimo ha poco da perdere — ma “plausibile” non significa “dimostrato”. Uno studio con risultato nullo complessivo ma che evidenzia un’interazione tra sottogruppi rappresenta un’ipotesi su quale direzione seguire in futuro, non un risultato positivo.

Un secondo sottostudio PREDIMED sulla carotide, di durata più lunga, fornisce un risultato diverso, specifico per segmento, e va considerato parallelamente a quello precedente. Sala-Vila e colleghi hanno seguito 164 partecipanti per una media di 2,4 anni, misurando l’IMT della carotide interna e l’altezza della placca — che i ricercatori descrivono come le caratteristiche ecografiche che meglio predicono futuri eventi cardiovascolari — in segmenti diversi da quelli esaminati da Navarra.⁴⁷ Il gruppo di controllo ha registrato un peggioramento. Il gruppo trattato con olio d'oliva è rimasto stabile. Il gruppo trattato con integratori a base di frutta secca ha mostrato una significativa riduzione dello spessore intimale-mediale (IMT) della carotide interna, accompagnata da una diminuzione dell'altezza della placca.⁴⁷ Si tratta di un risultato positivo ottenuto mediante imaging in uno studio dietetico randomizzato, e la divergenza rispetto allo studio di Navarra è istruttiva piuttosto che contraddittoria: segmenti carotidei diversi, un intervallo più lungo e una differenza tra i due integratori che lo studio più breve non era in grado di rilevare. Letti nel loro insieme, i due sottostudi sono compatibili con l’ipotesi che eventuali benefici a livello carotideo siano lenti, specifici per segmento e possibilmente concentrati nel braccio del gruppo che ha assunto le noci.

CORDIOPREV fornisce dati scientifici particolarmente rilevanti sulla prevenzione secondaria nell'ambito della medicina contemporanea.³ Lo studio ha valutato una dieta mediterranea su 1.002 pazienti con malattia coronarica accertata, confrontandola con una dieta di riferimento anziché con la terapia standard — un disegno di studio comparativo di efficacia più rigoroso rispetto agli studi dietetici controllati con la terapia standard. Più di All'inizio dello studio, 85% partecipanti assumevano statine, pertanto lo studio CORDIOPREV ha messo a confronto due strategie alimentari in un contesto di terapia farmacologica intensiva. Nel corso di sette anni si è verificato l’endpoint primario in 198 partecipanti — 87 nel gruppo con dieta mediterranea contro 111 nel gruppo con dieta a basso contenuto di grassi — con rapporti di rischio (hazard ratio) aggiustati in modo multivariabile che, nei vari modelli, variavano da 0,719 (IC 95% 0,541–0,957) a 0,753 (0,568–0,998).³

Da una successiva analisi dell'aderenza è emerso che a una maggiore aderenza corrispondevano tassi di eventi nettamente inferiori all’interno di entrambi i gruppi alimentari assegnati: nelle diverse categorie di aderenza alla terapia, l'incidenza di MACE è scesa da 44,41 TP9T a 10,81 TP9T nel braccio "Mediterraneo" e da 37,01 TP9T a 9,11 TP9T nel braccio "a basso contenuto di grassi".⁵¹ Seguono due interpretazioni, che puntano in direzioni diverse.

L'interpretazione costruttiva è che entrambi i modelli alimentari assegnati hanno mostrato un marcato gradiente di aderenza. È emersa una notevole differenza nell'incidenza degli eventi tra le diverse categorie di aderenza sia nel gruppo a dieta povera di grassi che in quello a dieta mediterranea.⁵¹ Questo andamento non indica in modo specifico un singolo nutriente bersaglio né i componenti caratteristici di un determinato andamento ed è compatibile con i benefici associati a una maggiore aderenza a uno dei due interventi dietetici. Tuttavia, poiché l’aderenza non è stata randomizzata, il confronto non può stabilire che sia stata proprio l’aderenza a determinare il tasso di eventi più basso.

L'interpretazione prudenziale riguarda proprio tali grandezze. Un calo da 44,41 TP9T a 10,81 TP9T è di gran lunga superiore alla differenza casuale tra i gruppi emersa dallo studio stesso,⁵¹ e altamente vulnerabile alla fase successiva alla randomizzazione confondente. L’aderenza viene misurata dopo la randomizzazione e non è essa stessa oggetto di randomizzazione, pertanto si possono verificare distorsioni dovute al gruppo dei soggetti sani e aderenti al trattamento, al carico differenziale della malattia, all’aderenza alla terapia farmacologica, fumo, attività fisica, posizione socioeconomica e causalità inversa — i pazienti che non si sentono bene seguono meno scrupolosamente la terapia — tutti questi fattori contribuiscono plausibilmente. L'entità del gradiente è motivo di cautela piuttosto che di fiducia. L'analisi fornisce informazioni sul profilo dell'esposizione alimentare effettiva; non sostituisce il confronto randomizzato "intention-to-treat" e non dovrebbe essere citata come stima dell'effetto.

La popolazione era prevalentemente maschile — 827 su 1.002 partecipanti (82,5%) — e il beneficio apparente era più evidente negli uomini: l’endpoint primario si è verificato in 67 dei 414 uomini (16,2%) che seguivano la dieta mediterranea contro i 94 dei 413 (22,8%) che seguivano la dieta a basso contenuto di grassi, con un HR aggiustato per variabili multiple pari a 0,669 (IC al 95% 0,489–0,915), P del test del log-rank = 0,013.³ Il sottogruppo femminile, di dimensioni molto più ridotte (n = 175), non ha mostrato una differenza significativa tra i gruppi; ciò non dovrebbe essere interpretato come eterogeneità dell’effetto del trattamento, a meno che non risultasse significativo un test formale sull’interazione sesso-trattamento, cosa che non è stata riportata.³

Un’analisi carotidea ha evidenziato variazioni favorevoli dello spessore intima-media all’interno dello stesso braccio e un’altezza della placca inferiore rispetto al braccio a basso contenuto di grassi; esiste una correzione pubblicata di tale articolo e qualsiasi utilizzo numerico di questa analisi carotidea dovrebbe basarsi sulla versione corretta. Nessuna delle conclusioni di questa revisione dipende da tale analisi carotidea.^48,52 La variazione all’interno dello stesso braccio è una domanda primaria meno significativa rispetto al confronto tra i gruppi e dovrebbe essere indicata come tale.

Anche CORDIOPREV e PREDIMED hanno ricevuto il sostegno di organizzazioni del settore dell'olio d'oliva e della frutta secca.^2,3 Ciò non invalida i risultati ottenuti dagli studi randomizzati, ma è rilevante ai fini della valutazione dei conflitti di interesse e viene qui riportato secondo lo stesso criterio applicato alle sperimentazioni cliniche farmaceutiche.

La composizione del gruppo di controllo rappresenta un limite importante. Il gruppo “a basso contenuto di grassi” ha registrato all’incirca 32% di energia proveniente dai grassi rispetto ai 37% del braccio “Mediterraneo” — una riduzione modesta. Si tratta di una dieta clinica convenzionale a ridotto contenuto di grassi; il punto, in questo caso, è semplicemente che non si tratta dell’intervento a bassissimo contenuto di grassi (circa 10% di energia) utilizzato nei protocolli di Ornish ed Esselstyn.^9,53 La stessa critica vale a maggior ragione per lo studio PREDIMED, nel quale al gruppo di controllo era stato inizialmente assegnato un intervento meno intensivo di riduzione dei grassi, con un’intensità della consulenza aumentata nel corso del follow-up; lo squilibrio che ne è derivato nella frequenza dei contatti nell’ambito dell’intervento costituisce un limite significativo.²

Si è tentati di interpretare i valori simili di LDL-C tra i due gruppi come prova dell’esistenza di un meccanismo che opera al di fuori della via metabolica dei lipidi. Tale deduzione non è tuttavia sostenibile in questo contesto. Le due diete differivano inoltre per la risposta della pressione arteriosa, la risposta glicemica, il profilo degli acidi grassi, il contenuto di polifenoli, l’aderenza alla dieta e, plausibilmente, l’esposizione alle lipoproteine postprandiali — numerose variabili che si modificavano contemporaneamente, senza alcuna misurazione progettata per separarle. In assenza di analisi di mediazione o di dati longitudinali abbinati relativi all’ApoB, lo studio CORDIOPREV dimostra che il suo intervento basato sulla dieta mediterranea ha ridotto l’outcome composito cardiovascolare primario rispetto all’intervento a basso contenuto di grassi testato; non stabilisce però quali componenti o mediatori abbiano prodotto tale risultato.

DIRECT-Carotid ha misurato il volume della parete carotidea dopo due anni di dieta perdita di peso e hanno riscontrato una regressione complessiva di −58,1 mm³, pari a circa 5% — con nessuna differenza significativa tra il gruppo a basso contenuto di grassi, quello mediterraneo e quello a basso contenuto di carboidrati, e con una riduzione della pressione arteriosa correlata a tale variazione.⁴⁹ Quel confronto nullo tra le diverse diete riceve solitamente meno attenzione di quanta ne meriti. Tre filosofie alimentari piuttosto diverse sono giunte alla stessa conclusione, in linea con un contributo comune alla perdita di peso o all’emodinamica — sebbene la separazione insufficiente tra le diete, l’errore di misurazione, l’aderenza alla dieta e la potenza statistica limitata rimangano spiegazioni alternative. L’associazione con la pressione arteriosa è un correlato; nulla nel disegno dello studio dimostra una mediazione.

È opportuno sottolineare fin da subito questa lacuna strutturale, poiché essa modifica ciò che si può affermare che le sperimentazioni condotte nel Mediterraneo dimostrino. CORDIOPREV era di per sé uno studio randomizzato sugli esiti che metteva a confronto un intervento dietetico di tipo mediterraneo con uno a basso contenuto di grassi. Ciò che non è stato fatto è un confronto con un intervento intensivo a bassissimo contenuto di grassi e a prevalenza vegetale paragonabile ai programmi di Ornish o Esselstyn. Gli studi lo hanno confrontato con: un intervento meno intensivo a basso contenuto di grassi, in cui l’intensità della consulenza è stata aumentata durante il follow-up (PREDIMED); e una dieta in cui il 32% dell’apporto energetico proveniva dai grassi (CORDIOPREV).^2,3 Nessuna delle due diete di riferimento è una dieta a basso contenuto di grassi nel senso in cui il termine viene utilizzato nei protocolli di Ornish ed Esselstyn, e nessuno dei due studi di confronto verifica se un intervento più intensivo a base prevalentemente vegetale produrrebbe una maggiore riduzione dell’ApoB o migliori esiti clinici.^53,54

Ne derivano due conclusioni, che vanno in direzioni opposte. CORDIOPREV sostiene la superiorità del proprio intervento mediterraneo rispetto allo specifico intervento a basso contenuto di grassi che ha testato. Ciò che non stabilisce è la superiorità rispetto a un programma intensivo a bassissimo contenuto di grassi e a predominanza vegetale, paragonabile ai protocolli di Ornish o Esselstyn, poiché tale confronto non è stato effettuato. Ma lo stesso fatto rafforza l’osservazione centrale della revisione: i bracci della dieta mediterranea hanno ridotto sostanzialmente gli eventi, pur ottenendo una separazione lipidica minima rispetto ai comparatori dietetici attivi, il che è meno facilmente spiegabile solo con la differenza riportata nel livello di LDL-C a digiuno. Lo studio che risolverebbe entrambe le questioni — un modello a prevalenza vegetale contrapposto a un modello mediterraneo con esiti oggettivi — non è stato condotto secondo i criteri di ricerca indicati nel §2, nonostante un breve studio crossover abbia rilevato che la fase vegana a basso contenuto di grassi abbia prodotto la maggiore riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) tra le due.⁵⁴

3.4.1 Dieta in combinazione con la terapia farmacologica: cosa emerge dagli studi clinici combinati

Poiché la questione clinica raramente riguarda l'alimentazione anziché farmacoterapia, ma anche dieta in combinazione con essa; gli studi che combinano entrambi questi approcci meritano di essere letti insieme. Cinque di essi sono rilevanti e i loro disegni sperimentali differiscono in modi che determinano ciò che ciascuno di essi può dimostrare.

STARS prevede uno studio comparativo randomizzato a tre bracci della terapia standard, della sola dieta e della dieta associata alla colestiramina. La larghezza media del segmento coronarico ha subito una variazione di −0,201 mm, +0,003 mm, e +0,103 mm rispettivamente, con le misure della larghezza minima e della stenosi ordinate nello stesso modo.³⁶ Il conteggio degli eventi clinici ha seguito lo stesso ordine numerico — 10, 3 e 1 — ma, con soli quattro eventi nei due bracci attivi, i numeri sono di gran lunga troppo esigui per consentire un confronto attendibile tra di essi. I risultati ordinati sono compatibili con un beneficio incrementale quando la colestiramina viene aggiunta alla dieta; poiché non era presente un braccio trattato esclusivamente con colestiramina, lo studio non può verificare formalmente l’additività, l’interazione o separare i due componenti.

DISCO-CT ha valutato la dieta come terapia aggiuntiva alla terapia di base. Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a terapia farmacologica — 67% in terapia con statine al basale, saliti a 79% al follow-up, con un dosaggio ad alta intensità in 16%, saliti a 20% — e il gruppo di intervento ha aggiunto un programma alimentare e di stile di vita basato sulla dieta DASH. Il carico placcarico totale non ha mostrato differenze, sebbene una componente non calcificata definita in senso ampio sia diminuita ulteriormente con la dieta.¹⁰ CORDIOPREV presenta un'architettura diversa, che viene spesso descritta in modo errato: oltre 85% dei suoi 1.002 pazienti assumevano statine al basale, ma entrambi I gruppi sono stati sottoposti a un intervento dietetico. Lo studio ha messo a confronto il modello mediterraneo con un regime alimentare a basso contenuto di grassi in un contesto di terapia medica — non la dieta rispetto all’assenza di dieta — e pertanto non è in grado di stabilire l’effetto aggiuntivo complessivo della dieta rispetto alla farmacoterapia.³ Il CLAS merita di essere menzionato in questa sede perché viene sistematicamente classificato come studio clinico su un farmaco, mentre in realtà si tratta di un confronto tra dieta e terapia farmacologica. Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a un intervento dietetico: al gruppo trattato con colestipolo e niacina è stato prescritto un apporto giornaliero di colesterolo inferiore a 125 mg, con 22% di energia proveniente dai grassi e 4% di grassi saturi, mentre il gruppo placebo ha seguito una dieta a contenuto moderato di grassi, a basso contenuto di colesterolo, con meno di 250 mg al giorno, di cui 26% di grassi e 5% di grassi saturi.⁵⁵ Si è verificata una regressione — un miglioramento evidente dello stato coronarico complessivo — in 16,21 TP9T nel gruppo trattato con il farmaco contro 2,41 TP9T nel gruppo sottoposto a dieta più placebo (P = 0,002).⁵⁵ Il confronto verte quindi sul trattamento farmacologico abbinato a una dieta più rigorosa rispetto alla sola dieta, e gli autori hanno osservato che Il 39% dei soggetti del gruppo “dieta più placebo” presentava uno stato coronarico stabile o migliorato seguendo quel regime.⁵⁵ Tale dato non è controllato e non può essere interpretato come un effetto del trattamento dietetico, ma va riportato nei dati insieme al tasso di regressione di 2,4%, poiché i due descrivono fenomeni diversi: l’arresto della malattia in una minoranza significativa e la regressione in pochissimi casi.

La coorte della Cleveland Clinic aveva abbinato una dieta vegetale a bassissimo contenuto di grassi a farmaci ipolipemizzanti, ma la condizione non era sotto controllo.⁹ SCRIP ha integrato i farmaci in un programma multifattoriale incentrato sullo stile di vita e, di conseguenza, non può isolare la componente alimentare.⁵⁶

Letti nel loro insieme, questi elementi si collocano lungo la stessa linea di frattura che attraversa il resto della presente recensione, con l’importante precisazione che i confronti sono di natura diversa.

In termini di eventi, il segnale è significativo. Lo studio CORDIOPREV ha riportato rapporti di rischio aggiustati corrispondenti a una riduzione del rischio compresa tra circa 25 e 28% nell’arco di sette anni rispetto al gruppo di controllo con dieta a basso contenuto di grassi, in pazienti che assumevano in gran parte statine e con una differenza minima nei livelli di LDL-C tra i due bracci dello studio.³ Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a una terapia farmacologica di base piuttosto intensa, sebbene l’intensità della terapia, l’aderenza al trattamento, le variazioni osservate nell’arco di sette anni e l’esposizione cumulativa all’ApoB non fossero state uniformate a livello sperimentale; si tratta quindi di un confronto tra strategie alimentari piuttosto che di una valutazione del contributo della dieta all’efficacia dei farmaci.

Per quanto riguarda il volume della placca, nessuno studio combinato ha dimostrato un effetto aggiuntivo. Lo studio DISCO-CT non ha evidenziato alcun effetto sul volume percentuale di ateroma e nessun studio clinico controllato ha dimostrato una regressione netta del volume totale della placca attribuibile a un componente alimentare in presenza di terapia farmacologica.¹⁰

L’obiezione più ovvia è che l’aggiunta di un regime alimentare ai farmaci dovrebbe comportare un rendimento decrescente sulla via metabolica condivisa dei lipidi, ed è proprio così. Se una terapia farmacologica intensiva ha già ridotto in modo sostanziale l’ApoB, un ulteriore 10–15% derivante dalla dieta rappresenta un incremento proporzionalmente minore,^11,64 e l'aderenza alla dieta potrebbe indebolirsi nel tempo — così come l'aderenza alla terapia farmacologica — il Lifestyle Heart LDL La traiettoria da 143,8 → 86,6 → 115,4 mg/dL illustra tale calo.⁸ Tale ragionamento corrisponde perfettamente ai dati relativi al volume della placca.

Resta da vedere se ciò spieghi anche i risultati dello studio. La relazione di meta-regressione descritta nel §3.3.1 rende visibile il contrasto senza risolverlo: la percentuale di volume ateromatoso e gli eventi sono associati nei vari studi sulla terapia ipolipemizzante, eppure lo studio DISCO-CT non ha riscontrato alcuna differenza nella percentuale di volume ateromatoso, mentre gli studi sugli esiti dietetici riportano riduzioni sostanziali degli eventi. Tale contrasto è che genera ipotesi piuttosto che fornire una spiegazione meccanicistica. Le associazioni emerse dagli studi clinici non consentono di calcolare la regressione della placca necessaria a mediare un determinato esito dietetico; gli studi differiscono per popolazione, gruppo di controllo, durata e definizione degli endpoint, e la percentuale di volume dell’ateroma rimane un indicatore surrogato non convalidato, il cui risultato composito nell’analisi aggregata è stato dominato dalla rivascolarizzazione.^34,35,50 Il contrasto serve proprio a focalizzare l’attenzione sui meccanismi che non vengono rilevati dal volume complessivo della placca: le vie infiammatorie, emodinamiche e postprandiali esaminate nel §4.

3.4.2 DISCO-CT, descritto con precisione

DISCO-CT è lo studio clinico randomizzato più rilevante attualmente condotto con la tecnica CCTA su un intervento dietetico — con l’importante precisazione che ha valutato un Programma alimentare e di stile di vita basato sulla dieta DASH, in aggiunta alla terapia medica ottimale, e non un modello alimentare a prevalenza vegetale o basato su alimenti integrali di origine vegetale. Si tratta di evidenze relative a un intervento sullo stile di vita multicomponente, non alle diete oggetto principale di questa revisione. Viene abitualmente descritto semplicemente come un intervento che dimostra la regressione della placca. Un’analisi più approfondita della pubblicazione originale mostra invece il contrario. Nei pazienti con malattia coronarica non ostruttiva, un programma intensivo di dieta e stile di vita, aggiunto a una terapia medica ottimale, ha prodotto nessuna differenza nel carico placca totale: su un totale di 89 partecipanti, la variazione percentuale del volume dell'ateroma è aumentata di +1,01 TP9T nel gruppo di intervento e di +1,11 TP9T nel gruppo di controllo, P = 0,851.¹⁰ Entrambi i gruppi hanno registrato variazioni medie positive simili della PAV, senza che si riscontrassero prove di un effetto del trattamento tra i due gruppi.

Ciò che differiva era un unico fattore. Il volume della placca non calcificata è diminuito ulteriormente nel gruppo di intervento, −51,3 ± 79,5 contro −21,3 ± 57,7 mm³, P nominale = 0,045, senza differenze tra i gruppi per quanto riguarda la placca fibrosa o il calcio denso.¹⁰ La differenza osservata tra i gruppi merita di essere approfondita, ma non rappresenta una riduzione del carico totale di placca e richiede una conferma.

Altri tre fattori attenuano questa conclusione composizionale. La placca non calcificata è diminuita in entrambi armi, quindi si tratta di una differenza di grado piuttosto che di un caso in cui la dieta abbia avuto successo laddove i farmaci avevano fallito.¹⁰ La dispersione supera l’effetto — ±79,5 mm³ attorno a una media di −51,3 — indicando una marcata variabilità interindividuale, sebbene le statistiche riassuntive da sole non possano indicare quanti partecipanti abbiano mostrato una progressione. Il valore P nominale di 0,045 è emerso da uno studio di modesta portata che ha misurato molteplici variabili di imaging, e non è stata riportata alcuna gerarchia protetta dalla molteplicità per questi endpoint. Il risultato dovrebbe quindi essere interpretato come esplorativo e richiede una replica.

DISCO-CT ha misurato anche direttamente il calibro del lume, e il risultato va interpretato con cautela. Nel gruppo sottoposto a dieta il lume non si è allargato, ma si è ristretto. Il diametro massimo del lume è diminuito −3,1 ± 7,21 TP9T nel gruppo di intervento (P = 0,007) mentre nel gruppo di controllo non si è osservata alcuna variazione significativa (+2,4 ± 8,41 TP9T, P = 0,072), con una differenza tra i gruppi pari a P = 0,025.¹⁰ Si tratta dell’unico studio clinico moderno randomizzato sull’alimentazione, idoneo ai criteri di selezione e individuato in questa revisione, che abbia riportato una misurazione del lume coronarico; tale dato dovrebbe essere riportato come un risultato sfavorevole relativo al lume.

Il significato di tale discrepanza non può essere determinato sulla base delle misurazioni riportate. Il braccio di intervento ha mostrato una maggiore riduzione della placca non calcificata, intesa in senso lato, insieme a una diminuzione del diametro massimo del lume — ma il volume totale dell'ateroma non ha subito variazioni significative in nessuno dei due gruppi (P intergruppo = 0,458), pertanto lo studio non ha dimostrato una riduzione complessiva delle lesioni.¹⁰ Per diagnosticare un rimodellamento costrittivo sarebbero necessari dati seriali relativi ai vasi esterni o all’indice di rimodellamento, che lo studio non ha riportato come endpoint. La discordanza è quindi compatibile con un rimodellamento vascolare, con differenze vasomotorie o acquisite, con la variabilità delle misurazioni, con un cambiamento nel segmento che presentava il diametro massimo, oppure con riclassificazione tra le diverse categorie di attenuazione piuttosto che la rimozione netta di tessuto. Il manoscritto non prende posizione al riguardo.

Né il risultato composizionale eredita il peso prognostico della placca a bassa attenuazione. Il risultato significativo di DISCO-CT riguardava l’ampio intervallo compreso tra −30 e 150 HU, che contiene materiale fibro-adiposo e fibroso, oltre a tessuto a bassa attenuazione. L’associazione prognostica di SCOT-HEART è stata stabilita per placca a bassa attenuazione inferiore a 30 HU, e tale stima dell'effetto non può essere estesa a una banda più ampia.^10,13 Da un punto di vista composizionale generale, lo studio ha evidenziato un esito favorevole per il braccio di intervento; la rilevanza clinica di tale specifica variazione rimane tuttavia incerta.

Il significato biologico di una riduzione di circa 3% del diametro massimo del lume è incerto e lo studio non ha riportato alcuna stima di riproducibilità per questo endpoint; tuttavia, la differenza tra i gruppi ha raggiunto un valore di P = 0,025, pertanto non dovrebbe essere liquidata come probabilmente di natura tecnica. La conclusione giustificabile è limitata: il carico placcarico totale non presentava differenze; una componente compositiva di ampio respiro è risultata ulteriormente ridotta con la dieta, con un valore di P al limite della significatività; inoltre, l’endpoint relativo al diametro massimo del lume si è mosso in una direzione statisticamente diversa rispetto al braccio di controllo, senza che fosse stato stabilito un significato prognostico per quella specifica misura. Questo studio non chiarisce quale di questi aspetti abbia maggiore rilevanza clinica; solo una replica con endpoint prestabiliti su tutti e tre gli assi potrebbe risolvere la questione.

Altri due risultati sono indicativi dal punto di vista meccanicistico, ma non dimostrano l’esistenza di un meccanismo di mediazione. Il gruppo di intervento ha mostrato una riduzione più marcata della CRP ad alta sensibilità (P = 0,040) e una riduzione più marcata del compartimento non calcificato in senso lato, mentre le differenze tra i gruppi nei valori dei lipidi a digiuno convenzionali non erano significative (colesterolo totale P = 0,268; colesterolo LDL P = 0,127).¹⁰ La differenza riportata tra i gruppi di intervento nella misura complessiva della placca non calcificata è rimasta invariata dopo l'aggiustamento per le variazioni riportate relative alla massa corporea, all'IMC, ai lipidi convenzionali, omocisteina e il calcio score. Queste osservazioni sono compatibili con un meccanismo non rappresentato dai lipidi convenzionali misurati; tuttavia, l’ApoB, l’esposizione longitudinale alle particelle, le lipoproteine postprandiali e le traiettorie terapeutiche non sono state adeguatamente caratterizzate. Le differenze tra i gruppi paralleli relative alla CRP e alla placca non dimostrano che l’alterazione infiammatoria fosse correlata, e tanto meno che mediata, dall’alterazione della placca.

Entrambi i valori di P sono riportati qui come nominale: lo studio primario non descrive alcun controllo della molteplicità prestabilito per gli endpoint composizionali e geometrici, pertanto questi non dovrebbero essere interpretati come protetti dalla molteplicità.¹⁰ Anche la definizione è importante. Il termine “non calcificato” in questo contesto comprende Da −30 a 150 unità Hounsfield, una fascia sufficientemente ampia da comprendere sia il tessuto fibro-adiposo relativamente inerte sia il nucleo necrotico. Non si tratta della stessa placca a bassa attenuazione inferiore a 30 HU, che rappresenta la componente che comporta il rischio prognostico più evidente. Segnalare i valori all’interno della fascia ampia, pur alludendo a quella ristretta, rende il dato numerico accurato ma la deduzione errata.

L'osservazione degli autori secondo cui il risultato non era prevedibile sulla base delle variazioni dei lipidi sierici è un'interpretazione fornita nella discussione, non un'analisi di mediazione.¹⁰ Lo studio non era stato concepito per stimare un effetto indipendente dall’ApoB e i dati in esso contenuti non consentono di stabilire tale indipendenza.

Il vero contributo di DISCO-CT non risiede tanto nella dimensione dell’effetto quanto nella sua architettura. Entrambi i bracci sono stati sottoposti a terapia medica di base, il che lo rende l’unico studio clinico moderno completato sull’imaging coronarico, identificato fino al 31 luglio 2026 in base ai criteri di ricerca indicati (Dati supplementari S1), a valutare un intervento dietetico e sullo stile di vita in un contesto di terapia medica piuttosto che rispetto alla terapia standard. L’espressione “terapia medica ottimale” va interpretata con attenzione in questo contesto: circa 67% dei partecipanti assumevano statine al basale e 79% al follow-up, quindi il contesto era reale ma non uniforme, e il confronto è tra dieta più farmacoterapia standard e sola farmacoterapia standard. Tale struttura rappresenta l’approssimazione esistente più vicina al disegno proposto nel §6.1, e la sua architettura è informativa per la progettazione di studi clinici, sebbene le stime degli endpoint rimangano imprecise. Un’ulteriore ricerca che utilizzi misurazioni ripetute dell’ApoB, un algoritmo terapeutico standardizzato, una potenza statistica adeguata e una placca a bassa attenuazione inferiore a 30 HU come endpoint prestabilito rappresenterebbe un importante passo successivo.

3.4.3 Lo stato dell'arte dell'imaging coronarico con predominanza vegetale

In particolare, le tecniche moderne di imaging coronarico relative alle diete a prevalenza vegetale sono estremamente limitate. I dati angiografici di Ornish ed Esselstyn, risalenti ormai a tre decenni fa, rimangono la migliore prova coronarica per quella categoria di modelli alimentari.^8,9,53 Al 31 luglio 2026, in base ai criteri di ricerca di cui al §2, non è stato individuato alcun studio randomizzato completo e idoneo, con rapporto completo, condotto mediante IVUS, OCT, NIRS o CCTA, relativo a un modello alimentare ben caratterizzato e a prevalenza vegetale. DISCO-CT era un programma multicomponente incentrato sul DASH. Esiste un protocollo pertinente: LIVEPLUS (ACTRN12620001151921) descrive uno studio randomizzato con 150 partecipanti su una dieta 5:2 pesco-vegetariano dieta abbinata all’esercizio fisico e alla consapevolezza, con il volume delle placche a bassa attenuazione rilevato mediante CCTA e il flusso ematico miocardico valutato mediante CMR da sforzo come endpoint primari congiunti; non sono stati individuati risultati completi relativi agli endpoint primari di imaging.⁵⁷ Il divario è quindi dovuto a prove incomplete piuttosto che a una mancanza di attività di ricerca, ed è la ragione principale per cui le affermazioni corrispondenti al §5 sono state valutate limitato.

