As origens do desenvolvimento precoce da aterosclerose: trajetórias lipídicas, determinantes patobiológicos e o fardo do risco cardiovascular ao longo da vida, desde a infância

Introdução

A compreensão da aterosclerose doença cardiovascularDoença cardiovascular é o termo abrangente para problemas no coração e nos vasos sanguíneos, incluindo ataques cardíacos, derrames e artérias das pernas bloqueadas. (ASCVD) passou por uma profunda transformação ao longo do último século, deixando de ser vista como uma consequência inevitável do envelhecimento para passar a ser reconhecida como uma progressão metabólica ao longo da vida que se inicia durante o desenvolvimento fetal e a primeira infância.[1] Embora as manifestações clínicas da doença, tais como infarto do miocárdioVeja Ataque Cardíaco para o verbete completo., acidente vascular cerebralUm AVC ocorre quando o fluxo sanguíneo para uma parte do cérebro é interrompido, seja por um bloqueio ou por sangramento., e as síndromes vasculares periféricas, que geralmente se manifestam na idade adulta média ou tardia, têm um período de incubação silencioso que se estende por décadas.[2–4] Esse paradigma de desenvolvimento é corroborado por coortes epidemiológicas longitudinais e investigações post mortem, que, em conjunto, indicam que as bases da patologia cardiovascular são estabelecidas nos estágios mais iniciais da existência humana.[2–5] Então, os bebês precisam de estatinasUma estatina desacelera a enzima que seu fígado usa para produzir colesterol. Seu fígado responde puxando mais colesterol do que está no seu sangue, que é de onde vem o verdadeiro benefício.? Vamos ver!

Trajetórias fisiológicas dos lipídios plasmáticos nos dois primeiros anos de vida

O período neonatal e a primeira infância representam uma fase de transição metabólica drástica, caracterizada por uma rápida adaptação fisiológica à vida extrauterina. Ao nascer, colesterolO colesterol é uma substância cerosa de que seu corpo precisa. Ele vai para as paredes celulares, hormônios, vitamina D e a bile que digere sua comida. Você morreria sem ele. As concentrações no sangue do cordão umbilical são substancialmente mais baixas do que as observadas em populações adultas.[6] No entanto, esses níveis são altamente dinâmicos e seguem trajetórias distintas durante os primeiros 24 meses de vida.

Aumentos graduais e alcance dos níveis de referência iniciais

Concentrações de marcadores lipídicos aterogênicos — incluindo lipoproteínas de baixa densidade lipoproteínaUma lipoproteína é um pequeno pacote que transporta gordura e colesterol através da sua corrente sanguínea. Como a gordura não se dissolve em água, ela precisa de um invólucro de proteína para viajar. colesterol (LDL-C), colesterol não-HDL, apolipoproteínaUma apolipoproteina é uma proteína ligada a uma partícula transportadora de gordura no sangue. A gordura e a água não se misturam, portanto, essas proteínas agem como um invólucro que permite que a gordura viaje com segurança pela corrente sanguínea. B, e lipoproteína(a)Lipoproteína(a), escrita como Lp(a) e pronunciada como "L-P-minúsculo-a", é uma partícula semelhante ao LDL com uma proteína extra pegajosa anexada.—apresentam um aumento gradual e consistente desde o nascimento até os primeiros 16 meses de vida.[6] Dados do Estudo sobre o Coração do Bebê de CopenhagueUm amplo estudo de coorte dinamarquês que analisou as concentrações de lipídios e lipoproteínas em mais de 13.000 amostras de sangue do cordão umbilical com acompanhamento longitudinal, fornecendo dados de referência normativos para as trajetórias do colesterol desde o nascimento até os primeiros 14 a 16 meses de vida., que inclui 13.354 amostras de sangue do cordão umbilical com acompanhamento venoso longitudinal, demonstra que, aos 14–16 meses, colesterol totalO colesterol total soma o colesterol em todas as suas partículas, tanto as prejudiciais quanto as benéficas. e as concentrações de LDL-C se aproximam de níveis de equilíbrio semelhantes aos observados na idade adulta.[1,6]