3.5 Livello 2 (continua) — Cosa rilevava e cosa non rilevava l’angiografia umana dei primi tempi

Tra la fine degli anni ’80 e la fine degli anni ’90, diversi gruppi di ricerca si sono chiesti se un cambiamento radicale dell’alimentazione e dello stile di vita potesse invertire il decorso della malattia coronarica già in fase avanzata. Tutti si sono avvalsi dell’angiografia coronarica quantitativa (QCA), misurando la percentuale di stenosi del diametro e il diametro minimo del lume.^{8,9,36,53,56,58} Questi studi sono di portata limitata e imperfetti, ma rimangono gli unici dati sull’uomo in cui le dimensioni delle arterie coronarie sono state effettivamente misurate nell’ambito di un intervento dietetico; pertanto, vale la pena leggerli con attenzione piuttosto che citarli con superficialità.

3.5.1 Lo studio Lifestyle Heart Trial: lipidi, arterie ed eventi

Questo studio viene citato più spesso di quanto venga letto con attenzione, e i suoi risultati vengono solitamente riportati in modo frammentario. Se presentato nella sua interezza, presenta un andamento insolitamente chiaro — e riporta anche eventi clinici ricorrenti.

Il design. Ornish e colleghi hanno assegnato in modo casuale 48 pazienti affetti da coronaropatia da moderata a grave al trattamento standard o a un programma intensivo: una dieta a base di alimenti integrali con un contenuto di grassi pari a circa 10% dieta vegetariana, esercizio aerobico, gestione dello stress, smettere di fumare e sostegno di gruppo — con il protocollo di intervento esclusi i farmaci ipolipemizzanti, ed è proprio questo che rende il processo unico nel suo genere.^8,53 Lo studio ha adottato un disegno randomizzato su invito, in cui i pazienti idonei sono stati randomizzati prima di essere invitati a fornire il consenso; 35 di essi hanno completato l'angiografia appaiata a cinque anni. Entrambe queste caratteristiche limitano la generalizzabilità dei risultati e dovrebbero essere menzionate ogni volta che lo studio viene citato.

Che fine hanno fatto i lipidi?. Nel primo anno, il livello di LDL-C nel gruppo di intervento è sceso di 37,21 TP9T — passando da 143,8 a 86,6 mg/dL — per poi risalire a 115,4 mg/dL entro il quinto anno, a causa di un calo dell'aderenza alla terapia. Nel gruppo di controllo, il livello di LDL-C è diminuito di 6%.^8,53 L'ApoB ha seguito lo stesso andamento: nel gruppo di intervento 100 → 77 → 101 mg/dL al basale, a un anno e a cinque anni, contro 102 → 109 → 99 mg/dL nel gruppo di controllo.⁸ Le armi, quindi, con una differenza massima di 2 mg/dL l'uno dall'altro, pur avendo seguito percorsi opposti — il gruppo di intervento ha registrato un calo repentino seguito da un rimbalzo, mentre il gruppo di controllo ha registrato un aumento seguito da un calo solo dopo che nove dei 15 partecipanti del gruppo di controllo rimasti nell’analisi quinquennale hanno iniziato la terapia ipolipemizzante. La scarsità delle misurazioni suggerisce fortemente traiettorie longitudinali diverse dell’ApoB, sebbene non sia possibile ricostruire un integrale concentrazione-tempo affidabile a partire da tre osservazioni — il che costituisce l’esempio più chiaro in questa rassegna del motivo per cui i valori lipidici finali possono essere fuorvianti.

Cosa è successo alle arterie?. La percentuale media di stenosi del diametro è migliorata nel gruppo di intervento a un anno e ulteriormente a cinque anni, mentre nel gruppo di controllo si è peggiorata di 2,3 punti a un anno e di 11,8 punti a cinque anni (P = 0,001 tra i gruppi).⁸ Il diametro minimo del lume è rimasto sostanzialmente invariato nel gruppo di intervento (+0,001 mm), mentre nel gruppo di controllo si è ridotto (−0,34 mm). A questo proposito occorre fare una precisazione: la percentuale di stenosi del diametro è un rapporto misurato rispetto a un segmento di riferimento adiacente, e anche quel segmento di riferimento si è ristretto di circa 0,13 mm nel braccio di intervento — pertanto, parte dell’apparente miglioramento della stenosi riflette il denominatore piuttosto che il canale stesso.

Ecco cosa ha evidenziato un’analisi geometrica più approfondita. Gould, Ornish, Kirkeeide e colleghi hanno riesaminato gli stessi angiogrammi, misurando ogni dimensione delle stenosi e combinandole in riserva di flusso nella stenosi modellizzata, una stima derivata dalla geometria della portata massima consentita dall’anatomia osservata — una misura che non richiede alcun segmento di riferimento.³⁷ Su un totale di 40 pazienti e 192 stenosi, i diametri prossimali e distali sono diminuiti in modo significativo in entrambi gruppi, confermando il restringimento diffuso osservato in precedenza. Tuttavia, il diametro minimo è rimasto stabile nel gruppo trattato (+0,007 mm) rispetto a −0,12 mm nei controlli (P = 0,008), e la riserva di flusso modellata per la stenosi è migliorata (+0,13) mentre nei controlli si è deteriorata (−0,11; P = 0,01). Tra le lesioni gravi al basale, il diametro minimo nel gruppo trattato aumentato 0,17 mm rispetto a un valore di riferimento di 0,96 mm (P = 0,002), con un aumento della riserva di flusso pari a 45%.³⁷ Gould definì questo modello ristrutturazione: un’arteria diffusamente più stretta, con ristreggimenti meno segmentali e una maggiore capacità di flusso. Poiché il flusso varia con il raggio, piccole variazioni assolute producono grandi variazioni modellizzate della capacità di flusso — essendo la semplice relazione di quarta potenza un'approssimazione piuttosto che un modello completo del flusso coronarico stenotico — motivo per cui questa misura ha permesso di distinguere i gruppi laddove la percentuale di stenosi non ci riusciva, ma anche motivo per cui le percentuali si basano su misurazioni inferiori al millimetro.

Cosa è successo ai pazienti. Questo risultato viene spesso sottovalutato. Nell’arco di cinque anni si sono registrati 25 eventi cardiaci ricorrenti tra i 28 partecipanti al gruppo di intervento e 45 tra i 20 del gruppo di controllo — 0,89 contro 2,25 eventi per partecipante, con un rapporto tra i tassi di evento del gruppo di controllo e quello di intervento pari a 2,47 (IC 95% 1,48–4,20; P < 0,001).⁸ Tra gli eventi figuravano l'infarto miocardico, angioplastica, chirurgia di bypass, ricoveri per cause cardiache e morte cardiaca. La frequenza degli episodi anginosi è diminuita del 91% nel gruppo di intervento a un anno, mentre è aumentata del 165% nel gruppo di controllo.

Quanto peso ha questa questione. Lo studio è di piccole dimensioni, non in cieco e combina la dieta con l'esercizio fisico, la gestione dello stress e il sostegno di gruppo, pertanto non è possibile isolare alcuna componente alimentare.^8,53 L’inizio della somministrazione del farmaco nel gruppo di controllo, avvenuto in fase avanzata, ha ridotto la separazione tardiva dei livelli lipidici tra i due gruppi e complica l’interpretazione sia dell’esposizione che degli esiti. Il numero di eventi è modesto e il intervallo di confidenza ampio. Tuttavia, rimane l’unico studio randomizzato a confrontare un programma intensivo di stile di vita basato prevalentemente su alimenti vegetali con le cure standard, con sia gli endpoint angiografici che quelli clinici, nonché un protocollo di intervento che non prevedeva l'uso di farmaci ipolipemizzanti, e in entrambi i casi si è espresso a favore dell’intervento. L’analisi degli eventi ricorrenti è clinicamente rilevante e spesso sottovalutata, ma la sua interpretazione è limitata dalla ridotta dimensione del campione, dal disegno non in cieco, dall’ampio indicatore composito e dall’inclusione di esiti discrezionali relativi al ricovero ospedaliero e alla rivascolarizzazione.

3.5.2 Lo studio “Leiden Intervention Trial”: la dieta da sola e le prove relative alla mediazione

Lo studio di Leida è uno degli interventi angiografici basati esclusivamente sulla dieta più chiari presenti in questa letteratura ed è citata in misura insufficiente rispetto alla sua struttura. Trentanove pazienti con angina e ad almeno un paziente affetto da 50% è stata prescritta una dieta vegetariana della durata di due anni, con un rapporto tra acidi grassi polinsaturi e saturi pari ad almeno 2 e un apporto giornaliero di colesterolo inferiore a 100 mg — i livelli dei lipidi sono diminuiti esclusivamente attraverso l'alimentazione, senza un braccio di trattamento farmacologico.⁵⁹ Le angiografie sono state valutate sia visivamente in cieco sia tramite analisi delle immagini assistita da computer, e i due metodi hanno dato risultati concordanti: 21 pazienti su 39 hanno mostrato una progressione della malattia, mentre 18 non hanno mostrato alcuna crescita della lesione.

L'analisi relativa alla mediazione è particolarmente significativa. La crescita delle lesioni coronariche era correlata alla totale/HDL rapporto colesterolo (r = 0,50, P = 0,001) e — in modo esplicito — non in relazione alla pressione arteriosa, al fatto di fumare, alcol assunzione, peso o terapia farmacologica.⁵⁹ I pazienti che hanno mantenuto per tutto il periodo uno rapporto inferiore alla mediana specifica dello studio (6,9) non hanno mostrato alcuna crescita della lesione; quelli al di sopra di tale valore hanno manifestato una progressione; e anche coloro che inizialmente si trovavano al di sopra di tale valore e sono stati portati al di sotto di esso esclusivamente tramite la dieta hanno evitato la progressione. Nell’ambito di questo studio, la crescita delle lesioni è risultata statisticamente associata al rapporto totale/HDL, mentre non è stata rilevata alcuna associazione significativa con le variabili non lipidiche misurate. Ciò avvalora l’ipotesi di una componente sostanziale legata ai lipidi, ma un’analisi di correlazione non costituisce un modello di mediazione formale e non dimostra che il rapporto lipidico sia stato l’unico fattore responsabile del risultato.

Leiden e STARS sono concordi e puntano entrambe nella stessa direzione. Dei tre studi clinici sulla dieta che hanno condotto analisi interne relative alla mediazione, due hanno riscontrato che il beneficio agiva attraverso la via lipidica; il terzo — quello di Heidelberg — ha rilevato che il colesterolo non riusciva a distinguere i soggetti in regressione da quelli in progressione.^36,59,60 In particolare, il risultato di Leida contraddice anche il meccanismo legato alla pressione arteriosa illustrato nel §4.6: la pressione è stata misurata, è diminuita significativamente con la dieta e tuttavia non ha mostrato alcuna correlazione con la crescita delle lesioni.

3.5.3 La coorte della Cleveland Clinic

Esselstyn e colleghi hanno seguito un piccolo gruppo di pazienti di un unico studio medico sottoposti a una dieta a base vegetale a bassissimo contenuto di grassi (<10% di calorie) abbinata a farmaci ipolipemizzanti, con l’obiettivo di mantenere il colesterolo sierico totale al di sotto dei 150 mg/dL.^9,61 Tra gli undici pazienti che hanno completato il trattamento a lungo termine e sono stati sottoposti a follow-up angiografico, la percentuale media di stenosi del diametro è scesa da da 53,41 TP9T a 46,21 TP9T, e il diametro medio del lume è aumentato da 1,3 mm a 1,4 mm.⁹

Tale variazione del lume è ampiamente citata e dovrebbe essere riportata insieme ai relativi dati statistici — tutti riportati nella pubblicazione originale. Il diametro minimo medio del lume in 25 lesioni analizzabili in 11 pazienti — senza che il raggruppamento a livello di lesione fosse formalmente modellato — è aumentato da da 1,3 ± 0,6 mm a 1,4 ± 0,6 mm, con un aumento stimato di 0,08 mm (95% CI da −0,06 a 0,22, P = NS) secondo un modello a effetti misti; sei lesioni sono regredite, 14 sono rimaste stabili e cinque hanno mostrato una progressione.⁹ L'articolo indica inoltre la precisione delle misurazioni: la deviazione standard media delle tre misurazioni del diametro era 0,14 mm all'inizio dello studio e 0,15 mm al follow-up, quindi la variazione media di 0,08 mm era inferiori alle deviazioni standard delle misurazioni intra-sessione riportate, a conferma dell'imprecisione della stima.⁹

La stessa coorte illustra il problema del rapporto rispetto al valore assoluto all’interno di un unico set di dati. Misurato come percentuale di stenosi, la variazione ha raggiunto il livello di significatività: da 53,4 ± 14,81 TP9T a 46,2 ± 16,81 TP9T, con una riduzione stimata di 7% (95% CI da 3,3 a 10,7, P < 0,05).⁹ Misurato come diametro minimo del lume, le stesse lesioni negli stessi pazienti non hanno mostrato variazioni significative. La percentuale di stenosi viene calcolata rispetto a un segmento di riferimento adiacente, quindi se anche quel segmento si restringe, il rapporto migliora senza che il canale si allarghi. L’endpoint riportato in uno studio clinico può quindi determinare se i risultati appaiano positivi — e questa coorte riporta entrambi.

L’affermazione, spesso ripetuta, secondo cui gli eventi sarebbero stati arrestati nei pazienti aderenti al trattamento merita particolare cautela, poiché il confronto tra persone che hanno seguito un programma impegnativo e quelle che lo hanno abbandonato è uno dei confronti più soggetti al bias dell’aderente sano e al bias di abbandono nella ricerca clinica. I pazienti aderenti differiscono sistematicamente — in termini di motivazione, stato di salute iniziale, sostegno sociale e livello di monitoraggio — e queste differenze, da sole, possono generare un effetto apparente anche se l’effetto dell’intervento è minore o assente. Si tratta di un’osservazione di carattere generale sui confronti successivi alla randomizzazione, piuttosto che di una critica specifica a questo studio; lo stesso bias influisce sulle analisi di aderenza negli studi clinici sui farmaci.

3.5.4 La dieta da sola e la dieta inserita in un contesto più ampio

Lo studio STARS è particolarmente prezioso perché ha isolato la dieta in un braccio a sé stante.³⁶ Novanta uomini ipercolesterolemici sono stati randomizzati a ricevere le cure standard, una dieta a basso contenuto di grassi e ricca di fibre solubili, oppure tale dieta associata alla colestiramina. La variazione media assoluta della larghezza del segmento coronarico è stata pari a −0,201 mm nell’ambito delle cure standard, +0,003 mm solo con la dieta, e +0,103 mm con dieta e farmaci.³⁶

Vale la pena soffermarsi sul dato relativo alla sola dieta: +0,003 mm non indica un allargamento, ma piuttosto una fase di stabilizzazione.³⁶ Rispetto alla perdita registrata nel gruppo di controllo (0,201 mm), ciò rappresenta una sostanziale conservazione relativa, non un significativo allargamento medio — ma l’obiettivo dello studio è la prevenzione della perdita, non la sua inversione.

I risultati a livello del singolo paziente sono più facili da interpretare rispetto alle frazioni di millimetro. Si è verificata una progressione complessiva in 46% nel gruppo di controllo, 15% nel gruppo sottoposto alla sola dieta e 12% nel gruppo sottoposto a dieta e terapia farmacologica, mentre la percentuale classificata come avente un aumentare il diametro luminale è aumentato da 4% nel gruppo di controllo contro 38% nel gruppo sottoposto a sola dieta e 33% nel gruppo sottoposto a dieta più farmaco.³⁶ La soglia per tale classificazione e la sua relazione con la riproducibilità della misurazione non sono specificate, pertanto le percentuali vanno interpretate con cautela; tuttavia, esse rivelano una distribuzione che la media del gruppo, pari a +0,003 mm, nasconde completamente, poiché i casi di aumento e quelli di diminuzione si annullano a vicenda.

STARS ha inoltre effettuato analisi interne relative alla mediazione. La variazione della larghezza del segmento era correlata alla media all’interno della prova Colesterolo LDL (r = −0,40) e con il rapporto LDL/HDL (r = −0,42, entrambi P < 0,001), e il coefficiente del gruppo di trattamento è risultato notevolmente ridotto dopo l’aggiustamento per il valore medio di LDL-C o del rapporto LDL/HDL durante il trattamento, a sostegno — ma non a dimostrazione — della mediazione lipidica.³⁶ Poiché si trattava di un’analisi osservazionale post-randomizzazione piuttosto che di un modello di mediazione causale prestabilito, non è possibile dedurre una mediazione completa; tuttavia, essa rimane uno degli elementi di prova più direttamente rilevanti in questa revisione a sfavore di un effetto aggiuntivo significativo della dieta sulle dimensioni del lume.

Un dettaglio della stessa analisi indica la direzione opposta, ed è opportuno che entrambi siano riportati nei risultati. Il modello che meglio descrive la variazione della larghezza è risultato essere pressione arteriosa media e rapporto LDL/HDL, con la pressione arteriosa che risulta associata in modo indipendente alla variazione della larghezza (r = 0,24, P = 0,04).³⁶ L’equazione multivariabile completa è riportata nei Dati supplementari S3; il termine relativo alla pressione arteriosa non può essere interpretato dal punto di vista direzionale senza una conferma della codifica delle variabili di variazione dello studio e non viene interpretato in questa sede. Sono risultati significativi sia il termine relativo ai lipidi che quello emodinamico. I ricercatori dello studio STARS hanno inoltre osservato che sperimentalmente ipercolesterolemia compromette la vasodilatazione mediata dall’endotelio e che tale effetto viene in parte ripristinato da una dieta a basso contenuto di grassi, suggerendo che il recupero vasomotorio contribuisca all’apparente allargamento del lume — citando gli esperimenti di Harrison, discussi nel §3.8.3 della presente rassegna.^6,36

Lo studio SCRIP ha assegnato in modo casuale 300 uomini e donne al gruppo di cura standard o a un programma intensivo di riduzione multifattoriale del rischio che comprendeva dieta, esercizio fisico, perdita di peso, smettere di fumare e terapia farmacologica.⁵⁶ Sia il colesterolo LDL (LDL-C) che l'ApoB hanno registrato un calo 22%, e i segmenti malati che presentavano un restringimento 47% meno rispetto alle cure standard (−0,024 ± 0,066 contro −0,045 ± 0,073 mm/anno).⁵⁶ Poiché l'intervento prevedeva l'uso di farmaci, lo studio SCRIP si concentra sulla riduzione multifattoriale del rischio e non fa alcun riferimento alla dieta in caso di esposizione a particelle comparabili.

Il programma di Heidelberg abbinava una dieta a basso contenuto di grassi a un programma intensivo di esercizio fisico sotto supervisione, e i suoi due rapporti vengono spesso confusi tra loro. Quello più breve Journal of the American College of Cardiology documento trovato regressione angiografica in 7 di 18 pazienti sottoposti a intervento contro 1 di 12 controlli, insieme a un miglioramento della perfusione miocardica.⁵⁸ Il più grande Circolazione Lo studio randomizzato ha coinvolto 56 pazienti nel gruppo di intervento e 57 nel gruppo di controllo e ha riportato una regressione in 13 contro 9 con l'avanzamento in 9 contro 25.⁶⁰ Il follow-up prolungato ha dimostrato che la progressione attenuata è rimasta stabile.⁶² Lo studio più ampio ha inoltre riportato un per-lesione un’analisi che i dati relativi ai singoli pazienti non mettono in luce: nel gruppo di intervento non si è verificato alcun cambiamento (riduzione relativa del diametro da 65 ± 24% a 64 ± 23%; diametro minimo da 0,92 ± 0,72 mm a 0,91 ± 0,67 mm), mentre le lesioni del gruppo di controllo hanno mostrato una progressione significativa in entrambi i parametri.⁶⁰ Secondo la sintesi fornita dagli stessi ricercatori, l’intervento ha prodotto nessuna progressione rilevabile, non una regressione — un’interpretazione più cauta rispetto a quanto suggerirebbero le percentuali relative ai singoli pazienti. Il dato relativo alla perfusione è quello interessante — il flusso migliora più di quanto lascerebbe prevedere il restringimento visibile — ma l’esercizio fisico di per sé può migliorare la richiesta di ossigeno del miocardio, la funzione microvascolare, il flusso collaterale e l’efficienza dell’esercizio senza intaccare una sola placca epicardica, quindi il disegno dello studio, che combina entrambi i fattori, non consente di attribuire il miglioramento della perfusione alla dieta.

Altri due risultati emersi dal dataset di Heidelberg hanno un'attinenza diretta con la questione oggetto della presente revisione. La riduzione dello stress indotto da ischemia era non limitato ai pazienti le cui lesioni sono regredite — si è verificato anche in pazienti in cui non si sono osservati cambiamenti e in alcuni in cui si è registrata una progressione della malattia — portando i ricercatori a segnalare un miglioramento della perfusione che non era limitato ai pazienti che presentavano una regressione angiografica.^58,60 E nell’ambito dello studio, il colesterolo non ha permesso di distinguere chi avesse mostrato un miglioramento: i pazienti con regressione presentavano un livello di colesterolo post-trattamento pari a 217 mg/dL, contro i 221 mg/dL di quelli senza cambiamenti e i 231 mg/dL di quelli con progressione della malattia; differenze ben lontane dalla significatività (P = 0,36); neppure l’intensità dell’esercizio fisico ha mostrato alcuna correlazione significativa con la morfologia coronarica.⁶⁰ Lo studio era di piccole dimensioni e si trattava di un confronto nullo condotto su un set di dati limitato. L'analisi non ha rilevato alcuna relazione tra i livelli di colesterolo post-trattamento e la categoria angiografica, ma il campione limitato, l'utilizzo dell'endpoint anziché dell'esposizione cumulativa ai lipidi e la suddivisione in sottogruppi osservazionali rendono questa evidenza poco solida a sfavore della mediazione lipidica.

Gli investigatori hanno inoltre misurato qualcosa che quasi nessun altro aveva misurato: reologia del sangue. Il tasso di aggregazione eritrocitaria è diminuito di 18% nel gruppo di intervento (da 0,34 a 0,28 Pa, P < 0,002), in misura significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo.⁶⁰ Hanno proposto il miglioramento della fluidità del sangue e l’attivazione di vie collaterali come percorsi alternativi per una migliore perfusione. Nessuna delle due soluzioni richiede una variazione immediata della concentrazione plasmatica delle lipoproteine ed entrambe agirebbero principalmente sul flusso piuttosto che sulla massa della placca.

Tabella 5. Primi studi angiografici coronarici sull’uomo relativi a interventi incentrati sull’alimentazione.

Processo	Progettazione e intervento	Variazione dei lipidi	Esito della stenosi	Lumen / Esito della perfusione e avvertenze
Studio Lifestyle Heart Trial, 1990 53	RCT, n = 48; dieta vegetariana a basso contenuto di grassi ~10% + esercizio fisico + gestione dello stress + smettere di fumare; nessun farmaco prescritto	LDL-C −37,2%	%DS 40,0 → 37,8; gruppo di controllo 42,7 → 46,1	Andamento complessivamente positivo; la struttura integrata impedisce di attribuire i risultati alla dieta
Studio Lifestyle Heart Trial, 5 anni8	Stesso programma; 35 angiogrammi appaiati; il protocollo di intervento non prevedeva l'uso di farmaci ipolipemizzanti	LDL-C 143,8 → 86,6 mg/dL (1 anno), 115,4 (5 anni); ApoB 100 → 77 → 101 contro 102 → 109 → 99 mg/dL nei controlli	Δ%DS −3,07 contro +11,77 punti (P = 0,001)	MLD +0,001 contro −0,34 mm; anche il diametro di riferimento è diminuito di circa 0,13 mm; 9 dei 15 soggetti di controllo rimanenti hanno iniziato una terapia con farmaci ipolipemizzanti. Eventi cardiaci: 25 su 28 pazienti del gruppo di intervento contro 45 su 20 del gruppo di controllo — rapporto tra il tasso di eventi ricorrenti nel gruppo di controllo e quello nel gruppo di intervento pari a 2,47 (IC 95% 1,48–4,20), P < 0,001
Rianalisi della geometria cardiaca nel contesto dello stile di vita37	40 pazienti, 192 stenosi; tutte le dimensioni delle stenosi più la riserva di flusso modellizzata; 15 ± 3 mesi	Come sopra	%DS −2,1 (P = 0,03) rispetto a +1,75 nei controlli	I diametri prossimale e distale sono diminuiti in entrambi gruppi; diametro minimo rilevato nel gruppo trattato (+0,007) contro −0,12 nel gruppo di controllo (P = 0,008); riserva di flusso della stenosi modellizzata +0,13 rispetto a −0,11 (P = 0,01); le lesioni gravi hanno registrato un aumento del diametro minimo pari a 0,17 mm (P = 0,002)
Coorte della Cleveland Clinic, 1995 e 1999 9,61	Coorte non controllata; <101: dieta a base vegetale ricca di TP9T più farmaci ipolipemizzanti; 11 soggetti che hanno completato il trattamento con angiografia	Colesterolo totale 246 → <150 mg/dL	Media %DS 53,4 → 46,2	Diametro medio del lume +0,08 mm (IC 95% da −0,06 a 0,22, P = NS), inferiore alle deviazioni standard (SD) riportate per le misurazioni effettuate durante la stessa sessione (0,14–0,15 mm); riproducibilità longitudinale non stabilita; la percentuale di stenosi è diminuita 7% (95% IC da 3,3 a 10,7, P < 0,05); il confronto tra gli eventi nei pazienti aderenti al trattamento e quelli che hanno abbandonato lo studio è viziato dal disegno dello studio
STARS, 1992 36	Studio randomizzato controllato (RCT), n = 90 uomini; terapia standard vs dieta a basso contenuto di grassi e ricca di fibre vs dieta + colestiramina; 36 mesi	Colesterolo totale: −14% (dieta), −25% (dieta + farmaco)	Evoluzione nei gruppi 46% (controllo), 15% (dieta) e 12% (dieta + farmaco)	Larghezza media assoluta del segmento: −0,201 (gruppo di controllo), +0,003 (solo dieta — situazione di stallo), +0,103 mm (dieta + farmaco); lume aumentato nei modelli 4% / 38% / 33%; variazione della larghezza monitorata durante il trattamento con LDL
SCRIP, 1994 56	RCT, n = 300; riduzione multifattoriale del rischio, compresi i farmaci	LDL-C −22%; ApoB −22%	Progressione angiografica più lenta	Il restringimento dell’MLD si è ridotto a 47% (−0,024 rispetto a −0,045 mm/anno); non si tratta di un confronto basato esclusivamente sulla dieta
Heidelberg — Rapporto JACC58	Dieta a basso contenuto di grassi + esercizio fisico intensivo sotto supervisione	Segnalato un miglioramento dei livelli lipidici	Regressione: intervento del 18/7 rispetto al gruppo di controllo del 12/1	La perfusione è migliorata al di là dei cambiamenti visibili nella lesione; l’esercizio fisico da solo offre una spiegazione alternativa plausibile
Heidelberg — Circolazione prova60,62	n = 56 nel gruppo di intervento contro 57 nel gruppo di controllo; 1 anno, con estensione a 6 anni	Segnalato un miglioramento dei livelli lipidici	Per paziente: regressione 13 vs 9, progressione 9 vs 25. Per lesione: nessun cambiamento nel braccio di intervento; progressione significativa nel gruppo di controllo	Il colesterolo non ha permesso di distinguere i pazienti in regressione da quelli in progressione (217 vs 231 mg/dL, P = 0,36); l’aggregazione eritrocitaria è scesa a 18%

%DS, percentuale di stenosi del diametro; MLD, diametro minimo del lume; RCT, studio randomizzato controllato.

La figura 6 ordina questi esperimenti in base al tipo di ciascuna misura riportata. Osservando qualsiasi riga, lo schema risulta coerente: le misure di calibro assoluto indicano una stabilizzazione piuttosto che un aumento, mentre le misure basate sul rapporto, nella stessa sperimentazione, mostrano un miglioramento.

Figura 6. Direzione dell'effetto secondo tipo di misura nei vari studi angiografici storici. Le colonne raggruppano gli endpoint in base a ciò che misurano: calibro assoluto, basato sul rapporto e funzionale. Il modello ricorrente è visibile lungo ogni riga: le misure del calibro assoluto mostrano conservazione piuttosto che ampliamento, mentre gli indicatori basati sui rapporti ottenuti negli stessi studi mostrano miglioramento, potenzialmente in parte perché anche i segmenti di riferimento si sono ristretti in almeno alcuni di questi set di dati, sebbene possa contribuire anche la variazione della lesione focale. I limiti relativi alla qualità degli studi sono riportati in una colonna separata dedicata alle avvertenze e non sono volutamente rappresentati come direzioni dell’effetto. Questi endpoint non sono interconvertibili e non sono riportati su un asse numerico comune. Le classificazioni a livello di riga sono state elaborate dagli autori sulla base dei rapporti degli studi clinici primari riportati nelle tabelle immediatamente sopra (rif. 8, 9, 36, 37, 53, 56, 58 e 60–62).

3.5.5 Ciò che l'angiografia non riesce a rilevare

La critica di Topol e Nissen alla “luminologia coronarica” si applica perfettamente a tutta questa letteratura.³⁸ L'angiografia mostra il mezzo di contrasto che riempie il canale, non l'arteria stessa: riproduce lo spazio all'interno del tunnel e non fornisce alcuna informazione sulle condizioni della parete del tunnel. Ne derivano quattro conseguenze, che si manifestano in entrambe le direzioni.

Non riesce a individuare la malattia. La carica di placche aeree, lo spessore della parete e la composizione dei tessuti sono tutti elementi invisibili. Un’arteria che presenta un ateroma di notevoli dimensioni può apparire del tutto normale alla radiografia.³⁸

In entrambe le fasi manca una crescita verso l'esterno. Poiché la placca in fase iniziale e intermedia si accumula all’interno di una parete che si espande verso l’esterno, la malattia progredisce in modo impercettibile fino a quando la capacità compensatoria non si esaurisce.^25,38 Applicando la stessa logica al contrario: un aumento del calibro associato alla dieta, ottenuto tramite rimodellamento, viene interpretato come regressione anche se non si è verificato alcun riassorbimento della placca — proprio il quadro suggerito dai dati sui macachi.⁵

Le variazioni di diametro di entità minima potrebbero essere dovute al tono vascolare e non al tessuto. L’angiografia misura il canale riempito di mezzo di contrasto e non è in grado di distinguere una variazione del tono vascolare da una variazione della parete.³⁸ Piccole variazioni del diametro minimo del lume sono quindi ambigue: secondo l’interpretazione convenzionale sono da considerarsi rumore; secondo l’ipotesi in esame, invece, rappresentano un possibile meccanismo. È anche per questo motivo che l’area del lume, misurata senza informazioni relative alla parete vascolare e alla composizione, costituisce un endpoint primario debole se considerato isolatamente per valutare la modificazione della placca, un aspetto approfondito nel §6.1.

Gli interventi erano programmi, non diete. Ornish, Heidelberg e SCRIP hanno tutti abbinato il cambiamento delle abitudini alimentari all’esercizio fisico, alla gestione dello stress, alla cessazione del fumo e a una farmacoterapia variabile.^53,56,58 Nessuna analisi è in grado di isolare la componente alimentare, e nessuno di questi studi era stato concepito a tale scopo.

3.6 Perché le prove relative alla placca umana non possono risolvere la questione

È opportuno iniziare con una precisazione anatomica, poiché spiega in gran parte le incongruenze presenti nel verbale del processo. Le arterie subiscono un rimodellamento in entrambi indicazioni. L’autopsia condotta da Glagov ha evidenziato un ingrossamento esterno, in cui il vaso si dilata con l’accumularsi della placca e l’area del lume rimane sostanzialmente inalterata fino a quando la lesione occupa circa 40% dell’area all’interno della lamina elastica interna.²⁵ Il processo opposto, rimodellamento costrittivo, provoca una contrazione della parete vascolare verso l’interno. La conseguenza è speculare a quella descritta in precedenza: una placca può ridursi di volume mentre il lume rimane pressoché invariato, o addirittura si restringe, poiché la parete si contrae contemporaneamente attorno ad essa.

La misurazione del lume è quindi inaffidabile come indicatore dello stato di salute della placca in entrambi i casi: può fornire un quadro più favorevole di una dieta che ha allargato il canale senza eliminare i lipidi, e può nascondere una dieta che ha eliminato i lipidi mentre il vaso si è ristretto.²⁵ Questo è un ulteriore motivo, oltre all’eterogeneità degli endpoint descritta di seguito, per cui gli studi angiografici non possono essere raggruppati.

Prima di passare a ciò che manca, vale la pena spiegare perché il confronto non possa essere semplicemente elaborato sulla base degli studi clinici già esistenti. Ai fini della presente revisione è stato tentato un confronto esplorativo a livello di studio tra le serie di studi angiografici pubblicati, utilizzando una raccolta di studi clinici su diete e farmaci codificati in base al tipo di intervento, alla variazione dei livelli lipidici ottenuta e all’esito angiografico (Dati supplementari S1–S4). Il risultato si è rivelato ininterpretabile, e il motivo è sufficientemente istruttivo da essere riportato.

La “regressione” angiografica non costituisce un unico endpoint. Secondo quanto riportato nelle pubblicazioni di riferimento, le definizioni variano da nessuna soglia — Ornish ha considerato qualsiasi variazione media della lesione in senso regressivo — da ≥10 punti percentuali assoluti negli studi sullo yoga, a ≥12% di percentuale di stenosi del diametro nello studio MARS, fino a ≥0,4 mm di aumento del lume minimo senza progressione in nessun altro sito in CCAIT e LCAS.^36,53,63 Si tratta di misure diverse che condividono lo stesso nome, e il grado di flessibilità della definizione è correlato al tipo di intervento: gli studi sullo stile di vita hanno utilizzato i criteri più permissivi, mentre quelli sui farmaci quelli più rigorosi. Qualsiasi confronto tra gli studi è quindi viziato proprio nella direzione che farebbe emergere un vantaggio legato all’alimentazione.

Una verifica di sensibilità consiste nel verificare che lo stesso approccio non riesce a recuperare una relazione di cui si conosce l'esistenza. Tra gli studi farmacologici, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta e il tasso di regressione riportato non mostrano alcuna correlazione tra gli studi, sebbene la relazione dose-risposta tra colesterolo LDL e placca all’interno dello stesso studio sia tra i risultati più riproducibili in cardiologia.^17–20 I tassi di regressione a livello di studio sono evidentemente determinati tanto dalla soglia di ciascuno studio quanto dall’effetto del trattamento. Un approccio che non è in grado di rilevare un segnale noto non è valido per individuarne uno ipotizzato. La raccolta dei dati, le decisioni relative alla codifica, la verifica rispetto alle pubblicazioni originali e le analisi esplorative sono fornite come materiale supplementare; esse vengono riportate qui a titolo di argomentazione metodologica piuttosto che come risultati quantitativi originali.

Questo conclude la sintesi trasversale tra gli studi. L’effetto aggiuntivo della dieta non può essere stimato in modo affidabile sulla base dei dati sintetici pubblicati relativi agli studi; una verifica definitiva richiede un disegno randomizzato come quello descritto nel §6.1.

Uno studio tratto da quella raccolta merita di essere menzionato a sé stante, poiché viene citato raramente nelle riviste occidentali. Manchanda e colleghi hanno assegnato in modo casuale 42 uomini con malattia coronarica confermata angiograficamente a un programma di yoga, dieta ed esercizio fisico oppure al controllo dei fattori di rischio con una dieta di fase I dell’American Heart Association; dopo un anno si è osservata una maggiore regressione delle lesioni (20% vs 2%) e un numero minore ha registrato un avanzamento (5% vs 37%, P < 0,001), con la necessità di rivascolarizzazione in un paziente rispetto a otto (P = 0,01).⁶³ L’intervento è estremamente complesso e lo studio è di piccole dimensioni, quindi non è in grado di isolare l’influenza della dieta; tuttavia, va inserito in una panoramica completa degli studi randomizzati angiografici sullo stile di vita.

Tabella 6. Studi clinici sui modelli alimentari contemporanei, raggruppati per classe di endpoint. I tre blocchi non sono intercambiabili: un risultato relativo a un evento, un risultato di imaging e un risultato relativo ai lipidi rispondono a domande diverse e non sono direttamente comparabili.

Processo	Confronto	Popolazione / follow-up	Risultato principale	Limite principale
EVENTI CLINICI
PREDIMED, 20182	Dieta mediterranea + olio extravergine di oliva o frutta secca contro un programma alimentare a ridotto contenuto di grassi	Prevenzione primaria ad alto rischio; circa 4,8 anni	Riduzione degli eventi cardiovascolari gravi in entrambi i bracci del gruppo mediterraneo	Irregolarità nell'assegnazione; l'intensità del sostegno psicologico variava inizialmente
CORDIOPREV, 20223	Mediterranea vs dieta attiva a basso contenuto di grassi	CHD diagnosticata; 7 anni	87 contro 111 eventi primari; HR aggiustato 0,719–0,753	Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a una dieta; prevalentemente di sesso maschile
IMAGING VASCOLARE
DISCO-CT, 202110	Dieta e stile di vita intensivi + OMT vs OMT da sola	CAD non ostruttiva; ~67 settimane	PAV +1,0 contro +1,1 punti percentuali (P = 0,851) — ipotesi nulla sull’onere complessivo	La larghezza della banda non calcificata è diminuita in misura maggiore con la dieta (P nominale = 0,045); il diametro massimo del lume è diminuito
CORDIOPREV carotide48	Dieta mediterranea vs dieta a basso contenuto di grassi	939 partecipanti allo studio CHD; 5 e 7 anni	Sono state segnalate variazioni favorevoli dell’IMT all’interno dello stesso braccio e una minore altezza della placca	Variazione all’interno dello stesso braccio; l’interpretazione deve seguire la correzione pubblicata, pertanto in questa revisione non vengono utilizzate stime numeriche
PREDIMED-Navarra46	Mediterraneo vs gruppo di controllo	187 partecipanti; 1 anno	Confronto complessivo IMT: nullo	Regressione limitata al sottogruppo “linea di base-IMT”
DIRECT-Carotid, 201049	Dieta a basso contenuto di grassi vs dieta mediterranea vs dieta a basso contenuto di carboidrati	Adulti in sovrappeso/obesi; 2 anni	Volume della parete: −58,1 mm³ (≈5%) complessivo; nessuna differenza tra le diete	La riduzione della pressione arteriosa era correlata alla regressione
LIPIDI E FATTORI DI RISCHIO
Alimentazione controllata con dieta WFPB nell’HeFH, 202664	Dieta WFPB contro dieta americana standard, studio crossover	50 adulti con HeFH confermata geneticamente, dopo la sospensione dei farmaci ipolipemizzanti secondo il protocollo; 4 settimane ciascuno	LDL-C −17,91 TP9T (intervallo di confidenza al 95% da −21,7 a −14,3); ApoB >141 TP9T (stima relativa esatta non riportata)	Quattro settimane; nessun effetto sulla CRP; le risposte individuali hanno mostrato notevoli variazioni
Meta-analisi su diete vegetariane e vegane, 202311	Vegetariani o vegani contro onnivori	30 studi clinici randomizzati controllati (RCT), circa 2.400 partecipanti	LDL-C −0,30 mmol/L (≈ −11,6 mg/dL); ApoB −12,92 mg/dL	ApoB proveniente da sole sei sperimentazioni, elevata eterogeneità
Dieta personalizzata, 200365	Portafoglio alimentare vs lovastatina vs gruppo di controllo	Adulti iperlipidemici; 1 mese	Riduzione del colesterolo LDL e della CRP simile a quella ottenuta con le statine	Un mese; non fattoriale

CAD, malattia coronarica; CHD, malattia coronarica; CRP, proteina C-reattiva proteina; EVOO, olio extravergine di oliva; HeFH, ipercolesterolemia familiare eterozigote; IMT, spessore intima-media; OMT, terapia medica ottimale; PAV, percentuale di volume ateromatoso.

3.7 Cosa significa “a base vegetale” e di quanto riduce effettivamente l’ApoB

A questo punto è opportuno apportare due correzioni, che modificano entrambe il modo in cui va letto il resto di questa letteratura.

L'etichetta si riferisce a più di una dieta. Un unico termine viene abitualmente applicato a interventi che differiscono tra loro più di quanto alcuni di essi differiscano dalla dieta mediterranea. Lo studio clinico controllato del 2026 sull’ipercolesterolemia familiare descriveva il proprio intervento come basato su alimenti integrali di origine vegetale; si trattava di una dieta a prevalenza vegetale piuttosto che vegana o priva di oli, il che 35% di energia proveniente dai grassi, cucinare con olio di colza, tra cui carne rossa una volta alla settimana, e avendo due giorni completamente senza carne.⁶⁴ Tale descrizione è difendibile — il termine non è universalmente definito come “vegano” o “senza oli” — ma non è intercambiabile con un uso più rigoroso. Un protocollo in stile Esselstyn senza oli e quella dieta non sono lo stesso intervento, e i risultati dell’uno non possono essere trasferiti all’altro. La tabella 7 distingue sei modelli; laddove l’intervento effettivo di uno studio diverge dall’etichetta utilizzata, questa revisione descrive l’intervento.

L'effetto sui lipidi è minore di quanto comunemente si ritenga. L’analisi combinata di 30 studi randomizzati su diete vegetariane e vegane mostra una riduzione del colesterolo LDL di 0,30 mmol/L — circa 11,6 mg/dL, ovvero all’incirca 10% — e una riduzione dell’ApoB di 12,92 mg/dL (IC a 95% da −22,63 a −3,20), dato relativo all’ApoB basato su soli sei studi caratterizzati da una notevole eterogeneità.¹¹ Il disegno dello studio con alimentazione completamente controllata fornisce una stima attendibile dell’efficacia di quella particolare terapia a base prevalentemente vegetale negli adulti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, studiati dopo la sospensione, secondo il protocollo, dei farmaci ipolipemizzanti. Tale studio non valuta l’effetto incrementale nei pazienti più anziani e ad alto rischio che continuano la terapia ipolipemizzante combinata in corso, né definisce l’effetto massimo ottenibile con regimi alimentari più rigorosi. L’intervento ha ridotto il colesterolo LDL di 1,28 mmol/L (IC 95% da −1,55 a −1,02; P < 0,0001), una riduzione relativa di 17,91 TP9T (951 TP9T CI da −21,71 TP9T a −14,31 TP9T), con colesterolo totale, colesterolo non-HDL e L'ApoB ha registrato un calo di oltre 14%; i ricercatori descrivono la riduzione dell’ApoB come 15% nella loro discussione, ma la pubblicazione non riporta un effetto relativo esatto dell’ApoB con un intervallo di confidenza nello stesso formato utilizzato per l’LDL-C.⁶⁴ Trigliceridi è sceso di quasi 10%, mentre l'Lp(a) è rimasto invariato. A questi si aggiungono due ulteriori risultati: Anche i livelli di HDL-C e ApoA1 sono diminuiti, rispettivamente di 8,51 TP9T e 7,41 TP9T, e la stima rischio cardiovascolare a 10 anni era 11,91 TP9T in meno (intervallo di confidenza 951 TP9T da −19,41 TP9T a −3,61 TP9T; P = 0,007).⁶⁴

Uno studio comparativo randomizzato testa a testa mette in evidenza entrambi questi aspetti. Barnard e colleghi hanno assegnato in modo casuale 62 adulti in sovrappeso a una dieta vegana a basso contenuto di grassi o a una dieta mediterranea, seguendo il protocollo PREDIMED per 16 settimane ciascuna in uno studio crossover.⁵⁴ Tra i partecipanti che non hanno modificato la terapia farmacologica, i livelli di colesterolo totale e LDL sono diminuiti 18,7 e 15,3 mg/dL con la dieta vegana, senza variazioni significative con la dieta mediterranea (effetto terapeutico sul colesterolo LDL: −14,8 mg/dL, intervallo di confidenza 95% da −23,5 a −6,2; P = 0,001). Peso corporeo, massa grassa, grasso viscerale e sensibilità all'insulina Anche la dieta vegana ha portato a ulteriori miglioramenti. La pressione arteriosa ha mostrato un andamento opposto: la pressione sistolica è scesa di 9,3 mmHg con la dieta mediterranea contro i 3,4 mmHg con la dieta vegana (effetto del trattamento +5,9 mmHg; P = 0,02).⁵⁴

In questo studio crossover della durata di 16 settimane, la fase vegana a basso contenuto di grassi ha determinato una maggiore riduzione del colesterolo LDL, mentre la fase mediterranea ha determinato una maggiore riduzione della pressione sistolica.⁵⁴ L’ApoB non è stata misurata e gli eventi cardiovascolari non sono stati valutati. Queste differenze potrebbero riflettere le diverse composizioni alimentari e nutrizionali dei due interventi, ma lo studio non era stato progettato per isolare i componenti responsabili.

Inoltre, crea una tensione che vale la pena sottolineare espressamente, poiché riguarda la questione centrale di questa recensione. La gerarchia delle prove basate su esiti oggettivi non rispecchia gli effetti sul colesterolo LDL osservati in questo breve studio crossover. Le diete mediterranee sono supportate dagli studi PREDIMED, CORDIOPREV e Lyon — studi randomizzati che hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori — mentre, in base ai criteri di ricerca indicati, al 31 luglio 2026 non è stato individuato alcuno studio completato, idoneo e con potenza statistica adeguata sugli esiti cardiovascolari relativo a un modello alimentare ben caratterizzato a predominanza vegetale. Questa discrepanza non può essere interpretata come una gerarchia biologica, poiché i due modelli alimentari non sono mai stati confrontati in uno studio sugli esiti cardiovascolari dotato di potenza statistica adeguata: l’assenza di tali evidenze riflette la mancanza di uno studio idoneo e completato, non la prova di esiti inferiori. La discrepanza potrebbe riflettere la distribuzione degli investimenti nella ricerca, la progettazione degli studi, l’aderenza al protocollo, la selezione dei comparatori o autentiche differenze biologiche tra i modelli alimentari; i dati esistenti non consentono di stabilire una gerarchia tra queste spiegazioni. Spesso vengono proposte due interpretazioni: o la letteratura sugli esiti riflette gli investimenti nella ricerca piuttosto che la biologia, nel qual caso lo studio mancante è uno studio sugli esiti a prevalenza vegetale con adeguata potenza statistica; oppure vi sono meccanismi non rappresentati dalla differenza riportata nel livello di LDL-C a digiuno — tra cui la pressione arteriosa, data la differenza di 5,9 mmHg sopra indicata e le evidenze randomizzate nel §4.6 — contribuiscono in modo sostanziale alla riduzione degli eventi ottenuta dagli studi sulla dieta mediterranea. Lo studio Barnard fornisce un esempio plausibile di effetti differenziali dei meccanismi — maggiore riduzione del colesterolo LDL a digiuno con un intervento, maggiore riduzione della pressione sistolica con l’altro — ma non identifica il meccanismo responsabile dei benefici osservati negli studi clinici sulla dieta mediterranea.

Figura 7. Riduzione del colesterolo LDL riportata, suddivisa per tipo di evidenza. Pannello A contiene stime ricavate da specifici studi clinici sull’alimentazione, ciascuno contrassegnato dal proprio stimando, dalla durata e dal grado di controllo dell’alimentazione; la barra “Lifestyle Heart” è un all’interno dello stesso braccio deriva da un programma di stile di vita multicomponente ed è contrassegnato come tale. Pannello B ha proprietà farmacologiche aspettative relative alla classe, non stime derivanti da studi clinici, con l’indicazione del denominatore per la terapia aggiuntiva. I due grafici non si basano su una base probatoria comune e non devono essere interpretati come un confronto diretto. La figura mostra Solo LDL-C e non può affrontare la questione principale relativa all’ApoB trattata in questa revisione; la riduzione farmacologica dell’ApoB è generalmente proporzionalmente inferiore rispetto alla riduzione del colesterolo LDL osservata.

L’affermazione secondo cui le diete a prevalenza vegetale riducono il colesterolo LDL di 20–35% e portano in genere i pazienti a livelli compresi tra 70 e 90 mg/dL non dovrebbe essere presentata come l’effetto tipico degli interventi vegetariani o vegani, sebbene programmi intensivi supervisionati e sottogruppi con valori basali elevati possano raggiungere tali livelli. Le percentuali variano; i valori assoluti no. Una riduzione di 15% partendo da 150 mg/dL porta a circa 128, mentre la stessa riduzione di 15% partendo da 250 porta a 213: la risposta è proporzionale, quindi il punto di partenza determina in larga misura il risultato finale. Le variazioni individuali aggravano la situazione: nello studio con alimentazione controllata, cinque partecipanti hanno ridotto il proprio LDL-C di 30% o più, mentre cinque hanno visto il proprio salita nella dieta a base vegetale, e solo due di quei cinque presentavano anche livelli più elevati di ApoB.⁶⁴ D'altra parte, durante lo studio, due partecipanti hanno iniziato a assumere farmaci con potenziali effetti sui lipidi — isotretinoina in uno e metilfenidato nell’altro — ed entrambi sono stati esclusi dal set di dati “per protocollo” (analisi primaria n = 50; “per protocollo” n = 48).⁶⁴

3.7.1 Esposizione durante l'intero arco della vita rispetto all'intervento in età adulta

Questi modesti effetti dell’intervento risultano in netto contrasto con i dati sulla popolazione, e le prove più solide relative alla popolazione non sono di natura ecologica. Le coorti di migranti mantengono un background genetico pressoché costante nonostante i cambiamenti nella dieta e nell'ambiente, il che riduce i fattori di confondimento genetici, sebbene non elimini la selezione dei migranti, l’esposizione nelle prime fasi di vita o i numerosi cambiamenti ambientali concomitanti che accompagnano la migrazione. Il Studio Ni-Hon-San ha esaminato 11.900 uomini di origine giapponese di età compresa tra i 45 e i 69 anni residenti in Giappone, alle Hawaii e in California, utilizzando metodi comparabili. La prevalenza, corretta per l’età, di cardiopatia coronarica accertata mediante ECG era 5,3, 5,2 e 10,8 per 1.000 rispettivamente; per le malattie accertate e quelle possibili, 25,4, 34,7 e 44,6.⁶⁶ Il trend ha evidenziato un aumento parallelo, dal Giappone alla California, del colesterolo sierico e dell’apporto alimentare grassi saturi. Un'ascendenza ampiamente condivisa, ambienti e diete sostanzialmente diversi e un gradiente di malattia che varia da circa due a tre volte.

I dati ecologici confermano questa tendenza, sebbene con un grado di inferenza inferiore. Nell’indagine condotta da China–Cornell–Oxford su 65 contee, il livello medio di colesterolo totale sierico era pari a 127 mg/dL contro i 203 mg/dL riscontrati negli adulti statunitensi, con una mortalità coronarica sostanzialmente più elevata negli Stati Uniti.^67,68 La correlazione a livello di contea non può dimostrare che fossero proprio gli individui con bassi livelli di colesterolo ad aver evitato la morte per cause coronariche, e le modalità di certificazione dei decessi nelle zone rurali della Cina nel 1983–84 differiscono dalla prassi statunitense dell’epoca. I dati all’interno della popolazione sono più significativi: la modellizzazione dei dati di Pechino tra il 1984 e il 1999 ha rilevato che la mortalità coronarica, corretta per l’età, è aumentata di circa 50% negli uomini e di 27% nelle donne con l’occidentalizzazione della dieta, in gran parte attribuibile all’aumento del colesterolo totale.⁶⁹

Ciò che tutto questo mette in luce è il costrutto di esposizione, ed è proprio questo il motivo per cui i dati sulla popolazione e quelli degli studi clinici sembrano non coincidere. Una media di 127 mg/dL nella popolazione riflette decenni di bassa esposizione a partire dall’infanzia; le riduzioni 10–18% descritte sopra riflettono settimane o mesi di intervento in adulti di mezza età che presentano già placca. Non si tratta delle stesse grandezze, e la spiegazione che segue è una sintesi concettuale piuttosto che una scomposizione basata su misurazioni. La loro confusione spiega gran parte della discrepanza tra ciò che i dati sulla popolazione suggeriscono che la dieta possa ottenere e ciò che gli studi clinici sull’alimentazione dimostrano, e converge con la scoperta relativa alle scimmie vervet secondo cui la prevenzione è più gestibile rispetto alla regressione della malattia.⁷⁰ e con la logica dell’esposizione cumulativa che sta alla base dell’argomentazione causale relativa alla stessa ApoB.¹⁴

Tabella 7. Sei modelli distinti che vengono comunemente confusi sotto l’etichetta “a base vegetale”.

Modello	Caratteristiche distintive	Esempi rappresentativi
Alimentazione sana a base prevalentemente vegetale	Si privilegiano gli alimenti di origine vegetale; gli alimenti di origine animale sono ridotti ma non esclusi; i grassi rappresentano spesso il 30–35% dell’apporto energetico; gli oli sono consentiti	Lo studio clinico con dieta controllata HeFH del 2026 (LDL-C −17,9%, ApoB >14%)64
Mediterraneo	Elevato consumo di olio extravergine di oliva, frutta secca, semi, cereali integrali, legumi, verdura e frutta; consumo moderato di pesce e pollame; in genere il 35–45% dell’apporto energetico proviene dai grassi	Studi clinici PREDIMED e CORDIOPREV con endpoint oggettivi e sottostudi di imaging carotideo2,3,48
Latto-ovo vegetariano	Carne e pesce esclusi; latticini e uova inclusi, pertanto l’apporto di grassi saturi e colesterolo alimentare dipende dalla scelta degli alimenti	Inclusi nell'analisi aggregata dei 30 studi11,71
Vegano	Sono stati esclusi tutti gli alimenti di origine animale; l’uso di olio e il contenuto totale di grassi variano notevolmente a seconda dell’intervento	Inclusi nelle analisi aggregate e negli studi crossover11,54
Vegetariana a bassissimo contenuto di grassi (Ornish)	Vegetariana; ~10% di energia proveniente dai grassi. Sono consentiti, in quantità limitata, latticini senza grassi e albumi d’uovo — non è una dieta completamente priva di prodotti di origine animale	Lifestyle Heart Trial8,53
A base vegetale e senza oli (Esselstyn)	Nella sua forma più rigorosa, esclude gli alimenti di origine animale e gli oli aggiunti; <10% di energia proveniente dai grassi	Coorte della Cleveland Clinic, in associazione con farmaci ipolipemizzanti9,61

3.8 Livello 3 — Prove provenienti dal mondo animale e dalla sperimentazione a sostegno dell’ipotesi geometrica

Armstrong, Warner e Connor dimostrarono nel 1970 che l'ateromatosi coronarica indotta nelle scimmie rhesus regrediva una volta sospesa la dieta aterogena.²⁶ Questa è stata la prima dimostrazione che la malattia coronarica consolidata è uno stato dinamico piuttosto che un processo irreversibile, e studi successivi hanno individuato quali cambiamenti avvengono durante la regressione: i lipidi arteriosi vengono eliminati, i nuclei necrotici si riducono e il collagene residuo e elastina condensarsi in una lesione più solida e meno evidente — anche laddove la parete rimane ispessita.^72–74

Questi primi modelli non sono in grado di distinguere un meccanismo alimentare dall’altro, e vale la pena chiarire il motivo. Le diete di regressione erano prive di colesterolo e il colesterolo sierico è crollato dai picchi ipercolesterolemici ai livelli basali.^26,72 Quando l’esposizione oggetto di studio diminuisce in misura così significativa, anche tutti i parametri a valle di essa diminuiscono, e nessun confronto all’interno dell’esperimento può indicare quale parte del miglioramento sia attribuibile a quale meccanismo. Ciò che questi studi offrono è invece una panoramica sul comportamento della parete vascolare dopo il lipide è sparito — ed è qui che il quadro diventa davvero sorprendente.

3.8.1 Due scomparti e perché solo uno dei due si svuota

Una lesione non è costituita da un’unica sostanza, e lo studio sui primati rende concreta questa distinzione in un modo che le tecniche di imaging umane non riescono a fare. Il compartimento ricco di lipidi — cellule schiumose, lipidi extracellulari, nucleo necrotico — è metabolicamente attivo e viene eliminato in tempi relativamente rapidi. I compartimenti fibrosi e calcificati sono di natura strutturale, lenti a rimodellarsi e, in caso di calcificazione densa, in gran parte fissi.^72–75

Quando nei primati è stata risolta una grave ipercolesterolemia di origine alimentare, i due compartimenti hanno mostrato comportamenti diversi. Esteri del colesterolo e i lipidi delle cellule schiumose sono stati eliminati, i detriti con nucleo necrotico si sono risolti e le lesioni sono diventate più piatte e povere di lipidi, mentre le componenti fibrose e calcificate sono rimaste.^72,74

L'analisi fisico-chimica più approfondita complica questo quadro in un modo che vale la pena sottolineare, anziché sorvolare. Small e colleghi hanno monitorato le lesioni nei cynomolgus per 30 mesi di fase di induzione e 12 mesi di fase di regressione.⁷⁵ Nei primi sei mesi di regressione, il numero di cellule schiumose e il contenuto di esteri di colesterolo sono diminuiti come previsto — ma la necrosi è rimasta, il relativo la percentuale di colesterolo libero è aumentata e si è verificata la formazione di un gran numero di cristalli di colesterolo monoidrato. Gli stessi autori invitano alla cautela: riduzioni rapide e significative del colesterolo sierico potrebbero provocare cristalli di colesterolo e generare un apparente peggioramento dell'aspetto della lesione nel breve termine. Solo con una regressione più prolungata la composizione lipidica è tornata alla normalità, i cristalli si sono parzialmente risolti e l'intima è apparsa infine migliorata, pur rimanendo cicatrizzata.⁷⁵

Ne derivano due implicazioni. La regressione ha un andamento nel tempo, e un intervallo precoce potrebbe apparire peggiore all’esame istologico rispetto al punto di partenza, anche se il processo sta procedendo nella giusta direzione — un avvertimento da tenere presente in qualsiasi studio di imaging di breve durata.⁷⁵ E l'esito finale non è il ripristino: l'intima rimane cicatrizzata, il che corrisponde al compartimento fibrocalcifico che persiste esattamente come previsto dal modello a due compartimenti.