Essa observação sugere que o fenótipo lipídico basal pode ser estabelecido muito mais cedo do que se supunha anteriormente, constituindo um recurso negligenciado para a identificação precoce do risco cardiovascular.[1]

Variabilidade em características não aterogênicas

Nem todos os parâmetros lipídicos apresentam um aumento linear. O colesterol total e triglicerídeosOs triglicerídeos são a principal forma de gordura presente no sangue e nas reservas do corpo. aumentam acentuadamente no início da primeira infância e, posteriormente, se estabilizam, enquanto o HDL-C pode aumentar inicialmente e diminuir modestamente durante a transição alimentar do leite rico em lipídios para dietas mistas.[6] Essa variabilidade reflete a plasticidade metabólica da primeira infância, à medida que os substratos nutricionais se alteram.

Valores de referência normais para bebês e crianças

Como os níveis de lipídios variam rapidamente nos primeiros anos de vida, a interpretação dos resultados requer intervalos de referência específicos para cada faixa etária.[6,7]

Intervalos de referência para lipídios em recém-nascidos e bebês (0 a 24 meses)

Os níveis de lipídios ao nascer são significativamente mais baixos do que os valores de referência para adultos, mas aumentam rapidamente durante a primeira infância, atingindo concentrações de equilíbrio próximas às dos adultos por volta dos 14 a 16 meses.[1,6]

Tabela 1. Valores de referência lipídicos para recém-nascidos e lactentes (Estudo do Coração do Bebê de Copenhague)[6]

Faixa Etária	Colesterol total (mg/dL) Mediana (IQR)	LDL-C (mg/dL) Mediana (IQR)	Colesterol HDL (mg/dL) Mediana (IQR)	Triglicerídeos (mg/dL) Mediana (IQR)
Recém-nascidos (nascimento)	77 (70–93)	32 (24–39)	33 (27–41)	28 (24–34)
Primeiros meses de vida (2 meses)	147 (128–166)	65 (52–79)	50 (41–62)	62 (48–84)
Primeira infância (14 a 16 meses)	143 (124–162)	84 (70–103)	36 (30–45)	43 (30–60)

Nota: Valores apresentados em mmol/L no artigo de Nielsen et al. e convertidos para mg/dL.[6]

Classificação de lipídios em pediatria (2 a 19 anos)

Após os 2 anos de idade, a interpretação dos lipídios passa da fisiologia do desenvolvimento para os limites de risco cardiovascular. As diretrizes pediátricas do NHLBI definem as seguintes categorias.[7]

Tabela 2. Limites de classificação lipídica em pediatria (2 a 19 anos)[7]

Classificação	Colesterol total (mg/dL)	LDL-C (mg/dL)	Colesterol HDL (mg/dL)	Triglicerídeos (mg/dL)
Aceitável	<170	<110	>45	<75 (0–9 anos) / <90 (10–19 anos)
Límite	170–199	110–129	40–45	75–99 (0–9 anos) / 90–129 (10–19 anos)
Alto/Anormal	≥200	≥130	<40	≥100 (0–9 anos) / ≥130 (10–19 anos)

Determinantes biológicos e ambientais dos níveis de lipídios em bebês

O colesterol elevado na infância reflete uma combinação de maturidade biológica, herança genética e exposição ambiental precoce.

Sexo biológico e saúde materna

As meninas apresentam níveis mais elevados de colesterol total, LDL-C e apoBApoB é uma proteína presente na parte externa de cada partícula de colesterol que pode ficar presa na parede da sua artéria e causar placa. Cada uma dessas partículas carrega exatamente uma ApoB. concentrações superiores às dos homens, diferenças detectáveis desde o nascimento e que persistem durante a primeira infância.[1] Materno hipercolesterolemiaHipercolesterolemia é um nível anormalmente elevado de partículas transportadoras de colesterol no sangue, tipicamente causado em experimentos com primatas pela alimentação com uma dieta rica em colesterol dietético e gordura saturada, e associada à formação acelerada de placas nas paredes das artérias. durante a gravidez está associado a um início precoce acelerado aterogêneseA aterogênese é o processo gradual de formação de uma placa. na prole.[8] Análises epigenéticas do tecido vascular fetal revelam alterações na regulação epigenética das vias de homeostase do colesterol (incluindo regiões regulatórias do SREBP2) associadas à aterosclerose fetal precoce lesõesNa cardiologia, uma lesão refere-se a uma área delimitada de placa aterosclerótica que estreita uma artéria coronária, normalmente descrita pela porcentagem de obstrução luminal que causa. O artigo descreve quatro lesões residuais cujo diâmetro do vaso é pequeno demais para permitir a implantação de um stent após o tratamento da lesão mais crítica., apoiando a ideia da impressão metabólica fetal como um quadro mecanicista.[9]

O paradoxo nutricional da amamentação

Bebês amamentados costumam apresentar concentrações mais elevadas de colesterol do que os que são alimentados com fórmula, o que constitui uma resposta fisiológica à composição rica em colesterol do leite materno.[6] A exposição a lipídios nos primeiros anos de vida é consistente com rastreamento de lipídiosA tendência de as concentrações lipídicas de um indivíduo manterem sua posição relativa dentro de uma população ao longo do tempo, de modo que uma criança com níveis elevados de LDL-C provavelmente continuará com níveis relativamente elevados na idade adulta; fenômeno documentado desde a infância até a idade adulta em estudos longitudinais, como o Bogalusa Heart Study e o Young Finns Study. ao longo da vida.[10]

Aterosclerose na infância e na juventude: evidências patológicas

AteroscleroseA aterosclerose é a doença por trás da maioria dos ataques cardíacos e de muitos acidentes vasculares cerebrais. Partículas de colesterol ficam presas na parede de uma artéria, o corpo envia células imunológicas para limpar e, ao longo dos anos, essa bagunça endurece, transformando-se em placa. começa como estrias gordurosasUma estria gordurosa é o estágio visível mais precoce da aterosclerose — uma mancha amarelada e plana formada por células imunológicas repletas de colesterol, localizada logo abaixo do revestimento da artéria.—acúmulos subintimais de células espumosasUma célula espumosa é uma célula imunológica que ingeriu tanto colesterol preso que se expande e assume uma aparência espumosa sob o microscópio. e linfócitos — que podem ser identificados ainda na infância.[2–4] Estudos de autópsia demonstram que as lesões precoces são detectáveis na infância e se tornam cada vez mais prevalentes ao longo da infância.[4,11,12]

Determinantes Patobiológicos da Aterosclerose em Jovens (PDAY)

O Estudo PDAYO estudo “Determinantes Patobiológicos da Aterosclerose na Juventude” (PDAY) foi um estudo patológico que examinou as artérias coronárias e as aortas de jovens com idades entre 15 e 34 anos que faleceram por causas não relacionadas, como acidentes; ele demonstrou que lesões ateroscleróticas precoces — estrias gordurosas e placas mais avançadas — já estavam presentes na maioria dos adolescentes e jovens adultos, décadas antes de qualquer cli… continua sendo fundamental na patologia cardiovascular pediátrica. PDAYO estudo PDAY, sigla para “Determinantes Patobiológicos da Aterosclerose em Jovens”, examinou as artérias de jovens com idades entre 15 e 34 anos que faleceram por outras causas. foram coletadas amostras de sangue arterial de 2.876 indivíduos com idades entre 15 e 34 anos que faleceram por causas externas.[2] Lesões coronárias e aórticas já estavam presentes na adolescência, e a gravidade das lesões apresentou forte correlação com fatores modificáveis fatores de riscoUm fator de risco é algo que aumenta a sua chance de desenvolver uma doença — partículas de colesterol alto, pressão alta, tabagismo, diabetes, histórico familiar..[2–4]

A pontuação de risco derivada do PDAY prevê o surgimento posterior de doenças coronárias artériaUma artéria é um vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o resto do corpo. calcificaçãoA calcificação ocorre quando o cálcio se deposita na placa bacteriana, tornando parte dela dura e óssea. na idade adulta, confirmando a relevância clínica da carga de risco na primeira infância.[13]