Due aspetti di questi esperimenti rispondono alle obiezioni che questa rassegna dovrebbe altrimenti lasciare in sospeso. In primo luogo, negli animali è stato indotto per mesi un livello di colesterolo sierico compreso tra circa 400 e 700 mg/dL, con conseguente sviluppo di lesioni realmente avanzate che presentavano importanti caratteristiche istologiche comuni all’aterosclerosi umana — nuclei necrotici, capsule fibrose e calcificazioni — non strie lipidiche. La conclusione non è quindi quella, più debole, secondo cui le lesioni in fase iniziale regrediscono, bensì quella, più forte, secondo cui il compartimento lipidico delle lesioni in stadio avanzato è mobilizzabile una volta che il carico di particelle si è normalizzato. In secondo luogo, la regressione si è verificata non solo in caso di riduzioni estreme, ma anche dopo che il colesterolo era stato abbassato a un livello numericamente raggiungibile nell’uomo — circa 200 mg/dL, sebbene un livello equivalente di colesterolo totale non garantisca un’esposizione equivalente alle particelle di ApoB tra le diverse specie — il che risponde all’obiezione secondo cui la regressione nei primati richiedeva una riduzione non fisiologica dei lipidi.^26,72

Ciò ridefinisce anche il concetto stesso di successo. La rimozione del compartimento lipidico e l’ispessimento della calotta sono coerenti con una transizione verso un fenotipo della lesione più stabile, senza che ciò comporti necessariamente una riduzione del volume totale della placca, poiché la struttura fibrocalcifica rimane inalterata. Uno studio che misurasse solo il volume registrerebbe questo fenomeno come un fallimento. Si tratta dello stesso problema di misurazione relativo al lume, solo un livello più in profondità.

3.8.2 Un’arteria che si è ingrossata anziché una placca che si è ridotta

L'esperimento di maggiore rilevanza ai fini della presente revisione è quello condotto da Williams, Anthony, Honoré, Clarkson e colleghi, che hanno studiato 88 macachi cynomolgus in postmenopausa indotta chirurgicamente.⁵ Tutti gli animali sono stati sottoposti a una dieta aterogena per 24 mesi. Alcuni sono stati poi sottoposti direttamente all’autopsia, stabilendo così i valori di riferimento; gli altri sono stati sottoposti a un trattamento ipolipemizzante per 30 mesi, con o senza terapia ormonale.

La progettazione merita una descrizione dettagliata, poiché determina ciò che il risultato potrà supportare. Dopo 24 mesi di dieta aterogena, gli 88 animali sono stati assegnati a quattro gruppi: il gruppo 1 (n = 20) è stato sottoposto direttamente all’autopsia di riferimento; il gruppo 2 (n = 25) ha seguito solo la dieta ipolipemizzante; il gruppo 3 (n = 22) ha seguito la dieta ipolipemizzante associata a acidi grassi equini coniugati estrogeni; mentre il gruppo 4 (n = 21) è stato sottoposto a terapia ipolipemizzante associata a estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato. Il trattamento è durato 30 mesi.⁵ La dieta ipolipemizzante ha ridotto l'apporto calorico derivante dai grassi da 44,2% a 31,0%, quello derivante dai grassi saturi da 19,5% a 7,6% e il colesterolo da 0,44 a 0,05 mg/cal; il colesterolo plasmatico totale è sceso da circa 16–17 mmol/L a circa 4 mmol/L.⁵

Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa nell'area media della placca tra il gruppo “basale-autopsia” e i gruppi esaminati dopo la terapia ipolipemizzante (area media della placca coronarica pari a 0,317 ± 0,042 mm² nel gruppo 1 rispetto a 0,252 ± 0,039, 0,318 ± 0,040 e 0,314 ± 0,041 mm² nei gruppi 2–4; P = 0,55).⁵ In assenza di una differenza statisticamente significativa nell’area della placca tra i due gruppi, Dopo il periodo di terapia ipolipemizzante sono state osservate aree della sezione trasversale dei vasi e del lume sostanzialmente maggiori rispetto a quelle riscontrate nel gruppo separato “basale-autopsia”: circa il doppio, nel confronto delle sezioni trasversali (P < 0,05), e la dilatazione mediata dall'acetilcolina è migliorata di 22 ± 41 TP9T (P = 0,01) mentre le risposte alla nitroglicerina non sono cambiate (P = 0,23) — il che indica che il cambiamento riguarda la funzione endoteliale piuttosto che la capacità della muscolatura liscia.⁵

Un aspetto fondamentale per l'interpretazione, Il trattamento ormonale non ha potenziato nessuno dei due effetti. L'aumento è stato osservato in tutti i gruppi sottoposti a terapia ipolipemizzante e non è stato amplificato dal trattamento ormonale, a conferma dell'interpretazione dei ricercatori secondo cui tale aumento era correlato all'intervento ipolipemizzante e che la terapia ormonale sostitutiva non ha influenzato ulteriormente la reattività vascolare agli agonisti testati (P > 0,4).⁵ L'unico risultato specifico relativo agli ormoni ha mostrato un andamento opposto: l'aggiunta di medrossiprogesterone acetato ha ridotto l'effetto benefico degli estrogeni coniugati su riserva di flusso coronarico (P = 0,03). Un precedente esperimento condotto dallo stesso laboratorio aveva dimostrato che l’estrogeno, da solo, è in grado di modulare le risposte dell’acetilcolina nelle arterie coronarie aterosclerotiche,⁷⁶ Pertanto, la preoccupazione era fondata — ma in questo studio le differenze geometriche e vasomotorie sono state osservate durante la fase di riduzione dei lipidi e non sono state accentuate dal trattamento ormonale.

L’immagine intuitiva della regressione è quella di una placca che si scioglie e del canale che si riapre dietro di essa. Ciò che è accaduto in questo caso era più simile al contrario: l’area della placca non differiva in modo significativo tra i gruppi, mentre l’arteria era sostanzialmente più ampia. Se una corsia stradale è ostruita da auto parcheggiate, non si tratta di rimuovere le auto, ma di allargare la carreggiata finché il traffico non riprende a scorrere. Un medico che misurasse solo il canale avrebbe registrato un netto miglioramento; un patologo che misurasse solo la lesione non ne avrebbe registrato alcuno. Entrambi avrebbero fornito un resoconto accurato.

Poiché questo esperimento è più determinante di qualsiasi altro in questa rassegna, è opportuno precisare chiaramente quattro aspetti da tenere presenti nella sua interpretazione.

La riorganizzazione è avvenuta durante la terapia ipolipemizzante, non al posto di essa. Secondo la visione degli stessi ricercatori, la terapia ipolipemizzante consentito il rimodellamento dell'arteria. Nessun gruppo di controllo ha ricevuto un'esposizione equivalente alle lipoproteine con una dieta diversa, pertanto l'ingrossamento non può essere attribuito a una ridotta esposizione alle particelle, alla composizione degli alimenti o ad altre conseguenze metaboliche, ma solo all'intervento nel suo complesso.⁵

“Non significativamente più piccolo” non equivale a “uguale”.” Il confronto non è mai stato concepito come un test di equivalenza e non prevedeva alcun margine di equivalenza. Il mancato rilevamento di una differenza e la dimostrazione della sua assenza sono due risultati diversi, e solo il primo è stato accertato. È possibile che parte della placca sia stata riassorbita al di sotto della soglia di rilevabilità.

Il confronto è stato effettuato tra i gruppi, non all’interno delle arterie, e non è stato incluso alcun gruppo non trattato. Un gruppo di animali è stato esaminato all’inizio dello studio e un altro gruppo 30 mesi dopo. È importante sottolineare che in quel lasso di tempo non è stato mantenuto alcun gruppo di controllo contemporaneo. senza riduzione dei lipidi, pertanto il trattamento, il tempo trascorso e l’invecchiamento non possono essere considerati separatamente. L’esperimento dimostra una dissociazione tra l’area della placca, l’area del vaso, l’area del lume e la funzione vasomotoria nel corso di un periodo di riduzione dei lipidi; non quantifica però in che misura l’ingrossamento sia stato causato dal trattamento. Si tratta comunque di un disegno di studio potente in una specie la cui patologia coronarica è molto simile alla nostra, ma nessuna singola lesione coronarica è stata misurata in modo seriale durante l’intervallo di regressione.

“Per ”dimensione” si intende l’area della sezione trasversale, non il diametro. Raddoppiare l'area di un recipiente approssimativamente circolare corrisponde a un aumento del diametro di circa 41%, non di 100% — l'area varia proporzionalmente al quadrato del raggio. Riportare questo risultato come un raddoppio del lume diametro, come talvolta accade con i conti secondari, ne esagera l’entità di oltre il doppio.

Per essere precisi: dopo 30 mesi di terapia ipolipemizzante, l’area della coronaria e quella della sezione trasversale del lume erano circa il doppio rispetto a quelle del gruppo di riferimento, mentre l’area della placca non presentava differenze significative. Ciò è coerente con un aumento sostanziale delle aree dei vasi e del lume dopo il periodo di terapia ipolipemizzante, senza una differenza statisticamente significativa nell’area della placca. Ciò dimostra che la geometria arteriosa e le dimensioni della placca possono variare in modo discordante — che è il risultato da tenere in considerazione — e non chiarisce affatto se l’aumento sia stato determinato da una minore esposizione all’ApoB, dalla composizione degli alimenti o da entrambi.

3.8.3 Normalizzazione della funzione in presenza di una regressione solo parziale della struttura — in un letto non coronarico

Harrison, Armstrong, Freiman e Heistad hanno scoperto che il trattamento dietetico dell'aterosclerosi nei primati riportava il rilassamento endotelio-dipendente a livelli sostanzialmente normali, mentre l'intima rimaneva notevolmente ispessita.⁶ I dati sono importanti, perché affermare che “la struttura persiste” sarebbe un’esagerazione. Sono stati studiati tre gruppi di scimmie cynomolgus: dieta standard (n = 11), 18 mesi di dieta con 0,71 TP9T di colesterolo e 401 TP9T di grassi (n = 10) e quella dieta aterogenica seguita da 18–20 mesi di ritorno alla dieta standard (n = 9). Il colesterolo plasmatico è passato da 96 ± 6 a 564 ± 26 e — nel gruppo di regressione — da 599 ± 39 a 119 ± 7 mg/dL.⁶

La struttura è stata notevolmente migliorata; semplicemente non si è normalizzata. L'area intimale era inferiore a 0,1 mm² nei vasi normali, pari a 1,8 ± 0,3 mm² dopo la dieta aterogena, e 0,7 ± 0,2 mm² dopo la regressione alimentare — una riduzione di circa 60%, ma comunque molte volte superiore al normale, con assenza di cellule schiumose e cellule infiammatorie e presenza marcata di collagene.⁶ Rispetto a quella lesione parzialmente regredita, il picco di rilassamento indotto dall’acetilcolina è passato da 72 ± 8% nei vasi normali a 35 ± 10% in quelli aterosclerotici, per poi tornare a 77 ± 9% dopo la regressione, mentre le risposte alla nitroglicerina erano identiche in tutti e tre i gruppi (99, 99, 97%) — individuando il difetto e la sua riparazione nell’endotelio piuttosto che nella muscolatura liscia.⁶ Gli investigatori hanno utilizzato il termine “regressione funzionale” — una loro definizione descrittiva piuttosto che un endpoint convalidato: miglioramento funzionale della parete vascolare che si verifica nonostante una riduzione solo modesta dello spessore intimale o dell’aspetto macroscopico della lesione.

Quindi l'affermazione corretta non è che la struttura fosse rimasta immutata, bensì che la funzione è tornata alla normalità, mentre la struttura no. In questo contesto, il letto vascolare è un elemento importante che viene spesso trascurato nelle citazioni secondarie: si trattava di un Studio in camera organica degli anelli dell'arteria iliaca, a seguito di una precedente dimostrazione dello stesso gruppo secondo cui l’aterosclerosi compromette il rilassamento mediato dall’acetilcolina e dalla trombina nelle arterie iliache dei cinomolgi.⁷ Non si tratta di un esperimento coronarico.

L'interpretazione sostenibile è quindi più restrittiva di quanto non venga solitamente presentata: in un modello di regressione sui primati, la funzione endoteliale delle arterie conduttrici può normalizzarsi, mentre l’ispessimento intimale, sebbene sostanzialmente ridotto, rimane ben al di sopra dei valori normali.^6,7 L’estensione alla circolazione coronarica è plausibile ma indiretta, e questa revisione considera il risultato come un elemento a sostegno della biologia vascolare piuttosto che come una conferma a livello coronarico. Un’interpretazione più forte — secondo cui la funzione si ripristina in modo affidabile primo, in una sequenza fissa in due fasi — richiederebbe misurazioni in serie in diversi punti durante la regressione, cosa che questi esperimenti non hanno effettuato. Esiste inoltre una spiegazione alternativa che mantiene tutto all’interno del modello convenzionale: l’eliminazione del carico lipidico dall’endotelio potrebbe semplicemente ripristinare la funzione più rapidamente di quanto non dissolva una lesione. Ciò renderebbe l’osservazione una questione di scale temporali diverse all’interno di un effetto mediato dall’ApoB, piuttosto che una prova dell’esistenza di una via separata.

3.8.4 Esperimenti specifici sui nutrienti e i fattori di confondimento in essi presenti

Anthony, Clarkson, Bullock e Wagner hanno somministrato a giovani macachi cinomolgo maschi una dieta moderatamente aterogena, le cui proteine provenivano da una delle tre seguenti fonti: caseina e la lattalbumina, l’isolato proteico di soia intatto con i suoi isoflavoni nativi (Soy+), oppure la proteina di soia da cui gli isoflavoni erano stati estratti con alcol (Soy−).⁷⁷ Gli animali alimentati con soia non modificata hanno registrato un andamento approssimativo 90% meno aterosclerosi coronarica rispetto al gruppo della caseina e circa 50% meno rispetto al gruppo privato di isoflavoni.⁷⁷ Il confronto istologico coronarico si è basato su un sottogruppo di 11 animali per gruppo sottoposti ad autopsia, e non sull'intera coorte sottoposta al regime alimentare.

Il confronto tra Soy+ e Soy− sembra, a prima vista, un chiaro isolamento degli isoflavoni: stessa struttura proteica, un ingrediente in meno, metà della protezione persa. Questa interpretazione non regge però all’analisi dei dati relativi ai lipidi. Gli animali alimentati con soia integra presentavano inoltre livelli significativamente più bassi di colesterolo totale e LDL+VLDL colesterolo e livelli di colesterolo HDL più elevati rispetto agli altri gruppi.⁷⁷ Tra i due bracci sono cambiate due cose, non una sola. Un profilo aminoacidico comune non garantisce un’esposizione uguale alle particelle e, quando sia il meccanismo candidato che quello convenzionale si muovono all’unisono, nessuno dei due può essere ritenuto responsabile. Un esperimento di crossover complementare accentua il problema anziché risolverlo. Ventisette soggetti in età peripuberale rhesus Le scimmie hanno ricevuto le stesse due diete a base di soia — con isoflavoni intatti o estratti con alcool — per sei mesi ciascuna, con un apporto proteico identico ma privo di una classe di composti.⁷⁸ Il colesterolo LDL+VLDL era 30–40% inferiore nella dieta con isoflavoni intatti (P = 0,006 nei maschi, P = 0,003 nelle femmine), tuttavia le differenze relative all'apolipoproteina B non hanno raggiunto la significatività statistica (P = 0,09 nei maschi, P = 0,07 nelle femmine), mentre il peso molecolare delle LDL — un indicatore della dimensione delle particelle — è diminuito in modo significativo nelle femmine (P = 0,03).⁷⁸ Il colesterolo trasportato per particella sembra quindi aver subito una variazione maggiore rispetto al numero di particelle, il che rappresenta un effetto composizionale del tipo esaminato nel §4.4 piuttosto che una semplice riduzione dell’esposizione all’ApoB. A questo proposito occorre tenere presenti due avvertenze: lo studio non era sufficientemente potente per l’ApoB e il suo disegno crossover ha impedito esplicitamente ai ricercatori di valutare l’estensione dell’aterosclerosi coronarica.⁷⁸

L’interpretazione più plausibile è che l’intervento con soia integra fosse associato a una minore aterosclerosi coronarica rispetto alla soia decapsulata, sebbene le differenze concomitanti nelle lipoproteine impediscano di attribuire tale effetto agli isoflavoni o a un effetto diretto sulla parete vascolare, con la distinzione tra effetti vascolari mediati dalle lipoproteine ed effetti vascolari diretti che rimane irrisolta. Uno studio correlato viene spesso citato per la conservazione della vasoreattività con la soia, ma tale citazione non regge a un esame più attento: in scimmie ovariectomizzate affette da aterosclerosi La proteina di soia da sola non ha avuto alcun effetto sulla reattività delle arterie coronarie, e le risposte all'acetilcolina sono risultate migliorate solo grazie all'interazione con l'estradiolo.⁷⁹

Gli esperimenti sulla qualità dei grassi hanno la stessa struttura. Il confronto più significativo è polinsaturi rispetto a grasso monoinsaturo, dove il livello di LDL-C era più simile tra i due gruppi; affermare in modo generico che tutti i gruppi alimentari a base di grassi presentassero livelli di LDL-C comparabili non sarebbe corretto. Nelle scimmie verdi africane, l’area intimale coronarica era marcatamente inferiore con i grassi polinsaturi rispetto a quelli saturi, e l’arricchimento con grassi monoinsaturi non garantiva una protezione equivalente — una differenza attribuita all’arricchimento dei nuclei delle lipoproteine con oleato di colesterolo e alla secrezione epatica di esteri di colesterolo piuttosto che al numero di particelle.^27,28 L'ipotesi è che valori di colesterolo apparentemente identici possano nascondere particelle di natura diversa. Tuttavia, un valore comparabile di LDL-C non è paragonabile a quello di ApoB: non fornisce alcuna informazione sul numero di particelle, sull'esposizione ai residui, sull'esposizione cumulativa, sul tempo di permanenza o sulla ritenzione. Se gli acidi grassi modificano il grado di nocività di una determinata particella, questo aspetto rientra nella Che interagisce con l'ApoB categoria — un'affermazione sostanziale e verificabile, distinta dal concetto di indipendenza.

Un utile contrappeso conclude questa sezione. Le scimmie vervet, passate da una dieta di tipo occidentale a una più equilibrata, hanno mostrato una regressione minima delle lesioni in stadio avanzato.⁷⁰ In questo modello, il cambiamento delle abitudini alimentari si è rivelato più efficace nel prevenire le lesioni che nel far regredire quelle già presenti.

Tabella 8. Prove relative ai primati non umani: distinguere ciò che è stato osservato da ciò che si può dedurre.

Studio	Modello e design	Intervento	Osservazione principale	Cosa NON stabilisce
Armstrong, Warner & Connor, 1970; Armstrong & Megan, 1972 26,72	Maschio Macaco rhesus; istopatologia seriale	Dieta aterogena, seguita da una dieta regressiva a base vegetale priva di colesterolo	Regressione dell’ateromatosi coronarica; riduzione dei lipidi nell’intima; condensazione della matrice fibrosa residua	Qualsiasi separazione dei meccanismi — il colesterolo sierico è sceso drasticamente, quindi l’esposizione alle particelle non è stata mantenuta costante
Harrison, Armstrong, Freiman e Heistad, 1987 6,7	Modello di regressione dei primati; anelli dell’arteria iliaca nelle cavità degli organi — non coronarici	Dieta di regressione	Rilassamento massimo indotto dall’acetilcolina 35 ± 10% → 77 ± 9% (valore normale 72 ± 8%); l’area intimale è diminuita di circa 60% (da 1,8 ± 0,3 a 0,7 ± 0,2 mm²), ma è rimasta molte volte superiore al valore normale	Conferma coronarica — il letto non è coronarico; inoltre, non sono presenti misurazioni seriali negli intervalli di regressione
Williams, Anthony, Honoré, Clarkson e altri, 1995 5	88 in postmenopausa chirurgica M. fascicularis; gruppo di riferimento (autopsia) vs gruppo trattato	Dieta aterogena per 24 mesi, seguita da 30 mesi di terapia ipolipemizzante ± ormoni	Le aree della sezione trasversale dell’arteria e del lume erano circa il doppio rispetto a quelle del gruppo di controllo separato (confronto tra dati basali e autopsia); l’area della placca non presentava differenze significative (P omnibus = 0,55); dilatazione indotta dall’acetilcolina +22 ± 4%	Indipendenza dall'ApoB — si è verificato un aumento delle dimensioni durante riduzione dei lipidi; inoltre, non si tratta di equivalenza della placca, né di misurazione all’interno dell’arteria, né di raddoppio del diametro
Anthony, Clarkson, Bullock & Wagner, 1997 77	Giovane di sesso maschile M. fascicularis	Studio della durata di 14 mesi: caseina/lattoalbumina vs soia integra (Soy+) vs soia privata degli isoflavoni (Soy−)	Soy+ ha prodotto circa 90% in meno di aterosclerosi coronarica rispetto alla caseina e circa 50% in meno rispetto a Soy−	Un effetto diretto sulla parete vascolare — Soy+ ha inoltre determinato una riduzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL+VLDL e un aumento del colesterolo HDL, quindi due variabili hanno mostrato un andamento parallelo
Williams, Anthony e Herrington, 2001 79	Aterosclerotico, ovariectomizzato M. fascicularis	Proteine della soia ± estradiolo	La soia, da sola, non ha avuto alcun effetto sulla reattività delle arterie coronarie; i benefici sono emersi solo in interazione con l'estradiolo	Eventuali effetti indipendenti dei fitoestrogeni della soia sulla vasoreattività coronarica
Wolfe et al., 1994; Rudel, Parks e Sawyer, 1995 27,28	Scimmie verdi africane	Grassi polinsaturi, monoinsaturi e saturi aterogenici	L'area intimale coronarica è nettamente inferiore in grasso polinsaturo a livelli di LDL-C sostanzialmente comparabili — il che non equivale a un numero di particelle di ApoB o a un’esposizione equivalenti	Indipendenza dall’ApoB — un livello uguale di LDL-C non equivale a un numero uguale di particelle, a un’esposizione uguale ai residui o a un tempo di permanenza uguale; è meglio interpretarlo come un effetto di interazione
Fincham et al., 1987 70	Scimmie vervet femmine	“Dieta ”occidentale“ seguita da una dieta ”prudente” e realistica per l’uomo	Regressione minima delle lesioni in stadio avanzato	I risultati di tale analisi di regressione sono generalizzabili alla malattia in stadio avanzato e consolidato

VLDL, lipoproteine a densità molto bassa; VSMC, cellule muscolari lisce vascolari. Valori riportati nelle pubblicazioni originali.

Cosa stabiliva l'articolo 3 — e cosa non stabiliva ✔ Le abitudini alimentari mediterranee hanno ridotto l'incidenza di eventi cardiovascolari gravi negli studi randomizzati di prevenzione secondaria e primaria. ✔ Una riduzione farmacologica intensiva dei livelli di ApoB migliora sia il carico di placca che la composizione della placca; questi due aspetti non sono distinti tra farmaci e dieta. ✔ Gli studi angiografici storici sull’alimentazione mostrano una relativa conservazione del calibro del lume rispetto al restringimento osservato nel gruppo di controllo, senza un allargamento medio convincente. ✔ Nell’unico studio clinico randomizzato moderno, basato sull’imaging coronarico, qui identificato, il carico totale di placca è rimasto invariato e l’endpoint relativo al diametro massimo del lume ha registrato un andamento sfavorevole. ✘ Nessuno studio ha messo a confronto l'esposizione all'ApoB nelle diverse strategie dietetiche e farmacologiche, pertanto non è disponibile alcun confronto dei benefici per unità di ApoB. ✘ La discrepanza a livello di studio clinico tra la riduzione degli eventi e le differenze riportate nei livelli lipidici a digiuno non è stata analizzata separatamente e non costituisce una stima del beneficio indipendente dall’ApoB.

4. Meccanismi, classificati in base alla relazione con l'esposizione all'ApoB

Questa sezione si interroga su come le abitudini alimentari possano determinare gli effetti descritti nella sezione 3. Vengono esaminati nove possibili meccanismi, ciascuno dei quali viene classificato in uno dei tre livelli in base alla sua relazione con l’esposizione all’ApoB. Lo scopo è quello di distinguere i meccanismi che agiscono attraverso il carico di particelle da quelli che modificano la risposta arteriosa a tale carico — e di chiarire che la maggior parte di essi rientra nella categoria intermedia.

L'applicazione della tassonomia di cui al §1.2 ai meccanismi candidati chiarisce quali siano plausibilmente indipendenti dall'esposizione alle particelle e quali operino semplicemente al di fuori della portata di un profilo lipidico a digiuno. La maggior parte rientra nella fascia intermedia. La figura 8 illustra le quattro principali vie candidate con il grado di certezza associato a ciascuna di esse.

Figura 8. Quattro possibili percorsi dal modello alimentare all’esito coronarico: (1) riduzione dell’esposizione all’ApoB a digiuno e postprandiale; (2) alterazione della ritenzione delle particelle e degli effetti arteriosi per singola particella; (3) vie emodinamiche, endoteliali e infiammatorie; e (4) vie sperimentali specifiche per determinati alimenti, come il Neu5Gc, dimostrate solo nei modelli animali. Le vie sono classificate in base alla relazione con l’esposizione all’ApoB e contrassegnate da un livello di certezza. Solo la prima via è stata accertata come fattore determinante delle alterazioni coronariche nell’uomo. La via 2 è importante dal punto di vista concettuale poiché la malattia è determinata da mantenuto piuttosto che le particelle circolanti, pertanto l’ApoB plasmatica è un indicatore che la dieta può modificare; la via 4 rappresenta la manipolazione dietetica controllata più diretta di una via candidata diversa dall’ApoB plasmatica, ma è stata dimostrata solo in un modello animale.

4.1 L'esposizione alle particelle ricche di trigliceridi nel periodo postprandiale è mediata dall'ApoB, mentre le risposte vascolari postprandiali sono più ampie

Questo punto viene menzionato per primo perché è quello che più spesso viene classificato erroneamente. Un singolo pasto ricco di grassi induce un effetto transitorio disfunzione endoteliale, con livelli elevati di acidi grassi liberi, aumento dell'endotelio specie reattive dell'ossigeno, e una riduzione misurabile della dilatazione mediata dal flusso.⁸⁰ Poiché un profilo lipidico a digiuno non rileva nulla di tutto ciò, tale effetto viene classificato come “oltre l’ApoB”. Si tratta di un errore di classificazione, sebbene richieda una distinzione che la terminologia abbreviata solitamente omette. I chilomicroni di grandi dimensioni e intatti, in genere, non penetrano in modo efficiente nell’endotelio arterioso intatto. Raggiungono diverse centinaia di nanometri di diametro, mentre le lipoproteine contenenti ApoB, nel range studiato sperimentalmente fino a circa 70 nm, attraversano più facilmente un endotelio intatto, con le particelle più piccole che passano più agevolmente rispetto a quelle più grandi — un gradiente dimensionale piuttosto che una soglia fissa; dopo la lipolisi, i residui più piccoli contenenti ApoB-48 rientrano nell’intervallo dimensionale che consente loro di entrare nelle arterie.⁸¹ Ciò che entra è il residuo di chilomicrone, prodotto una volta lipoproteina lipasi elimina i trigliceridi e riduce le dimensioni delle particelle: i residui isolati dal plasma umano presentano un diametro idrato medio di circa 31 nm, ben entro l’intervallo di permeabilità, e ciascuno di essi trasporta una singola copia di apoB-48.⁸² C’è un dettaglio strutturale che merita di essere sottolineato, poiché è facile non tenerne conto: l’apoB-48 corrisponde alla sequenza amino-terminale 48% dell’apoB-100 e termina in prossimità del residuo 2152, quindi non contiene il sito B — la principale regione di legame con i proteoglicani dell’apoB-100, corrispondente ai residui 3359–3369. I residui si legano quindi ai proteoglicani arteriosi attraverso un sito diverso dell’apoB-48 e attraverso apoE, non attraverso il meccanismo che trattiene le LDL.^83,84

La soglia dimensionale non è puramente teorica; un’osservazione clinica la conferma. Familiare deficit di lipoproteina-lipasi viene spesso citato come esperimento naturale: nonostante l’estrema chilomicronemia, l’aterosclerosi precoce non è una caratteristica dominante, il che è coerente con il fatto che i chilomicroni intatti siano troppo grandi per attraversare efficacemente l’endotelio arterioso. Tale osservazione è tratta in questo contesto da una revisione meccanicistica piuttosto che da serie cliniche primarie e sostiene, pur non dimostrandola di per sé, l’importanza delle dimensioni delle particelle e della formazione di residui.⁸¹ La dimensione delle particelle è un fattore determinante per la penetrazione, insieme alla concentrazione plasmatica, al tempo di permanenza, alla permeabilità endoteliale e alla ritenzione arteriosa. Due corollari sono rilevanti ai fini della discussione in corso. I residui che riescono a penetrare potrebbero uscire meno più facilmente rispetto alle LDL, poiché le loro dimensioni maggiori e il loro intrappolamento da parte dei componenti dell’intima ne ostacolano l’uscita; inoltre, ogni particella residua trasporta una quantità maggiore di colesterolo rispetto a una particella LDL.⁸¹ Una dieta che riduce il numero dei residui, il loro tempo di permanenza o il loro flusso arterioso è quindi efficace all'interno di il modello ApoB — che le misurazioni a digiuno semplicemente non riescono a rilevare. Gli esperimenti sui pasti acuti non dovrebbero tuttavia essere sopravvalutati: essi dimostrano una compromissione della dilatazione mediata dal flusso dopo un pasto specifico, ma non hanno misurato l’esposizione all’apoB-48 né l’hanno testata come mediatore. L’esposizione postprandiale al residuo è una possibile via mediata dall’ApoB, non una via dimostrata.