Tendências históricas nos lipídios pediátricos

Os níveis médios de colesterol total entre os jovens dos EUA diminuíram entre 1988 e 2010, tendo sido documentadas, nas análises do NHANES, reduções tanto nos níveis médios quanto na prevalência de colesterol total elevado.[14] No entanto, essas melhorias são contrabalançadas pelo obesidadeObesidade significa carregar gordura corporal excessiva o suficiente para afetar a saúde. epidemia, que agrava os fenótipos lipídicos adversos em subgrupos vulneráveis.[7]

Mecanismos do aumento do colesterol associado à idade

O colesterol plasmático aumenta com o envelhecimento, em grande parte devido à redução da depuração fracionária de LDLO LDL, ou lipoproteína de baixa densidade, é a principal partícula que transporta colesterol pelo sangue — e a principal que fica presa nas paredes das artérias. partículas.[15] O envelhecimento está associado à diminuição da função hepática Receptor de LDLO receptor de LDL é uma porta de ancoragem nas células do fígado que captura partículas de LDL do sangue e as puxa para serem decompostas. atividade e alteração na regulação endócrina. O hormônio do crescimento influencia ácido biliarOs ácidos biliares são produzidos pelo fígado a partir do colesterol e liberados no intestino para ajudar na digestão das gorduras. síntese por meio da atividade da colesterol 7α-hidroxilase, estabelecendo ligações mecanísticas entre a senescência e dislipidemiaDislipidemia é o termo médico para um padrão prejudicial de gorduras no sangue. Pode se referir a níveis elevados de LDL, triglicerídeos, níveis baixos de HDL ou alguma combinação desses..[16]

A herança evolutiva do colesterol elevado no plasma

O colesterol elevado no sangue, embora seja prejudicial em ambientes modernos de abundância calórica, pode ter conferido vantagens de sobrevivência em contextos ancestrais caracterizados pela escassez nutricional e pela carga infecciosa.[17]

Vantagens evolutivas

Segurança energética. Variantes genéticas que favorecem níveis mais elevados de colesterol circulante podem ter contribuído para o armazenamento de energia e a aptidão reprodutiva durante os ciclos de abundância e escassez.[18]
Modulação imunológica. O colesterol da membrana organiza jangadas lipídicasAs jangadas lipídicas são microdomínios enriquecidos em colesterol dentro das membranas celulares que atuam como plataformas organizadas para receptores tirosina-quinases, receptores acoplados a proteínas G e outras moléculas de sinalização. Sua integridade depende de um nível adequado de colesterol na membrana, o que ressalta por que o colesterol é mantido como um recurso estrutural, e não como uma fonte de energia. que agrupam os receptores de antígenos nas células T de memória, aumentando a capacidade de resposta imunológica.[19] HDLHDL, ou lipoproteína de alta densidade, é a partícula frequentemente chamada de "bom colesterol". Ela coleta o colesterol dos tecidos e o transporta de volta para o fígado. também se liga e neutraliza toxinas bacterianas, como os lipopolissacarídeos, durante a infecção.[20]
Preparação endócrina. O colesterol é o precursor obrigatório para a síntese de hormônios esteróides, incluindo o cortisol, e é essencial para a adaptação das glândulas supra-renais ao estresse.[21]
Pleiotropia AntagônicaA pleiotropia antagônica é uma hipótese evolutiva na qual um gene ou traço biológico confere uma vantagem de sobrevivência ou reprodutiva no início da vida, tornando-se prejudicial mais tarde; aplicada às doenças cardiovasculares, sugere que os sistemas de transporte de lipídios que podem ter oferecido benefícios em ambientes ancestrais tornam-se desvantajosos ao longo de longas vidas modernas de abundância calórica.. As características que conferem vantagens para a sobrevivência nas fases iniciais da vida podem persistir, apesar dos riscos cardiovasculares na fase tardia da vida.[17]