Due precisazioni aiutano a mettere le cose nella giusta prospettiva. I chilomicroni e i loro residui sono un piccola minoranza di particelle di ApoB in circolazione, e un carico elevato modifica tale proporzione in misura molto minore di quanto suggerisca l'intuizione. Le dimensioni del pool in condizioni di equilibrio negli uomini sani sono approssimativamente 17 mg di apoB-48 ricco di trigliceridi contro 273 mg di VLDL apoB-100 e 3.325 mg di LDL apoB-100; tenendo conto della massa inferiore dell’apoB-48, le particelle intestinali rappresentano un ordine di grandezza pari a 1% del numero totale di particelle di ApoB. Queste stime relative alle dimensioni del pool non misurano il flusso cumulativo di particelle né la loro penetrazione nelle arterie, e il contributo relativo potrebbe variare in modo sostanziale in insulino-resistenza, diabete e l'ipertrigliceridemia.⁸⁵ Anche al picco postprandiale, le particelle di apoB-48 non hanno superato i 20% delle particelle di ApoB all'interno della frazione ricca di trigliceridi, che a sua volta rappresenta una piccola parte del totale.⁸⁶ Il calcolo dipende dal denominatore: il pool di LDL è ampio e si rinnova lentamente (tasso catabolico frazionario ≈0,27 pool/giorno), quindi un aumento transitorio di un pool intestinale piccolo e a ricambio rapido incide in misura minima sul rapporto.⁸⁵

Ciò comporta una conseguenza che va in direzione opposta a quanto ci si aspetterebbe a prima vista. In termini di numero di particelle — e, in molti studi, in termini di massa delle lipoproteine ricche di trigliceridi — il pool residuo postprandiale è costituito prevalentemente da particelle epatiche di apoB-100 piuttosto che da particelle intestinali di apoB-48. Il loro contributo relativo al trasporto del colesterolo nelle arterie è meno chiaramente dimostrato. I chilomicroni competono con le VLDL epatiche per la stessa capacità della lipoproteina-lipasi, pertanto un carico di grassi ritarda l’idrolisi delle VLDL e provoca Si verificano accumuli di residui di VLDL apoB-100, con la maggior parte dell'aumento postprandiale dei trigliceridi attribuibile ai residui delle dimensioni delle VLDL piuttosto che ai residui dei chilomicroni.^86,87 Il fegato aumenta inoltre la produzione di VLDL in risposta all’assunzione di cibo e all’afflusso di residui di chilomicroni, aggravando l’effetto.⁸⁷ Negli studi qui citati, un carico di grassi ha aumentato l’esposizione ai residui principalmente ostruendo la via epatica, non inondando la circolazione con particelle intestinali.

Sarebbe tuttavia un errore interpretare ciò come una critica alla percentuale di grassi nella dieta in quanto tale, poiché alcune diete a basso contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati possono inoltre aumentare l'esposizione alle lipoproteine ricche di trigliceridi a causa di una ridotta clearance. In uno studio crossover controllato, una dieta a basso contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati ha determinato un aumento dei trigliceridi pari a 60% e una riduzione della clearance dei trigliceridi VLDL pari a 37%, con nessuna variazione significativa nei tassi di secrezione di VLDL-apoB o di trigliceridi VLDL — l’aumento era dovuto a una ridotta eliminazione, non a una sovrapproduzione di particelle.⁸⁸ I ricercatori hanno attribuito la ridotta clearance alla stessa competizione tra VLDL e residui di chilomicroni per la capacità lipolitica, e le concentrazioni di apoB-48 a digiuno erano elevato nel gruppo a basso contenuto di grassi nei partecipanti affetti da ipertrigliceridemia.⁸⁸ Il meccanismo che viene attivato in modo acuto da un carico di grassi può quindi essere attivato in modo cronico dal suo apparente opposto.

Due aspetti di quello studio sono più significativi del titolo stesso. La dieta era alimenti integrali e ricchi di fibre, e ha ridotto la clearance anziché aumentare la produzione — mentre le precedenti diete di ricerca a basso contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati, somministrate in forma liquida o ricche di mono- e disaccaridi, aumentavano invece la produzione di trigliceridi.⁸⁸ I risultati suggeriscono che carboidrato forma e matrice alimentare potrebbe modificare in modo sostanziale la risposta, anziché essere determinata esclusivamente dalla percentuale di carboidrati; si tratta di un’inferenza trasversale tra studi, non di una mediazione verificata. Si tratta dell’espressione postprandiale di un tema ricorrente nel §3.7: le percentuali di macronutrienti sono una descrizione inadeguata di un modello alimentare, e la qualità degli alimenti all’interno di una fascia di macronutrienti può avere maggiore importanza rispetto alla fascia stessa. Una dieta non diventa aterogena o protettiva solo in base alla sua frazione di grassi. L’esposizione postprandiale modifica, anziché sostituire, la spiegazione standard basata sul colesterolo, e le particelle che esercitano la maggiore influenza continuano a trasportare l’apoB-100. Inoltre, la letteratura sui pasti acuti sostiene un deterioramento transitorio dopo un particolare pasto ad alto contenuto di grassi, non una catena dimostrata che va dai ripetuti cali postprandiali al rimodellamento coronarico cronico.⁸⁰ Un profilo ematico a digiuno prevede il prelievo di sangue nell’ora metabolica più tranquilla della giornata, mentre chi consuma tre pasti abbondanti può trascorrere una parte consistente della giornata in uno stato postprandiale che un campione a digiuno non è in grado di caratterizzare. “Oltre il colesterolo LDL a digiuno” e “oltre l’ApoB” sono quindi affermazioni diverse: un argomento a favore della misurazione dell’ApoB postprandiale e cumulativa, non a favore dell’abbandono del quadro di riferimento.

La letteratura relativa ai pasti ad alto contenuto calorico dovrebbe inoltre essere classificata come ’plausibilità meccanicistica” piuttosto che come “mediazione cronica accertata”. Lo studio di Vogel e colleghi conferma l’insorgenza di un deterioramento transitorio dopo un pasto particolarmente ricco di grassi.⁸⁰ Ciò non dimostra di per sé che siano stati esclusivamente i grassi saturi a provocare tale reazione, né che tre pasti di questo tipo causino una disfunzione endoteliale continua per l'intera giornata, né che le sostanze vegetali grasso insaturo oppure che i carboidrati complessi la annullino immancabilmente, oppure che la risposta acuta alla FMD sia predittiva di un rimodellamento coronarico cronico.

4.2 Ossido nitrico endoteliale e tono vasomotorio: parzialmente indipendenti

La disfunzione endoteliale è una manifestazione funzionale precoce della malattia vascolare e il meccanismo in grado, in modo più diretto, di alterare il calibro del lume misurato senza modificare la massa della placca.⁶ Le diete a prevalenza vegetale forniscono diversi componenti che, secondo quanto ipotizzato, influenzano la disponibilità di ossido nitrico, sebbene gli studi qui esaminati non abbiano individuato con precisione quali composti mediano tale effetto. Studi randomizzati sull’alimentazione hanno riportato un miglioramento della dilatazione mediata dal flusso in presenza di alimenti specifici e di interventi basati sulla dieta mediterranea.²¹ Un'alimentazione arricchita con noci ha migliorato la funzione endoteliale nei soggetti ipercolesterolemici, mentre l'intervento basato sulla dieta mediterranea ha migliorato i parametri endoteliali e infiammatori.^21,89

Il tono vasomotorio acuto è il principale fattore che potrebbe influenzare in modo acuto il calibro del lume misurato, il quale non richiede una variazione concomitante della concentrazione plasmatica di ApoB, poiché è in grado di modificare il calibro in pochi minuti senza richiedere un’immediata variazione della concentrazione plasmatica delle lipoproteine. La sua importanza, tuttavia, non va sopravvalutata. La vasodilatazione modifica il calibro in modo modesto e transitorio; da sola non può spiegare differenze angiografiche significative o persistenti come quelle osservate nel corso di anni di follow-up. Laddove si verifichi un cambiamento geometrico duraturo, è più corretto considerare il tono come un fattore che agisce in sinergia con il rimodellamento della matrice e il fenotipo della muscolatura liscia, piuttosto che come un loro sostituto; inoltre, la componente cronica — il recupero della funzione endoteliale man mano che lo stress indotto dai lipidi si attenua — è meglio classificata come mediata dall’ApoB su una scala temporale diversa. Il corollario pratico, trattato nel §6.1, è che il tono distorce l’area del lume come endpoint di uno studio clinico.

4.3 Infiammazione: una via a valle con evidenze randomizzate relative all’esito indipendenti dalla riduzione del colesterolo LDL

In questa sezione l’infiammazione era stata precedentemente classificata come prevalentemente legata all’interazione con l’ApoB, sulla base del ragionamento secondo cui la maggior parte dell’infiammazione aterosclerotica è innescata da particelle trattenute. Tale ragionamento è valido nei suoi limiti, ma sottovaluta l’importanza di questa via, poiché l’infiammazione è il meccanismo candidato più evidente in questa revisione, con prove provenienti da studi randomizzati sull’uomo che dimostrano che la sua modulazione riduce gli eventi senza abbassare in modo significativo il livello misurato di LDL-C.

Lo studio CANTOS ha assegnato in modo randomizzato 10.061 pazienti post-infarto con hsCRP ≥2 mg/L, di cui oltre 93% erano in terapia ipolipemizzante al basale, al trattamento con canakinumab, un anticorpo monoclonale contro l’interleuchina-1β, oppure al placebo.¹² La dose da 150 mg ha ridotto la hsCRP di 37% e ha ridotto l'incidenza di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare del 15% (P = 0,021), con nessuna riduzione, di alcun tipo, del colesterolo LDL o del colesterolo HDL.¹² Da un'analisi secondaria è emerso che la riduzione degli eventi era correlata all'entità della riduzione ottenuta dei livelli di hsCRP: i pazienti che hanno registrato la maggiore riduzione dei livelli di hsCRP hanno ottenuto i benefici maggiori, mentre quelli con una risposta minima della CRP hanno ottenuto benefici minimi.⁹⁰ Poiché il valore raggiunto dell'hsCRP è una variabile post-randomizzazione, questa associazione conferma il raggiungimento degli obiettivi terapeutici, ma non costituisce di per sé una stima di mediazione randomizzata. Due studi successivi colchicina Gli studi clinici — COLCOT, condotto su pazienti che avevano subito un infarto miocardico, e LoDoCo2, condotto su pazienti affetti da cardiopatia coronarica cronica — hanno fornito ulteriori prove del fatto che la terapia antinfiammatoria può ridurre gli eventi cardiovascolari senza un effetto ipolipemizzante intenzionale.^91,92

Il significato ai fini della presente revisione è specifico. L’infiammazione rappresenta quindi una via cardiovascolare la cui efficacia è stata dimostrata a livello interventistico, sebbene non sia ancora stato dimostrato se la modulazione dietetica dei biomarcatori infiammatori determini un beneficio clinico; si tratta di un meccanismo attraverso il quale una modulazione mirata a valle può ridurre gli eventi cardiovascolari senza abbassare in modo significativo il colesterolo LDL. Ciò non significa che la sua origine sia indipendente dall’ApoB: le particelle trattenute rimangono uno dei principali fattori scatenanti a monte, e i pazienti trattati con CANTOS presentavano un’infiammazione residua persistente nonostante terapia con statine. Ciò che emerge è che la risposta infiammatoria a valle è modificabile in modo indipendente e che modificarla influisce sugli esiti.

Le abitudini alimentari possono modificare i biomarcatori infiammatori circolanti e l’attivazione delle cellule immunitarie, sebbene in misura meno consistente di quanto spesso si affermi. L’intervento basato sulla dieta mediterranea ha ridotto l’attivazione delle cellule immunitarie circolanti, diminuendo l’espressione dei recettori CD49d e CD40 sui monociti, nonché i livelli di interleuchina-6, delle molecole di adesione solubili e della proteina C-reattiva.^22,89 In questi studi condotti sull’uomo non è stato possibile individuare le vie di segnalazione intracellulari responsabili di tali cambiamenti. L’approccio basato sul profilo alimentare ha consentito di ottenere riduzioni sia del colesterolo LDL che della proteina C-reattiva simili a quelle ottenute con la lovastatina.⁶⁵

Il controesempio è rilevante e non va ignorato. Nella sperimentazione alimentare sull’HeFH completamente controllata — 50 adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente, studiati dopo la sospensione, secondo il protocollo, dei farmaci ipolipemizzanti — solo 8% non erano stati trattati in precedenza; 22% erano stati in monoterapia con statine, 46% in terapia con statine più ezetimibe e 24% in terapia mirata al PCSK9, randomizzati a seguire per quattro settimane ciascuno una dieta a base di alimenti vegetali integrali e una dieta americana standard nell’ambito di un regime alimentare isocalorico e completamente controllato, con un periodo di washout da due a quattro settimane (NCT05181553) — la dieta a base vegetale ha prodotto nessun effetto sulla proteina C-reattiva rispetto alla dieta americana standard, nonostante una riduzione del colesterolo LDL pari a 17,91 TP9T — probabilmente perché il valore basale della CRP era normale e l’intervento è durato quattro settimane, ma ciò ci ricorda che il beneficio antinfiammatorio non è né automatico né uniforme.⁶⁴ La letteratura suggerisce che alcuni interventi dietetici possano ridurre i biomarcatori infiammatori, con effetti che variano a seconda del carico infiammatorio iniziale, della durata dell’intervento e dei cibi che vengono sostituiti.

Ciò conferisce alla domanda centrale dell’articolo una formulazione più precisa. Se una modulazione mirata dell’infiammazione a valle può ridurre gli eventi senza abbassare il colesterolo LDL, come ha dimostrato lo studio CANTOS, e se le abitudini alimentari riducono i marcatori infiammatori (studi MEDITERRANEAN e PORTFOLIO), allora la discrepanza descrittiva a livello di studio identificata nel paragrafo 3.1.4 trova nell’infiammazione una spiegazione biologicamente plausibile: l’inibizione mirata dell’infiammazione a valle riduce gli eventi, e alcuni interventi dietetici alterano i biomarcatori infiammatori. Il nesso causale tra la variazione dei biomarcatori indotta dalla dieta e la riduzione degli eventi non è stato dimostrato. Si tratta di una posizione notevolmente più solida rispetto all’argomento geometrico, e non dipende da alcun endpoint di imaging. Ciò che rimane da verificare è la mediazione stessa: nessun studio ha dimostrato che una riduzione indotta dalla dieta dell’hsCRP o IL-6 comporta una corrispondente riduzione degli eventi.

Una precisazione riguardo alla via ossidativa. Secondo un’affermazione ampiamente diffusa, una particella di ApoB trattenuta deve deve subire una modificazione ossidativa prima di poter indurre la formazione di cellule schiumose. Le lipoproteine trattenute subiscono diverse modificazioni — ossidazione, aggregazione e rimodellamento enzimatico — che amplificano la segnalazione infiammatoria e l’assorbimento cellulare; anche la macropinocitosi delle LDL native potrebbe contribuire a questo processo.¹⁵ L'ossidazione è un importante fattore amplificatore, non un passaggio obbligatorio. Di origine vegetale antiossidante e i composti polifenolici possono influenzare la segnalazione ossidativa nei sistemi sperimentali e potrebbero ridurre l’ossidazione delle LDL o l’attivazione endoteliale. Non è ancora stato stabilito se tali effetti influenzino in modo significativo gli esiti coronarici nell’uomo.²²

4.4 Composizione delle lipoproteine e entità del danno causato da ciascuna particella

Gli esperimenti condotti sulle scimmie verdi africane hanno evidenziato una correlazione tra le malattie coronariche e l’arricchimento di oleato di colesterolo e i modelli di secrezione epatica di esteri di colesterolo; l’arricchimento di acidi grassi monoinsaturi non ha dimostrato un effetto protettivo equivalente a quello degli acidi grassi polinsaturi a livelli di colesterolo LDL sostanzialmente comparabili.^27,28 Se due individui con ApoB identica presentano particelle con diversi livelli di aterogenicità, si tratta di un fenomeno reale e clinicamente rilevante — ed è proprio Che interagisce con l'ApoB, non indipendente dall’ApoB. La distinzione non è puramente teorica: un effetto di interazione suggerisce che la dieta e la terapia ipolipemizzante dovrebbero essere complementari, mentre un effetto indipendente suggerisce che la dieta dovrebbe mantenere appieno i propri benefici a qualsiasi livello di ApoB raggiunto.

4.5 L’asse microbioma intestinale–TMAO: un marcatore il cui ruolo causale non è ancora stato chiarito — studio esplorativo: nessuna mediazione coronarica dimostrata nell’uomo

I precursori alimentari della produzione microbica di trimetilammina includono L-carnitina, colina e la fosfatidilcolina, la cui abbondanza e le cui principali fonti alimentari differiscono: la carne rossa è particolarmente ricca di L-carnitina, le uova di fosfatidilcolina, mentre sia gli alimenti di origine animale che quelli vegetali forniscono colina; il pesce, inoltre, può apportare TMAO già formato. Il microbiota intestinale, che esprime complessi di TMA-liasi, scinde questi composti in trimetilammina, che viene ossidata a livello epatico in N-ossido di trimetilammina (TMAO).^23,24 Nei sistemi sperimentali, il TMAO induce una sovraregolazione dei recettori scavenger dei macrofagi e compromette trasporto inverso del colesterolo, e aumenta l'iperreattività piastrinica e il rischio di trombosi.^23,24,93 Il TMAO plasmatico è associato a gravi eventi cardiovascolari avversi, e i vegani sottoposti a carnitina producono una quantità nettamente inferiore di TMAO rispetto agli onnivori, il che indica che la stessa comunità microbica è influenzata dalla dieta.^24,94

È necessario distinguere due casi. Il percorso è il seguente: non necessariamente mediata dalla concentrazione plasmatica di ApoB — nella conversione da TMA a TMAO non è presente alcuna lipoproteina intermedia. Tuttavia, definire tale processo “strutturalmente indipendente” sarebbe un’esagerazione, poiché è stato dimostrato che il TMAO influisce sul metabolismo degli acidi biliari e del colesterolo, sulla funzionalità renale, sulla segnalazione endoteliale, sull’infiammazione e sulla trombosi, e queste reti interagiscono tra loro. Ma nell’uomo causalità rimane da chiarire: la funzionalità renale è un fattore centrale piuttosto che secondario, poiché il TMAO viene eliminato in misura sostanziale attraverso i reni e l’adeguamento in base alla funzionalità renale spesso attenua le associazioni; Fornitura di pesce e frutti di mare preformati con TMAO, il che complica l’interpretazione, dato che i modelli caratterizzati da un elevato consumo di pesce sono generalmente associati a un rischio inferiore; la randomizzazione mendeliana ha dato risultati incoerenti; e un’analisi di cinque studi olandesi coorti prospettiche Uno studio che ha coinvolto 7.834 partecipanti ha rilevato un'associazione tra la colina plasmatica e le malattie cardiovascolari (HR 1,17; IC al 95% 1,07–1,28), ma non con il TMAO; anche la randomizzazione mendeliana non ha confermato tale associazione.^95–97 Tale analisi ha inoltre individuato il consumo di pesce come il principale fattore alimentare responsabile dei livelli di TMAO nel sangue.⁹⁷ Al 31 luglio 2026, in base ai criteri di ricerca indicati, non è stato individuato alcun studio idoneo che abbia verificato se la riduzione selettiva del TMAO riduca la placca coronarica o gli eventi coronarici; tale assenza non costituisce tuttavia prova dell’assenza di un effetto. La posizione appropriata è quindi suggestivo che la dieta altera la via metabolica TMA/TMAO e limitato che la riduzione del TMAO determina un beneficio clinico nell'uomo. Sulla base delle prove attualmente disponibili, il TMAO circolante può essere meglio descritto come un metabolita associato al rischio, influenzato dall'alimentazione, dalla composizione del microbioma e dalla funzionalità renale, il cui contributo causale indipendente rimane da chiarire, e non dovrebbe avere lo stesso peso dei percorsi che prevedono un supporto interventistico. Il paragrafo 4.8 descrive un meccanismo immunitario di origine alimentare con supporto diretto e controllato in un modello animale.

4.6 Rimodellamento della matrice, pressione arteriosa e geometria vascolare

Quando l’afflusso di particelle diminuisce e l’infiammazione si attenua, la parete si riorganizza: il ricambio della matrice si orienta verso la deposizione di collagene e la formazione di una calotta fibrosa più spessa, sebbene le fasi molecolari siano dedotte dalla patologia della regressione piuttosto che misurate in questi esperimenti.^26,74 Una possibile risposta geometrica consiste nel mantenimento o nell’ampliamento dell’area del vaso, sebbene possa verificarsi anche un rimodellamento minimo o costrittivo, in grado di preservare o ripristinare il calibro del flusso mentre nella parete rimane una placca stabilizzata.^5,25 L’associazione osservata nello studio DIRECT-Carotid tra la riduzione della pressione arteriosa e la regressione della parete vascolare rimanda a fattori emodinamici e alla biologia della matrice piuttosto che alla semplice analisi dei lipidi, sebbene l’associazione non equivalga a una mediazione.⁴⁹

I dati clinici randomizzati sull’uomo, coerenti con un meccanismo di azione sulla pressione arteriosa — ricavati da un sottogruppo retrospettivo con lesioni minime, con aggiustamento post-randomizzazione e in assenza di misurazione dell’ApoB — provengono da una fonte inaspettata: uno studio sul nicardipina, un calcio-antagonista, condotto su 383 pazienti affetti da malattia coronarica.⁹⁸ Il farmaco non ha avuto alcun effetto sulle lesioni già presenti. Tuttavia, tra i 217 pazienti con lesioni minime (stenosi ≤20%) al basale, si è verificata una progressione in 12% dei pazienti trattati rispetto a 24% dei controlli (P = 0,035) e in 7,3% rispetto a 14,2% delle lesioni (P = 0,039) in base al criterio più conservativo del diametro minimo (diminuzione ≥0,4 mm; Tabella 8 del rapporto principale); in base al criterio alternativo di stenosi ≥10%, i dati erano rispettivamente 15% contro 27% di pazienti (P = 0,046) e 9,0% contro 16,3% di lesioni (P = 0,038). Il colesterolo totale non ha subito variazioni significative in nessuno dei due gruppi. Nella regressione logistica stepwise, la pressione sistolica basale (P = 0,04) e la sua variazione nei primi sei mesi (P = 0,002) hanno predetto la progressione — e una volta inserite queste variabili, l'effetto della nicardipina in sé ha perso rilevanza (P = 0,188), il che ha portato i ricercatori a concludere che la riduzione della pressione arteriosa potrebbe spiegare tale beneficio.⁹⁸ Poiché la variazione della pressione sistolica è una variabile successiva alla randomizzazione, l’attenuazione del coefficiente del trattamento avvalora, ma non dimostra, la mediazione.

Si tratta di un intervento non lipidico che modifica il comportamento delle lesioni coronariche, condotto con un disegno randomizzato, con un’analisi interna che indica uno specifico mediatore emodinamico. Poiché l’esposizione a LDL-C e ApoB non era appaiata e l’analisi del sottogruppo delle lesioni minime era retrospettiva, ciò supporta — ma non stabilisce — un percorso emodinamico non mediato da variazioni della concentrazione plasmatica di ApoB. Inoltre, non si tratta di uno studio dietetico e l’effetto era limitato alle lesioni in fase iniziale. Tuttavia, se la dieta abbassa la pressione arteriosa — e lo studio controllato sull’alimentazione nell’ipercolesterolemia familiare ha rilevato una riduzione di circa 2 mmHg⁶⁴ — ciò fornisce prove cliniche insolite, ottenute in modo randomizzato, che collegano un intervento emodinamico al comportamento angiografico della lesione,⁹⁸ sebbene rimanga basato sui sottogruppi e indiretto. Suggerisce inoltre in quali casi sarebbe più facile rilevare un effetto alimentare: lesioni in fase iniziale, non quelle già consolidate, in linea con i risultati relativi alle scimmie vervet, secondo cui la prevenzione è più efficace della cura.⁷⁰

Un confronto che talvolta viene fatto — tra gli aumenti associati alle statine in calcificazione della placca⁹⁹ e la riduzione, attraverso la dieta, della placca ricca di lipidi — non è valida, poiché mette a confronto studi non correlati tra loro, con popolazioni, modalità di imaging e definizioni compositive diverse; inoltre, lo studio DISCO-CT non ha riportato alcuna differenza tra i gruppi per quanto riguarda il calcio denso e non ha individuato placche a bassa attenuazione inferiori a 30 HU.¹⁰

4.7 Ritenzione, modifica e limiti di una misurazione della concentrazione

Un concetto fondamentale è alla base di gran parte di questa sezione e merita di essere sottolineato fin da subito, poiché determina in che misura gli effetti dell’alimentazione possano effettivamente influire. L’aterosclerosi è causata dalle particelle di ApoB trattenuto e modificato nella parete arteriosa, e non dalle particelle che circolano nel plasma.^15,16 L'ApoB plasmatica è un indicatore della carica di particelle circolanti che determina la ritenzione — un indicatore eccellente, motivo per cui permette di prevedere la malattia in modo così affidabile — ma non costituisce una misura diretta delle particelle trattenute. Due persone con livelli plasmatici di ApoB identici non presentano necessariamente una ritenzione identica.

Un punto strutturale chiarisce cosa viene effettivamente mantenuto. Il la frazione proteica svolge la funzione di legame: con carica positiva arginina e i residui di lisina nel sito B dell’apoB-100 interagiscono ionicamente con la carica negativa glicosaminoglicano catene di proteoglicani intimali, e la sostituzione di tali residui con residui neutri ne elimina legame proteoglicanico.⁸⁴ Il il colesterolo è il carico — il materiale che si accumula, viene assorbito dai macrofagi e determina la formazione delle cellule schiumose. Sia la capacità di ritenzione che il carico lipidico aterogenico sono fondamentali per la classica via di risposta alla ritenzione: le particelle che non possono essere trattenute hanno una probabilità molto minore di dare origine a un accumulo intimale, mentre la ritenzione di particelle che trasportano lipidi aterogenici favorisce la formazione delle cellule schiumose.

L'esperimento decisivo ha permesso di distinguere le due funzioni. I topi transgenici che esprimono LDL umano ricombinante con una mutazione puntiforme che preserva il legame con il recettore LDL ma compromette il legame con i proteoglicani hanno mostrato inizio ritardato dell'aterosclerosi in presenza di una dieta aterogena.^84,100 Il risultato è più istruttivo di quanto lo sarebbe stata una prevenzione totale: nel corso di 40 settimane quei topi hanno finito per raggiungere lo stesso carico lesionale dei controlli, indicando che il legame diretto tra apoB e proteoglicani è il avvio fase piuttosto che l'intero meccanismo, con un collegamento indiretto da parte della lipoproteina lipasi e altre interazioni con la matrice che subentrano in seguito. L'interazione diretta tra apoB e proteoglicani costituisce uno dei principali meccanismi di innesco in questo modello, mentre interazioni alternative con la matrice possono compensare in parte tale effetto nel corso del tempo.

I dati sperimentali suggeriscono che lo stato endoteliale, la composizione della matrice extracellulare, la composizione delle lipoproteine, l’aggregazione e le interazioni con i proteoglicani possano modificare la ritenzione arteriosa a una data concentrazione plasmatica di ApoB.^15,100 Non è stato ancora accertato se un determinato modello alimentare modifichi in modo significativo questo processo negli esseri umani viventi. Se l’alimentazione influisce sul numero di particelle circolanti che diventano particelle trattenute, allora I livelli plasmatici di ApoB non corrispondono all’esposizione arteriosa, e l'effetto risulta invisibile alla misurazione che definisce il confronto.

Secondo la tassonomia del §1.2 si tratta di effetti legati all’interazione con l’ApoB, e vale la pena precisare che ciò non costituisce una svalutazione. Ipoteticamente, una riduzione sostanziale della ritenzione arteriosa a livelli plasmatici fissi di ApoB potrebbe ridurre l’esposizione arteriosa effettiva alle particelle, sebbene la sua entità, linearità ed equivalenza alla riduzione della concentrazione delle particelle in circolazione siano sconosciute. Definire tale effetto “non indipendente dall’ApoB” è accurato dal punto di vista del meccanismo, ma potenzialmente fuorviante riguardo all’entità. Il motivo per cui il manoscritto continua a classificarli in questo modo è di natura probatoria piuttosto che concettuale: la ritenzione arteriosa diretta non è attualmente misurabile negli studi di intervento di routine su soggetti umani viventi, pertanto tale affermazione non può essere verificata al momento, ma solo argomentata.