O fardo ao longo da vida da exposição cumulativa ao LDL

O risco cardiovascular reflete a exposição arterial cumulativa a lipoproteínas aterogênicas, e não medições realizadas em um único momento.[1,22] Evidências genéticas, epidemiológicas e clínicas comprovam que o LDL-C é um fator causal da ASCVD, ressaltando a importância da prevenção precoce.[22]

Manejo clínico e a janela de oportunidade

A promoção universal de um estilo de vida saudável e a triagem direcionada são fundamentais para a prevenção. As diretrizes do NHLBI recomendam a triagem universal de lipídios entre 9 e 11 anos de idade e uma triagem mais precoce, a partir dos 2 anos, em famílias de alto risco.[7]

Intervenções universais no estilo de vida

A Dieta de Estilo de Vida Integrado para a Saúde Cardiovascular (CHILD-1) constitui a base de prevenção primordialA prevenção primordial é uma estratégia destinada a impedir o desenvolvimento de fatores de risco cardiovascular desde o início — em vez de tratar fatores de risco ou doenças já existentes —, mantendo as exposições aterogênicas perto de zero desde o nascimento ou início da vida. Ela se distingue da prevenção primária, que tem como alvo pessoas que já possuem fatores de risco, mas nenhuma doença clínica. desde a primeira infância.[7]

• Amamentação exclusiva, sempre que possível[6]
• Adiar a introdução de alimentos sólidos até pelo menos os 4 meses[7]
• Transição para laticínios com baixo teor de gordura após 12 meses, em contextos adequados[7]
• Ingestão total de gordura correspondente a aproximadamente 25–30% de calorias após os 2 anos de idade, com gordura saturadaGordura saturada é aquela que permanece sólida à temperatura ambiente — manteiga, a gordura da carne vermelha, óleo de coco e óleo de palma. limitação[7]

O tratamento farmacológico é reservado para crianças mais velhas com dislipidemia grave, especialmente hipercolesterolemia familiarA hipercolesterolemia familiar, ou HF, é uma doença hereditária na qual o fígado não consegue eliminar adequadamente o colesterol do sangue. Os níveis são muito elevados desde o nascimento..[7]

Conclusão

A aterosclerose é um processo que se estende por toda a vida, tendo início no desenvolvimento fetal e na infância. As trajetórias lipídicas precoces determinam exposição cumulativaA exposição cumulativa é a quantidade total de partículas de colesterol prejudicial em que suas artérias ficaram imersas ao longo de toda a sua vida — quão alto, multiplicado por quanto tempo. fatores que impulsionam a progressão da lesão, desde as estrias gordurosas na infância até a fase fibrosa placasPlaca é o acúmulo de colesterol, células imunológicas, tecido cicatricial e cálcio dentro da parede de uma artéria. na idade adulta.[2–4] A prevenção deve, portanto, começar cedo — otimizando a saúde materna, identificando fenótipos lipídicos de alto risco na primeira infância e implementando a prevenção primordial durante a janela de desenvolvimento, quando a lesão vascular ainda é mínima e passível de modificação.[1,7,8] Os bebês não são candidatos à terapia com estatinas neste momento, mas certamente há medidas que a mãe pode tomar durante a gravidez e após o parto para proteger seu filho nos próximos anos.

Referências

1. Holven KB. Plasma cholesterol levels in infancy: a neglected resource. Eur Heart J. 2023;44(42):4419-4421. doi:10.1093/eurheartj/ehad558
2. Natural history of aortic and coronary atherosclerotic lesions in youth. Findings from the PDAY Study. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb. 1993;13(9):1291-1298. doi:10.1161/01.atv.13.9.1291
3. McGill HC Jr, McMahan CA, Zieske AW, et al. Association of Coronary Heart Disease Risk Factors with microscopic qualities of coronary atherosclerosis in youth. Circulation. 2000;102(4):374-379. doi:10.1161/01.cir.102.4.374
4. Strong JP, Malcom GT, McMahan CA, et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA. 1999;281(8):727-735. doi:10.1001/jama.281.8.727
5. Luca AC, David SG, David AG, et al. Atherosclerosis from Newborn to Adult-Epidemiology, Pathological Aspects, and Risk Factors. Life (Basel). 2023;13(10):2056. Published 2023 Oct 14. doi:10.3390/life13102056
6. Taageby Nielsen S, Mohr Lytsen R, Strandkjær N, et al. Significance of lipids, lipoproteins, and apolipoproteins during the first 14-16 months of life. Eur Heart J. 2023;44(42):4408-4418. doi:10.1093/eurheartj/ehad547
7. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011;128 Suppl 5(Suppl 5):S213-S256. doi:10.1542/peds.2009-2107C
8. Napoli C, Glass CK, Witztum JL, Deutsch R, D’Armiento FP, Palinski W. Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study. Lancet. 1999;354(9186):1234-1241. doi:10.1016/S0140-6736(99)02131-5
9. de Nigris F, Cacciatore F, Mancini FP, et al. Epigenetic Hallmarks of Fetal Early Atherosclerotic Lesions in Humans. JAMA Cardiol. 2018;3(12):1184-1191. doi:10.1001/jamacardio.2018.3546
10. Øyri LKL, Bogsrud MP, Kristiansen AL, et al. Cholesterol at ages 6, 12 and 24 months: Tracking and associations with diet and maternal cholesterol in the Infant Cholesterol Study. Atherosclerosis. 2021;326:11-16. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2021.04.017
11. Tanaka K, Masuda J, Imamura T, et al. A nation-wide study of atherosclerosis in infants, children and young adults in Japan. Atherosclerosis. 1988;72(2-3):143-156. doi:10.1016/0021-9150(88)90075-5
12. Françoso LA, Coates V. Anatomicopathological evidence of the beginning of atherosclerosis in infancy and adolescence. Arq Bras Cardiol. 2002;78(1):131-142.
13. Gidding SS, Rana JS, Prendergast C, et al. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Risk Score in Young Adults Predicts Coronary Artery and Abdominal Aorta Calcium in Middle Age: The CARDIA Study. Circulation. 2016;133(2):139-146. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018042
14. Kit BK, Carroll MD, Lacher DA, Sorlie PD, DeJesus JM, Ogden C. Trends in serum lipids among US youths aged 6 to 19 years, 1988-2010. JAMA. 2012;308(6):591-600. doi:10.1001/jama.2012.9136
15. Ericsson S, Eriksson M, Vitols S, Einarsson K, Berglund L, Angelin B. Influence of age on the metabolism of plasma low density lipoproteins in healthy males. J Clin Invest. 1991;87(2):591-596. doi:10.1172/JCI115034
16. Rudling M, Parini P, Angelin B. Growth hormone and bile acid synthesis. Key role for the activity of hepatic microsomal cholesterol 7alpha-hydroxylase in the rat. J Clin Invest. 1997;99(9):2239-2245. doi:10.1172/JCI119398
17. Lea AJ, Clark AG, Dahl AW, et al. Applying an evolutionary mismatch framework to understand disease susceptibility. PLoS Biol. 2023;21(9):e3002311. Published 2023 Sep 11. doi:10.1371/journal.pbio.3002311
18. Brassington L, Arner AM, Watowich MM, et al. Integrating the Thrifty Genotype and Evolutionary Mismatch Hypotheses to understand variation in cardiometabolic disease risk. Evol Med Public Health. 2024;12(1):214-226. Published 2024 Jul 31. doi:10.1093/emph/eoae014
19. Bietz A, Zhu H, Xue M, Xu C. Cholesterol Metabolism in T Cells. Front Immunol. 2017;8:1664. Published 2017 Nov 27. doi:10.3389/fimmu.2017.01664
20. Meilhac O, Tanaka S, Couret D. High-Density Lipoproteins Are Bug Scavengers. Biomolecules. 2020;10(4):598. Published 2020 Apr 12. doi:10.3390/biom10040598
21. Gomez-Sanchez CE, Gomez-Sanchez EP. Cholesterol Availability and Adrenal Steroidogenesis. Endocrinology. 2024;165(4):bqae032. doi:10.1210/endocr/bqae032
22.  Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144