4.8 Neu5Gc e xenosialite alimentare: un fattore che non modifica l’ApoB plasmatica, dimostrato nei topi — studio esplorativo: prove solo su animali

Un meccanismo specifico degli alimenti di origine animale trova conferma diretta in un modello murino umanizzato — prove provenienti esclusivamente dagli animali, senza dati provenienti da studi interventistici sull’uomo — e viene raramente menzionato nelle revisioni scientifiche in ambito cardiovascolare. Gli esseri umani hanno perso la capacità di sintetizzare l’acido sialico Acido N-glicolilneuraminico (Neu5Gc) attraverso pseudogenizzazione del CMAH gene apparso tra i due e i tre milioni di anni fa, pur conservando la capacità di assumerlo attraverso l’alimentazione — la carne rossa ne è di gran lunga la fonte più ricca.^101,102 Il Neu5Gc di origine alimentare può essere incorporato metabolicamente nell'organismo umano glicoconiugati, dove potrebbe essere riconosciuto dagli anticorpi anti-Neu5Gc circolanti, dando origine al fenomeno ipotizzato xenosialite percorso.¹⁰¹

Il test sperimentale si adatta in modo particolarmente bene alla domanda posta in questa rassegna. Kawanishi e colleghi hanno allevato Cmah- topi con deficit di — geneticamente simili all’uomo sotto questo aspetto — su un LDLR- hanno eliminato il gene di fondo e li hanno alimentati con diete ad alto contenuto di grassi, studiate principalmente per differire nella composizione dell'acido sialico.¹⁰² I topi con deficit di Cmah simile a quello umano, sottoposti a una dieta ricca di grassi e priva di acido sialico, hanno sviluppato un’aterosclerosi circa 1,9 volte superiore rispetto ai controlli wild-type per Cmah, e i topi con deficit di Cmah immunizzati per generare anticorpi anti-Neu5Gc simili a quelli umani hanno sviluppato un'aterosclerosi circa 2,4 volte maggiore con una dieta ricca di Neu5Gc rispetto a una dieta ricca di Neu5Ac o priva di acido sialico.

Il punto sta proprio nella progettazione. Le diete erano state concepite per mantenere simili il carico di grassi, l’apporto calorico e l’iperlipidemia genetica, variando principalmente la composizione dell’acido sialico. Uno studio di follow-up ha rilevato che una dieta ricca di grassi priva di Neu5Gc, oppure con un eccesso di Neu5Ac pari a cinque volte il normale, attenuava o preveniva il fenotipo accelerato.¹⁰³ Questa manipolazione alimentare ha attenuato o prevenuto l'accelerazione aterogenesi nel modello murino, senza che tale effetto possa essere spiegato dalle differenze rilevate nelle lipoproteine plasmatiche. Non è stata dimostrata una regressione della placca già formata.

Il percorso può essere descritto al meglio come un Modificatore alimentare non a base di plasma-ApoB dimostrato nei topi, non come meccanismo consolidato indipendente dall’ApoB nell’uomo. Gli esperimenti non hanno richiesto una variazione delle lipoproteine misurate, ma l’aterosclerosi è stata indotta in condizioni di iperlipidemia grave LDLR-sfondo "knockout" — ciò che è stato dimostrato, quindi, è un acceleratore che agisce in presenza di un’elevata esposizione all’ApoB. Tutti i dati sull’aterosclerosi provengono da studi sui topi; negli esseri umani il titolo e la specificità degli anticorpi anti-Neu5Gc variano notevolmente e nessuno studio sull’uomo ha verificato se la riduzione dell’assunzione di Neu5Gc alteri la placca.

Ciò influisce comunque sulla struttura dello studio descritta al §6.1: se parte dell’effetto vascolare della carne rossa fosse mediato dalla xenosialite, uno studio che uniformasse i livelli di ApoB tra un braccio con dieta a base di carne e uno a prevalenza vegetale non metterebbe comunque a confronto elementi simili, e il titolo degli anticorpi anti-Neu5Gc è una covariata misurabile che una sperimentazione di questo tipo potrebbe rilevare.

4.9 Efficacia delle diete multicomponenti

Le abitudini alimentari complessive combinano alimenti viscosi fibra, impianto steroli, proteine vegetali, frutta secca, polifenoli, e ridotto carico glicemico, e lo studio Portfolio ha dimostrato che la loro combinazione raggiunge effetti di entità farmacologica per quanto riguarda il colesterolo LDL e la proteina C-reattiva.⁶⁵ Ciò viene correttamente descritto come efficacia alimentare multicomponente oppure un effetto combinato del portafoglio alimentare. Non dovrebbe essere descritto come matrice alimentare sinergia: lo studio non ha utilizzato un disegno fattoriale in grado di distinguere gli effetti sinergici da quelli semplicemente additivi delle singole componenti. Il supporto meccanicistico alla direzione dell’effetto è ragionevole: lo studio alimentare sull’HeFH ha rilevato che la dieta a base vegetale produceva un profilo dei biomarcatori degli steroli coerente con un ridotto assorbimento frazionario del colesterolo e una sintesi compensatoria, con il rapporto lathosterolo/colestanol che aumentava del 15,8% — una risposta fisiologica che si sovrappone all’effetto dell’ezetimibe, ma non ne stabilisce l’identità.⁶⁴

Tabella 9. Meccanismi candidati classificati in base alla relazione con l'esposizione all'ApoB.

Meccanismo	Classificazione	Fondamenti e avvertenza principale
Riduzione del numero di particelle di ApoB a digiuno	mediato dall'ApoB	Forte; magnitudo inferiore a quanto spesso affermato (≈10–18%)11,64
Variazione dell'esposizione alle particelle di ApoB ricche di trigliceridi nel periodo postprandiale	mediato dall'ApoB	Particelle contenenti ApoB-48; non rilevate dai test di routine a digiuno, ma non al di fuori del quadro di riferimento dell’ApoB80
Riduzione delle modificazioni ossidative ed enzimatiche delle particelle trattenute	Che interagisce con l'ApoB	Modifica l'effetto per particella; l'ossidazione funge da amplificatore, non da filtro obbligatorio15
Soppressione della segnalazione infiammatoria (asse IL-1β / IL-6 / CRP)	Interazione con l’ApoB a monte; modificabile in modo indipendente a valle	La prova randomizzata più solida che la modifica mirata della via a valle possa ridurre gli eventi senza abbassare il colesterolo LDL. Lo studio CANTOS ha ridotto gli eventi 15% tramite il blocco dell’IL-1β senza variazioni del colesterolo LDL; il beneficio è stato monitorato in base al raggiungimento dell’hsCRP (un’analisi dei biomarcatori raggiunti a sostegno del raggiungimento degli obiettivi, non una stima randomizzata della mediazione); gli studi sulla colchicina hanno fornito ulteriori prove a sostegno. Sono stati riportati effetti della dieta sulla CRP e sui biomarcatori correlati, ma questi risultati sono eterogenei e si sono rivelati nulli nello studio controllato sull’alimentazione relativo all’HeFH12,22,64,90–92
Aterogenicità legata alla composizione delle lipoproteine (determinata dagli acidi grassi)	Che interagisce con l'ApoB	I dati relativi ai primati presentavano livelli comparabili di LDL-C; il numero di particelle e il tempo di permanenza non erano allineati27,28
Rimodellamento della matrice e variazioni della geometria dei vasi	In gran parte mediata dall’ApoB, con fattori modificatori che interagiscono con essa	In un esperimento condotto sui primati è stato osservato un allargamento verso l’esterno durante la riduzione dei lipidi, ma ciò non costituisce la conseguenza geometrica inevitabile della stabilizzazione della matrice; sono possibili anche la conservazione, il rimodellamento costrittivo e l’eterogeneità regionale. Il rimodellamento segue la ridotta ritenzione delle particelle ed è stato dimostrato solo durante riduzione dei lipidi: la mediazione è quindi il valore predefinito; la pressione arteriosa, il ricambio della matrice e il fenotipo della muscolatura liscia potrebbero modificarne l’entità5,25
Tono vasomotorio acuto e segnalazione dell'NO endoteliale	Potrebbe non essere mediato dalla concentrazione plasmatica di ApoB	Consente di modificare il calibro misurato in pochi minuti senza l’uso di una lipoproteina come intermedio — e, di conseguenza, contamina i punti finali del lume6,21
Riduzione della pressione arteriosa	Potrebbe non essere mediato dalla concentrazione plasmatica di ApoB	Dati clinici randomizzati sull’uomo coerenti con un contributo emodinamico, ma indiretti, basati su sottogruppi e non derivanti da un test di mediazione formale: in uno studio randomizzato sui calcio-antagonisti, in assenza di variazioni del colesterolo, la progressione delle lesioni coronariche minime è diminuita (12% contro 24% di pazienti) e l’effetto del trattamento ha perso significatività dopo l’aggiustamento per la pressione sistolica98; STARS ha mantenuto un termine relativo alla pressione arteriosa accanto a LDL/HDL36; correlato alla regressione della parete carotidea nello studio DIRECT49. Potrebbe comunque influire in parte sulla qualità complessiva dell'alimentazione
Via metabolica del TMA/TMAO nella flora microbica intestinale	Non necessariamente mediato dall'ApoB plasmatica; nesso causale non chiarito	La clearance renale introduce un fattore di confondimento nelle associazioni; il pesce apporta TMAO già formato; randomizzazione mendeliana incoerente; un’analisi su cinque coorti ha rilevato che la colina plasmatica (HR 1,17, IC 95% 1,07–1,28), ma non il TMAO, era associata alle malattie cardiovascolari in cinque coorti olandesi; il pesce è la principale fonte alimentare di TMAO; nessun studio interventistico23,24,95–97
Riduzione della ritenzione o modifica delle particelle a concentrazione plasmatica costante	Che interagisce con l’ApoB (ma potenzialmente di grandi dimensioni)	La malattia è causata da mantenuto particelle; l’ApoB plasmatica è un indicatore della ritenzione. La ritenzione arteriosa diretta non è attualmente misurabile negli studi di intervento di routine condotti su soggetti viventi; l’effetto alimentare ipotizzato è dedotto piuttosto che verificato direttamente15,16
Xenosialite da Neu5Gc (acido sialico presente nella carne rossa)	Modificatore dell'ApoB non plasmatico; solo nei topi	Le diete concepite principalmente per differire nella composizione di acido sialico hanno determinato differenze di circa 2,4 volte nell'aterosclerosi in Cmah-carente LDLR- topi knockout; la sostituzione con Neu5Ac ha attenuato il fenotipo. Un acceleratore su uno sfondo iperlipidemico; nessun dato sulle placche umane102,103
Cosa stabiliva l'articolo 4 — e cosa non stabiliva ✔ Le abitudini alimentari agiscono contemporaneamente su diversi meccanismi: ApoB a digiuno e postprandiale, pressione arteriosa, peso corporeo, glicemia, infiammazione, funzione endoteliale e biologia della matrice arteriosa. ✔ L'esposizione postprandiale è reale e un campione prelevato a digiuno non ne è indicativo — sebbene la frazione residua postprandiale predominante sia l'apoB-100, non l'apoB-48. ✔ La modifica mirata di almeno una via infiammatoria a valle può ridurre gli eventi senza abbassare il livello misurato di LDL-C, dimostrando che il rischio cardiovascolare può essere modificato attraverso un obiettivo terapeutico diverso dalla contemporanea riduzione dei lipidi. ✘ La maggior parte dei meccanismi collocati nel livello intermedio interagiscono con l’ApoB piuttosto che essere indipendenti dall’ApoB; l’interazione è un’affermazione meno forte rispetto all’indipendenza. ✘ Nessuno dei meccanismi qui esaminati ha dimostrato di contribuire in misura quantificabile all’effetto di un evento alimentare. La variazione dei biomarcatori non costituisce una mediazione dimostrata.

5. Valutazione delle prove

In questa sezione ogni affermazione principale viene valutata due volte: una volta per l’effetto complessivo del modello alimentare e una volta per la prova della sua indipendenza dall’esposizione all’ApoB. Queste due valutazioni divergono sistematicamente, ed è proprio questa divergenza il punto centrale. I descrittori sono caratterizzazioni narrative assegnate dagli autori, non valutazioni formali di certezza.

Descrittori utilizzati di seguito: strong — diversi studi randomizzati con endpoint diretti e risultati coerenti; suggestivo — evidenze provenienti da studi randomizzati o ben controllati che presentano fattori di confondimento significativi, indirettezza o imprecisione; limitato — studi pochi, di portata limitata, datati o non controllati, oppure basati esclusivamente su endpoint surrogati; che genera ipotesi — plausibilità meccanicistica o risultati isolati privi di un disegno di studio di conferma; e effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato — non è stato individuato alcuno studio idoneo, oppure è stato ottenuto un risultato nullo per l’endpoint in questione nell’unico studio idoneo che lo ha misurato. Ogni affermazione viene valutata separatamente in base all’effetto complessivo e all’indipendenza dall’esposizione all’ApoB. A strong Il punteggio indica la confidenza nella direzione di un effetto medio, non che ogni intervento rientrante in quella categoria produca una risposta clinicamente significativa; la direzione può essere coerente, mentre l’entità e la definizione dell’intervento rimangono eterogenee.

Tabella 10. Caratterizzazione narrativa assegnata dagli autori — non GRADE — che distingue l’effetto totale dall’indipendenza meccanicistica. Si tratta di valutazioni strutturate dall’autore e applicate da un unico revisore; non si tratta né di valutazioni GRADE né di una griglia di valutazione convalidata. Le definizioni operative sono riportate nei Dati supplementari S1.

Affermazione	Caratterizzazione delle prove narrative — effetto complessivo	Conclusione sull’indipendenza dall’ApoB	Base
La riduzione dell'esposizione all'ApoB è uno dei principali fattori che determinano l'arresto e la regressione	Forte	Non applicabile	Studi genetici, di randomizzazione mendeliana e di imaging seriale multiplo14,15,20
Le diete a prevalenza vegetale riducono il colesterolo LDL	Forte	Non applicabile	Dati randomizzati aggregati e alimentazione controllata; dimensione dell’effetto ≈10–18%11,64
Le diete a prevalenza vegetale riducono i livelli di ApoB	Suggestivo	Non applicabile	Sono stati pochi gli studi che hanno misurato l’ApoB — sei nell’analisi aggregata — con un’eterogeneità sostanziale; pertanto, è stata assegnata la categoria più conservativa11,64
I programmi intensivi e multicomponenti incentrati sullo stile di vita attenuano la progressione angiografica	Limitato	Non dimostrato	Studi clinici di piccole dimensioni, datati, con gruppi di controllo e basati sul QCA, con somministrazione concomitante di farmaci8,9,36,53
La dieta da sola attenua la progressione coronarica angiografica	Limitato	Non dimostrato	Dati limitati provenienti da uno studio di intervento non randomizzato condotto a Leida e dati provenienti dallo studio randomizzato relativi al braccio STARS, incentrato esclusivamente sulla dieta; endpoint storici della QCA, caratterizzazione incompleta dell’ApoB e replicabilità limitata36,59
Una modulazione mirata dell'infiammazione a valle riduce gli eventi senza abbassare il colesterolo LDL	Forte	Non dimostrato — non è esclusa la ritenzione dell’ApoB a monte	CANTOS, COLCOT e LoDoCo2 hanno ridotto gli eventi senza indurre una riduzione dei lipidi12,91,92
La dieta modifica i biomarcatori infiammatori	Suggestivo	Non applicabile	Studi clinici randomizzati sull’alimentazione riportano variazioni dei biomarcatori; nessun cambiamento nell’alimentazione controllata nei pazienti affetti da HeFH22,64
La riduzione dell'infiammazione indotta dalla dieta determina una diminuzione degli eventi	Generazione di ipotesi	Non testato	Le diete riducono i livelli di CRP/IL-6 in modo non uniforme; nessuna analisi di mediazione collega i due fattori22,64
La dieta migliora la funzione endoteliale	Suggestivo	Non dimostrato	Studi meccanicistici randomizzati, di breve durata e basati su surrogati21,80,89
Prove scientifiche moderne, basate su studi randomizzati con CCTA, a sostegno dell’allargamento del lume coronarico	Effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato	Non applicabile	Il diametro massimo del lume misurato con DISCO-CT è diminuito nel braccio di intervento (−3,11 TP9T vs +2,41 TP9T, P nominale tra i gruppi = 0,025); il carico placcarico totale è rimasto invariato; il meccanismo di rimodellamento non è stato misurato10
Dati storici della QCA a sostegno della conservazione relativa del lume	Limitato	Non dimostrato	Lifestyle Heart, STARS e SCRIP hanno dimostrato una conservazione rispetto al restringimento del gruppo di controllo piuttosto che un allargamento netto8,36,56
La geometria del lume può migliorare senza una riduzione significativa dell’area della placca	Suggestivo	Non testato	Risultati indicativi nei primati ma non dimostrati nell’uomo: istomorfometria trasversale nei primati durante la terapia ipolipemizzante, senza confronto con un gruppo di controllo con esposizione corrispondente5
La funzione endoteliale può normalizzarsi prima che la struttura arteriosa torni alla normalità	Suggestivo	Non testato	Dimostrato in un modello iliaco di primate — l’area intimale è diminuita di circa 60%, pur rimanendo ben al di sopra dei valori normali — e non confermato nelle arterie coronarie umane6,7
Le diete mediterranee riducono gli eventi cardiovascolari rispetto ai gruppi di controllo sottoposti a test	Forte	Non dimostrato	Dati randomizzati sui risultati provenienti dagli studi PREDIMED e CORDIOPREV, con importanti limitazioni relative all’assegnazione, ai gruppi di confronto e alla mediazione2,3
I modelli mediterranei rallentano la progressione delle patologie carotidee rilevate mediante imaging	Suggestivo	Non dimostrato	La valutazione si basa principalmente sui dati dello studio PREDIMED: lo studio PREDIMED-Navarra ha dato risultati complessivamente nulli, con risultati favorevoli nei sottogruppi, mentre uno studio secondario più esteso del PREDIMED ha riportato benefici specifici per segmento. L’analisi carotidea dello studio CORDIOPREV non viene qui utilizzata in modo quantitativo, poiché la sua interpretazione dovrebbe seguire la correzione pubblicata. La variazione carotidea non si trasferisce direttamente alla variazione coronarica46–48,52
I modelli mediterranei migliorano la visualizzazione delle placche coronariche	Effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato	Non applicabile	Non è stato individuato alcun studio clinico idoneo sull’imaging coronarico10
Una dieta e uno stile di vita rigorosi riducono il carico totale di placca coronarica, in aggiunta a una terapia medica ottimale	Effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato	Non dimostrato	La differenza percentuale nel volume dell'ateroma misurata con DISCO-CT era nulla (+1,0 contro +1,1 punti percentuali, P = 0,851)10
Una dieta e uno stile di vita intensivi modificano alcuni componenti della placca, in aggiunta a una terapia medica ottimale	Generazione di ipotesi	Non dimostrato	Un risultato borderline relativo alla placca non calcificata in uno studio con endpoint multipli10
La soppressione del TMAO determina benefici clinici nell'uomo	Generazione di ipotesi	Non testato — non riducibile all’ApoB plasmatica; nesso causale non chiarito	Esistono prove meccanicistiche e su modelli animali sostanziali, ma le prove causali nell’uomo rimangono irrisolte; tuttavia, la clearance renale confonde le associazioni, il pesce fornisce TMAO già formato, la randomizzazione mendeliana è incoerente e un’analisi su cinque coorti ha rilevato che la colina plasmatica (HR 1,17, IC 95% 1,07–1,28) ma non il TMAO, associata alle malattie cardiovascolari in cinque coorti olandesi23,24,95,97
Le diete a prevalenza vegetale ampliano il lume coronarico oltre quanto ottenuto con la riduzione dell’ApoB	Effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato	Non testato	Non è stato individuato alcun studio moderno di imaging coronarico relativo a una dieta ben caratterizzata e prevalentemente a base vegetale8,9
La dieta apporta maggiori benefici alle pareti vascolari per ogni unità di ApoB ridotta rispetto alla terapia farmacologica	Effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato	Non dimostrato	Gli studi esistenti utilizzano definizioni di regressione non comparabili e non consentono di ottenere una stima valida trasversale tra gli studi (§3.6)

5.1 Fattori di confondimento ricorrenti

Cinque fattori di confondimento si ripetono e limitano congiuntamente il margine di certezza disponibile. Pacchetti lifestyle: l'attività fisica, la perdita di peso, la gestione dello stress e la cessazione del fumo hanno accompagnato il cambiamento delle abitudini alimentari nei programmi Ornish, Heidelberg e SCRIP.^53,56,58 Contaminazione farmacologica in entrambe le direzioni: il gruppo di Esselstyn è stato trattato con farmaci ipolipemizzanti, mentre nei studi successivi il gruppo di controllo ha ricevuto sempre più spesso statine, con un conseguente bias verso il risultato nullo.^8,9 Mancata segnalazione dell'ApoB negli studi clinici precedenti all’introduzione della misurazione di routine delle apolipoproteine, il che impedisce il confronto fondamentale.^9,36 L'analisi a livello di lesione anziché a livello di paziente in diversi studi angiografici, che considera le lesioni multiple correlate presenti in un paziente come osservazioni indipendenti. Eterogeneità degli endpoint: la percentuale di stenosi del diametro, il diametro minimo del lume, la larghezza media assoluta del segmento, la percentuale di volume dell’ateroma, il volume della placca non calcificata e lo spessore intima-media carotideo non sono intercambiabili, e raggrupparli darebbe luogo a una falsa precisione.

6. Discussione

Questa sezione si interroga su cosa si possa dedurre dai dati precedenti e specifica quali studi clinici potrebbero chiarire ciò che questi non riescono a chiarire. Espone il modello operativo, illustra due diversi disegni sperimentali con due diversi stimandi e identifica i requisiti analitici senza i quali nessuno dei due sarebbe in grado di rispondere alla domanda.

Figura 9A. Catena di evidenze farmacologiche. Ciascun anello della catena è supportato da evidenze provenienti da studi randomizzati: la riduzione intensiva dei livelli di ApoB riduce il carico di placca e ne migliora la composizione, oltre a ridurre, indipendentemente da ciò, gli eventi cardiovascolari avversi maggiori.^{1,17–20,31,32} Lo stile della linea indica il livello di evidenza associato a ciascun collegamento, non la dimensione dell'effetto. Il diagramma non sostiene in alcun modo che le variazioni della placca misurate siano all’origine della riduzione degli eventi; la percentuale di volume dell’ateroma non è un endpoint surrogato convalidato.^34,35

Figura 9B. Prove scientifiche relative all’alimentazione e meccanismi di mediazione non chiariti. Ogni collegamento è contrassegnato dalla direzione della variazione riportata e classificato in base alla forza delle prove relative a tale collegamento, non in base all’entità dell’effetto. Ogni riquadro indica quale direzione è favorevole; Il calibro in lumen è indicato di per sé come ambivalente dal punto di vista direzionale, perché può allargarsi attraverso rimodellamento esterno mentre la placca si accumula, oppure restringersi a causa di un rimodellamento costrittivo quando la placca regredisce. Il legame tra la riduzione dei lipidi alimentari e il carico di placca è marcato non dimostrato, e Al 31 luglio 2026 non è stato individuato alcun studio clinico completato e idoneo sull’imaging coronarico con un modello a predominanza vegetale, in base ai criteri indicati. La linea spessa che corre sotto il diagramma indica esito clinico accertato, mediazione non misurata: Gli studi condotti nell'area mediterranea hanno riportato un minor numero di eventi, e non è stato dimostrato che alcun asse arterioso misurato abbia tale effetto. I link non funzionanti indicano che i dati non sono stati misurati o non sono stati dimostrati, non che siano assenti. I collegamenti mostrati sono supportati dai riferimenti citati nel corpo del testo: rif. 2–4 (riduzione degli eventi grazie alla dieta), 11 e 64 (riduzione dei livelli di LDL-C e ApoB grazie alla dieta), 8, 9, 36, 53, 56 e 58–60 (endpoint angiografici storici), 10 e 57 (imaging coronarico moderno), 12 e 90–92 (via infiammatoria), 21 e 89 (funzione endoteliale) e 49 e 98 (pressione arteriosa). Questo diagramma non è un grafico causale né un modello di mediazione convalidato; riassume quali collegamenti sono stati esaminati e con quale livello di evidenza, e non formula ipotesi identificative formali.

L’interpretazione più plausibile di questa letteratura è quella di un modello operativo a più livelli, in cui i modelli alimentari riducono l’esposizione all’ApoB a digiuno e postprandiale e possono anche modificare la risposta vascolare al carico di particelle che rimane. Ciò che le prove scientifiche attualmente non supportano è l’affermazione, più forte e più frequentemente avanzata, secondo cui la dieta agisce sulla parete vascolare in modo indipendente di ApoB, oppure che garantisca un maggiore rimodellamento, una maggiore stabilità o una maggiore perfusione per unità di ApoB ridotta rispetto alla farmacoterapia.

Il carico di placca rimane la misura quantitativa basata sull’imaging seriale più consolidata per valutare la modificazione della malattia aterosclerotica a questo scopo, sebbene la percentuale di volume dell’ateroma non sia stata convalidata come indicatore surrogato per gli esiti clinici oggettivi;^34,35 Le osservazioni geometriche qui esaminate sono fonte di ipotesi e potrebbero rappresentare un aspetto complementare della biologia vascolare piuttosto che un bersaglio terapeutico alternativo. Detto questo, i risultati che rendono interessante approfondire questa ricerca ruotano attorno alla geometria e alla funzione vascolare, oltre che al carico di placca: le aree della sezione trasversale arteriosa e luminale erano circa il doppio rispetto a quelle di un gruppo di controllo separato (autopsia al basale), senza una differenza statisticamente significativa nell’area della placca nei macachi; il rilassamento endoteliale si è normalizzato mentre l’area intimale è diminuita di circa il 60% ma è rimasta ben al di sopra della norma; il diametro minimo del lume è stato preservato laddove nei controlli si era ristretto e la perfusione è migliorata oltre i cambiamenti visibili a livello della lesione.^5,6,8,58 Ciascuno di essi è associato a un effetto alimentare sulla geometria, sul tono o sul fenotipo della placca che le misurazioni del volume della placca non sono in grado di rilevare in modo adeguato.

Ma ciascuno di essi ammette anche una spiegazione mediata dall’ApoB, e il quadro nel suo complesso è in parte un artefatto della storia delle misurazioni: gli studi dietetici hanno misurato preferenzialmente la funzione, la perfusione e le dimensioni del lume; gli studi farmacologici hanno misurato preferenzialmente il volume e la composizione. Un ambito in cui solo uno studio ha effettuato misurazioni non può sostenere l’affermazione su quale intervento sia migliore in tale ambito. Le osservazioni geometriche e funzionali sono sufficientemente stimolanti da giustificare una verifica diretta, ma non costituiscono un effetto coerente e replicabile, e non sono mai state esaminate in un confronto dietetico randomizzato con misurazioni ripetute dell’ApoB e terapia di base standardizzata.

È stato tentato un esercizio esplorativo di fattibilità a livello di studio clinico, che però si è rivelato incapace di verificare l’ipotesi in modo affidabile. Le definizioni di regressione angiografica, popolazioni, metodi di imaging e periodi di trattamento differivano sistematicamente, e lo stesso approccio non è riuscito a riprodurre la ben consolidata relazione tra LDL e placca all’interno dello studio. L’esercizio dimostra quindi perché gli studi esistenti non siano in grado di stimare un effetto aggiuntivo della dieta; esso non conferma né confuta tale effetto e rafforza la necessità di uno studio randomizzato con terapia di base standardizzata, misurazioni ripetute dell’ApoB e analisi meccanicistiche prestabilite (§6.1).

C’è un’ulteriore debolezza strutturale che merita di essere sottolineata anziché essere ignorata: l’ipotesi geometrica si basa in modo sproporzionato su un unico esperimento condotto sui primati.⁵ Si tratta di uno studio ben condotto, condotto su una specie la cui patologia coronarica è molto simile alla nostra, e rimane la dimostrazione più chiara attualmente disponibile del fatto che il calibro arterioso e l’area della placca possano variare in modo discordante e non siano necessariamente correlati. È inoltre uno studio trasversale, non replicato, condotto durante una terapia ipolipemizzante, su animali in postmenopausa chirurgica. Va interpretato come il elemento fondamentale di un'ipotesi piuttosto che la dimostrazione di una conclusione. La replica di questo esperimento — con misurazioni seriali all’interno dell’arteria, un’esposizione alle particelle omologata tra i diversi gruppi alimentari e tecniche moderne di imaging composizionale equivalenti all’IVUS o all’OCT — diventerebbe immediatamente una delle massime priorità in questo campo e consentirebbe di approfondire la questione ben oltre quanto qualsiasi rianalisi degli studi clinici sull’uomo qui esaminati.

Tabella 11. Risposte dirette alle domande che hanno dato origine alla presente revisione.

Domanda	Risposta supportata dalle prove attualmente disponibili
L'aterosclerosi già insorta nei primati può regredire dopo la sospensione di una dieta aterogena?	Sì. Diversi modelli su primati mostrano una regressione dopo la sospensione o la modifica della dieta aterogena, accompagnata da una significativa riduzione dei lipidi plasmatici; tali studi non distinguono tra la composizione alimentare e la ridotta esposizione alle lipoproteine.5,26,72
La geometria del lume può migliorare anche se l’area della placca non diminuisce in modo significativo?	Da uno studio trasversale comparativo condotto sui primati è emerso che, dopo la terapia ipolipemizzante, l’area dei vasi e quella del lume risultavano circa il doppio rispetto a quelle di un gruppo di riferimento separato, senza tuttavia riscontrarsi una differenza statisticamente significativa nell’area della placca; mancano tuttavia conferme successive.5
Tale effetto era indipendente dalla riduzione dei livelli lipidici?	Sconosciuto. È successo durante riduzione dei lipidi plasmatici, senza un gruppo di controllo con esposizione comparabile.5
La funzione endoteliale può normalizzarsi prima che la struttura arteriosa torni alla normalità?	In un modello iliaco di primate, il rilassamento endoteliale è tornato alla normalità, mentre l'area intimale è diminuita di circa 60%, pur rimanendo ben al di sopra dei valori normali; non è stata stabilita una tempistica seriale.6
Gli esperimenti sui primati incentrati su specifici nutrienti consentono di isolare gli effetti diretti sulla parete vascolare?	No. Negli esperimenti sulla soia, anche le lipoproteine differivano tra i gruppi; negli esperimenti sulla qualità dei grassi, l’ApoB non è mai stata allineata.27,28,77
Gli studi clinici iniziali sull’uomo dimostrano che gli interventi incentrati sull’alimentazione apportano benefici a livello coronarico?	Diversi studi clinici storici su scala ridotta hanno riportato una progressione angiografica attenuata o il mantenimento delle misure del lume, sebbene gli interventi fossero eterogenei, spesso combinati tra loro e influenzati dall’uso di farmaci.8,36,53,56
Qualcuno di loro ha mostrato il lumen? allargamento?	Non in modo convincente. La dieta Ornish ha mantenuto l’MLD (+0,001 mm); la dieta STARS da sola ha determinato una stasi (+0,003 mm); il +0,08 mm della dieta di Esselstyn non era significativo.8,9,36
DISCO-CT mostra una regressione incrementale della placca?	Non per quanto riguarda il carico totale: il PAV era nullo (P = 0,851) e il diametro massimo del lume è diminuito nel gruppo sottoposto a dieta (P tra i gruppi = 0,025). Si è osservata una maggiore riduzione della placca non calcificata definita in senso lato (P = 0,045).10
Le prove provenienti dal Mediterraneo sono più solide rispetto a quelle moderne derivanti dall'imaging coronarico basato su un regime alimentare prevalentemente vegetale?	Sì, sostanzialmente. Non è chiaro se ciò rifletta differenze biologiche o la distribuzione degli investimenti nella ricerca.2,3,48
La dieta offre risultati migliori rispetto alla terapia farmacologica intensiva volta a ridurre i livelli di ApoB in qualche ambito di imaging?	Non dimostrato; gli studi HUYGENS e PACMAN-AMI dimostrano che i farmaci migliorano sia la composizione che il volume31,32
È possibile risolvere la questione confrontando gli studi clinici esistenti?	No. Le definizioni di regressione, i metodi di imaging, le popolazioni e i periodi di trattamento sono troppo eterogenei per consentire un confronto valido a livello di studio (§3.6).
Qual è la lacuna più grande in termini di prove?	L'assenza di uno studio randomizzato di imaging coronarico che metta direttamente a confronto modelli alimentari ben caratterizzati in presenza di una terapia di base standardizzata, con misurazioni ripetute dell'ApoB, tecniche moderne di imaging della composizione della placca e analisi di mediazione prestabilite.
Qual è la conclusione pratica che si può sostenere?	La dieta è una terapia consolidata per la riduzione dei livelli di ApoB e un potenziale fattore che influenza la funzione vascolare e il fenotipo della placca, i cui effetti aggiuntivi devono ancora essere quantificati; essa integra, anziché competere con, la riduzione farmacologica, e il suo contributo aggiuntivo — se presente — potrebbe riguardare la funzione vascolare, la pressione arteriosa, il metabolismo postprandiale, la segnalazione infiammatoria, il fenotipo della placca e la geometria arteriosa, la cui importanza relativa rimane sconosciuta.

6.1 Gli esperimenti necessari per verificare l'ipotesi

L'affermazione centrale è verificabile e non è stata ancora verificata. Due questioni causali distinte richiedono disegni sperimentali separati e non dovrebbero essere accorpate in un unico protocollo.

A studio sull'effetto complessivo delle abitudini alimentari randomizzerebbe modelli alimentari ben caratterizzati nell'ambito di un algoritmo identico per la gestione dei farmaci. I valori di ApoB rilevati potrebbero variare e verrebbero misurati ripetutamente in quanto potenziali mediatori. Ciò consente di stimare l’effetto totale dell’assegnazione della dieta in presenza di una gestione farmacologica comparabile, ed è il metodo più preciso tra i due.

A studio sulla composizione degli alimenti in presenza di livelli simili di ApoB si procederebbe invece a titolare il farmaco individualmente per raggiungere un intervallo prestabilito di ApoB in ciascun gruppo alimentare. Ciò consentirebbe di stimare le differenze alimentari a parità di esposizione plasmatica all’ApoB in funzione della concentrazione nel tempo; tuttavia, le differenze relative alla dose e alla classe del farmaco tra i bracci sarebbero inevitabili e dovrebbero essere misurate e modellizzate. Un protocollo non può generalmente garantire sia un’esposizione identica al farmaco sia un livello identico di ApoB raggiunto in tutti i gruppi alimentari, poiché i partecipanti rispondono in modo diverso alla terapia. È quindi necessario specificare in anticipo quale stimando abbia la priorità e come verrà gestita l’esposizione differenziale al farmaco.

Figura 10. I due possibili disegni sperimentali, la domanda specifica a cui ciascuno risponde e i requisiti comuni a entrambi. Un protocollo non può generalmente garantire né un’esposizione identica al farmaco né un livello identico di ApoB raggiunto nei diversi gruppi alimentari; deve quindi specificare in anticipo quale stimando abbia la priorità e come verrà gestita l’esposizione differenziale al farmaco.

Entrambi i disegni sperimentali (Figura 10) dovrebbero includere un’attenta caratterizzazione dell’esposizione alle lipoproteine — si tratta di caratteristiche raccomandate in questa sede piuttosto che di requisiti stabiliti dall’evidenza esaminata: misurazioni ripetute dell’ApoB con calcolo dell’area sotto la curva (AUC) dell’ApoB, specificando in anticipo i campionamenti nei primi tempi dopo la randomizzazione, intervalli regolari a lungo termine, gestione dei cambiamenti terapeutici, metodi per i dati mancanti e se si utilizza l’AUC trapezoidale o quella derivata da un modello; misurazione dell’esposizione all’apoB-48/remnant e della lipemia postprandiale; e caratterizzazione di Lp(a), colesterolo non-HDL, particelle ricche di trigliceridi e composizione delle LDL. Misurazioni meccanicistiche esplorative potrebbero inoltre includere i profili degli anticorpi anti-Neu5Gc, sebbene questi non facciano parte della caratterizzazione dell’esposizione. L’area sotto la curva dell’ApoB plasmatica rimane un integrale di concentrazione, non un flusso arterioso o una ritenzione. I co-interventi non lipidici dovrebbero essere standardizzati o misurati ripetutamente: esercizio fisico, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, idratazione, somministrazione di nitrati e condizioni di acquisizione delle immagini. Il peso richiede una decisione esplicita piuttosto che un piano di misurazione: il protocollo dovrebbe specificare in anticipo se la variazione di peso indotta dalla dieta rientri nell’effetto terapeutico complessivo, oppure se la composizione degli alimenti venga studiata in condizioni di stabilità del peso. Si tratta di estimandi diversi che richiedono strategie alimentari e analitiche diverse.

L'aderenza alla dieta dovrebbe essere misurata in modo oggettivo, non basandosi esclusivamente sulle dichiarazioni dei pazienti. A seconda dei modelli assegnati, le misure oggettive candidate includono i profili degli acidi grassi plasmatici, l’escrezione urinaria di elettroliti e azoto, nonché i registri relativi all’approvvigionamento o all’acquisto di alimenti; le caratteristiche di validazione delle misure prescelte dovrebbero essere specificate nel protocollo. L’aderenza autodichiarata da sola è insufficiente per uno studio la cui domanda centrale riguarda l’effetto dell’esposizione alimentare raggiunta.

L’area del lume è un endpoint primario allettante, poiché è proprio in questo ambito che l’ipotesi prevede un beneficio aggiuntivo. Sarebbe tuttavia un endpoint inadeguato: la stessa sensibilità vasomotoria che rende il calibro del lume un esito interessante lo rende inadatto come unico endpoint primario, poiché una variazione del calibro non può di per sé essere attribuita a una variazione della placca. È preferibile un insieme di endpoint sottoposti a test gerarchici — e l’allargamento verso l’esterno dovrebbe non condurla. Una riorganizzazione estesa preserva il lume in alcuni contesti e costituisce una caratteristica riconosciuta di placca ad alto rischio in altri,³⁰ si tratta quindi di un risultato di natura meccanicistica piuttosto che intrinsecamente favorevole:

1. Primario — un unico endpoint, un'unica piattaforma. Uno studio incentrato sulla CCTA dovrebbe selezionare come unico endpoint primario il volume della placca a bassa attenuazione oppure il volume totale della placca non calcificata, sulla base di dati prestabiliti relativi alla riproducibilità e alla potenza statistica, mentre l’altro parametro dovrebbe essere valutato gerarchicamente come endpoint secondario chiave; uno studio incentrato sull’IVUS dovrebbe invece prestabilire la percentuale del volume dell’ateroma. Questi non sono intercambiabili; la piattaforma deve essere fissata in fase di progettazione e il criterio di successo, così come qualsiasi correzione di molteplicità, deve essere dichiarato in anticipo.
2. Secondario principale: area del lume standardizzata in condizioni di acquisizione controllate — con valori fissi relativi a nitrati, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, idratazione, caffeina e stato alimentare.
3. Meccanistico: area vascolare/EEM e indice di rimodellamento, da interpretare in combinazione con la composizione piuttosto che come indicatori favorevoli considerati isolatamente.
4. Meccanistico: spessore minimo della capsula fibrosa rilevato mediante OCT in uno studio secondario annidato. Suggeriamo di limitare l’uso dell’OCT invasivo o dell’IVUS ai partecipanti già sottoposti ad angiografia coronarica clinicamente indicata, a meno che il cateterismo a scopo esclusivamente di ricerca non riceva una giustificazione etica e di rischio separata nell’ambito del quadro normativo locale vigente. Tale restrizione crea un sottogruppo selezionato e a più alto rischio, pertanto i risultati invasivi dovrebbero essere interpretati come meccanicistici piuttosto che come stime rappresentative della popolazione.
5. Funzionale: funzione endoteliale e perfusione miocardica.

L’approccio analitico qui raccomandato consiste in una modellizzazione a effetti misti a livello di lesione, annidata all’interno dei pazienti, con analisi centrale delle immagini in cieco; i modelli specifici e i presupposti identificativi dovrebbero essere definiti in base alle attuali linee guida relative all’imaging multilivello e alla mediazione causale già in fase di protocollo. Un’analisi esplorativa di mediazione causale, che suddivida l’effetto totale in percorsi mediati dall’esposizione misurata all’ApoB e percorsi non mediati da tale esposizione, può essere informativa ma non stabilirà di per sé la causalità. Un aggiustamento di regressione standard per l’ApoB post-randomizzazione non consentirà di isolare un effetto indipendente della dieta: L’ApoB è influenzata dal trattamento, dall’aderenza terapeutica e dai cambiamenti intercorrenti nella terapia farmacologica; pertanto, il piano di analisi deve specificare in anticipo come gestire i fattori di confondimento variabili nel tempo, l’interazione trattamento-mediatore, l’aderenza terapeutica sia come mediatore che come fattore di confondimento, nonché le analisi di sensibilità relative ai fattori di confondimento non misurati tra mediatore ed esito; i relativi presupposti identificativi e le analisi di sensibilità devono essere specificati in anticipo.

Uno studio parallelo di regressione fattoriale sui primati potrebbe mantenere costante il livello di ApoB nelle diverse diete, variando al contempo la matrice alimentare e il profilo degli acidi grassi, e integrare la trascrittomica, i biomarcatori della matrice e la geometria dei vasi sanguigni agli endpoint istomorfometrici stabiliti dall’esperimento del 1995.⁵

6.2 Limitazioni

Si tratta di una sintesi narrativa priva di un protocollo prestabilito, di strumenti formali di valutazione del rischio di bias o di una meta-analisi; l’eterogeneità degli endpoint precluderebbe comunque il raggruppamento dei dati. La selezione degli studi ha privilegiato i lavori relativi all’ipotesi del lume e del rimodellamento e potrebbe quindi sovrarappresentare i risultati coerenti con tale ipotesi. Diversi studi clinici chiave sull’uomo sono antecedenti alla misurazione di routine dell’ApoB, alle statine ad alta intensità e alle moderne tecniche di imaging, e i loro gruppi di controllo hanno ricevuto cure oggi considerate inadeguate. L’estrapolazione dalla biologia coronarica dei macachi alla patologia umana è ben fondata ma non garantita. Infine, l’unico risultato che sostiene maggiormente l’ipotesi — l’aumento dell’area della sezione trasversale arteriosa e luminale senza una significativa riduzione dell’area della placca — si basa su un unico esperimento trasversale sui primati e richiede una replica indipendente con misurazioni seriali.

6.3 Dieta e farmacoterapia: prove a sostegno della complementarità

La questione clinica a cui questa revisione si rivolge, in definitiva, non è quella della scelta tra dieta e farmacoterapia, bensì quella dei risultati che le due possono ottenere insieme. Gli studi esistenti sostengono la complementarità come una direzione plausibile dell’effetto, ma non consentono una stima numerica affidabile del beneficio incrementale o combinato.

La terapia con statine, da sola, riduce gli eventi vascolari maggiori di circa un quinto per ogni riduzione sostenuta di 1,0 mmol/L del colesterolo LDL, con un beneficio assoluto che dipende dal rischio basale e dalla durata del trattamento.^1,39,43 Nello studio CORDIOPREV, in cui oltre 85% partecipanti assumevano statine al basale, l’intervento dietetico di tipo mediterraneo ha prodotto un rischio aggiustato inferiore del 25–28% rispetto all’intervento dietetico a basso contenuto di grassi.³ Ciò evidenzia una differenza tra le strategie dietetiche in un contesto di trattamento medico, non l’effetto incrementale derivante dall’aggiunta della dieta a una farmacoterapia ottimizzata altrimenti identica. Lo studio STARS, sebbene di dimensioni troppo ridotte per fornire stime affidabili, ha organizzato i propri bracci nello stesso modo: 10 eventi nel gruppo sottoposto a cure standard, 3 nel gruppo sottoposto alla sola dieta e 1 nel gruppo sottoposto alla dieta associata alla colestiramina.³⁶

I dati disponibili combinano effetti misurati in popolazioni diverse, rispetto a diversi gruppi di controllo e su periodi di tempo diversi; inoltre, nessuno studio ha randomizzato i pazienti in un gruppo trattato con dieta più farmaco rispetto a uno trattato solo con farmaco, con una potenza statistica adeguata per gli esiti clinici oggettivi. Il calcolo della combinazione rischi relativi presuppone un’indipendenza che non è stata dimostrata, e gli alimenti di confronto utilizzati in questi studi erano essi stessi attivi. Ciò che si può affermare con maggiore certezza riguarda la direzione dell’effetto. Gli studi disponibili sono compatibili con l’uso combinato di strategie dietetiche e farmacologiche, ma le prove dirette provenienti da studi randomizzati sui loro effetti incrementali o interattivi sono limitate: nessuno studio randomizzato con una potenza statistica adeguata ha individuato l’effetto incrementale derivante dall’aggiunta di un determinato modello alimentare a una terapia ipolipemizzante ottimizzata. DISCO-CT non ha rilevato alcun risultato per il carico totale di placca e ha prodotto un segnale composizionale di natura esplorativa.¹⁰

Segue la lettura pratica. La terapia ipolipemizzante e il cambiamento alimentare non sono strategie concorrenti da classificare, bensì strategie in parte complementari che agiscono attraverso meccanismi che si sovrappongono e potenzialmente distinti: la farmacoterapia ipolipemizzante agisce in modo più incisivo sul numero di particelle, mentre la dieta agisce anche sulla pressione arteriosa, sul peso, sulla glicemia e sull’esposizione postprandiale. Le evidenze non supportano l’idea di considerare il miglioramento dell’alimentazione e la terapia farmacologica ipolipemizzante come alternative mutuamente esclusive.

Cosa stabiliva l'articolo 6 — e cosa non stabiliva ✔ Due diversi disegni di studio consentirebbero di rispondere a due domande distinte, e un unico protocollo non è generalmente in grado di ottimizzare entrambi. ✔ Un test definitivo richiede la randomizzazione, una terapia di base standardizzata, misurazioni ripetute dell’ApoB con un trattamento dell’AUC prestabilito e biomarcatori oggettivi dell’aderenza terapeutica. ✘ Un aggiustamento di regressione ordinario per l’ApoB post-randomizzazione non consentirà di isolare un effetto indipendente della dieta. ✘ Finché non esisterà un test di questo tipo, la distinzione tra la via mediata dall’ApoB e le altre vie rimane non quantificabile, piuttosto che inesistente.

7. Conclusioni

7.1 Cosa è stato stabilito

In che modo le due famiglie oggetto dell’intervento differiscono tra loro. Le abitudini alimentari basate prevalentemente sui vegetali influenzano contemporaneamente diversi fattori di rischio cardiovascolare ben noti: lipoproteine, pressione arteriosa, peso corporeo, controllo glicemico e qualità complessiva dell’alimentazione.^11,64,89 Tale ampiezza rende la dieta un intervento potenzialmente complementare piuttosto che una versione meno efficace della farmacoterapia, sebbene il contributo di ciascun meccanismo non sia stato ancora distinto. La terapia ipolipemizzante produce una riduzione maggiore e più prevedibile del carico particellare, mentre i regimi intensivi migliorano anche la composizione della placca, oltre che il suo volume.^1,20,31,32

La posizione pratica. Gli interventi dietetici riducono i livelli di colesterolo LDL e di ApoB in misura media modesta, con effetti più marcati in caso di supervisione intensiva o alimentazione controllata.^11,64 Anche gli studi clinici sul modello alimentare mediterraneo hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari, mentre mancano dati clinici con un potere statistico adeguato a sostegno di interventi intensivi basati su una dieta prevalentemente vegetale.^2,3 La dieta integra la terapia farmacologica ipolipemizzante anziché entrarvi in competizione; è probabile che le due agiscano su vie in parte sovrapposte e in parte distinte, ma il contributo relativo di tali vie non è stato quantificato. Resta da stabilire in che misura il beneficio osservato in termini di eventi sia attribuibile all’esposizione cumulativa all’ApoB a digiuno e postprandiale, in che misura sia mediato dalla pressione arteriosa, dall’infiammazione, dalla glicemia, dal peso corporeo e dalla trombosi, e se il modello alimentare influisca sulla placca o sulla geometria arteriosa dopo che l’esposizione all’ApoB durante lo studio sia stata ripetutamente misurata e opportunamente modellizzata nell’ambito di uno studio dietetico randomizzato. Due studi consentirebbero di fare notevoli progressi in merito a tale questione. Primo, uno studio randomizzato sugli esiti cardiovascolari dotato di adeguata potenza statistica dovrebbe valutare un regime alimentare ben caratterizzato a prevalenza vegetale; al 31 luglio 2026 non è stato individuato alcun studio completato e idoneo in base ai criteri di ricerca indicati, nonostante tali regimi alimentari dimostrino una capacità riproducibile di ridurre i livelli di LDL-C e ApoB. Secondo, lo studio di imaging coronarico specificato al §6.1, che prevede misurazioni ripetute dell’ApoB e la strategia terapeutica prestabilita adeguata all’estimando scelto, sia nell’ambito di un confronto diretto tra diete sia nell’ambito di un disegno fattoriale.

7.2 Che cos’è il suggestivo

Tre osservazioni, nel loro insieme, giustificano l'opportunità di effettuare ulteriori test.

In primo luogo, studi randomizzati sul modello alimentare mediterraneo hanno riportato riduzioni degli eventi cardiovascolari che costituiscono la discrepanza descrittiva tra eventi e lipidi a digiuno definita nel §3.1.4. PREDIMED ha riportato circa 30% e CORDIOPREV circa 25–28% nelle analisi aggiustate condotte nell’arco di sette anni; in entrambi i casi si è osservata una minima differenza nei livelli di LDL-C tra i bracci dello studio.^2,3 Un livello simile di LDL-C a digiuno non implica un’esposizione simile alle particelle di ApoB, al contenuto di colesterolo per particella, all’esposizione ai residui o all’esposizione longitudinale ai farmaci. Lo studio “Lyon Diet Heart Study” ha ridotto in modo sostanziale gli eventi ricorrenti senza praticamente alcuna differenza nei livelli lipidici.⁴ Si tratta di un’analisi volta a formulare ipotesi piuttosto che di una stima quantitativa della mediazione, poiché l’esposizione cumulativa all’ApoB, l’uso di farmaci, l’aderenza terapeutica, la pressione arteriosa, il peso, la glicemia, l’infiammazione e altre variazioni concomitanti non sono state abbinate sperimentalmente.

In secondo luogo, è possibile modificare a fini terapeutici almeno una via metabolica a valle per ridurre gli eventi senza abbassare il livello di LDL-C. Lo studio CANTOS ha randomizzato 10.061 pazienti post-infarto, di cui oltre 93% in terapia ipolipemizzante al basale, a un trattamento con un anticorpo contro l’interleuchina-1β. Alla dose prestabilita di 150 mg, il trattamento ha ridotto di 15% l’endpoint primario composito costituito da infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare, senza abbassare il colesterolo LDL e con un aumento dei casi di infezione fatale; il beneficio era correlato all’entità della riduzione della CRP in ciascun paziente.^12,90 Poiché il valore di hsCRP raggiunto è una variabile post-randomizzazione, tale associazione conferma il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, ma non costituisce di per sé una stima di mediazione randomizzata. Due studi sulla colchicina confermano una riduzione degli eventi infiammatori senza l’effetto ipolipemizzante previsto, sebbene mirino a meccanismi infiammatori diversi e differiscano per quanto riguarda il profilo degli endpoint e il profilo di sicurezza.^91,92 L’infiammazione non è quindi un meccanismo ipotetico: lo studio CANTOS dimostra che una modulazione mirata dell’infiammazione a valle può ridurre gli eventi cardiovascolari senza abbassare in modo significativo il colesterolo LDL. La riduzione della pressione arteriosa è generalmente supportata da un’ampia evidenza randomizzata sugli esiti cardiovascolari, ma l’evidenza diretta relativa alla sua capacità di modificare la progressione o la geometria della placca coronarica indipendentemente dall’esposizione ai lipidi è molto più debole.⁹⁸ Le abitudini alimentari possono influenzare la pressione arteriosa e i biomarcatori infiammatori, sebbene non sia ancora stato quantificato in che misura tali cambiamenti determinino un beneficio clinico.

In terzo luogo, in uno studio randomizzato crossover della durata di 16 settimane, l’intervento vegano a basso contenuto di grassi ha ridotto il colesterolo LDL di 15,3 mg/dL, mentre l’intervento di tipo mediterraneo non ha prodotto variazioni significative del colesterolo LDL; l’intervento di tipo mediterraneo ha ridotto pressione arteriosa sistolica di circa 5,9 mmHg in più.⁵⁴ Ciò non stabilisce una classificazione biologica generale, e l’intervento vegano non è stato testato in uno studio clinico sugli esiti cardiovascolari dotato di adeguata potenza statistica. Dimostra tuttavia che l’attuale gerarchia delle prove relative agli esiti non rispecchia gli effetti sui lipidi osservati in questo breve studio.

Cosa ne consegue. Nella letteratura relativa alla dieta e ai relativi esiti nel bacino del Mediterraneo,^2–4 Le stime degli eventi riportati costituiscono la discrepanza descrittiva tra evento e lipidi a digiuno definita nel §3.1.4. Ciò non stabilisce un residuo biologico dopo aver considerato tutte le vie mediate dall’ApoB. L’esposizione cumulativa o postprandiale all’ApoB non misurata, i meccanismi di interazione con l’ApoB, i percorsi non mediati dalle variazioni della concentrazione plasmatica di ApoB, l’aderenza al trattamento, gli effetti del comparatore e altre differenze nella progettazione dello studio rimangono spiegazioni plausibili. Per risolverli è necessario uno studio dietetico randomizzato con misurazioni ripetute dell’ApoB, una strategia terapeutica prestabilita e analisi di mediazione esplorative adeguatamente qualificate.

Le poche analisi interne disponibili relative ai primi studi clinici sulle diete indicano in generale l’esistenza di una componente sostanziale mediata dai lipidi: sia lo studio Leiden che lo studio STARS hanno riscontrato variazioni delle lesioni associate ai valori lipidici rilevati durante il trattamento,^36,59 mentre Heidelberg non ha rilevato una relazione di questo tipo.⁶⁰ Questa è la prova più importante contro un’interpretazione estensiva dell’ipotesi di questa rassegna, e dovrebbe essere inserita nella sintesi finale piuttosto che limitarsi a figurare nei risultati.

7.3 Ciò che rimane da dimostrare

Ciò che non ne consegue. L'apparente discrepanza a livello di studio clinico non è stata analizzata dal punto di vista meccanicistico. Gli interventi dietetici modificano la pressione arteriosa, il peso, insulina sensibilità, marcatori infiammatori e metabolismo postprandiale contemporaneamente, e nessuno studio ha mantenuto costante l’esposizione alle particelle variando al contempo la dieta, pertanto i contributi individuali rimangono non quantificati. Né i risultati ottenuti sono trasferibili alla placca: il caso in cui la dieta riduce l'ateroma o allarga le arterie Ciò che va oltre quanto prevedibile dalla sua capacità di ridurre i livelli di ApoB rimane da dimostrare, basandosi su un unico esperimento trasversale condotto sui primati e su studi clinici sull’uomo che misurano endpoint troppo eterogenei per poter essere messi a confronto.⁵ Si tratta di affermazioni diverse, che non sono supportate allo stesso modo.

7.4 Cosa si dovrebbe fare

In sintesi. Le prove attualmente disponibili sostengono con forza l'ipotesi secondo cui la riduzione dell'esposizione cumulativa all'ApoB rappresenti il meccanismo principale dell'arresto e della regressione dell'aterosclerosi, e nulla in questa revisione contesta tale ipotesi.^1,14,15 Ciononostante, diverse osservazioni convergenti — provenienti da studi clinici condotti nell’area mediterranea, angiografie storiche, esperimenti di regressione sui primati, interventi antinfiammatori randomizzati e studi sulla biologia moderna della placca — indicano che le abitudini alimentari potrebbero influenzare la biologia vascolare attraverso meccanismi non pienamente rappresentati da una singola misurazione dell’ApoB a digiuno.^2,3,11,64 Per risolvere tale questione saranno necessari studi randomizzati che misurino ripetutamente l’esposizione all’ApoB e acquisiscano immagini dell’arteria con metodi all’avanguardia. Fino ad allora, la posizione clinica sostenibile è che modelli alimentari di alta qualità e la farmacoterapia ipolipemizzante siano complementari piuttosto che in competizione tra loro, e che le evidenze non forniscano alcuna base per considerare l’intervento dietetico di alta qualità e la farmacoterapia ipolipemizzante indicata come strategie mutuamente esclusive.

Dichiarazioni

Finanziamento. Per questa revisione non sono stati ricevuti finanziamenti esterni. Aspetti metodologici. L'autore ha selezionato, interpretato e redatto questa revisione senza che vi fosse una revisione indipendente indipendente o esterna aggiudicazione. I lettori dovrebbero quindi distinguere i risultati della revisione, tratti dalle fonti, dalla sintesi narrativa dell’autore e dalle classificazioni delle prove. Conflitto di interessi. L'autore è il fondatore e gestore di Curing Heart Disease, LLC, una piattaforma di educazione sanitaria in ambito cardiovascolare che tratta approcci alimentari a base prevalentemente vegetale per la gestione dell'aterosclerosi. Ciò costituisce un potenziale conflitto di interessi intellettuale e commerciale. Disponibilità dei dati. Tutte le osservazioni a livello di studio estratte sono state ricavate dalle pubblicazioni citate. Il materiale a supporto della discussione metodologica nel paragrafo 3.6 è fornito come Dati supplementari S1 (strategia di ricerca e criteri di ammissibilità), S2 (set di dati derivato a livello di studio clinico), S3 (verifica delle fonti e analisi di sensibilità) e S4 (dizionario di codifica e registro di selezione degli studi). Contributi degli autori. Autore unico: ideazione, valutazione delle prove scientifiche, stesura e revisione.

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Materiale supplementare

I quattro allegati riportati di seguito integrano la discussione metodologica contenuta nei paragrafi 2.2 e 3.6. Sono stati inseriti in questa sede anziché in file separati affinché la strategia di ricerca, il set di dati ottenuto, la sua verifica e le decisioni relative alla codifica possano essere consultati contestualmente alle argomentazioni che ne dipendono.

Dati supplementari S1 — Strategia di ricerca e criteri di ammissibilità

S1.1 Banche dati e piattaforme

Sono state effettuate ricerche su MEDLINE/PubMed, Scopus e ClinicalTrials.gov, mentre per i protocolli registrati è stato consultato l’ANZCTR. Gli elenchi bibliografici dei rapporti individuati e delle revisioni precedenti sono stati esaminati manualmente. La ricerca è stata aggiornata fino al 31 luglio 2026. Lo screening e l’estrazione sono stati effettuati dall’unico autore; non è stato effettuato alcuno screening duplicato.

S1.2 Stringhe di ricerca rappresentative

I concetti di ricerca hanno combinato termini relativi ai modelli alimentari con termini relativi agli esiti vascolari e, separatamente, con termini relativi ai primati. Sei stringhe rappresentative:

1. (a base vegetale OPPURE vegetariano OPPURE vegano OPPURE “cibo integrale”) E (angiografia coronarica OPPURE “angiografia coronarica quantitativa” OPPURE ateroma OPPURE regressione)
2. (dieta mediterranea O DASH) E (ecografia intravascolare O “tomografia a coerenza ottica” O “angiografia tomografica computerizzata”) E (placca O ateroma)
3. (dieta O regime alimentare) E (“spessore intima-media” O “volume della parete vascolare” O “altezza della placca”) E randomizzato
4. (dieta a basso contenuto di grassi OPPURE “a bassissimo contenuto di grassi”) E (“diametro minimo del lume” OPPURE “percentuale di stenosi del diametro” OPPURE rimodellamento)
5. (Macaca O cynomolgus O rhesus O “scimmia verde africana” O vervet) E (aterosclerosi) E (regressione O “sospensione della dieta”)
6. (apolipoproteina B O ApoB) E (dieta O modello alimentare) E (casuale*) E (lipoproteina O numero di particelle)

S1.3 Criteri di ammissibilità

Incluso se lo studio valutava un intervento dietetico o incentrato sull’alimentazione e riportava almeno un esito vascolare: carico o volume della placca, percentuale di stenosi del diametro, diametro o area del lume, indici di rimodellamento, funzione endoteliale, perfusione o composizione della placca. Gli studi sui primati non umani sono stati preferiti rispetto ai modelli sui roditori. Gli studi su eventi maggiori senza imaging sono stati inclusi laddove dimostrassero una rilevanza clinica esterna.

Esclusi: coorti osservazionali sulla qualità della dieta prive di endpoint vascolari o di imaging (mantenute solo a titolo di contesto); studi ecologici (solo a titolo di contesto, §3.7.1); modelli su roditori per i quali esisteva un equivalente sui primati; protocolli registrati senza risultati primari completati (citati come attività di ricerca, non come evidenza di esito); e una pubblicazione identificata durante la preparazione come ritirata.

Studi farmacologici con imaging seriale sono stati selezionati a priori come comparatori di riferimento che illustrano i risultati ottenibili con una riduzione intensiva dell’ApoB. Essi non soddisfano i criteri di ammissibilità relativi alla dieta e non fanno parte del corpus di interventi ammissibili.

S1.4 Descrittori delle prove — definizioni operative

Tabella S1. Descrittori delle prove narrative utilizzati nel §5, con relative definizioni operative.

Descrittore	Definizione operativa
Forte	Numerosi studi randomizzati con endpoint diretti e una direzione dell'effetto coerente
Suggestivo	Dati provenienti da studi randomizzati o ben controllati caratterizzati da fattori di confondimento significativi, indirettezza o imprecisione
Limitato	Pochi studi, di piccole dimensioni, datati o non controllati, oppure basati esclusivamente su endpoint surrogati
Generazione di ipotesi	Plausibilità meccanicistica, ovvero risultati isolati privi di un disegno di studio di conferma
Effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato	Non è stato individuato alcuno studio idoneo, oppure l'endpoint pertinente era nullo nell'unico studio che lo ha misurato

Ogni affermazione riportata nella tabella 10 viene classificata due volte: una volta per valutare l’effetto complessivo del modello alimentare e una volta per verificare l’indipendenza dall’esposizione all’ApoB. Questi risultati sono solitamente divergenti.

S1.5 Limiti relativi alle dichiarazioni di assenza

Le affermazioni secondo cui non esiste alcun processo sono limitate da questa ricerca e sono formulate di conseguenza in tutto il testo: al 31 luglio 2026 non è stata individuata alcuna sperimentazione clinica completata e conforme ai criteri indicati, sulla base dei criteri specificati. Poiché la selezione è stata effettuata da un unico revisore, è possibile che uno studio pertinente sia sfuggito.

S1.6 Limiti della presente ricerca

Non è stato preregistrato alcun protocollo. I dati sottoposti a screening non sono stati conteggiati. Non sono stati applicati gli strumenti RoB 2, ROBINS-I e quelli relativi al rischio di bias negli studi sugli animali. Il bias di pubblicazione non è stato valutato. La revisione è stata valutata con riferimento ai domini SANRA anziché a PRISMA, e i livelli di certezza GRADE non sono stati deliberatamente presentati.

Dati supplementari S2 — Set di dati derivato a livello di studio

La raccolta riportata di seguito è stata compilata ai fini del confronto a livello di studi clinici esplorativi descritto nel §3.6, che si è rivelato ininterpretabile. Viene qui riprodotta affinché sia possibile verificare l'argomentazione metodologica, non come risultato quantitativo. Le definizioni relative alla codifica sono riportate nel §S4.1, mentre lo stato della verifica è indicato nel §S4.2.

Tabella S2. Set di dati derivato dai studi clinici: 42 studi angiografici in serie, 1975–2016. Le definizioni relative alla codifica sono riportate nel §S4.1; lo stato di verifica nel §S4.2.

Autore	Anno	Classe	Intervento	ΔLDL %	ΔTC %	Regressione %	Verifica
Cohn, k	1975	Droga	clofibrato	—	3.3	0.0	—
Rafflenbuel, w	1979	Alimentazione/Stile di vita	dieta a basso contenuto di grassi (quantità sconosciuta) e non lipidica	—	—	20.0	—
Kuo, PT	1979	Droga	Colestipolo a basso contenuto di grassi 40%<Grassi; 300 mg<colesterolo	35.0	35.0	0.0	—
Nash D.T.	1982	Droga	dieta a base di cereali, a basso contenuto di grassi e colesterolo e	—	21.0	0.0	—
Levey, Rhode Island	1984	Droga	a basso contenuto di grassi (rapporto 2:1 tra grassi insaturi e saturi), basso (3	—	—	0.0	—
Brensike, JF	1984	Droga	a basso contenuto di grassi (rapporto 2:1 tra grassi insaturi e saturi), basso (3	31.0	23.0	6.8	—
Nikkila, EA	1984	Droga	dieta (30%<grassi; 300<colesterolo;) clofibrato,	19.0	18.0	0.0	—
Arnteznius, AC	1985	Alimentazione/Stile di vita	dieta a basso contenuto di grassi saturi e colesterolo <100 mg	—	10.0	33.0	—
Blankenhorn, battitore designato	1987	Droga	Colestipolo e Niacina a basso contenuto di grassi (125 mg <colesterolo	43.0	26.0	16.0	VERIFICATO MARS 23% rispetto a 12%; soglia >=12% dDS
Lichtlen	1990	Droga	nifedipina	12.0	2.0	12.0	—
Waters, D	1990	Droga	Nicardipina	—	—	16.0	VERIFICATO CCAIT LDL -29%, TC -21%
Ornish, D	1990	Alimentazione/Stile di vita	Stile di vita vegetariano <10% grassi <5 mg colesterolo (scremato)	37.0	24.0	82.0	VERIFICATO 18/22=82%; definizione = QUALSIASI variazione nella direzione di regressione, SENZA soglia
Cashin-Hemphill, Linda	1990	Droga	Colestipolo e niacina a basso contenuto di grassi (125 mg <colestipolo	40.0	25.0	18.0	VERIFICATO 18% rispetto a 6%; per paziente
Kane, JP	1990	Droga	Colestipolo, niacina, lovostatina (non tutti i soggetti)	40.0	30.0	33.0	—
Brown, G	1990	Droga	colestipolo-lovostatina; colistopolo-niacina;	—	—	11.0	—
Watts, GF	1992	Droga	(16 g di colestiramina + dieta a basso contenuto di grassi: 27	16.0	14.0	38.0	Le “STELLE VERIFICATE” indicano che sia il significato che la larghezza minima sono stati confermati
Gould, LK	1992	Alimentazione/Stile di vita	stile di vita: gestione dello stress; attività fisica; dieta vegetariana	—	—	40.0	—
Schuler, G	1992	Alimentazione/Stile di vita	allenarsi ogni giorno per 30 minuti a 751 TP9T (frequenza cardiaca massima prevista)	—	—	39.0	—
Schuler, G	1992	Alimentazione/Stile di vita	esercizio fisico, dieta (a basso contenuto di grassi, fase 3 dell'AHA) 20%<grassi;	9.0	9.0	32.0	—
Hambrecht, R	1993	Alimentazione/Stile di vita	esercizio fisico; dieta vegetariana a basso contenuto di grassi 20%< grassi;	8.0	10.0	28.0	VERIFICATO 8 punti (28%); controllo 6%; per paziente
Blankenhorn, battitore designato	1993	Droga	Lovostatin 80 mg; dieta con meno di 270 mg di colesterolo;	38.0	32.0	23.0	VERIFICATO MARS 23% rispetto a 12%; soglia >=12% dDS
Sacchi	1994	Droga	niacina, colestiramina, gemfibrozil e dieta	39.0	26.0	0.0	—
Oliver, MF	1994	Droga	20 mg di lovostatina	31.0	22.0	19.0	—
Haskell, LW	1994	Droga	lovostatina, niacina, glifibrozil o colest	23.0	16.0	20.0	—
Waters, D	1994	Droga	lovostatina; 30%<grassi, 300 mg< colesterolo.	29.0	21.0	10.0	VERIFICATO CCAIT LDL -29%, TC -21%
Schlrief, G	1995	Alimentazione/Stile di vita	—	—	—	—	—
Pitt, B	1995	Droga	40 mg di pravastatina 30% dieta ricca di grassi	28.0	19.0	21.0	—
Jukema, JW	1995	Droga	Pravastatina, colestiramina (in alcuni soggetti se	25.0	19.0	12.0	—
Esselstyn, C.	1995	Droga	Dieta 10%<dieta vegana ad alto contenuto di grassi; farmaci lipidici; colesterolo	—	46.0	73.0	—
Ericsson	1996	Droga	Benzafibrato	4.0	14.0	21.0	—
Un abbraccio, k	1996	Alimentazione/Stile di vita	Dieta 10%<, 50 mg<colesterolo, ipocalorica, ricca di polinsaturi	20.0	18.0	—	—
Bestethorn, HP	1997	Droga	40 mg di simvistatina + dieta ipolipemizzante 300 mg	35.0	29.0	19.0	—
Herd, AJ	1997	Droga	40 mg di fluvostatina; 12 g di colestiramina; dieta (3	24.0	15.0	15.0	—
Niebaeur, j	1997	Alimentazione/Stile di vita	esercizio fisico; dieta vegetariana a basso contenuto di grassi 20%< grassi;	7.0	6.0	18.0	ERRORE PROBABILE: 18e/0c corrisponde alla tabella EVENTI CLINICI, non alla regressione; irreparabile
Ornish, D	1998	Alimentazione/Stile di vita	Stile di vita vegetariano <10% grassi <5 mg colesterolo (scremato)	20.0	16.0	—	VERIFICATO 18/22=82%; definizione = QUALSIASI variazione nella direzione di regressione, SENZA soglia
Brown, G	2001	Droga	Simviatin + niacina + antiossidanti	43.0	30.0	—	—
Manchanda, SC	2000	Alimentazione/Stile di vita	Yoga lifestyle: 90 minuti di meditazione, stretching,	26.0	20.0	20.0	ERRORE DI UNITÀ: 20% si riferisce a ogni LESIONE (12/61); sperimentazioni farmacologiche per ogni PAZIENTE; non riparabile
Yogendra, j	2004	Alimentazione/Stile di vita	Stile di vita yoga (meditazione; alimentazione (basso 10%> tot	26.0	25.0	72.0	ERRORE: per paziente 70,4% anziché 72; controllo 28% anziché 56%
Whitney, EJ	2005	Droga	Gemfibrozil, niacina, colestiramina; 30%<grasso;	0.001	0.001	33.0	—
Gupta SK 2011	2011	Alimentazione/Stile di vita	Vegetarianismo come stile di vita <15% di grassi; <50 mg di colesterolo.	10.0	6.0	—	—
Watts, GF	2016	Droga	(16 g di colestiramina + dieta a basso contenuto di grassi: 27	35.0	26.0	25.0	Le “STELLE VERIFICATE” indicano che sia il significato che la larghezza minima sono stati confermati
Iijima, R	2016	Droga	statina a intensità moderata	16.0	9.0	18.0	—

Valori riportati nelle pubblicazioni originali. “Regressione %” è non comparabili tra i vari studi clinici — Ogni studio ha utilizzato una definizione diversa, riportata nella tabella del §S4.1. Nessuna cella di verifica è vuota; ogni riga riporta uno stato esplicito (§S4.2).

Dati supplementari S3 — Verifica delle fonti e analisi di sensibilità

S3.1 Conclusione

Tutte le 42 voci sono state individuate ed esaminate alla luce delle rispettive pubblicazioni originali, e Ogni riga ora contiene esattamente uno stato di verifica, che è mutuamente esclusivo (§S4.2). La distribuzione è la seguente: 15 VERIFICATO_CORRETTO, 3 VERIFICATO_CON_ANNOTAZIONE, 5 ERROR_UNUSABLE, 2 CODING_AMBIGUOUS, 11 PARTIAL_SOURCE e 6 NON PRESENTE NELLA FONTE — per un totale di 42. Per “esame” si intende che per ciascun valore codificato è stata reperita e consultata la pubblicazione primaria; ciò non significa che ogni valore sia stato confermato, e le ultime due categorie indicano i casi in cui non è stato possibile ottenere una conferma.

Tra le 25 voci per le quali è stato possibile effettuare una valutazione, sette erano errate o inutilizzabili — circa una su quattro — e gli errori sono sistematici piuttosto che casuali: tassi di progressione codificati come regressione, soglie codificate come esiti, valori del braccio di controllo inseriti nei campi relativi al trattamento, aumenti relativi confusi con tassi assoluti, valori p inseriti nei campi delle percentuali e dati relativi alle singole lesioni mescolati con quelli relativi ai singoli pazienti. Ciò evidenzia una grave inaffidabilità di questo specifico insieme di dati assemblato e una sostanziale incompatibilità tra gli endpoint estratti, il che costituisce la base per l'analisi qualitativa di cui al §3.6. Una colonna assemblata in questo modo non può essere aggregata e l'analisi esplorativa basata su di essa viene segnalata come non interpretabile proprio per questi motivi.

S3.2 Dati verificati e ritenuti corretti

• Lifestyle Heart Trial — Regressione 82% secondo la codifica, utilizzando la definizione “senza soglia” propria dello studio (qualsiasi variazione media della lesione nella direzione della regressione)
• Heidelberg (Hambrecht) — Confermata la regressione del 28% / la progressione del 6%
• CLAS-I (1987) — LDL −43%, colesterolo totale −26% e regressione pari a 16,2% nel braccio trattato con il farmaco rispetto a 2,4% nel braccio trattato con dieta più placebo (P = 0,002): tutti questi dati hanno confermato quanto riportato nel rapporto principale; si noti che entrambi i bracci sono stati sottoposti a un intervento dietetico, quindi lo studio CLAS mette a confronto una dieta abbinata a un farmaco con la sola dieta, piuttosto che essere uno studio che confronta un farmaco con l'assenza di trattamento
• CLAS-II (1990) — 18% / 6% per paziente confermato
• MARS — 23% / 12% confermati in base al criterio di stenosi pari o superiore al 12% del diametro
• CCAIT — LDL −29%, colesterolo totale −21% confermato
• STARS — valori della larghezza dei segmenti e proporzioni di progressione confermati

S3.3 Voci individuate per errore

Tabella S3. Voci per le quali la verifica delle fonti ha evidenziato un risultato. Non tutte sono errori: la tabella riporta anche annotazioni, correzioni e casi di intento di codifica non chiariti. Solo cinque presentano lo stato `ERROR_UNUSABLE` di cui al §S4.2 (Lichtlen, Rafflenbeul, Whitney, Gould e una delle voci precedenti); le restanti sono distribuite tra gli altri codici di stato.

Voce	Errore	Disposizione
Manchanda 2000	Regressione codificata con codice 20% a livello di paziente; il referto primario riporta il codice 20% per lesione, non per paziente	Discrepanza tra unità — non riparabile senza denominatori a livello di lesione; voce non utilizzata
Niebauer 1997	Codificato come “18” come dato di regressione; nella fonte si tratta di una tabella di eventi clinici, non di un esito angiografico	Errore di codifica irreparabile; voce non utilizzata
Yogendra 2004	Codice di regressione di controllo: 56%; il rapporto principale riporta 28%	Corretto
Lichtlen 1990 (INTACT)	Regressione codificata 12,0%; tale valore corrisponde al tasso di progressione riportato (11,8%, nifedipina, criterio del diametro minimo). I tassi di regressione di riferimento sono 4,8% per la nifedipina e 6,1% per il placebo, per lesione	La progressione è stata codificata come regressione, e i dati sono stati riportati per lesione anziché per paziente; il dato non è utilizzabile
Rafflenbeul 1979	Regressione codificata 20.0%; il “20%” rappresenta la soglia dello studio (ostruzione dell’area >20%), non una percentuale di pazienti o di lesioni	Soglia codificata come risultato; non è stato riportato alcun tasso comparabile per singolo paziente
Whitney 2005	Il campo "Riduzione dell'LDL" contiene 0,001: si tratta di un valore P, non di una percentuale	Errore di tipo "campo"; valore LDL non utilizzabile
Sacks 1994	Regressione codificata come 0,0%; la fonte riporta una regressione pari a 13% delle lesioni in entrambi i gruppi	Intento di codifica poco chiaro — il valore 0,0 potrebbe indicare “nessuna differenza tra i gruppi” anziché un tasso
Blankenhorn 1987 (CLAS-I)	L'annotazione di verifica tratta dalla voce MARS era stata copiata in questa riga	Annotazione corretta; accuratezza dei dati sottostanti confermata
Brown 1990 (FATS)	Regressione codificata 11.0%; tale valore corrisponde al braccio di terapia convenzionale (di controllo). I bracci di trattamento hanno riportato valori approssimativi di 32% e 39%	Valore del braccio di controllo in un campo di trattamento, oppure intento di codifica non documentato
Gould 1992	Regressione codificata 40.0%. Questo articolo rappresenta una rianalisi geometrica degli angiogrammi del progetto Lifestyle Heart (stenosi e riserva di flusso), non uno studio sulla velocità di regressione; i dati relativi a 16% e 2% riportati nell’introduzione descrivono uno studio diverso	Il valore codificato non compare in questa pubblicazione; la voce non è utilizzabile come tasso di regressione
Herd 1997 (LCAS)	Codice 15.0%. Secondo i dati riportati, la fluvastatina ha aumentato la percentuale di casi con regressione certa di 76% (tutti i pazienti randomizzati) e di 84% (monoterapia) — si tratta di aumenti relativi, non di tassi assoluti	È possibile che le misure relative e assolute siano state confuse tra loro
Nikkila 1984	Regressione codificata 0,0%. La fonte riporta che lo stato angiografico è rimasto del tutto invariato in 9 (32%) pazienti rispetto a 1 (8%) dei controlli — si tratta di un tasso di invarianza, non di un tasso di regressione	In linea con l'assenza di regressione segnalata, ma la fonte non fornisce alcuna percentuale di regressione comparabile

S3.4 Il problema strutturale: la “regressione” non è un punto finale

Le definizioni di regressione angiografica, ricavate dalle pubblicazioni di riferimento, presentano differenze talmente marcate da non consentire un raggruppamento dei dati:

Tabella S4. Definizioni specifiche per lo studio relative alla regressione angiografica.

Processo	Soglia per la “regressione”
Lifestyle Heart Trial	Nessuna soglia — qualsiasi variazione media della lesione nella direzione della regressione
Manchanda 2000; Yogendra 2004	≥10 punti percentuali assoluti di stenosi del diametro
MARZO 1993	Variazione ≥12% della percentuale di stenosi del diametro (due volte la deviazione standard della misurazione)
CCAIT 1994	Aumento ≥0,4 mm in ≥1 lesione e nessuna progressione altrove
LCAS 1997	Aumento ≥ 0,4 mm, nessuna lesione con perdita ≥ 0,4 mm, nessun nuovo caso in totale occlusione
STARS 1992	0,17 mm sulla larghezza media assoluta del segmento

Il carattere permissivo della definizione è correlato al tipo di intervento: gli studi sullo stile di vita hanno utilizzato i criteri meno rigorosi, mentre quelli sui farmaci quelli più rigorosi. Qualsiasi confronto tra questi studi comporta quindi un bias a favore dei gruppi che hanno seguito la dieta.

S3.5 Verifica di sensibilità

Lo stesso approccio non riesce a rilevare una relazione di cui si conosce l’esistenza. Tra gli studi farmacologici, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta e il tasso di regressione riportato mostrano nessuna correlazione tra gli studi (r = −0,23, P = 0,31), sebbene la relazione dose-risposta tra LDL e placca all’interno di uno studio sia tra i risultati più riproducibili in cardiologia. I tassi di regressione a livello di studio sono evidentemente determinati tanto dalla soglia di ciascuno studio quanto dall’effetto del trattamento.

Tale verifica non può essere rappresentata sotto forma di grafico a dispersione senza riprodurre il problema che essa individua. Qualsiasi grafico costruito su questa colonna erediterebbe le cinque voci classificate come `ERROR_UNUSABLE` e le sei classificate come `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` (§S4.2), e darebbe adito proprio a quella lettura trasversale tra le prove che l’analisi dimostra essere errata. Non viene pubblicato alcun dato ricavato da questa serie di dati, e nessuna conclusione della presente analisi si basa quantitativamente sulla colonna relativa al tasso di regressione ricavato. L'eterogeneità delle definizioni che determina il risultato è invece riportata in tabella nel §S3.4, dove può essere esaminata prova per prova.

S3.6 Conclusione

Un approccio che non è in grado di rilevare un segnale noto non è valido per rilevarne uno ipotetico. Da questa raccolta di dati non è possibile stimare alcun effetto alimentare aggiuntivo; la questione richiede il disegno randomizzato specificato nel §6.1. Questa è la base su cui si fonda l’analisi qualitativa del §3.6 nel testo principale.

Dati supplementari S4 — Dizionario di codifica e registro di selezione degli studi

S4.1 Dizionario di codifica per il set di dati S2

Tabella S5. Definizioni dei campi per il set di dati derivato a livello di studio clinico.

Campo	Definizione	Valori / unità
`autore`	Primo autore del rapporto principale, così come pubblicato	—
`anno`	Anno della pubblicazione primaria utilizzata per l'estrazione dei dati	1975–2016
`classe_di_intervento`	A prescindere dal fatto che il braccio attivo fosse di natura farmacologica o alimentare/legata allo stile di vita	`Farmaci` (n = 28); `Dieta/Stile di vita` (n = 14)
`intervento`	Descrizione dettagliata dell'intervento attivo	—
`LDL_riduzione_pct`	Riduzione percentuale del colesterolo LDL nel braccio di trattamento attivo, come riportato	% (omesso se non riportato separatamente)
`TC_reduction_pct`	Riduzione percentuale del colesterolo totale nel braccio di trattamento attivo	%
`regression_pct_reported`	Proporzione che soddisfa la definizione di regressione propria di tale studio	% — non comparabile tra i vari studi
`verifica`	Risultato della verifica della voce rispetto alla pubblicazione primaria	Cfr. §S4.2

Attenzione alle unità. `LDL_reduction_pct` e `TC_reduction_pct` sono riduzioni percentuali, non variazioni assolute in mg/dL o mmol/L. Durante la preparazione, una voce è stata rimossa da un grafico derivato poiché il suo effetto pubblicato è una differenza assoluta in mg/dL e non può essere rappresentata su un asse percentuale.

S4.2 Codici di stato della verifica

Tabella S6. Codici di stato della verifica. Ciascuna delle 42 righe del set di dati presenta esattamente uno stato; il numero totale è pari a 42.

Stato	Significato	n
`VERIFIED_CORRECT`	Valore codificato confermato rispetto al rapporto principale	15
`VERIFICATO_CON_ANNOTAZIONE`	Il valore riportato è coerente con la fonte, ma quest’ultima non lo riporta in una forma direttamente comparabile	3
`ERROR_UNUSABLE`	Il valore codificato è in contraddizione con la fonte oppure codifica una grandezza diversa (progressione, soglia, braccio di controllo, variazione relativa, valore P)	5
`CODING_AMBIGUOUS`	La fonte è stata individuata e letta, ma non è possibile determinare l'intento di codifica del valore del set di dati	2
`PARTIAL_SOURCE`	Sono stati confermati alcuni campi codificati; il grafico di regressione richiede tabelle a livello di lesione non presenti nella pubblicazione recuperata	11
`NON PRESENTE NELLA FONTE`	Il valore codificato non compare nella pubblicazione principale	6
Totale		42

Tutte e 42 le voci presentano esattamente uno stato di verifica e il loro numero complessivo è pari a 42. Per diciassette voci (11 PARTIAL_SOURCE più 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE) non è stato possibile confermare il dato di regressione confrontandolo con il rapporto primario; tali voci sono state contrassegnate di conseguenza anziché lasciate in bianco. L’analisi esplorativa riportata nel §3.6 è indicata come non interpretabile in parte proprio per questo motivo, e nessuna conclusione sostanziale contenuta nel manoscritto dipende dalle voci non verificate.

S4.3 Modello multivariabile STARS

Come indicato al §3.5.4, il modello che meglio descrive la variazione della larghezza media assoluta dei segmenti, così come pubblicato, era il seguente:

Modello multivariabile STARS (come pubblicato) ΔMAWS = 0,015 × ΔMBP − 0,145 × LDL/HDL + 0,47 (r = 0,50, P < 0,001) La pressione arteriosa è risultata associata in modo indipendente alla variazione della larghezza (r = 0,24, P = 0,04). Il il segno positivo nel termine relativo alla pressione sanguigna non può essere interpretato in termini di direzione senza conferma della convenzione di notazione utilizzata nello studio per il ΔMBP, che non è specificata nel rapporto principale. L’equazione è riprodotta così come pubblicata e non viene interpretata dal punto di vista direzionale nel testo principale.

S4.4 Registro di selezione degli studi

Si tratta di una revisione narrativa; non è stato redatto alcun diagramma di flusso PRISMA e i documenti esaminati non sono stati conteggiati. Di seguito viene illustrato, per ambito, il processo di selezione degli studi inclusi nella revisione.

Tabella S7. Riepilogo della selezione degli studi per ambito di evidenza.

Dominio	Criteri di inclusione	Studi riportati in tabelle
Regressione nei primati non umani	Istopomorfometria delle arterie coronarie o dei vasi conduttori o vasoreattività dopo terapia ipolipemizzante	Williams 1995; Harrison 1987; Freiman 1986; Armstrong 1970/1972/1976; Wissler; Small 1984; Anthony 1997; Wolfe 1994; Rudel 1995; Fincham 1987
Le prime angiografie sull'uomo	Angiografia coronarica seriale quantitativa o assistita da computer con un intervento incentrato sull'alimentazione	Lifestyle Heart 1990/1998; rianalisi di Gould 1992; Leida 1985; Cleveland Clinic 1995/1999; STARS 1992; SCRIP 1994; Heidelberg (JACC 1992, Circulation 1992, Niebauer 1997); Manchanda 2000
Imaging coronarico contemporaneo	IVUS seriale, OCT, NIRS o CCTA con un endpoint relativo alla placca prestabilito	REVERSAL; ASTEROID; SATURN; GLAGOV; PACMAN-AMI; HUYGENS; DISCO-CT; SCOT-HEART (prognostico)
Studi sul modello mediterraneo	Studi randomizzati sui modelli alimentari con endpoint clinici oggettivi o imaging vascolare	PREDIMED; CORDIOPREV (+ sottostudio sulle carotidi, correzione, analisi dell’aderenza del 2026); Lyon Diet Heart; PREDIMED-Navarra; Sala-Vila 2014; DIRECT-Carotid
Prove relative ai lipidi a predominanza vegetale	Studi randomizzati o con alimentazione controllata che riportano i valori di LDL-C e/o ApoB	Meta-analisi di Koch del 2023; Lessard-Lord del 2026 (HeFH); studio crossover di Barnard del 2022; portfolio di Jenkins del 2003
Set di calibrazione farmacologica	Selezionati a priori come comparatori di riferimento; non idonei come interventi dietetici	CTT 2010; 4S; WOSCOPS; CARE; LIPID; HPS; IMPROVE-IT
Meccanicistico	Studi sull’uomo o sugli animali relativi a una via di segnalazione candidata specificata	CANTOS; COLCOT; LoDoCo2; Waters 1990; serie TMAO; serie Neu5Gc; studi sulla ritenzione e sulla funzione endoteliale

Dichiarazioni di assenza circoscritte. Le asserzioni secondo cui non esiste alcun processo sono definite in tutto il testo come: Al 31 luglio 2026 non è stata individuata alcuna sperimentazione clinica completata e idonea, in base ai criteri di cui al §2. Poiché la selezione è stata effettuata da un unico revisore, è possibile che uno studio pertinente sia sfuggito.